RU2447073C2 - Способ получения абакавира - Google Patents

Способ получения абакавира Download PDF

Info

Publication number
RU2447073C2
RU2447073C2 RU2009128032/04A RU2009128032A RU2447073C2 RU 2447073 C2 RU2447073 C2 RU 2447073C2 RU 2009128032/04 A RU2009128032/04 A RU 2009128032/04A RU 2009128032 A RU2009128032 A RU 2009128032A RU 2447073 C2 RU2447073 C2 RU 2447073C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
abacavir
formula
compound
salt
production method
Prior art date
Application number
RU2009128032/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009128032A (ru
Inventor
РУПЕРЕС Хорхе МЕДРАНО (ES)
РУПЕРЕС Хорхе МЕДРАНО
ПАРДО Хулио КАМПОН (ES)
ПАРДО Хулио КАМПОН
РИУС Лая ЭЛИАС (ES)
РИУС Лая ЭЛИАС
МАЙМО Рамон БЕРЕНГЕР (ES)
МАЙМО Рамон БЕРЕНГЕР
Original Assignee
Эстеве Кимика, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эстеве Кимика, С.А. filed Critical Эстеве Кимика, С.А.
Publication of RU2009128032A publication Critical patent/RU2009128032A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2447073C2 publication Critical patent/RU2447073C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения абакавира формулы (I), или его солей, или его сольватов. Абакавир обладает свойствами сильнодействующего селективного ингибитора ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и может использоваться при лечении инфицированных вирусом ВИЧ. Способ включает i) стадию замыкания цикла в соединении формулы (IV) посредством сначала взаимодействия указанного соединения (IV)
Figure 00000016
Figure 00000017
с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте, предпочтительно в изопропаноле, и затем с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в безводных условиях с получением соединения формулы (III), ii) взаимодействие соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II) и iii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли.
Figure 00000011
Figure 00000018
R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал, предпочтительно изопропил. Способ получить целевой продукт с более высоким выходом и высоким качеством. 11 з.п. ф-лы, 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу получения активного фармацевтического ингредиента, известного как абакавир. Способ основан на формировании пуринового кольца в специфических условиях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Абакавир представляет собой Международное Непатентованное Название {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанола и имеет номер CAS 136470-78-5. Сульфат абакавира представляет собой сильнодействующий селективный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и может использоваться в лечении инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Структура соли гемисульфата абакавира представлена формулой (I):
Figure 00000001
Патентный документ EP 434450-A раскрывает некоторые 9-замещенные-2-аминопурины, включая абакавир и его соли, способы его получения, и фармацевтические композиции, использующие эти соединения.
В известном уровне техники известны различные способы получения абакавира. В некоторых из них абакавир получают, исходя из соответствующего пиримидинового соединения, посредством способа, включающего взаимодействие указанного соединения или полученного из него промежуточного соединения с остатком аналога сахара, циклизацию для формирования имидазольного кольца и введение циклопропиламиногруппы в 6 положение пуринового кольца.
В известном уровне техники описано несколько способов, осуществляющих циклизацию промежуточных соединений абакавира. Согласно патентному документу EP 434450-A циклизация некоторых промежуточных соединений абакавира, включая следующие промежуточные соединения, где R представляет собой циклопропиламин или хлорид,
Figure 00000002
проводится с использованием муравьиной кислоты или химически активных производных муравьиной кислоты, необязательно в присутствии сорастворителя и сильной безводной кислоты, такой как этансульфоновая кислота. Отсутствует специфический пример, где циклизацию проводят в присутствии безводной кислоты. Пример 27 иллюстрирует циклизацию (+)-(1R,4S)-цис-N-[4-хлор-5-формамид-6-{[4-(гидроксиметил)-2-циклопентен-1-ил]амино}-2-пиримидинил]изобутирамида с использованием триэтилортоформиата и концентрированной водной соляной кислоты, таким образом аминогруппа в 5 положении пиримидина гидролизуется и соединение циклизуется. Основным недостатком является образование нескольких побочных продуктов, оказывающее влияние на выход и чистоту получаемого соединения.
Патентный документ EP 741710-A описывает циклизацию N-{2-амино-4-хлор-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-5-ил}формамида со следующей формулой:
Figure 00000003
с использованием таких же условий циклизации, как в предыдущей патентной заявке, то есть триэтилортоформиат и концентрированная соляная кислота.
Те же самые авторы обеих патентных заявок утверждают в более поздней публикации (ср. S.M. Daluge с соавторами, Nucleosides, Nucleotides & nucleic acids 2000, vol.19, стр. 297-327), что циклизация N-{2-амино-4-хлор-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-5-ил}формамида протекает гладко в триэтилортоформиате и концентрированной водной соляной кислоте, но он не циклизуется в этилортоформиате с безводными кислотами, например этансульфоновой кислотой, концентрированной серной кислотой или безводной хлороводородной кислотой. Согласно указанному документу быстрое образование циклического соединения при использовании концентрированной водной соляной кислоты предполагает, что конформация исходного материала может быть неблагоприятной для циклизации и что добавление воды разрушает внутренние водородные связи и облегчает циклизацию.
Патентный документ WO 2005/023811 описывает циклизацию [(1S,4R)-4-(2,5-диамино-6-хлорпиримидин-4-иламино)циклопент-2-енил]метанола следующей формулы
Figure 00000004
с использованием триэтилортоформиата и каталитического количества безводной или концентрированной хлороводородной кислоты, проводя циклизацию предпочтительно в апротонном неполярном растворителе. В отличие от исходного материала вышеупомянутых патентных заявок, в этом случае аминогруппы во 2 и в 5 положениях незащищены.
Несмотря на раскрытия этих документов известного уровня техники, разработка новых способов циклизации промежуточных соединений абакавира, в частности, промежуточных соединений, имеющих защищенные ацильной группой аминогруппы во 2 и в 5 положениях пиримидина, представляет собой все еще развивающуюся область, так как известные способы обладают низкими выходами и чистотой, как было отмечено выше. Таким образом, желательно создание нового способа циклизации указанных промежуточных соединений абакавира для получения пуриновой структуры.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что циклизация пиримидинового промежуточного соединения абакавира, N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамида, протекает с высоким выходом и по существу без образования побочных продуктов, при использовании раствора безводной хлороводородной кислоты в изопропаноле и триэтилортоформиата в отсутствии воды. Способ включает удаление формильной группы при 5-аминогруппе пиримидина посредством сольволиза в отсутствии воды и циклизацию полученного соединения, используя циклизующий агент, такой как триэтилортоформиат. Неожиданно оказалось, что в отличие от установленного для предшествующего уровня техники, циклизация протекает эффективно при использовании безводной кислоты. Присутствие спирта позволяет проводить снятие защиты/циклизацию, избегая недостатков известных методов, формируя пуриновое кольцо с высоким выходом и высокой чистотой.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения абакавира формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов,
Figure 00000005
включающему стадию замыкания цикла в соединении формулы (IV) посредством взаимодействия указанного соединения формулы (IV) с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте, и затем с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в безводных условиях с получением соединения формулы (III), где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал.
Figure 00000006
Среди замечательных преимущественных особенностей настоящего изобретения можно привести следующие: (i) циклизация, проводимая в указанных безводных условиях, более эффективна; (ii) пониженное образование примесей; в условиях реакции настоящего изобретения имеет место сольволиз с низким образованием побочных продуктов; (iii) отсутствие рацемизации; (iv) требуется меньшее количество циклизующего агента; и (v) требуется меньше времени на проведение реакции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения абакавира (I) или его фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, включает замыкание цикла в соединении формулы (IV), где R1=изопропил, то есть N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамида с формулой (IVa).
Figure 00000007
В предпочтительном варианте осуществления замыкание цикла в соединении формулы (IV) проводится посредством сначала взаимодействия указанного соединения формулы (IV) с раствором безводной хлороводородной кислоты в изопропаноле для удаления формильной группы при аминогруппе в 5 положении пиримидина, и затем с триэтилортоформиатом.
Обычно реакция сольволиза для удаления защитной группы при 5-аминогруппе проводится с избытком хлороводородной кислоты. Как правило, используют от 1 до 25 моль раствора хлороводородной кислоты в спирте на 1 моль исходного материала. В предпочтительном варианте осуществления молярное соотношение составляет 6:1. Предпочтительно реакцию сольволиза проводят в диапазоне температур от комнатной (приблизительно 20-25°С) до температуры кипения с холодильником. Более предпочтительно, реакцию проводят при температуре в интервале приблизительно 30-50°С.
Обычно реакцию с три(C1-C4)-алкилортоформиатом проводят в диапазоне температур приблизительно 0°С-30°С. Более предпочтительно, при температуре 5-10°С. В предпочтительном варианте осуществления используют циклизующий агент в количестве 2-5 моль циклизующего агента на 1 моль исходного материала.
Несмотря на то, что раствор хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте и три(C1-C4)-алкилортоформиат могут быть добавлены одновременно, наилучшие результаты получают при последовательном добавлении раствора хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте и три(C1-C4)-алкилортоформиата. Таким образом, в конкретном варианте осуществления после добавления раствора хлороводородной кислоты в изопропаноле реакционную смесь перемешивают по меньшей мере 10 минут перед добавлением триэтилортоформиата. Предпочтительно смесь перемешивают приблизительно 2 часа перед добавлением триэтилортоформиата.
Как показано в примерах, при проведении циклизации в безводных условиях очень резко увеличивается выход и также химическая чистота получаемого соединения. Кроме того, значительно уменьшается необходимое количество циклизующего агента.
Соединение формулы (IVa) можно получить согласно описанному Примеру 23 в Европейской патентной заявке EP 921121-A. Соединения формулы (IV) могут быть получены аналогично.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый способ получения абакавира или его фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, дополнительно включает следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II), где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал;
Figure 00000008
(ii) гидролиз амида формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль, или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.
Таким образом, полученное выше на стадии циклизации соединение формулы (III) может быть, например, превращено в абакавир посредством взаимодействия с циклопропиламином, обычно в присутствии основания и подходящего растворителя, с последующим гидролизом полученного соединения для получения абакавира или его солей. Гидролиз можно проводить в кислых условиях, как описано, например, в Примере 28 Европейской патентной заявке EP 434450-A.
Абакавир можно выделить из реакционной среды в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гемисульфатной соли. Гемисульфатная соль {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанола I обозначает соль, образуемую между {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанолом и серной кислотой в стехиометрическом соотношении 2:1. В качестве альтернативы соединение формулы (I) можно выделить из реакционной среды в виде свободного основания. Когда требуется фармацевтически приемлемая соль, ее также можно получить из основной формы абакавира посредством обработки соответствующей кислотой. Предпочтительная соль представляет собой гемисульфатную соль абакавира, полученную посредством обработки основной формы абакавира серной кислотой в стехиометрическом соотношении 2:1. В качестве альтернативы соль абакавира (I), получаемого согласно настоящему способу, можно превратить в другую соль.
Наиболее подходящие условия для воплощения указанного способа варьируются в зависимости от параметров, учитываемых экспертом в данном уровне техники, таких как, например, концентрация реакционной смеси, температура, используемый в реакции растворитель и выделение продукта и тому подобные. Они могут быть легко определены упомянутым специалистом в данном уровне техники с помощью примеров, приведенных в этом Описании.
Везде в Описании и Формуле Изобретения слово «включает» и вариации этого слова не предназначены для исключения иных технических особенностей, добавок, компонентов или стадий. Реферат настоящей патентной заявки полностью включен в текст настоящего документа в виде ссылки. Дополнительные объекты, преимущества и особенности настоящего изобретения будут очевидны квалифицированному в данном уровне техники после рассмотрения Описания или освоены посредством практического использования изобретения.
ПРИМЕРЫ
Сравнительный Пример 1. Получение (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида с использованием водной HCl
В атмосфере азота N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамид (2,0 г, 5,65 ммоль) растворили в изопропаноле (14 мл) и 35% HCl (3 мл, 33,92 ммоль). Смесь нагревали в течение 2 часов при 40-42°С. Полученный раствор охладили до 8-10°С, затем добавили триэтилортоформиат (2,8 мл, 16,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2 часов. HPLC анализ показал отсутствие химической реакции, тогда добавили еще триэтилортоформиата (21,6 мл, 130 ммоль) и перемешивали при 8-10°С в течение более 2 часов. Затем медленно добавили NaHCO3 (2,9 г, 33,92 ммоль), перемешивали 30 минут и отфильтровали соли. К полученному прозрачному раствору добавили NaHCO3 (475 мг, 5,65 ммоль) и циклопропиламин (2 мл, 28,3 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отфильтровали соли. Фильтрат упарили, добавили к остатку изопропанол (10 мл) и сконцентрировали в два раза досуха. Сироп растворили в горячем изопропаноле (15 мл). Эту смесь охладили до 0-2°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 30°С. Было получено 0,428 г (21%) (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида в виде розового порошка. HPLC анализ: 87,7%+5,1% Абакавира.
Пример 1. Получение (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида с использованием раствора HCl в изопропаноле
В атмосфере азота N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамид (20,0 г, 56,53 ммоль) растворили в безводном 2М растворе HCl в изопропаноле (170 мл, 339,17 ммоль). Смесь нагревали в течение 2 часов при 40-42°С. Полученный раствор охладили до 8-10°С, затем добавили триэтилортоформиат (28,2 мл, 169,59 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2 часов. Затем медленно добавили NaHCO3 (28,50 г, 339,17 ммоль), перемешивали 30 минут и отфильтровали соли. К полученному прозрачному раствору добавили NaHCO3 (4,75 г, 56,53 ммоль) и циклопропиламин (19,6 мл, 282,65 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отфильтровали соли. Раствор упарили и растворили сироп в горячем изопропаноле (200 мл). Эту смесь охладили до 0-2°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 30°С. Было получено 14,42 г (72%) (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида в виде белого порошка. HPLC анализ: 94,4% + 4,0% Абакавира.
Пример 2. Получение (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида
В атмосфере азота N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамид (15 г, 42,4 ммоль) растворили в безводном 1N растворе HCl в изопропаноле (254 мл, 254,4 ммоль) и нагревали в течение 2 часов при 40-42°С. Полученный раствор охладили до 5-10°С и добавили триэтилортоформиат (21 мл, 127,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 5-10°С в течение 2 часов. Затем медленно добавили NaHCO3 (21,37 г, 254,4 ммоль), перемешивали 30 минут и отфильтровали соли. К полученному прозрачному раствору добавили NaHCO3 (3,56 г, 42,43 ммоль) и циклопропиламин (14,7 мл, 212 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отфильтровали соли. Раствор упарили и растворили сироп в горячем изопропаноле (120 мл). Эту смесь охладили до 0-2°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 30°С. Было получено 10,97 г (73%) (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида в виде белого порошка. HPLC анализ: 95,0%+3,8% Абакавира.
Пример 3. Получение гемисульфата абакавира
N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамид (6,56 г, 18,40 ммоль) суспендировали в смеси изопропанола (32,8 мл) и 10% растворе NaOH (36,1 мл, 92,0 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охладили до 20-25°С и добавили трет-бутилметиловый эфир (32,8 мл). Слои отделили и добавили по каплям 96% H2SO4 (0,61 мл, 11,03 ммоль) к органическому слою. Эту смесь охладили до 0-5°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 40°С. Гемисульфат абакавира (5,98 г, 97%) был получен в виде белого порошка.
Пример 4. Получение гемисульфата абакавира
N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамид (6,56 г, 18,40 ммоль) суспендировали в смеси изопропанола (32,8 мл) и 10% растворе NaOH (36,1 мл, 92,0 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охладили до 20-25°С и добавили толуол (32,8 мл). Слои отделили и добавили по каплям 96% H2SO4 (0,61 мл, 11,03 ммоль) к органическому слою. Эту смесь охладили до 0-5°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 40°С. Гемисульфат абакавира (5,42 г, 88%) был получен в виде белого порошка.
Пример 5. Получение абакавира
N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамид (1,0 г, 2,80 ммоль) суспендировали в смеси изопропанола (2 мл) и 10% растворе NaOH (1,1 мл, 2,80 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охладили до 20-25°С и добавили трет-бутилметиловый эфир (2 мл). Удалили водный слой, органическую фазу охладили до 0-5°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 40°С. Абакавир (0,62 г, 77%) был получен в виде белого порошка.

Claims (12)

1. Способ получения абакавира формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата,
Figure 00000009

включающий i) стадию замыкания цикла в соединении формулы (IV) посредством сначала взаимодействия указанного соединения (IV) с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте и затем с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в безводных условиях с получением соединения формулы (III)
Figure 00000010
Figure 00000011

где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал,
ii) взаимодействие соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)
Figure 00000012

где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал; и
iii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.
2. Способ получения по п.1, где R1 представляет собой изопропил.
3. Способ получения по п.1, где (C1-C6)-спирт представляет собой изопропанол.
4. Способ получения по п.1, где три(C1-C4)-алкилортоформиат представляет собой триэтилортоформиат.
5. Способ получения по п.1, где реакцию с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником с последующей реакцией с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в диапазоне температур 0-30°C.
6. Способ получения по п.2, где (C1-C6)-спирт представляет собой изопропанол.
7. Способ получения по п.2, где три(C1-C4)-алкилортоформиат представляет собой триэтилортоформиат.
8. Способ получения по п.6, где три(C1-C4)-алкилортоформиат представляет собой триэтилортоформиат.
9. Способ получения по п.8, где реакцию с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником с последующей реакцией с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в диапазоне температур 0-30°C.
10. Способ получения по п.2, дополнительно включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)
Figure 00000013

где R1 представляет собой изопропил;
(ii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.
11. Способ получения по п.8, дополнительно включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)
Figure 00000014

где R1 представляет собой изопропил;
(ii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.
12. Способ получения по п.9, дополнительно включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)
Figure 00000015

где R1 представляет собой изопропил;
(ii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.
RU2009128032/04A 2006-12-21 2007-12-20 Способ получения абакавира RU2447073C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87134706P 2006-12-21 2006-12-21
EP06126797A EP1939196A1 (en) 2006-12-21 2006-12-21 Process for the preparation of abacavir
US60/871,347 2006-12-21
EP06126797.7 2006-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009128032A RU2009128032A (ru) 2011-01-27
RU2447073C2 true RU2447073C2 (ru) 2012-04-10

Family

ID=37912446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009128032/04A RU2447073C2 (ru) 2006-12-21 2007-12-20 Способ получения абакавира

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8097723B2 (ru)
EP (2) EP1939196A1 (ru)
JP (1) JP5166438B2 (ru)
KR (1) KR20090094025A (ru)
CN (1) CN101563346B (ru)
AT (1) ATE473979T1 (ru)
AU (1) AU2007336195A1 (ru)
CA (1) CA2670432A1 (ru)
DE (1) DE602007007824D1 (ru)
ES (1) ES2348197T3 (ru)
IL (1) IL198965A (ru)
MX (1) MX2009006231A (ru)
NO (1) NO20092375L (ru)
PL (1) PL2125814T3 (ru)
RU (1) RU2447073C2 (ru)
SI (1) SI2125814T1 (ru)
WO (1) WO2008074874A1 (ru)
ZA (1) ZA200903648B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1905772A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
TWI481611B (zh) * 2012-01-03 2015-04-21 Cellceutix Corp 碳環核苷及其醫藥用途及組合物
CN104788451A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿巴卡韦的制备方法
CN109239253B (zh) * 2018-09-21 2021-07-09 江苏威奇达药业有限公司 一种阿巴卡韦的杂质的高效液相检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091386C1 (ru) * 1989-12-22 1997-09-27 Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед Энантиомерные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB0320738D0 (en) * 2003-09-04 2003-10-08 Glaxo Group Ltd Novel process
EP1905772A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
WO2008072074A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of purine derivative
EP2170840A1 (en) * 2007-06-21 2010-04-07 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for preparing purine derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091386C1 (ru) * 1989-12-22 1997-09-27 Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед Энантиомерные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& EP 434450 A2. *
DALUGE S M et al. "An EFFICIENT, SCALABLE SYNTHESIS OF THE HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ZIAGEN (1592U89" NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES and NUCLEIC ACIDS, 2000, v.19, no.1/2, p.297-327. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1939196A1 (en) 2008-07-02
AU2007336195A1 (en) 2008-06-26
EP2125814B1 (en) 2010-07-14
ES2348197T3 (es) 2010-12-01
CN101563346A (zh) 2009-10-21
US20100041883A1 (en) 2010-02-18
ATE473979T1 (de) 2010-07-15
WO2008074874A1 (en) 2008-06-26
DE602007007824D1 (de) 2010-08-26
ZA200903648B (en) 2010-08-25
IL198965A0 (en) 2010-02-17
JP5166438B2 (ja) 2013-03-21
JP2010513410A (ja) 2010-04-30
SI2125814T1 (sl) 2010-12-31
CN101563346B (zh) 2011-07-27
RU2009128032A (ru) 2011-01-27
PL2125814T3 (pl) 2010-12-31
MX2009006231A (es) 2009-06-22
KR20090094025A (ko) 2009-09-02
IL198965A (en) 2012-08-30
NO20092375L (no) 2009-07-21
CA2670432A1 (en) 2008-06-26
US8097723B2 (en) 2012-01-17
EP2125814A1 (en) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2447073C2 (ru) Способ получения абакавира
RU2644766C2 (ru) Способ получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и его промежуточное соединение
RU2434869C2 (ru) Способ получения абакавира
JP5826371B2 (ja) ペメトレキセド塩の製造方法
JP2010510253A5 (ru)
JP2016531925A (ja) ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法
US6797828B1 (en) Processes for the preparation of 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazoles and intermediates thereof
EP1857458A1 (en) Process for the preparation of abacavir
EP1023292B1 (en) Process for the synthesis of chloropurine intermediates
JP2017517513A (ja) ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法
JP5334852B2 (ja) アバカビルの製造方法
JP2021523187A (ja) リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス
US20120165527A1 (en) process for the preparation of pure paliperidone
JP2771257B2 (ja) イミダゾール誘導体の製法
CN110698420B (zh) 一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法
JP4699582B2 (ja) １ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの製造方法
WO2024003929A1 (en) Process for the preparation of tucatinib
JPH08225552A (ja) モルホリンジオン誘導体の製造法
AU2022304491A1 (en) Method for preparing xanthine oxidase inhibitor
JP3221151B2 (ja) ピロール誘導体の製造法
RU2649006C2 (ru) Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы
JPH0789936A (ja) １−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121221