EA022058B1

EA022058B1 - Способ создания водорастворимых сокристаллов ацетилсалициловой кислоты и теанина

Info

Publication number: EA022058B1
Application number: EA201101458A
Authority: EA
Inventors: Гарри Г. Бриттаин; Филип В. Фелисе
Original assignee: Теаприн Фармасьютикалс, Инк.
Priority date: 2009-05-08
Filing date: 2009-06-23
Publication date: 2015-10-30
Also published as: EA201101458A1; AU2009345832A1; US20140343021A1; IL215922A; US20120190655A1; US8476250B2; US20100286099A1; EP2427196A4; US20130345183A1; EP2427196B1; US8173625B2; US20130123218A1; EP2427196A1; WO2010128977A1; US20140179644A1; US9289438B2; JP5568127B2; JP2012526105A; CN102421438A; US20140148418A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу создания композиции водорастворимых сокристаллов аспирин-тианина. Первый способ включает этапы приготовления части ацетилсалициловой кислоты, добавления L-теанина к части ацетилсалициловой кислоты, растворения полученной смеси для образования раствора, высушивания полученного раствора в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы. Другой способ включает этапы добавления L-теанина к ацетилсалициловой кислоте для образования смеси, смачивания полученной смеси и измельчения смеси в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к способу создания композиции водорастворимых сокристаллов аспирин-тианина. Первый способ включает этапы приготовления части ацетилсалициловой кислоты, добавления Ь-теанина к части ацетилсалициловой кислоты, растворения полученной смеси для образования раствора, высушивания полученного раствора в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы. Другой способ включает этапы добавления Ь-теанина к ацетилсалициловой кислоте для образования смеси, смачивания полученной смеси и измельчения смеси в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому методу введения ацетилсалициловой кислоты, более конкретно, к новой лекарственной форме для внутривенного вливания, содержащей водорастворимый сокристаллический продукт из ацетилсалициловой кислоты и теанина, имеющий нейтральный рН и обеспечивающий повышенную стабильность и биоактивность по сравнению с ранее известными водорастворимыми лекарственными формами аспирина.

Уровень техники

Болезнь коронарных артерий является основной причиной смерти в развитых странах. В Соединенных Штатах сердечный приступ случается приблизительно каждые 20 с. Ингибирование циклооксигеназы с помощью аспирина доказало свою пригодность у пациентов с острым коронарным синдромом и острым инфарктом миокарда. Исследователи обнаружили, что среднее время ингибирования тромбоцитов для 324 мг жевательного детского аспирина, 325 мг растворимого аспирина (алказельтцер) и 324 мг цельного прессованного аспирина без энтеросолюбильного покрытия составляет 7,5, 7,5 и 10,0 мин соответственно (Зс11\усг1псг и др. Влияние различных лекарственных форм аспирина на время агрегации тромбоцитов и на концентрацию салицилата плазмы. ТЬгошЬ Кее. 2006; 118(4): 529-34. Издание в электронном виде от 18 ноября 2005 г.). Тем не менее, в течение 7,5 мин больной может умереть от одной из нескольких потенциально смертельных аритмий, например желудочковой тахикардии, фибрилляция желудочков или полной блокады сердца. Заблаговременное введение новой внутривенной лекарственной формы аспирина может в считанные секунды оказать благотворное влияние на пациента, в то время как при использовании традиционного аспирина последствия, осложнения болезни или смерть могут наступить ранее, чем лекарство полностью подействует. У больных с острым инфарктом миокарда внутривенное введение аспирина является предпочтительным способом для раннего ингибирования тромбоцитов. Согласно национальной статистике инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т, проведенной Американской ассоциацией кардиологов в 2007 г., 75% национальных больниц скорой медицинской помощи не способны провести чрескожную коронарную ангиопластику (РС1) для спасения жизни больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т (8ΤΕΜΙ). Таким образом, существует очевидная неудовлетворенная потребность в новом внутривенном аспирине с улучшенной фармакокинетикой и фармакодинамикой у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Аспирин ингибирует биосинтез простаноидов, в частности тромбоксана А2 и простагландинов Е2 и Ι2. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов 1 (СОХ-1) посредством ацетилирования аминокислотного серина в положении 529, предотвращая таким образом доступ арахидоновой кислоты к каталитическому участку СОХ-1 через стерическое препятствие. Благодаря ингибированию СОХ-1 тромбоцит становится неспособен к синтезу простагландина Н2, который мог преобразоваться в тромбоксан А2, вызывающий агрегацию тромбоцитов, что является первой стадией коагуляционного каскада.

Управление воспалительным процессом регулируется каскадом биомолекулярных механизмов. Данные механизмы действуют двумя способами: с использованием циклооксигеназы, что приводит к образованию простагландинов, и с использованием липоксигеназы, что приводит к образованию лейкотриенов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин, действуют с использованием циклооксигеназы. Существуют три основные типа липоксигеназы человека. Они отличаются положением двойной связи в молекуле арахидоновой кислоты. Данные липоксигеназы человека включают в себя 5-, 12- и 15-липоксигеназы, которые соответственно катализируют внедрение кислорода в положения С-5, С-12 и С-15 арахидоновой кислоты. Образовавшиеся в результате лейкотриены и липоксины образуют сигнальные молекулы, связанные с различными заболеваниями человека, такими как астма, атеросклероз, псориаз и воспалительные заболевания кишечника. Лейкотриены и липоксины используются в качестве сигнальных молекул при различных формах рака. Показано, что 15-НЬО является ключевым биологическим агентом рака кишечника, в то время как 12-НЬО связан с раком поджелудочной железы, молочной железы и предстательной железы. 5-НЬО активируется при раке предстательной железы, и его ингибирование аннулирует любую пролиферацию клеток, включая апоптоз.

Большинство случаев передозировки лекарственных средств в Соединенных Штатах и других западных странах связано с тайленолом. Хорошо известно о гепатоксичности тайленола (ацетаминофена), статинов (гипохолестеринемических средств), антиретровирусных препаратов (применяемых при лечении ВИЧ и СПИДа) и алкоголя. Исследователи из Йельского университета уже представили новый взгляд на механизм, посредством которого ацетаминофен вызывает повреждение печени у мышей, и выявили, что аспирин обеспечивает существенную защиту от токсического воздействия ацетоминофена (Вайахат З. Мехай Ацетоминофен-индуцированная гепатоксичность у мышей зависит от Т1г9 и Να1ρ3 инфламмасом; издание 1оигиа1 о£ С1ниса1 1пуев11да1юи; 26.01.2009).

В настоящее время внутривенный аспирин не разрешен для использования в Соединенных Штатах. Слабая растворимость аспирина в воде и его быстрый гидролиз в плазме с образованием уксусной кислоты ограничивают его использование при внутривенном введении.

В прошлом были предприняты попытки по изготовлению препаратов аспирина, обладающих при- 1 022058 емлемой растворимостью, но ни один из них не оказался полностью удовлетворительным.

Например, смешивание аспирина Байер, а также Диспирина (распространенного в Великобритании) с водой приводит к образованию мутной суспензии, указывающей на неполное растворение в воде. Препарат Азрго С1еаг (распространенный в Австралии и Новой Зеландии и поставляемый на европейский рынок) приводит к образованию в прозрачной воде хлопьев в течение трех минут после растворения шипучих таблеток.

Хорошо известно, что ацетилсалицилат лизина (его торговое название, к примеру, Азредю и Αδρίδοί) подходит для внутривенного введения. Пригодность лизина для внутривенного введения обусловлена образованием соли ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой, форма соли которой демонстрирует улучшенную растворимость. Ацетилсалицилат лизина, однако, не получил одобрения Управления по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (ΡΌΑ) для использования в Соединенных Штатах (см., например, отчеты ΡΌΑ 2006-2008: Побочное действие Азредю, отчет № 5076936-8 (после приема лекарства у больного наступило прекращение сердечно-легочной деятельности, фибрилляция желудочков и смерть); отчеты ΡΌΑ 2006-2008: Побочное действие Азредю отчет № 5379074-Х (после приема лекарства больной испытал приступ стенокардии и выздоровел)).

В патентах США № 5665388 и 5723453 (Фикитт) раскрыто растворимое щелочное соединение аспирина, не содержащее натрия. Лекарственные формы, раскрытые в данных материалах, имеют однако ряд недостатков. Одним из недостатков является то, что использование бикарбонатов, в соответствии с указанным в патентах, при проглатывании больными вызывает образование газов. Другим недостатком является то, что относительно высокий рН композиций, раскрытых в них, (более 8,0) приводит к быстрому гидролизу и нестабильности лекарственного вещества и поэтому укорачивает срок хранения.

Большинство лекарственных форм, раскрытых в патентах США № 5157030 и № 5776431 (Оа1а(), представляют собой две отдельные композиции (смесь А и смесь В), что является недостатком с точки зрения производства, упаковки и применения. Более того, лекарственные формы, раскрытые в данных патентах, смешиваются и затем добавляются непосредственно в воду. Не существует никаких признаков того, что смешанный продукт является стабильным. Более того, для композиций, растворенных в соответствии с патентами Оа1а(, требуется две или три минуты для того, чтобы практически полностью раствориться в воде.

Для композиций, растворенных в соответствии с методами, раскрытыми в опубликованной патентной заявке США № 2006/0292225 (Феликс), требуется 15-30 с для полного растворения в воде при помешивании.

Наряду с аспирином известно о благотворном воздействии теанина. Он сдержится в обычной чайных листьях СатеШа 8шеп818 (камелия китайская) и в грибах Хегосотиз ЬаФиз (польский гриб), но в остальном редко встречается в природе. В результате предварительного исследования было предположено, что Ь-теанин стимулирует образование альфа-волн в головном мозге. Таким образом достигается бодрое и спокойное физическое и умственное состояние, что доказывает эффективность теанина при борьбе со стрессом. Ь-теанин не вызывает сонливости и не ослабляет двигательную активность человека. Было показано, что он является антагонистом для негативных побочных эффектов кофеина, увеличивает концентрацию дофамина и серотонина в головном мозге, эффективен для снижения кровяного давления и при нарушении сна, связанного, часто, с употреблением кофеина, и уменьшает симптомы предменструального синдрома. Лабораторные исследования показывают, что теанин вызывает данные эффекты за счет увеличения уровня ОАВА (гамма-аминомасляной кислоты), важного ингибирующего нейромедиатора в головном мозге.

Сообщалось, что теанин поддерживает иммунную систему и может снизить общее содержание в плазме холестерина, эфира холестерина и холестерина липопротеинов очень низкой плотности.

Исследования влияния теанина на метаболизм алкоголя и его токсического влияния на печень показали, что теанин эффективен в борьбе с алкогольным поражением печени.

Теанин также способен защитить нейроны от избытка глютамата. Глютамат является одним из важнейших химических веществ мозга, который может выделяться в избыточном количестве при некоторых заболеваниях (например, боковой амиотрофический склероз и цереброваскулярное слабоумие) и при повреждениях головного мозга, которые возникают при инсультах или физических травмах. Теанин может препятствовать данному повреждению, блокируя проникновение глютамата в клетки вследствие сходства стереохимических структур теанина и глютамата.

Прямой метаболит аминокислотного глютамина и глютаминовой кислоты теанин отличается алкилированием этилом-Ν азота глютамина. Аминокислотные остовы глютамина и его метаболита глютаминовой кислоты обеспечивают общую, альфа-аминокислотную структуру ядра, ответственную за транспортировку теанина, в то время как алкилирование этилом-Ν глютамина обеспечивает как его транспортировку, так и фармакологические свойства. Сходство структур глютамина и глютаминовой кислоты с теанином позволяет теанину быть субстратом и конкурентом во всех реакциях с физиологическим глютамином и глютаминовой кислотой, обеспечивая подобие их зарядов. Следовательно, независимо от того, является ли метаболитом глютамин или глютаминовая кислота, теанин может активировать, ингибировать или усиливать основное действие. Вот почему его действие является таким масштабным. Он яв- 2 022058 ляется глютамино-миметическим препаратом с фармакологической активностью. Глютамин является значительным потребителем аденозинтрифосфата (АТФ) для внедрения азота, что может объяснить некоторую противоопухолевую и противовирусную (ВИЧ) активность теанина. Если ингибируется Νфиксация, рост клеточных или вирусных структур также ингибируется.

Аминокислотный глютамин и глютаминовая кислота имеют с теанином общие молекулярные элементы. Некоторыми примерами общих молекулярных элементов являются ρί (изоэлектрическая точка), полярность, индекс гидрофобности и элементы, которые поддерживают их роль в качестве метаболитных мишеней для теанина. Наложение молекулярных свойств позволяет теанину функционировать как аналог глютамина или глютаминовой кислоты. Данные свойства связаны с электростатическим профилем теанина в физиологических условиях и общей структурной геометрии, которая включает в себя атомы, общие для соответствующих основных аминокислотных глютамина и глютаминовой кислоты. Совпадающий массив атомов и соответствующая электростатическая структура глютамина и глютаминовой кислоты позволяют им выступать в качестве мишеней для теанина. Мишени также включают в себя энзимы, протеины, рецепторы или другие макромолекулы, которые они эффективно связывают. В случае с глютаминовой кислотой атомы, которые растворяют изостерическую структуру до С5 или гаммакарбоксильной, находятся в том же массиве, что и теанин. В случае с глютамином изостерические или изоэлектронные атомы глютамина равноценны атомам теанина, где водород был замещен этилом (-С₂Н₅) в карбоксимидном азоте глютамина.

Глютатион стоит на передовой линии защиты печени от лекарств и химических веществ. Он используется раковыми клетками против лекарств и химических веществ. Раковые клетки используют глютатион для нейтрализации доксорубицина и выведения лекарства из клеток. Теанин способен вмешиваться в данных процесс благодаря своему структурному сходству с глютаматом. Глютаминовая кислота или глютамат является одним из компонентов глютатиона, нейтрализатора лекарственных средств. Вследствие того, что теанин выглядит как глютаминовая кислота, раковые клетки забирают и по ошибке используют теанин для создания глютатиона. Однако, тот глютатион, который они создают с помощью теанина, не может нейтрализовать воздействие лекарств, как настоящий глютатион. Вместо этого появляется глютатион на основе теанина, способный блокировать способность раковых клеток нейтрализовать воздействие лекарств.

Кроме того, в дополнение к усилению противоопухолевого эффекта доксорубицина без ущерба для здоровых тканей теанин также выводит доксорубицин из здоровых тканей. Это является одним из основных дополнительных преимуществ, поскольку одним из недостатков использования доксорубицина является его токсичность для сердца. Возможность использования теанина в качестве вспомогательного средства при химиотерапии опухолей была предложена исследователем Ясуюки Сузуки, который подтвердил, что теанин, основная аминокислота зеленого чая, увеличивает противоопухолевую активность доксорубицина (ΌΟΧ) без увеличения побочных эффектов, вызванных лечением с использованием ΌΟΧ. Он предположил, что действие теанина связано с уменьшением поглощения глютамата через ингибирование транспортера глютамата и снижение глютатиона и экспортирования ΌΟΧ из клетки. Теанин повышает противоопухолевую активность не только ΌΟΧ, но также цисплатина и иринотекана (СРТ-11). В сущности, Сузуки обнаружил, что теанин способен блокировать экспорт доксорубицина (Адриамицина) из раковых клеток путем блокирования механизмов транспортера глютамата и глютатиона; повышенный уровень препарата внутри раковых клеток является сильным ингибитором опухолей (Сузуки Я. и др. Влияние теанина как нового биохимического модулятора на противоопухолевую активность адриамицина», журнал Сапсег Ьейетз 1996; 105(2): 203-209; Сузуки Я. и др. Модуляция химиотерапии опухолей с помощью зеленого чая, журнал СНтса1 Сапсег Кезеатсй 1998; 4(1): 153-156; Сузуки Я. и др. Воздействие компонентов чая на противоопухолевую активность доксорубицина и отмену устойчивости к множеству лекарств, журнал Тохюо1оду Ьейетз 2000; 114 (1-3): 155-162; Сузуки Я. и др. Усиление противоопухолевой активности идарубицина и подавление костного мозга теанином, компонентом чая, журнал Сапсег Ьейетз 2000; 158(2): 119-24; Сузуки Я. и др. Усиление активности доксорубицина путем ингибирования транспортера глютамата, журнал Тохюо1оду Ьейетз 2001; 123(2-3): 159-67; Сузуки Я. и др. Влияние дигиброкаината на противоопухолевую активность доксорубицина, журнал Сапсег Ьейетз 2002; 179(2): 157-163).

Терапевтические средства, такие как аспирин, наиболее стабильны в кристаллической форме, однако при этом они демонстрируют слабую растворяемость в воде и медленную скорость растворения. Данные свойства обеспечивают тенденцию к снижению биологической доступности активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), замедляя тем самым всасывание.

Сокристалл представляет собой многокомпонентный кристалл, в котором две или несколько молекул соединяются (но без образования связи) на молекулярном уровне в твердую кристаллическую форму в условиях окружающей среды. Они являются привлекательными для фармацевтической промышленности благодаря тому, что они открывают возможности для изменения химических и/или физических свойств АФИ без необходимости создавать или разрывать ковалентные связи. В фармацевтических сокристаллах молекулярная структура АФИ не изменяется. Это имеет важные последствия для ускоренно- 3 022058 го нормативного утверждения новых форм. По своей природе АФИ молекулы, которые содержат внешние фрагменты водородных связей, предрасположены к образованию сокристаллов. Фармацевтические сокристаллы обеспечат формы АФИ с улучшенными физическими свойствами, такими как растворимость, стабильность, гигроскопичность и скорость растворения. Физические свойства зависят не только от молекулярной структуры. Также они сильно зависят от супрамолекулярного взаимодействия и его влияния на кристаллическую структуру. Применение концепции супрамолекулярного синтеза и кристаллической инженерии для разработки фармацевтических сокристаллов предлагает много возможностей, связанных с разработкой и распространением лекарственных средств.

Таким образом, требуется получение водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин с увеличенной стабильностью и биоактивностью по сравнению с ранее известными водорастворимыми композициями анальгетиков и обеспечивающей положительное воздействие и аспирина, и тианина.

Настоящее изобретение удовлетворяет данным и другим медицинским потребностям и устраняет недостатки, обнаруженные в прототипах.

Краткое изложение сущности изобретения

Целью настоящего изобретения, соответственно, является создание водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин, имеющих кристаллическую структуру и увеличенную стабильность и биоактивность по сравнению с ранее известными водорастворимыми композициями анальгетиков.

Помимо этого, целью настоящего изобретения является создание водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин, обладающей вышеуказанными характеристиками и быстро растворяющейся в воде.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин, обладающей вышеуказанными характеристиками, которая может быть применена в относительно больших дозах, необходимых при лечении воспалений.

Целью настоящего изобретения является создание способа внутривенного введения человеку водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин, которая имеет нейтральный рН, обеспечивает повышенную стабильность и биоактивность и подходит для лечения различных заболеваний и для различных медицинских условий.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание водных лекарственных форм сокристаллов аспирин-теанин, подходящих для внутривенного введения, обладающих вышеуказанными характеристиками и обеспечивающих быстрое попадание ацетилсалициловой кислоты в кровоток.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание водных лекарственных форм сокристаллов аспирин-теанин, подходящих для внутривенного введения, обладающих вышеуказанными характеристиками, которые при этом могут использоваться в течение длительных периодов времени, не вызывая желудочно-кишечных расстройств и/или эрозий, кровотечений или перфорации желудочнокишечного тракта, которые могут произойти при обычном оральном приеме аспирина.

Другой целью настоящего изобретения является создание водных лекарственных форм сокристаллов аспирин-теанин, подходящих для внутривенного введения, обладающих вышеуказанными характеристиками и обеспечивающих быстрое попадание терапевтических доз теанина в кровоток.

Эти и другие цели настоящего изобретения достигаются в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения путем создания водорастворимой композиции сокристаллов аспиринтеанин, которая включает в себя часть ацетилсалициловой кислоты и часть энантиомера теанина, связанную с частью ацетилсалициловой кислоты, при этом композиция сокристаллов образуется путем физического соединения части ацетилсалициловой кислоты и части энантиомера теанина в смеси, смачивания смеси частью смачивающего реагента и измельчения комбинации в течение периода времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве смачивающего реагента используется метанол.

Лекарственные формы в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения защищают аспирин от гидролиза посредством того, что основная часть активного ингредиента является точно определенным, сыпучим кристаллическим твердым веществом, имеющим улучшенную стабильность и биоактивность. Твердое вещество обладает растворимостью в воде порядка 10 мг/мл и дает прозрачный раствор аспирина сразу после смешивания.

Композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения хорошо растворяются в воде, для них требуется менее одной части воды на часть раствора, особенно по сравнению с традиционным аспирином, который растворяется очень слабо и для которого требуется приблизительно от 1,000 до 10,000 частей воды на часть раствора.

В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения способ создания водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин включает в себя этапы: (ί) приготовления части ацетилсалициловой кислоты; добавления части энантиомера теанина к части ацетилсалициловой кислоты для образования смеси, состоящей из части ацетилсалициловой кислоты и энантиомера теанина; (ίί) смачивания смеси и (ίίί) измельчения смеси в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы. В некоторых из этих вариантов осуществления изобретения на этапе смачивания смеси используется метанол. В некоторых из этих вариантов осуществления изобретения растворимость в воде

- 4 022058 сухой кристаллической массы составляет как минимум 9,0 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество ацетилсалициловой кислоты составляет от 5 до 95% веса смеси из части ацетилсалициловой кислоты и части энантиомера теанина. В других вариантах осуществления изобретения часть ацетилсалициловой кислоты составляет от 15 до 85% веса смеси из части ацетилсалициловой кислоты и части энантиомера теанина. В другом варианте осуществления изобретения количество ацетилсалициловой кислоты составляет около 50% веса смеси из части ацетилсалициловой кислоты и части энантиомера теанина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения энантиомер теанина имеет форму Ь.

В некоторых вариантах осуществления изобретения получившаяся в результате композиция сокристаллов аспирин-теанин растворяется в разбавителе для образования раствора сокристаллов аспиринтеанин. В определенных вариантах осуществления изобретения в качестве разбавителя используется вода. В определенных вариантах осуществления изобретения получившийся в результате сокристаллический раствор аспирин-теанин имеет физиологический рН. В определенных вариантах осуществления изобретения получившийся в результате сокристаллический раствор аспирин-теанин имеет рН в диапазоне приблизительно от 7,35 до 7,45. В определенных вариантах осуществления изобретения получившийся в результате сокристаллический раствор аспирин-теанин имеет рН, приблизительно равный 7,4.

В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения способ создания водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин включает в себя этапы: (ί) приготовления части ацетилсалициловой кислоты; (ίί) добавления части энантиомера теанина к вышеуказанному количеству ацетилсалициловой кислоты для образования смеси, состоящей из вышеуказанного количества ацетилсалициловой кислоты и вышеуказанного энантиомера теанина; (ίίί) растворения вышеуказанной комбинации в части разбавителя для образования раствора и (ΐν) высушивания вышеуказанного раствора в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы. В определенных вариантах осуществления изобретения растворимость в воде сухой кристаллической массы составляет как минимум 9,4 мг/мл. В определенных вариантах осуществления изобретения в качестве разбавителя используется вода. В определенных вариантах осуществления изобретения этап высушивания осуществляется посредством процесса выпаривания при вращении.

В некоторых вариантах осуществления изобретения энантиомер теанина, кроме того, включает в себя функциональную аминокислотную группу. В некоторых из этих вариантов осуществления изобретения функциональная аминокислотная группа представляет собой пептид.

Различные особенности, которые характеризуют новизну изобретения, подробно указаны в пунктах формулы изобретения, прилагаемой к данному описанию и составляющей его часть. Для лучшего понимания изобретения, его эксплуатационных преимуществ и специфических целей, достигаемых при его использовании, делается ссылка на прилагаемые фигуры и описательный материал, иллюстрирующий предпочтительный вариант осуществления изобретения.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлены микрофотоснимки с двукратным увеличением кристаллического продукта сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ь-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ь-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 3 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ь-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 4 представлен спектр поглощения в ИК-диапазоне сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ь-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 5 представлен спектр комбинационного рассеяния сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ь-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 6 представлены микрофотоснимки с двукратным увеличением кристаллического продукта сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ό-теанином.

На фиг. 7 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ό-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 8 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ό-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 9 представлен спектр поглощения в ИК-диапазоне сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ό-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 10 представлен спектр комбинационного рассеяния сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ό-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 11 представлен микрофотоснимки с двукратным увеличением кристаллического продукта

- 5 022058 сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и ΌΌ-теанином.

На фиг. 12 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и ΌΌ-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 13 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и ΌΌ-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 14 представлен спектр поглощения в ИК-диапазоне сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и ΌΌ-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 15 представлен спектр комбинационного рассеяния сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и ΌΌ-теанином в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение удовлетворяет потребности, которые остались неудовлетворенными с помощью прототипов, предоставляя способ синтеза растворимого сокристалла, образованного ацетилсалициловой кислотой и Ь-теанином, который легко может быть введен человеку посредством различных сред.

В вариантах осуществления настоящего изобретения используется Ь-теанин, разведенная аминокислота. Ь-теанин является водорастворимым белым кристаллическим порошком, которому организацией СЬет1са1 АЬ81гас18 8егу1ее (СА§) (Американская служба рефератов химических веществ) присвоен регистрационный номер 3081-61-6 и класс ΟΚΑδ (признан полностью безвредным) (номер извещения ΟΚΑδ: ΟΚΝ 000209). Ь-теанин имеет эмпирическую формулу С₇Н1₄Ы₂О₃, молекулярный вес 174,20 и систематическое название 2-амино-4-(этилкарбамоил)масляная кислота. Являясь 5-Ы-этил глютамином, теанин отличается от глютамина группой СН₂-СН₃ (этил) (замещая водород). Ν-этил предоставляет теанину свои активные свойства.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя сокристаллы ацетилсалициловой кислоты с теанином (5-№этилглютамин). Более того, теанин, содержащийся в композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, может иметь любую из форм: форму Ь, форму Ό, форму ΌΠ

Варианты осуществления настоящего изобретения могут включать в себя аминокислотные структурные каркасы глютамина и/или глютаминовой кислоты.

Примеры, не ограничивающиеся энантиомерами, используемыми в вариантах осуществления настоящего изобретения, могут включать Ό-энантиомер теанина, Ό-Ο1ιι(ΝΗΕΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомер; Ьэнантиомер теанина, Ε-Ο1ιι(ΝΗΕΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомер; ЬБ энантиомер теанина, ΌΕ·-Ο1υ(ΝΗΕΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомер; Ό-энантиомер теанина, Ό-Ο1η(Εΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомер; Ь-энантиомер теанина, Ь-О1и(Е1)-ОН, 2Κ энантиомер и ΌΌ-энантиомер теанина, ΌΌ-Ο1η(Εΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомер. Чистота Ό-энантиомеров теанина, Ό-ΟΕ^ΝΗΕ^-ΟΗ 2Κ энантиомера и Ό-Ο1η(Εΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомера; Ь энантиомеров теанина, ЬΟ1ιι(ΝΗΕΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомера и Ό-Ο1η(Εΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомера и ΌΌ-энантиомеров теанина, ΌΌΟ1ιι(ΝΗΕΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомера и ΌΌ-Ο1η(Εΐ)-ΟΗ, 2Κ энантиомера в композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения в процентном соотношении составляет 99 + %; 99 + % 2Κ энантиомера. Чистота Ό-энантиомера 99+%; 99+% ее% (2Κ), где первая составляющая является общей химической чистотой (высокоэффективная жидкостная хроматография) и где вторая составляющая ее% (2Κ), известная как энантиомерный избыток в процентах. Величина %ее является мерой хиральной чистоты, равная [%Κ-%δ/%Κ]·100, определяемая как соотношение диастереометрических производных. Чистота в процентом соотношении может варьироваться в диапазоне от 90 до 99,99% в любой Ό- или Ьконфигурации теанина или любого другого энантиомера.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут включать в себя композиции сокристаллов ацетилсалициловой кислоты и альфа-вариантов Ь-теанина, ацетилсалициловой кислоты и альфавариантов Ό-теанина и ацетилсалициловой кислоты и альфа-вариантов ΌΌ-теанина.

Примеры альфа-вариантов не ограничиваются теми, которые используются в вариантах осуществления настоящего изобретения, и могут включать в себя Ь-нортеанин, Ό-нортеанин, ΌΕ-нортеанин, Ьгомотеанин, Ό-гомотеанин, ΌΌ-гомотеанин, Ь-бигомотеанин, Ό-бигомотеанин и ΌΕ-бигомотеанин, т.е. соответствующие С-1, С+1 и С+2 гомологические аналоги теанина.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения Ь-, Ό-, ΌΌ-альфа аминокислоты теанина и гомологов углерода их боковых цепей (нор, гомо и бигомологов) могут содержать функциональную Κ-группу, где Κ1 может содержать линейные, циклические или разветвленные алкильные группы и их дериваты; ароматические радикалы и их дериваты. В вариантах осуществления настоящего изобретения ароматические радикалы могут быть ариловыми радикалами.

В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения одиночные энантиомеры (δ и Κ) и рацемические формы (δ,Κ-смеси) бета-аминокислот теанина могут иметь функциональную Κгруппу, где Κ1 может содержать линейные, циклические или разветвленные алкильные группы и их де- 6 022058 риваты; линейные, циклические или разветвленные алкениловые группы и их дериваты и ароматические радикалы и их дериваты. В вариантах осуществления настоящего изобретения ароматические радикалы могут быть ариловыми радикалами.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут включать в себя композиции сокристаллов ацетилсалициловой кислоты и энантиомеров, Ь- и Ό-изомеров, Ό,Ε-рацемической смеси, 8- и Кизомеров, 8,К-рацемических смесей, всех ротамеров, таутомеров, солевых форм и гидратов альфа- и бета-аминокислот теанина, в которых Ν-замещенная функциональная К1-группа [С4 или гамма-СН₂-С(О)ΝΚ1] может содержать линейные, циклические или разветвленные алкильные группы и их дериваты; линейные, циклические или разветвленные алкениловые группы и их дериваты и ароматические радикалы и их дериваты, составляя все аналоговые формы теанин. В вариантах осуществления настоящего изобретения ароматические радикалы могут быть ариловыми радикалами.

Водный раствор представляет собой раствор, вода в котором является растворяющей средой или разбавителем и в котором практически отсутствуют коллоидные сухие вещества. Растворенные кристаллы образуют молекулярные растворы и способны проходить сквозь полупроницаемую мембрану как при диализе, в то время как коллоиды не способны пройти сквозь полупроницаемую мембрану. Композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения при растворении в воде образуют молекулярный раствор, способный проходить сквозь полупроницаемую мембрану, и могут использоваться в диализе. Примеры водных растворов, которые могут использоваться в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают в себя чистую воду и следующие составы: Ό5\ν, Ό10\ν, Ό50, Ό5 0,3%Ν8, Ό5 0,45%Ν8, 0,45%Ν8, Ό5 0,9%Ν8, 0,9%Ν8, 3%№С1, Ό5ΚΣ, ЬК, ΝαΗ^₃ и растворы ксилитола.

Растворы, образованные путем растворения в воде композиций сокристаллов ацетилсалициловой кислоты-теанина, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения не содержат коллоидных частиц и, следовательно, у них не обнаружены признаки сильного эффекта Тиндаля для коллоидной дисперсии.

Следует понимать, что термин подходящий, используемый в настоящем документе, обычно относится к тому факту, что раствор может быть внутривенно введен человеку без последующего неблагоприятного побочного эффекта.

Нужное количество ацетилсалициловой кислоты, вводимое больному (т.е. количество, которое будет иметь положительный эффект при лечении заболевания или болезненного состояния), зависит от пола, возраста, веса, содержания жидкости в организме, тяжести заболевания или болезненного состояния, функционирования ферментов печени и почечной экскреции салицилатов, которая, в свою очередь, зависит от рН мочи и белкового связывания салицилатов, которое зависит от концентрации.

Моносахариды, дисахариды, трисахариды, олигосахариды, полисахариды, дипептиды и их комбинации могут использоваться вместе с композициями сокристаллов ацетилсалициловая кислота-теанин в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, в частности с композициями, образованными в результате действий, описанных в примерах 1-8 ниже.

Композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут содержать (гшассЬапбс Шеаибетоке (трисахарид теандероза) (Сб-а-глюкозил сахароза), вещество, найденное в частности, в меде.

Примеры других натуральных сахаров не ограничиваются теми, которые могут использоваться в вариантах осуществления настоящего изобретения, и включают в себя абеквозу, аллозу, аллюлозу, альтрозу, апиозу, арабинозу, свекольные олигосахариды, бифуркозу, дезоксирибозу, декстрозу(О-глюкозу), эрлозу, эритрозу, эритрулозу, фруктозу (левулезу), фукозу, фукулозу, галактозу, гентиобиозу, гентиотриозу, гентиотетраозу и т.д., гулозу, гамамелозу, инулобиозу, инулотриозу, инулотетраозу, изомальтозу, изомальтотриозу, изомальтотетраозу, изомальтопентаозу, изомальтулозу (палатинозу), кестозу, койибиозу, лактозу, лактулозу, ламинарибиозу, ликсозу, маннозу, мальтозу, мальтотриозу, мальтотетраозу и т.д., мальтулозу, мелецитозу, мелибиозу, метозу, нигерозу, нистозу, панозу, паратозу, примеверозу, псикозу, рафинозу, рамнозу, рибозу, рибулозу, рутинозу, сорбинозу, сорбозу, соевые олигосахариды, стахиозу, сахарозу, тагатозу, талозу, теандерозу, треозу, трегалозу, туранозу, ксиолобиозу, ксилотриозу и т.д., ксилозу или ксилулозу, каждый из которых может использоваться вместе с ацетилсалициловой кислотой в композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Примеры сахароспиртов не ограничиваются теми, которые могут использоваться в определенных вариантах осуществления изобретения, и включают в себя аллитолд, арабитол, эритритол, галактитол, глицероль, гликоль, идит, инозит, изомальт, лактитол, малтотетраол, мальтотриол, маннитол, рибитол, сорбит, талитол, треитол и ксилитол. Сахароспирты, используемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, могут иметь свои соответствующие Ό- или Ь-конфигурации. Эти сахароспирты имеют преимущества в виде низких гликемических индексов. Маннитол, например, использовался для лечения повышенного внутричерепного давления. Следующие кристаллоиды могут использоваться в растворах в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения: Ό5ν, Ό10ν, Ό50, Ό5 0,3%Ν8, Ό5 0,45%Ν8, 0,45%Ν8, Ό5 0,9%Ν8, 0,9%Ν8, 3%ЛаС1, О5КЬ, ЬК, ЫаНСОз и растворы ксилитола.

- 7 022058

Растворы в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть полностью растворены в водном растворе и введены парентеральным способом. Следующие жидкости для вливания могут использоваться в растворах в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения: Ι)5\Υ. Ό10№, Ό50, Ό5 0,3%Ν8, Ό5 0,45%Ν8, 0,45%Ν8, Ό5 0,9%Ν8, 0,9%Ν8, 3%ЫаС1, О5КЬ, ЬК, №НСО₃ и растворы ксилитола.

Далее настоящее изобретение будет более подробно представлено с помощью примеров, без намерения ограничить сферу применения настоящего изобретения только данными примерами. Ниже представлены растворы композиций ацетилсалициловой кислоты, используемые в качестве примера по данному изобретению.

Пример 1

Сокристаллический продукт по данному изобретению был приготовлен с использованием 352 мг ацетилсалициловой кислоты и 340 мг Ь-теанина и перемещением сухого вещества в агатовую ступку. Сухие вещества были смочены 500 мл метанола и перетерты вручную с помощью пестика до получения сухой кристаллической массы. Данный продукт исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С, см. фиг. 2), рентгеновской порошковой диффракции (ΧΗΡΌ, см. фиг. 3), ИК фурье-спектроскопии с ослаблением общей отражательной способности выборки (РТ1К-АТК, см. фиг. 4) и спектроскопии комбинационного рассеяния с рассеянием отражательной способности выборки (КАМΌΒ. см. на фиг. 5). Кроме того, 117 мг сокристаллического продукта было использовано для растворения в 13 мл воды, обеспечивая растворимость в воде, приблизительно равную 9 мг/мл.

Пример 2

Водный раствор, полученный в примере 1, был залит в тигель для выпаривания и был полностью высушен. Термограмма И8С твердого продукта отражена на фиг. 2, дифрактограмма ΧΗΡΌ отражена на фиг. 3, спектр РТ1К-АТК отражен на фиг. 4 и спектр КАМ-ОК отражен на фиг. 5.

Пример 3

1,721 г Ацетилсалициловой кислоты и 1,667 г Ь-теанина было использовано и перемещено в большую стеклянную ступку. Сухие вещества были смочены 20 мл метанола и перетерты вручную с помощью пестика до получения сухой кристаллической массы. Термограмма И8С твердого продукта показана на фиг. 2, дифрактограмма ΧΒΡΌ показана на фиг. 3, спектр РТ1К-АТК показан на фиг. 4 и спектр КАМ-ОК показан на фиг. 5. 752 мг Сокристаллического продукта было использовано для растворения в 80 мл воды, обеспечивая растворимость в воде 9,4 мг/мл.

Аликвоты водного раствора были разбавлены по отдельности в объемном отношении 1:1 с использованием (а) рН 7,4 трометаминового буферного раствора, (Ь) 0,9% соляного раствор, (с) 7,5% раствора бикарбоната натрия, (б) 5% декстрозы для инъекций и (е) 50% декстрозы для инъекций. Было отмечено, что растворы остаются физически неизменными в течение шестидневного периода, указывая на совместимость сокристаллического продукта с каждым инфузионным раствором.

Пример 4

435 мг Ацетилсалициловой кислоты и 424 мг Ь-теанина было помещено в колбу с круглым дном объемом 200 мл и растворено в 100 мл воды. Получившийся в результате чистый раствор был затем высушен с помощью выпаривания с принудительной циркуляцией до получения сухой кристаллической массы. Термограмма И8С твердого продукта показана на фиг. 2, дифрактограмма ΧΚΡΌ показана на фиг. 3, спектр РТ1К-АТК показан на фиг. 4 и спектр КАМ-ΌΚ показан на фиг. 5. 752 мг Сокристаллического продукта было использовано для растворения в 80 мл воды, обеспечивая растворимость в воде 9,4 мг/мл.

Пример 5

Сокристаллический продукт по данному изобретению был приготовлен с использованием 353 мг ацетилсалициловой кислоты и 341 мг Ό-теанина, сухое вещество было перемещено в агатовую ступку. Сухие вещества были смочены 500 мл метанола и перетерты вручную с помощью пестика до получения сухой кристаллической массы. Репрезентативные микрофотоснимки сокристаллического продукта показаны на фиг. 6. Данный продукт исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (О8С; см. фиг. 7), рентгеновской порошковой диффракции (ΧΗΡΌ; см. фиг. 8), ИК фурье-спектроскопии с ослаблением общей отражательной способности выборки (РТ1К-АТК; см. фиг. 9) и спектроскопии комбинационного рассеяния с рассеянием отражательной способности выборки (КАМ-ОК; см. фиг. 10). Кроме того, 68 мг сокристаллического продукта было использовано для растворения в 7,5 мл воды, обеспечивая растворимость в воде, приблизительно равную 9 мг/мл.

Пример 6

363 мг Ацетилсалициловой кислоты и 354 мг Ό-теанина были помещены в лабораторный стакан объемом 150 мл и растворены в 100 мл воды. Получившийся в результате чистый раствор был затем высушен с помощью выпаривания с принудительной циркуляцией до получения сухой кристаллической массы. Термограмма О8С твердого продукта показана на фиг. 7, дифрактограмма ΧΗΡΌ показана на фиг. 8, спектр РТ1К-АТК показан на фиг. 9 и спектр КАМ-ОК показан на фиг. 10.

Пример 7

Сокристаллический продукт по данному изобретению был приготовлен с использованием 368 мг ацетилсалициловой кислоты, 179 мг Ь-теанина и 178 мг Ό-теанина, перемещением сухого вещества в

- 8 022058 агатовую ступку. Сухие вещества были смочены 500 мл метанола и перетерты вручную с помощью пестика до получения сухой кристаллической массы. Репрезентативные микрофотоснимки сокристаллического продукта показаны на фиг. 11. Данный продукт исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С; см. фиг. 12), рентгеновской порошковой диффракции (ΧΚΡΌ; см. фиг. 13), ИК фурье-спектроскопии с ослаблением общей отражательной способности выборки (РТ1Р-АТК; см. фиг. 14) и спектроскопии комбинационного рассеяния с рассеянием отражательной способности выборки (КАМ-ЭК; см. фиг. 15). Кроме того, 67 мг сокристаллического продукта было использовано для растворения в 9,5 мл воды, обеспечивая растворимость в воде, приблизительно равную 7 мг/мл.

Пример 8

358 мг Ацетилсалициловой кислоты, 175 мг Ь-теанина и 174 мг Ό-теанина было помещено в лабораторный стакан объемом 150 мл и растворено в 100 мл воды. Получившийся в результате чистый раствор был затем высушен с помощью выпаривания с принудительной циркуляцией до получения сухой кристаллической массы. Термограмма Э8С твердого продукта показана на фиг. 12, дифрактограмма ΧΚΡΌ показана на фиг. 13, спектр РТ1К-АТК показан на фиг. 14 и спектр КАМ-ΌΚ показан на фиг. 15.

Когда частицы сухого вещества диспергируют, но не растворяются в воде, наблюдается эффект Тиндаля. Подобный сильный эффект часто наблюдается при дисперсии аспирина Байер, Диспирина и Акрго С1еаг. Подобного сильного эффекта не наблюдается в воде или, если в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, в воде растворяются композиции сокристаллов. Коллоиды представляют собой частицы размером 1-1000 нм, и эффект Тиндаля создается, когда лазерный луч рассеивается при прохождении сквозь коллоидальную дисперсию нерастворенных частиц. При такой дисперсии заметна подсветка видимого пути сквозь коллоидальную дисперсию. Молекулярный раствор, такой как вода или композиция, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, растворенный в воде, не содержит коллоидальных частиц и поэтому не демонстрирует свойств сильного эффекта Тиндаля для коллоидальной дисперсии. Полученные результаты исследования, указанные ниже, наряду с предыдущими примерами демонстрируют, что композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения растворяются в воде с образованием молекулярных растворов, а не просто распределяются с образованием коллоидальной дисперсии.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин с Диспирином

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Диспирина 325 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Ь-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Диспирина. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Диспирина, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворенного вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Диспирином, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:(Ь)-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин с Акрго С1еаг

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Акрго С1еаг 300 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Ь-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Акрго С1еаг. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Акрго С1еаг, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Акрго С1еаг, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:Ь-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин с Аспирином Байер

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка аспирина Байер 325 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспиринТ-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Аспирина Байер. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Аспирина Байер, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения экс- 9 022058 перимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Аспирином Байер, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:Ь-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин с водой

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Ь-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, и 150 мл чистой воды было помещено в другой лабораторный стакан. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Ь-теанин, а затем сквозь воду. Сильного эффекта Тиндаля не наблюдалось как в воде, так и при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению. И вода, и сокристаллический продукт аспирин:Ьтеанин продемонстрировали прозрачность растворов и были неотличимы друг от друга.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсная система в стакане с растворенным сокристаллическим продуктом аспирин:Э-теанин была перемешана для того, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. На дне стакана с сокристаллическим продуктом аспирин:Ь-теанин не было обнаружено никаких нерастворенных сухих веществ. И вода, и сокристаллический продукт аспирин:Ь-теанин представляли собой прозрачные растворы и были неотличимы друг от друга.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:(Э)-теанин с Диспирином

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Диспирина 325 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Э-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Диспирина. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Диспирина, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Диспирином, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:Э-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин с Акрго С1еаг

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Акрго С1еаг 300 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Э-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Акрго С1еаг. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Акрго С1еаг, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Акрго С1еаг, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:Э-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин с Аспирином Байер

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Аспирина Байер 325 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Э-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Аспирина Байер. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Аспирина Байер, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Аспирином Байер, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:Э-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин с водой

300 мг Сокристаллического продукта аспирин:Э-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а 150 мл чистой воды было помещено в другой лабораторный стакан. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:Э-теанин, а

- 10 022058 затем сквозь воду. Сильного эффекта Тиндаля не наблюдалось как в воде, так и при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению. И вода, и сокристаллический продукт аспирин:Э-теанин представляли собой прозрачные растворы и были неотличимы друг от друга.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсная система в стакане с растворенным сокристаллическим продуктом аспирин:Э-теанин была перемешана для того, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. На дне стакана с сокристаллическим продуктом аспирин:Э-теанин не было обнаружено никаких нерастворенных сухих веществ. И вода, и сокристаллический продукт аспирин Ό-теанин представляли собой прозрачные растворы и были неотличимы друг от друга.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин с Диспирином

300 мг Сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Диспирина 325 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:ПЬ-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Диспирина. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Диспирина, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной поданному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Диспирином, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирищЭЬ-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин с Акрго С1еаг

300 мг Сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Акрго С1еаг 300 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:ПЬ-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Акрго С1еаг. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Акрго С1еаг, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Акрго С1еаг, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирищЭЬ-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин с Аспирином Байер

300 мг Сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, а таблетка Аспирина Байер 325 мг была растворена в 150 мл воды в другом лабораторном стакане. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирин:ПЬ-теанин, а затем сквозь дисперсную систему Аспирина Байер. Сильный эффект Тиндаля наблюдался в водной дисперсной системе Аспирина Байер, но не наблюдался при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсные системы в стаканах были перемешаны таким образом, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. Скопление нерастворенного сухого вещества образовалось на дне стакана с Аспирином Байер, в стакане с сокристаллическим продуктом аспирин:ПЬ-теанин образовался прозрачный раствор без сухого остатка.

Эксперимент, основанный на эффекте Тиндаля: сравнение сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин с водой

300 мг Сокристаллического продукта аспирищЭЬ-теанин было растворено в 150 мл воды в одном лабораторном стакане, и 150 мл чистой воды было помещено в другой лабораторный стакан. Лазерный луч толщиной 514 нм сначала был пропущен сквозь сокристаллический раствор аспирищЭЬ-теанин, а затем сквозь воду. Сильного эффекта Тиндаля не наблюдалось как в воде, так и при растворении в воде композиции, приготовленной по данному изобретению. И вода, и сокристаллический продукт аспирищЭЬ-теанин продемонстрировали прозрачность растворов и были неотличимы друг от друга.

Было выполнено исследование доли нерастворимого вещества, оставшегося после проведения эксперимента, основанного на эффекте Тиндаля. Дисперсная система в стакане с растворенным сокристаллическим продуктом аспирищЭЬ-теанин была перемешана для того, чтобы нерастворенное сухое вещество собралось в центре. На дне стакана с сокристаллическим продуктом аспирищЭЬ-теанин не было обнаружено никаких нерастворенных сухих веществ. И вода, и сокристаллический продукт аспирин^Ьтеанин представляли собой прозрачные растворы и были неотличимы друг от друга.

- 11 022058

Дериваты, приготовленные с помощью композиций, составленных в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, могут быть введены внутривенным, внутримышечным, внутрикожным, подкожным, внутрибрюшинным, внутрисуставным, сублингвальным, субконъюнктивальным и интравитреальным способом, или в форме глазных капель, орально, местно, ректально, в виде назального спрея, ингаляции и системы подачи наночастиц.

Фармацевтические композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть выполнены в виде твердых лекарственных форм (таблетки, таблетки, растворяющиеся во рту, шипучие таблетки, капсулы), жидкости для перорального применения, твердые или мягкие желатиновые капсулы, быстрорастворимые, с контролируемым отпуском, с измененным отпуском, сиропы, суспензии, гранулы, облатки (пленки), гранулы, пастилки, порошки, жевательные таблетки, суппозитории, мази, растворы, парентеральные/инъецируемые порошки или гранулы, предварительно смешанные или восстановленные, лосьоны, гели, кремы, пены и наноэмульсии.

Фармацевтические композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть скомбинированы с ингибирующими агентами липооксигеназы, натуральными ингибиторами липооксигеназы, гипотензивными средствами, антигиперлипидемическими средствами, гипотензивными/антигиперлипидемическими средствами, антитриглицеридными средствами, со средствами от головной боли, средствами для модификации крови, особенно с тромболитическими средствами и средствами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов, противоопухолевыми средствами, нейролептическими средствами, успокоительными средствами, противосудорожными средствами, противопаркинсоническими средствами, противодиабетическими средствами, противовоспалительными средствами, такими как кортикостероиды, с жаропонижающими средствами, включая НПВС (НПВС в сочетании с аспирином сводят на нет действие аспирина), противоревматическими средствами, включая НПВС, средства для лечения симптомов, ассоциированных с предменструальным синдромом, включая НПВС, антиаритмическими средствами, гликозидами наперстянки, средствами от стенокардии (нитраты, антитромбоцитные средства, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и ранолазин), болеутоляющими средствами, костно-мышечными релаксантами, антисептическими средствами в особенности с антибиотиками, парентеральными питательными средствами, магнезией, коэнзимом Ц₁₀, саркозином, аминокислотами, витаминами (за исключением витамина К) и средствами, используемыми для лечения болезней, связанных с повышенным количеством глютамата, включающих, но не ограничивающихся боковым амиотрофическим склерозом, цереброваскулярным слабоумием и повреждениями головного мозга, возникшими в результате негеморрагических ударов и физических травм. Фармацевтические композиции, используемые в настоящем изобретении вместе с теанином, не ограничиваются данными средствами.

Растворы для внутривенного вливания в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения включают новые соединения, которые являются комбинированными ингибиторами липооксигеназы/циклоксигеназы для лечения наряду с другими болезнями ишемии миокарда, инфаркта миокарда, ишемии головного мозга, инсультов, атеросклероза, ретинальной ишемии, ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительных заболеваний кишечника и определенных типов опухолей.

Варианты осуществления настоящего изобретения потенциально могут быть применены в других клинических областях, включая, но не ограничиваясь следующими областями: сердечно-сосудистая (лечение острого коронарного синдрома, лечение острого инфаркта миокарда, дополнительные лечебные мероприятия при процедурах реваскуляризации: чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, аортокоронарное обходное шунтирование, каротидная эндартерэктомия и стентирование); неврологическая (лечение острого ишемического инсульта); дисфагия (любой этиологии); ревматологическая (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, спондилоартропатия, плеврит и артрит при системной красной волчанке, псориатический артрит, фибромиалгия, синдром Рейтера, остеоартрит, болезнь Лайма и гонорейное воспаление суставов); противовоспалительная (эпидимит, эпидемическая плевродения (миокардит Коксаки), острый перикардит, синдром Дресслера, ревматическая атака, лихорадка реки Росс); обезболивание (при интоксикации, обусловленной контактом с морскими обитателями, например медузами, морскими ежами, морскими звездами, португальскими корабликами, жгучими кораллами, морскими анемонами, полосатой крылаткой, камень-рыбой и электрическими скатами; болезнь (Осгуда-Шлаттера), идеопатическая (первичная) эритромелалгия, ожоги, острая почечная колика, невралгия тройничного нерва, костные боли (остеоид-остеома, болезнь Педжета, серповидно-клеточная анемия), спинальный стеноз, метастазирующая опухоль, стойкая головная боль, радикулопатия и другие хронические болевые синдромы; в качестве вспомогательного средства к морфину для анальгезии, управляемой пациентом (РСА); офтальмологическая (ретинальная ишемия и ретинальная окклюзия); при неотложной помощи (в машинах скорой помощи, в отделениях скорой помощи и отделениях интенсивной терапии, во врачебных кабинетах, в полете, вдали от населенных пунктов и т.д.); для интубированных больных и больных с сильно подорванной функцией кишечника, за исключением болезни Крона и неспецифического язвенного колита; в качестве жаропонижающего при высоких температурах, за исключением злокачественной гипертермии; для предотвращения посленаркозного тремора; для закрытия открытого артериального протока; при наследственном цилиндроматозе; для ингибирования ангиогенеза; для ингибирования ниациновой гиперемии; в качестве вспомогательного средства для тромболитиче- 12 022058 ской терапии при лечении обморожений; лечение редких болезней (включая болезнь Кавасаки, тиреоидит Риделя, синдром Стилла у взрослых, болезнь Кикучи-Фуджимото, очаговый миозит, Болезнь ВебераКрисчена и слипчивый арахноидит); реальная защита от гепатоксического воздействия при употреблении наркотиков, алкоголя, марихуаны, токсинов, химических веществ, при заболеваниях печени, связанных с ожирением, и заболеваниях печени, возникших в результате облучения; и для достижения противовирусного эффекта при ВИЧ.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут использоваться для обеспечения реальной защиты от широкого спектра заболеваний, включая, помимо прочего, гепатоксическое воздействие тайленола, статинов, антиретровирусных средств, алкоголя и других наркотических средств, токсинов, марихуаны и химических веществ, являющихся гепатоксичными; заболевания печени, связанные с ожирением; и заболевания печени, возникшие в результате облучения.

Сокристаллы, созданные в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, могут использоваться для улучшения одного или нескольких физических свойств АФИ, таких как растворимость, стабильность и скорость растворения, для выбранного вида лечения или предупреждения заболевания.

Несмотря на то что конкретные варианты осуществления изобретения были подробно показаны и описаны для того, чтобы проиллюстрировать использование принципов данного изобретения, следует понимать, что изобретение может быть воплощено иным образом, без отступления от данных принципов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ приготовления водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин, включающий добавление Ь-теанина к ацетилсалициловой кислоте для образования смеси; растворение смеси в растворителе для образования раствора и высушивание полученного раствора в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество ацетилсалициловой кислоты составляет около 50% от веса смеси.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная сухая кристаллическая масса имеет растворимость в воде, равную как минимум 9,4 мг/мл.
4. Способ приготовления парентеральной жидкости, состоящий из следующих этапов: добавление Ь-теанина к ацетилсалициловой кислоте для образования смеси, состоящей из ацетилсалициловой кислоты и Ь-теанина;

растворение смеси в первом растворителе для образования раствора;

высушивание раствора в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы композиции сокристаллов аспирин-теанин;

растворение сухой кристаллической массы во втором растворителе для образования сокристаллического раствора аспирин-теанин и добавление сокристаллического раствора аспирин-теанин в жидкость для вливания.
5. Способ приготовления водорастворимой композиции сокристаллов аспирин-теанин, отличающийся тем, что состоит из следующих этапов:

добавление Ь-теанина к ацетилсалициловой кислоте для образования смеси; смачивание полученной смеси и измельчение смеси в течение времени, достаточного для получения сухой кристаллической массы.