RU2404166C1 - Способ получения 1-ацетилизохинолина - Google Patents

Способ получения 1-ацетилизохинолина Download PDF

Info

Publication number
RU2404166C1
RU2404166C1 RU2009114192/04A RU2009114192A RU2404166C1 RU 2404166 C1 RU2404166 C1 RU 2404166C1 RU 2009114192/04 A RU2009114192/04 A RU 2009114192/04A RU 2009114192 A RU2009114192 A RU 2009114192A RU 2404166 C1 RU2404166 C1 RU 2404166C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetylisoquinoline
isoquinoline
synthesis
yield
reaction
Prior art date
Application number
RU2009114192/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Усеин Меметович Джемилев (RU)
Усеин Меметович Джемилев
Равил Исмагилович Хуснутдинов (RU)
Равил Исмагилович Хуснутдинов
Альфия Руслановна Байгузина (RU)
Альфия Руслановна Байгузина
Ринат Рифхатович Мукминов (RU)
Ринат Рифхатович Мукминов
Original Assignee
Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран filed Critical Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран
Priority to RU2009114192/04A priority Critical patent/RU2404166C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2404166C1 publication Critical patent/RU2404166C1/ru

Links

Landscapes

  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения 1-ацетилизохинолина, который заключается во взаимодействии изохинолина с CCl4 и этанолом в автоклаве под аргоном в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из ряда Fe(C5H5)2, FeBr2, Fе(асас)3, Fe(OAc)2, Fe(C10H7COO)3 при температуре 140-160°С в течение 3-10 ч при мольном соотношении: [Fe(C5H5)2]: [изохинолин]: [этанол]: [CCl4] = [1]:[100]:[500-2000]:[200-1000]. Технический результат: разработан новый одностадийный способ получения 1-ацетилизохинолина, используемого в качестве исходного соединения при синтезе биологически активных соединений. 1 табл.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения 1-ацетилизохинолина.
Производные 1-ацетилизохинолина (в частности, тиосемикарбазон 1-ацетилизохинолина) используются для получения антималярийных (D.L.Klayman, J.P.Scovill, J.Bruce, J.F.Bartosevich // J. Med. Chem., 1984, 27, 1, 84-87 [1]) и противовирусных препаратов (H.L.Elford, В.Riet / Патент США 6248787, 2001 [2]; C.Shipman, S.Smith, J.Drach, D.Klayman // Antiviral Research, 1986, 6, 4, 197-222 [3]).
Синтез 1-ацетилизохинолина (1) может быть осуществлен по реакции Хека из 1-трифторметилсульфонилоксиизохинолина (2) и этилизопропенилового эфира.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Реакцию проводят в присутствии каталитической системы Pd2(ДБА)3-PPh3 при комнатной температуре в течение 24 ч. Выход 1-ацетилизохинолина составляет 52%.
1-Трифторметилсульфонилоксиизохинолин (2) в свою очередь получают взаимодействием 1-гидроксипроизводного изохинолина с ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии пиридина (J.-Y.Legros et al. // Tetrahedron, 57, 2001, 2507-2514 [4]).
Figure 00000004
Figure 00000005
Недостатки метода:
1. Применение в качестве исходного соединения труднодоступного 1-трифторметилсульфонилоксиизохинолина.
2. Высокая стоимость Pd-содержащего катализатора.
1-Ацетилизохинолин (1) можно синтезировать ацилированием изохинолина ацетальдегидом в присутствии радикальных инициаторов. Реакцию проводят по следующей методике.
К 15 ммоль изохинолина добавляют 7 мл 40% H2SO4, охлаждают до 5°С, добавляют 100 ммоль ацетальдегида и при перемешивании добавляют по каплям одновременно 9 мл гидропероксида трет-бутила и раствор 28 г FeSO4·7 Н2О в 70 мл воды. Реакционную смесь оставляют на 2 ч, нейтрализуют содой до pH 6 и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над MgSO4. После отгона эфира выход 1-ацетилизохинолина (1) составляет 21% (М.Ф.Будыка, М.М.Кантор, М.В.Алфимов // Журнал прикладной химии, 1991, №10, С.1340-1343 [5]).
Недостатки метода:
1. Пожаро- и взрывоопасность процесса из-за использования высокореакционного, склонного к разложению трет-бутил-гидропероксида.
2. Процесс является радикально-каталитическим, что создает большие трудности для масштабирования.
3. Необходимость проведения реакции при низкой температуре.
4. Низкий выход целевого продукта.
В работе (J.Padbury, H.G.Lindwall // J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, p.1268 [6]) 1-ацетилизохинолин (1) синтезирован по методу Кауфмана из 1-цианоизохинолина (3) и иодида метилмагния с выходом 50%.
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
1-Цианизохинолин (3) является труднодоступным соединением, его получают четырехстадийным синтезом из изохинолина с 53% выходом. При этом наиболее сложной и опасной, из-за использования в качестве реагента ядовитого цианистого натрия, является первая стадия синтеза 1-циано-2-бензоил-1,2-дигидроксиизохинолина(4).
Реакцию проводили по следующей методике: к раствору 294 г (6 моль) NaCN в 2.5 л воды добавляют 258 г (2 моля) изохинолина. К полученной эмульсии при энергичном перемешивании прикапывают хлорангидрид бензойной кислоты (560 г, 4 моля) в течение 3 ч. После обработки реакционной массы выход (4) составил 303 г (58%).
Для получения изохинальдиновой кислоты (5) раствор 1-циано-2-бензоил-1,2-дигидроксиизохинолина (4) (150 г) в 500 мл 10% серной кислоты кипятили 1.5 ч. Бензальдегид удаляли перегонкой с водяным паром. После охлаждения реакционную массу профильтровали и нейтрализовали. Затем раствор нагревали с избытком сульфида меди. После фильтрации и промывки реакционной массы с помощью 1,5 л воды выделено 65 г изохинальдиновой кислоты (выход 65%).
Этиловый эфир изохинальдиновой кислоты (6) был получен при нагревании на паровой бане смеси 75 г изохинальдиновой кислоты (5) и 150 г абс. этилового спирта в присутствии серной кислоты в течение 11 ч. Выход этилового эфира изохинальдиновой кислоты (6) составил 56.6 г (36%).
Для превращения этилового эфира изохинальдиновой кислоты (6) в 1-ацетилизохинолин (1) к суспензии 0,5 моль этилата натрия в 300 мл толуола были последовательно добавлены 66 г (0.75 моль) этилацетата и 50 г (0,25 моль) (6). Смесь нагревали на паровой бане при перемешивании в течение 5 ч. После реакции к охлажденной реакционной массе добавили 400 мл HCl, затем проэкстрагировали. После соответствующей обработки выход целевого продукта 1-ацетилизохинолина (1) составил 36,2 г (85%). Суммарный выход (1), в расчете на взятый в реакцию изохинолин, составляет ~20%.
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Недостатки метода:
1. Использование ядовитого цианистого натрия.
2. Многостадийность процесса.
3. Невысокий суммарный выход.
4. Необходимость использования металлического натрия (этилат натрия получают растворением Na в EtOH).
5. Образование большого количества отходов.
В работе (T.Sakamoto, Y.Kondo, M. Shiraiwa, H.Yamanaka // Synthesis, 1984, 245-247 [7]) 1-ацетилизохинолин (1) был синтезирован по следующей методике: смесь 5 ммоль 1-этинилизохинолина (8), 5 ммоль (1.484 г) сульфата ртути (II), 10 ммоль (0,981 г) конц. серной кислоты и 20 мл 70-85% водного раствора ацетона кипятили в течение 2 ч. После нейтрализации реакционной массы и экстрагирования хлороформом был выделен 1-ацетилизохинолин (1), выход которого составил 75%.
Figure 00000017
Figure 00000018
Недостатки метода:
1. Использование агрессивного реагента - концентрированной серной кислоты.
2. Применение в качестве исходного реагента труднодоступного 1-этинилизохинолина, синтез которого осуществляется с участием взрывоопасного ацетилена.
С высоким выходом 1-ацетилизохинолин может быть получен реакцией изохинолина с радикалом СН3СО, который генерируется из ацетоуксусной кислоты в водном растворе протонированного гетероциклического основания с помощью редокс-систем на основе серебра или пероксидов (Общая органическая химия. М.: Химия, 1985, т.8, п/р Н.К.Кочеткова [8]).
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Недостатки метода:
1. Необходимость использования большого количества соли серебра для разложения ацетоуксусной кислоты.
2. Необходимость применения большого избытка агрессивной серной кислоты и образования неорганических отходов, утилизация которых затруднена.
Авторами предлагается способ получения 1-ацетилизохинолина, не имеющий вышеперечисленных недостатков.
Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода 1-ацетиллизохинолина, удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступного исходного соединения и реагентов и упрощение технологии в целом.
Сущность предлагаемого способа заключается во взаимодействии изохинолина с этиловым спиртом в присутствии четыреххлористого углерода под действием железосодержащего катализатора, выбранного из ряда Fe(C5H5)2, FeBr2, Fe(асас)3, Fe(OAc)2, Fe(С10Н7СОО)3 при температуре 140-160°С в течение 3-10 ч при мольном соотношении: [Fe(C5H5)2]: [изохинолин]: [этанол]: [CCl4] = [1]:[100]:[500-2000]:[200-1000]. При проведении реакции при температуре 150°С в течение 5 ч и использовании следующих мольных соотношений катализатора и реагентов: [Fe(С5Н5)2]: [изохинолин]: [этанол]: [CCl4] = [1]:[100]:[1000]:[500] выход 1-ацетилизохинолина на конвертированный изохинолин составляет 75%.
Figure 00000022
Figure 00000023
Увеличение продолжительности реакции до 10 ч нежелательно, так как выход 1-ацетилизохинолина снижается до 45%, что обусловлено образованием более тяжелого продукта - этилового эфира 1-ацетил-4-изохинолинкарбоновой кислоты. При использовании других железосодержащих катализаторов (Fe(асас)3, Fe(OAc)2, FeBr2, Fe(С10Н7СОО)3) выход 1-ацетилизохинолина был меньше и составил 60-70% в расчете на конвертированный изохинолин.
Преимущества предлагаемого метода.
1. Одностадийность процесса.
2. Доступность и низкая стоимость исходных реагентов - изохинолина, этанола и CCl4.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.01 ммоль Fe(C5H5)2, 1 ммоль изохинолина, 5 ммоль CCl4 и 15 ммоль C2H5OH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивали) и нагревают при 150°С в течение 5 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, пропускают через слой Al2O3, нейтрализуют водным раствором Na2CO3. Экстрагируют CHCl3. Органический слой фильтруют через слой силикагеля (2 грамма) (элюент - хлороформ). Продукт реакции элюируется с первой фракцией растворителя, исходный изохинолин в последующей. Выделенный изохинолин после упаривания растворителя может быть возвращен в реакцию. Из первой фракции растворитель отгоняли. Целевой 1-ацетилизохинолин выделен колоночной хроматографией на силикагеле, а аналитически чистый образец (1) выделен препаративной ВЭЖХ.
Конверсия исходного изохинолина составила 43%. Общий выход 1-ацетилизохинолина составляет 32%, а при расчете на конвертированный изохинолин - 75%. Непрореагировавший изохинолин может быть выделен и возвращен в реакцию.
Выделенный 1-ацетилизохинолин имел т.кип. 135-136°С/10 мм рт.ст. (148-148,5°С/11 мм рт.ст.), т.пл. 14-14.5°С (лит. 14-15°С) (J.Padbury, H.G.Lindwall // J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, p.1268 [6]).
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.91 (3Н, с, COCH 3), 7.75-8.2 м (6Н, Н изохинолина). ЯМР 13С, δ, м.д.: 152.68 (C1), 140.97 (C3), 124.57 (C4), 136.96 (C4a), 126.92 (C5), 129.06 (C6), 130.27 (C7), 126.72 (C8), 123.14 (C8a), 202.52 (COCH3), 28.53 (COCH3).
Масс-спектр, m/z (Ioтн (%)): 171 [M]+ (75), 43(30), 75 (30), 77(20), 101 (40), 102(32), 128(88), 129(100), 143(45), 170(70).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Figure 00000024

Claims (1)

  1. Способ получения 1-ацетилизохинолина формулы
    Figure 00000025

    отличающийся тем, что изохинолин подвергают взаимодействию с CCl4 и этанолом в автоклаве под аргоном в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из ряда Fe(C5H5)2, FeBr2, Fe(асас)3, Fe(ОАс)2, Fe(C10H7COO)3, при температуре 140-160°С в течение 3-10 ч при мольном соотношении [Fe(C5H5)2]: [изохинолин]: [этанол]: [CCl4] = [1]:[100]:[500-2000]:[200-1000].
RU2009114192/04A 2009-04-14 2009-04-14 Способ получения 1-ацетилизохинолина RU2404166C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009114192/04A RU2404166C1 (ru) 2009-04-14 2009-04-14 Способ получения 1-ацетилизохинолина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009114192/04A RU2404166C1 (ru) 2009-04-14 2009-04-14 Способ получения 1-ацетилизохинолина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2404166C1 true RU2404166C1 (ru) 2010-11-20

Family

ID=44058421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009114192/04A RU2404166C1 (ru) 2009-04-14 2009-04-14 Способ получения 1-ацетилизохинолина

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2404166C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584699A (zh) * 2010-12-02 2012-07-18 纳米及先进材料研发院有限公司 制备3-乙酰基异喹啉及其衍生物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Easmon J. et al. "Thiazolyl and benzothiazolyl hydrazone derived from alpha-(N)-acetylpyridines and diazines: synthesis, antiproliferative activity and CoMFA studies", European journal of medicinal chemistry, 32(5), pp.397-408, 1997. Sakamoto Takao et al: "omega-Methoxylation and hydration of ethynyl-N-heteroarenes", Synthesis (3), pp.245-247, 1984. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584699A (zh) * 2010-12-02 2012-07-18 纳米及先进材料研发院有限公司 制备3-乙酰基异喹啉及其衍生物的方法
CN102584699B (zh) * 2010-12-02 2014-08-20 纳米及先进材料研发院有限公司 制备3-乙酰基异喹啉及其衍生物的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113620891B (zh) 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法
RU2404166C1 (ru) Способ получения 1-ацетилизохинолина
Kimmel et al. New procedures for preparation of potassium 3-aminopropylamide
Jiang et al. Cobalt-catalyzed direct transformation of aldehydes to esters: the crucial role of an enone as a mediator
CN111689911A (zh) 一种区域选择性合成7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的方法
CN109734571B (zh) α-F-β-OH-羰基化合物的合成方法
CN111848480A (zh) 一种由芳基硼酸合成芳基二氟甲硒基醚的方法及其应用
CN110183453B (zh) 一种无金属催化制备3-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶类化合物的方法
CN110981720B (zh) 一种二芳基乙酸酯类化合物及制备方法
Kaushik et al. N-octylquinolinium tribromide: A task specific quinoline based ionic liquid as a new brominating agent
CN115160220A (zh) 一种吡啶-n-氧化物的合成工艺
Kumari et al. Oxygen mediated highly efficient cobalt (ii) porphyrin-catalyzed reduction of functional chromones: experimental and computational studies
CN104402690B (zh) 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法
RU2491270C2 (ru) Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она
CN102485709A (zh) 维生素k2类化合物的制备方法
CN113651761B (zh) 一种联苯吡嗪菌胺前体的合成方法
RU2342358C2 (ru) Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она
Lee et al. A short synthetic route to biologically active (±)-daurichromenic acid as highly potent anti-HIV agent
CN112441921B (zh) 一种铱光催化合成9-乙酰氧基-9,10-二氢菲类化合物的方法
Nassar et al. Photoredox-catalyzed hydroxymethylation of β-ketoesters: application to the synthesis of [3.3. 3] propellane lactones
CN112441935B (zh) 一种β-氨基酮类化合物的合成方法
AU2021380304B2 (en) Preparation method for cannflavin compounds
CN112876376B (zh) 一种烯丙基芳基类化合物的合成方法
RU2433991C2 (ru) Способ получения диоктилового эфира
CN109970701B (zh) 一种用I2O5/NaNO2硝化富电子芳香族化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110415