RU2395509C2 - Тиазолинон-2-замещенные хинолины - Google Patents
Тиазолинон-2-замещенные хинолины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2395509C2 RU2395509C2 RU2007114126/04A RU2007114126A RU2395509C2 RU 2395509 C2 RU2395509 C2 RU 2395509C2 RU 2007114126/04 A RU2007114126/04 A RU 2007114126/04A RU 2007114126 A RU2007114126 A RU 2007114126A RU 2395509 C2 RU2395509 C2 RU 2395509C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- thiazol
- lower alkylene
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract 5
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 tetrahydropyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- RSOZQZMENWFFPQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-amino-4-ethoxyquinolin-6-yl)methylidene]-2-[2-(3-fluorophenyl)ethylamino]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C2C(OCC)=CC(N)=NC2=CC=C1C=C(C(N=1)=O)SC=1NCCC1=CC=CC(F)=C1 RSOZQZMENWFFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- YEGQTKTWDVTXSQ-CHISUXBFSA-N (5z)-5-[(2-aminoquinolin-6-yl)methylidene]-2-[[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]amino]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2S\C(C(N=2)=O)=C/C2=CC3=CC=C(N=C3C=C2)N)=CC=CC=C1 YEGQTKTWDVTXSQ-CHISUXBFSA-N 0.000 claims description 2
- IUXVOZATFYNDFC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[(2-amino-4-ethoxyquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C2C(OCC)=CC(N)=NC2=CC=C1C=C1SC(N)=NC1=O IUXVOZATFYNDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 14
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 8
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- PDZVAJOHDGQTBM-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethoxy-6-formylquinolin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(OCC)=CC(NC(C)=O)=NC2=C1 PDZVAJOHDGQTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 5
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108010034798 CDC2 Protein Kinase Proteins 0.000 description 4
- 102000009728 CDC2 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLZWCDMDRRWLKC-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)-1,3-thiazol-4-one Chemical compound O=C1CSC(NC2CC2)=N1 ZLZWCDMDRRWLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CODXKEBITPJCJM-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethylamino)-1,3-thiazol-4-one Chemical compound O=C1CSC(NCC2CC2)=N1 CODXKEBITPJCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVMZEQNWQIGHOX-VHSXEESVSA-N 2-[[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]amino]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound O=C1CSC(N[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HVMZEQNWQIGHOX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- JJQHHMLZACZWEK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(N)=CC(O)=C21 JJQHHMLZACZWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVVFLCGWKIQBLO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoquinoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=NC(N)=CC=C21 IVVFLCGWKIQBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGLKNANWWDCXKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-iodoquinoline Chemical compound C1=C(I)C=CC2=NC(Cl)=CC=C21 UGLKNANWWDCXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCEUTPRVLLTWLZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-n-(4-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCOC=CC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 NCEUTPRVLLTWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFMFACMIOWQIPR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyprop-2-enoyl chloride Chemical compound CCOC=CC(Cl)=O SFMFACMIOWQIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRQARRHZNIORQE-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(I)=CC=C21 HRQARRHZNIORQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUBZQDYTYGQTCJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodoquinolin-2-amine Chemical compound C1=C(I)C=CC2=NC(N)=CC=C21 YUBZQDYTYGQTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UMOMVTGWDUQUAT-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-4-ethoxyquinolin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OCC)=CC(NC(C)=O)=NC2=C1 UMOMVTGWDUQUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJEPXUCRCSRJOP-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-4-oxo-1h-quinolin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(NC(=O)C)=CC(O)=C21 JJEPXUCRCSRJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- LMWZBQISIUTEND-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate thiocyanic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC.N#CS LMWZBQISIUTEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical group Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- ZPEFMSTTZXJOTM-UHFFFAOYSA-N (2-phenylcyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CC1C1=CC=CC=C1 ZPEFMSTTZXJOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGUVGVAVAAODK-ZROIWOOFSA-N (5z)-2-amino-5-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1\C=C1/SC(=N)NC1=O VGGUVGVAVAAODK-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=COC(=O)N1 GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1CCOCC1 BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIRVQCNFBWVFN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-fluorophenyl)ethylamino]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(CCNC=2SCC(=O)N=2)=C1 RHIRVQCNFBWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DDUAFBYFPQDAMW-MFOYZWKCSA-N CCOc1cc(NC(C)=O)nc2c1cc(/C=C1\SC(NC3CC3)=NC1=O)cc2 Chemical compound CCOc1cc(NC(C)=O)nc2c1cc(/C=C1\SC(NC3CC3)=NC1=O)cc2 DDUAFBYFPQDAMW-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010060387 Cyclin B2 Proteins 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108010058544 Cyclin D2 Proteins 0.000 description 1
- 108010058545 Cyclin D3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033201 G2/mitotic-specific cyclin-B2 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000868333 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N L-1,4-dithiothreitol Chemical compound SC[C@H](O)[C@@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLUCWNOZOMRV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropylmethanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]CC1CC1 AVTLUCWNOZOMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical class OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZRJIGKLTDLURBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CSC#N ZRJIGKLTDLURBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000007701 flash-distillation Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000056838 human CDK1 Human genes 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUAFBYFPQDAMW-UHFFFAOYSA-N n-[6-[[2-(cyclopropylamino)-4-oxo-1,3-thiazol-5-ylidene]methyl]-4-ethoxyquinolin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2C(OCC)=CC(NC(C)=O)=NC2=CC=C1C=C(C(N=1)=O)SC=1NC1CC1 DDUAFBYFPQDAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPSHPOFLYFIRR-UHFFFAOYSA-N trihexylsilicon Chemical compound CCCCCC[Si](CCCCCC)CCCCCC ISPSHPOFLYFIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы. В формуле I ! ! R1 означает водород или R2-(X)n-; X означает низший алкилен или зациклизованный низший алкилен; R2 означает ; где означает фенил; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода; R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород или галоид; R4 означает водород или -(O)k(CH2CH2O)y-R10; R19 означает водород; R20 означает водород или -C(O)-R11; R10 и R11 означают низший алкил; n и k означают целое число от 0 до 1; у означает целое число от 0 до 3. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы, содержащей одно или более соединений изобретения. 2 н. и 13 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение предлагает производные тиазолинонзамещенных хинолинов с замещением хинолинового кольца по 2-му положению, которые проявляют CDK1 (циклинзависимая киназа) антипролиферативную активность и применимы как противораковые агенты.
Циклинзависимые киназы CDK представляют собой серин-треонин протеиновые киназы, которые играют ключевую роль в регуляции переходов между различными фазами клеточного цикла, таких как продвижение от стадии покоя в G1 (промежуток между митозом и началом ДНК репликации в новом цикле деления клетки) к S (период активного синтеза ДНК) или переход от G2 к фазе М, при которой происходит активный митоз и деление клетки (см., например, статьи, собранные в Science, 274, 1996, с.1643-1677; Ann.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 1997, с.261-291). CDK комплексы формируются путем ассоциации регуляторной циклиновой субъединицы (например, циклин А, В1, В2, D1, D2, D3 и Е) и каталитической субъединицы киназы (например, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 и CDK6). Как предполагает их название, CDK киназы проявляют абсолютную зависимость от субъединицы циклина для фосфорилирования их субстратных мишеней и различную функцию киназ/циклиновых пар для регулирования прохождения через специфические фазы клеточного цикла.
Из вышесказанного следует, что указанные протеинкиназы являются классом белков (ферментов), регулирующих различные клеточные функции. Это достигается за счет фосфорилирования определенных аминокислот в белковых субстратах, приводящего к конформационному изменению в белковом субстрате. Конформационное изменение модулирует активность субстрата или его способность взаимодействовать с другими связывающими партнерами. Ферментная активность протеинкиназы означает скорость, с которой киназа присоединяет фосфатные группы к субстрату. Она может быть измерена, например, путем определения количества субстрата, превращаемого в продукт, как функцию времени. Фосфорилирование субстрата происходит в активном центре протеинкиназы.
Благодаря описанным выше свойствам, эти киназы играют важную роль в прохождении сигнальной трансдукции фактора роста, что ведет к клеточной пролиферации, дифференциации и миграции. Фактор роста фибробластов (ФРФ) и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) определены как важные медиаторы ангиогенеза, вызванного опухолью. ФРЭС активирует эндотелиальные клетки, проводя сигнал через два высокоаффинных рецептора, один из которых является рецептором с доменом, содержащим киназу в качестве вставки (КДР). (См. Hennequin L.F. и др., J. Med. Chem. 46, N6, 2002, с.1300). ФРФ активирует эндотелиальные клетки, проводя сигнал через ФРФ-рецептор (ФРФР). Твердые опухоли нуждаются в формировании новых кровеносных сосудов (ангиогенез) для роста. Соответственно, ингибиторы рецепторов ФРФР и КДР, препятствующие трансдукции сигнала роста и таким образом замедляющие или предотвращающие ангиогенез, применимы как агенты для предотвращения образования или лечения твердых опухолей.
Поскольку CDK киназы, такие как CDK1, являются основными активаторами клеточного деления, ингибиторы CDK1 могут применяться как антипролиферативные агенты. Эти ингибиторы могут применяться для терапевтического воздействия, приводящего к подавлению нерегулируемого развития клеточного цикла.
Согласно предлагаемому изобретению было показано, что соединение формулы:
в котором
R1 означает водород, низший алкил, арилоксизамещенный низший алкил, -С(O)2[CH2CH2O]р-R9, -[CH2CH2O]V-R8, или R2-(X)n-;
Х означает низший алкилен, гидроксизамещенный низший алкилен, циклозамещенный низший алкилен, арилзамещенный низший алкилен, карбоксизамещенный низший алкилен, амидозамещенный низший алкилен, моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен, аминозамещенный низший алкилен, моно- или ди-низший алкиламинозамещенный низший алкилен или имидозамещенный низший алкилен;
R2 означает
означает арильное кольцо; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкилсульфона, гидроксизамещенного низшего алкила, водорода, низшего алкила, галоида, перфторзамещенного низшего алкила, низшей алкокси, амино, моно- или ди-низшей алкиламино, или когда два из заместителей R5, R6 и R7 присоединены к смежным атомам углерода кольца , эти два заместителя могут вместе со смежными присоединенными атомами углерода образовывать арильное кольцо; 3-6-членный циклоалкил; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; 4-6-членное гетероароматическое кольцо; указанное гетероциклоалкильное кольцо и указанное гетероароматическое кольцо, содержащие 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы;
R4 означает водород, -(O)k(CH2CH2O)у-R10,
или -O-(СН2)nR14
R19 означает водород;
R20 означает водород, низший алкил или -С(O)-R11;
означает арильное кольцо; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклическое алкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
R8 и R9 независимо означают водород или низший алкил;
R10 и R11 означают низший алкил;
R14 означает перфторзамещенный низший алкил;
R17 и R18 независимо означают водород, низший алкил или -(СН2)z-C(O)OR11;
n и k означают целые числа от 0 до 1;
w, у и z означают целые числа от 0 до 3;
р означает целое число от 0 до 6; и
v и m означают целые числа от 1 до 6;
или N-окиси соединений, где R2 содержит азот в гетероароматическом кольце, сульфоны, где R2 содержит серу в гетероциклоалкильном кольце или гетероароматическом кольце;
или их фармацевтически приемлемые соли, которые ингибируют активность киназ CDK, особенно CDK1.
Эти агенты изобретения и фармацевтические композиции, содержащие такие агенты, применимы при лечении различных заболеваний или болезненных состояний, связанных с неконтролируемой или нежелательной клеточной пролиферацией, таких как рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, нейродегенеративные заболевания и кардиоваскулярные заболевания.
Ингибирование и/или модулирование активности киназ CDK, в частности, CDK1, соединениями этой формулы и композициями, содержащими эти соединения, делает их полезными при лечении заболеваний, опосредованных активностью киназы, в частности, в качестве противоопухолевых агентов при лечении различных видов рака.
Как здесь указано, соединения формулы I являются потенциальными антипролиферативными агентами и потому применимы для опосредования и/или ингибирования активности киназ CDK, в частности CDK1, представляя, таким образом, противоопухолевые агенты для лечения рака или других заболеваний, связанных с неконтролируемой или анормальной клеточной пролиферацией.
Одними из предпочтительных соединений формулы I являются соединения, соответствующие формуле
в которых R1' означает водород или низший алкил или низший алкоксиалкил, а R4, R19 и R20 имеют значения, указанные выше, или
их фармацевтически приемлемые соли и соединения формулы
в которых R1'' означает R2'-(X')n-;
n, R4, R19 и R20 имеют значения, указанные выше, и
Х означает низший алкилен, гидроксизамещенный низший алкилен, циклозамещенный низший алкилен или моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен;
R2' означает
означает арильное кольцо, циклоалкильное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода, 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы или азота,
R5' и R6' независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкилсульфона, гидроксизамещенного низшего алкила, водорода, низшего алкила, галоида, перфторированного низшего алкила, низшей алкокси, амино, моно- или ди замещенной низшим алкилом аминогруппы;
или N-окиси соединений, в которых R2' содержит азот в гетероароматическом кольце, сульфоны, в которых R2' содержит серу в гетероциклоалкильном кольце или в гетероароматическом кольце;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В соединениях I и I-B, где R1, R1'', R2 и Х содержат арильный радикал, предпочтительным арилом является фенил. Как используется здесь, понятие галоид включает все четыре галоида, таких как хлор, фтор, бром и йод.
Как используется в спецификации, термин «низший алкил», один или в комбинации, означает моновалентную прямоцепную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую один-шесть атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобные.
Термин «циклоалкил» означает циклический низший алкил, который образует 3-6-членное моновалентное незамещенное насыщенное углеводородное кольцо. Предпочтительными циклоалкильными заместителями являются циклопропил, циклобутил, циклогексил и т.д.
Термин «низшая алкокси группа» означает прямоцепную или разветвленную алкоксигруппу, сформированную из низшего алкила, содержащего один-шесть углеродных атомов, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и тому подобные.
Термин «арил» означает моновалентное моно- или бициклическое незамещенное ароматическое углеводородное кольцо, такое как фенильное или нафтильное, причем фенильное является предпочтительным.
Термин «гетероциклоалкил» означает 4-6-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее 3-4 атома углерода и один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Предпочтительные гетероциклические алкильные группы включают морфолинил, тетрагидротиопиранил или тетрагидропиранил.
Термин «гетероароматическое кольцо» относится к моновалентному 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы. Предпочтительными гетероароматическими группами являются тиофенил, тиазол, пиридинил, фуранил и т.д.
Термин «циклический низший алкилен» означает бивалентную циклоалкильную группу, как она определена выше.
Термин «низший алкилен» означает дивалентный насыщенный прямоцепной или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий один-шесть атомов углерода.
Термин «арилзамещенный низший алкилен» означает низшую алкиленовую группу, как она определена выше, замещенную, предпочтительно однозамещенную арильной группой, как она определена выше. Примерами являются бензил, 1-фенилэтил или 2-фенилэтил.
Термин «карбоксизамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю с карбоксирадикалом.
Термин «гидроксизамещенный низший алкилен» относится к низшей алкиленовой группе, замещенной, предпочтительно однозамещенной, гидроксигруппой, а там, где описывается амидозамещенный низший алкилен, это подразумевает низшую алкиленовую группу, как она определена здесь выше, замещенную амидным заместителем.
Термин «моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю, как он описан выше, монозамещенному или дизамещенному по одному или двум атомам углеродной цепи низшего алкилена, где указанным заместителем является галоид.
Термин «галоид» означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «моно- или дизамещенный низшим алкиламино-заместителем низший алкилен» относится к низшему алкилену, как он описан выше, который моно- или дизамещен по одному или двум атомам углеродной цепи низшего алкилена моно- или ди- низшей алкиламино-группой.
Термин «аминозамещенный низший алкилен» описывает низший алкиленовый заместитель, как он определен выше, замещенный, предпочтительно монозамещенный, аминогруппой.
Термин «амидозамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю, как он определен выше, замещенному по одному положению амидогруппой.
Термин «имидозамещенный низший алкилен» относится к низшему алкиленовому заместителю, как он определен выше, замещенному по одному положению имидогруппой.
Термин «арилокси» относится к арилоксизаместителю, где арил определен выше. Предпочтительной арильной группой является фенил и предпочтительной арилоксигруппой является феноксигруппа.
Термин «перфторированный низший алкил» означает любую низшую алкильную группу, в которой все атомы водорода в низшей алкильной группе замещены или заменены фтором. К предпочтительным перфторированным низшим алкилам относятся такие группы, как перфторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и т.д., причем трифторметильная группа наиболее предпочтительна.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к обычным кислотно-аддитивным солям или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формул I, II, III, IV и V и которые сформированы из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают производные неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и производные органических кислот, таких как п-толуенсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобные. Примеры основно-аддитивных солей включают производные гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого, например, как тетраметиламмоний гидроксид. Химическое превращение фармацевтического соединения (т.е. лекарства) в соль хорошо известно специалистам в области фармацевтической химии и проводится с целью получения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, Н. Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6-е изд., 1995), ее. 196 и 1456-1457.
Согласно предлагаемому изобретению соединения формулы I могут быть получены в соответствии со схемой реакции 1, в которой, если только специально не оговорено другое, R1, R4, R19 и R20 имеют значения, приведенные здесь выше.
Схема 1
В соответствии с предлагаемым изобретением соединение формулы II вводят в реакцию Кновенагеля с соединением формулы III-A (роданин (2-тиоксотиазолин-4-он)) с получением соединения формулы IV. Любые условия, традиционно применяемые в реакции Кновенагеля, могут быть применены для проведения этой конденсации. Обычно эту реакцию проводят при температуре кипения в присутствии ацетата щелочного металла и уксусной кислоты.
На следующей стадии синтеза полученный замещенный тиазолидин формулы IV обрабатывают метилирующим агентом для метилирования тиогруппы в соединении формулы IV с получением соединения формулы V. Предпочтительным метилирующим агентом является йодистый метил. Реакцию проводят в среде органического амина, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА). Температура реакции и давление несущественны при проведении данной реакции, и она может быть осуществлена при комнатной температуре и атмосферном давлении. Фактически, любые условия, используемые обычно для метилирования тиогруппы, могут быть применены.
На следующей стадии синтеза соединение формулы V вводят в реакцию с соединением формулы VI, получая соединение формулы I. Соединение формулы VI является амином, и при проведении этой реакции могут быть применены любые способы, традиционно используемые для замены тиогруппы на аминогруппу. В соответствии с одним из разделов это замещение проводят реакцией соединения формулы VI с соединением формулы V в присутствии традиционного растворителя, такого как ацетонитрил. В общем случае эту реакцию проводят в присутствии аминного основания, такого как диизопропилэтиламин.
С другой стороны, соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы II с соединением формулы:
в котором R1 имеет значение, приведенное выше.
Для получения соединения формулы I реакцию соединения формулы VII с соединением формулы II проводят в высококипящем органическом растворителе, таком как бензол или толуол, при высоких температурах от 150°С до 250°С в закрытой системе. Таким образом, эту реакцию проводят при высоких температурах и давлении. Эта реакция особенно выгодна тогда, когда желательно получить соединения формулы I, в которых группа R содержит галоиды в цепи Х или в кольце Р. Соединение формулы VII можно прямо получить путем непосредственного замещения по реакции соединения формулы VI , где R1 имеет значение, приведенное выше, с соединением формулы III-A. Реакцию замещения обычно проводят в присутствии активатора тиенильной группы в тиенильном соединении формулы IX и в присутствии аминного основания. Одним из предпочтительных активаторов является двухлористая ртуть. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе. Может быть применен любой обычный инертный органический растворитель, такой как ацетонитрил, хлористый метилен и т.д. с использованием такого аминного основания, как диизопропилэтиламин. Температура и давление не являются существенными для данной реакции, и она может быть проведена при комнатной температуре и атмосферном давлении. Для проведения данной реакции может быть использован любой традиционный метод замещения тиенильной группы амином.
Соединения формулы VI, в которых R1 означает Х и Х означает гидроксизамещенный низший алкилен, могут быть получены из соответствующих аминокислот или эфиров аминокислот восстановлением борогидридом щелочного металла. С другой стороны, эти гидроксизамещенные низшие алкиленовые соединения могут быть получены из соответствующих эфиров цианокарбоновых кислот восстановлением алюмогидридом лития. Восстановление превращает цианогруппу в аминогруппу и эфирную группу в гидроксильную группу. Это восстановление должно иметь место перед реакцией соединения формулы VI с соединением формулы V.
С другой стороны, соединения формулы VI, в которых R1 означает R2X и Х означает карбоксизамещенный низший алкилен, амидозамещенный низший алкилен или имидозамещенный низший алкилен, могут быть прямо превращены в соединения формулы I реакцией соответствующего соединения формулы VI с соединением формулы V или с соединением формулы III-A, как описано выше.
Там, где кольца или означают N-окись в азотсодержащем цикле, который образует кольца или , эти N-окиси могут быть образованы из четвертичного кольцевого атома азота окислением. Может быть применен любой традиционный метод окисления четвертичного кольцевого атома азота в N-окись. Предпочтительным окислительным агентом является мета-хлорнадбензойная кислота (МХНБК).
Соединение формулы I, в котором R1 означает водород, может быть получено реакцией Кновенагеля соединения формулы II с соединением формулы VII с получением соединения формулы IV. Данная конденсация может быть проведена в любых условиях, обычных для реакции Кновенагеля. Обычно эту реакцию проводят при температуре кипения в присутствии ацетата щелочного металла и уксусной кислоты. При реакции Кновенагеля соединения формулы VII с соединением формулы II, в котором R20 означает -С(=O)-R11, R20 образует амид. Этот амид гидролизуют с получением амина во 2-м положении соединения формулы I, в котором R20 означает водород. Основание, используемое в реакции Кновенагеля, гидролизует амидную группу до соответствующей аминной.
В соответствии с предлагаемым изобретением, соединение формулы II, в котором R4 означает водород, т.е. соединение формулы
где R19 и R20 имеют значения, указанные выше,
может быть получено из соединения формулы
по реакции, приведенной ниже на схеме 2, где R19 и R20 имеют значения, указанные выше.
Схема 2
Соединение формулы X, которое может быть получено из 4-йоданилина с 3-этоксиакролоилхлоридом, циклизуют в соединение формулы XI действием серной кислоты. Обычно эту реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Циклизация осуществляется по альфа, бета-ненасыщенной двойной связи в эфирной группе соединения формулы Х при использовании серной кислоты При проведении данной циклизации температура и давление несущественны, и реакция циклизации может быть проведена при комнатной температуре и атмосферном давлении.
Циклизованное соединение формулы XI, содержащее оксозаместитель, может быть переведено в хлорированное соединение формулы XII обработкой хлорирующим агентом, таким как хлорокись фосфора. Обычно применение такого высококипящего жидкого хлорирующего агента, как хлорокись фосфора, предпочтительно. При кипячении реакционной смеси происходит превращение оксогруппы в хлор с высокими выходами. Любые условия, обычно используемые для превращения оксогруппы в хлор, могут применяться при проведении данной реакции. На следующей стадии этой реакции соединение формулы XII вводят в реакцию с гидроксидом аммония с получением соединения формулы XIII. Реакцию с гидроксидом аммония проводят под давлением при температуре 100-200°С, предпочтительно при температуре 150°С в течение 1-4 ч. Если это желательно, вторичный амин с заместителями R19 и R20 может быть получен реакцией соединения формулы XII с замещенным амином или любыми обычными методами превращения первичного амина во вторичный амин с низшим алкилом. 2-Амидозамещенное соединение формулы II-A с заместителем -C(=P)R11 может быть получено реакцией соединения с первичной аминной группой с ацилхлоридом. На следующей стадии этого синтеза соединение формулы XIII превращали в соединение формулы II-A, используя реакцию формилирования для превращения йодида в заместитель СНО в фенильном кольце. Реакцию проводят взаимодействием соединения формулы XIII с монооксидом углерода в присутствии дифенилпропилфосфина (dpp) и основания, используя ацетат палладия в качестве катализатора. При проведении реакции монооксид углерода добавляют к реакционной смеси под давлением при температуре 60-100°С. Используют, как правило, давление 70-80 psi. Для проведения этого превращения может быть применен любой обычный способ превращения галоида в альдегидную группу в фенильном кольце с использованием реакции с монооксидом углерода.
Синтез 2,4-дизамещенного соединения формулы I, интермедиат формулы
где R20' означает -C(=O)-R11, a R4 и R11 имеют значения, приведенные выше,
может быть осуществлен в соответствии с приведенной далее схемой реакции 3, где R20' и R4 имеют значения, указанные выше.
Схема 3
Соединение формулы XVII может быть получено из соединения формулы XVI (получение соединения XVI описано в примере 2) реакцией соединения формулы XVI с реакционно-способным производным карбоновой кислоты формулы R11-C(=O)-OH, где R11 имеет значение, указанное выше.
Любые обычные способы превращения аминов в амиды реакцией с активными производными карбоновой кислоты, такими как галоидангидриды или ангидриды, могут применяться для проведения данной реакции. Соединение формулы XVII, содержащее гидроксигруппу, может быть превращено в соединение формулы XVIII реакцией гидроксигруппы соединения формулы XVII с галоидом заместителя R4, если желательно ввести этот заместитель в положение 4 соединения формулы I. Эту реакцию проводят, вводя соответствующий галогенид во взаимодействие с соединением формулы XVII при температуре кипения инертного органического растворителя, используемого в качестве среды. В проведении этой реакции может быть применен любой обычный метод взаимодействия гидроксигруппы с галогенидом. На последней стадии данного синтеза соединение формулы XVIII превращают в соединение формулы II-B, применяя реакцию формилирования для превращения йодгруппы в заместитель СНО в фенильном кольце. Эту реакцию можно проводить, как описано здесь ранее, взаимодействием соединения формулы XVIII с монооксидом углерода в присутствии основания и с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладиевого катализатора при температуре 60-140°С. При проведении реакции монооксид углерода добавляют к реакционной среде под давлением. Обычно используют давление 40-80 psi. Любой обычный метод формилирования галоидной группы в альдегидную в фенильном кольце с использованием реакции с монооксидом углерода может быть применен для превращения соединения формулы XVIII в соединение формулы II-B.
Среди соединений формулы I и тех ее частей, которые включают соединения формулы I-A и формулы I-B, предпочтительными являются те соединения, в которых арильные группы во всех арильных заместителях означают предпочтительно фенил.
Предпочтительными среди представителей класса соединений формулы I-A являются те соединения формулы I-A, в которых R1 означает водород. Особенно предпочтительными представителями этого класса соединений являются те соединения, в которых R4 означает -(O)k(CH2CH2O)у-R10.
В этом случае соединения, в которых R20 означает -С(=O)-R11, особенно предпочтительны.
Предпочтительным представителем соединений формулы I-B является класс тех соединений, в которых n означает 0 и R2' означает циклоалкильное кольцо низшего алкила, особенно циклопропил. Среди этого класса соединений предпочтительными являются те соединения, в которых R4 означает -(O)k(CH2CH2O)у-R10.
В этом классе соединения, в которых R20 означает -С(=O)-R11, особенно предпочтительны.
Другая часть предлагаемого изобретения представляет те соединения формулы I-B, в которых n означает 1 и Х означает низший алкилен, гидроксизамещенный низший алкилен, циклический низший алкилен или моно- или дигалоидзамещенный низший алкилен. В этом случае R4 предпочтительно означает -(O)k(CH2CH2O)у-R10.
В этой предпочтительной части особенно предпочтительными являются соединения, в которых R20 означает -С(=O)-R11.
Фармацевтические композиции предлагаемого изобретения могут, альтернативно или в дополнение к соединению формулы I, включать в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов. Такие соединения, пролекарства, мультимеры, соли и метаболиты иногда обозначаются здесь как «активные агенты» или «агенты».
В случае твердых агентов специалистам понятно, что предлагаемые соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, которые все предполагаются в тексте предлагаемого изобретения и в форме изобретения.
Терапевтически эффективные количества активных агентов предлагаемого изобретения могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных модуляцией или регуляцией протеиновых киназ CDK1. «Эффективное количество» предполагает количество агента, которое существенно ингибирует пролиферацию и/или препятствует де-дифференциации эукариотической клетки, например клеток людей, насекомых, растений, грибов, и которое эффективно для указанного применения, например, для специального терапевтического лечения.
Количество данного агента, соответствующего такому количеству, будет варьироваться в зависимости от некоторых факторов, таких как конкретное соединение, болезненное состояние и его острота, идентичность (например, вес) субъекта или «хозяина», нуждающегося в лечении, но может быть определено обычным способом, известным специалистам, в соответствии с конкретными обстоятельствами данного случая, включая, например, конкретный назначаемый агент, тип введения, состояние, подвергающееся лечению, и субъект или «хозяин», которого лечат. «Лечение» подразумевает, по крайней мере, уменьшение степени заболевания у субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), вызванного, по крайней мере частично, активностью CDK1 протеинкиназы; предотвращение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, в тех случаях, когда млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но оно еще не диагностировано как наличествующее; изменение или ингибирование болезненного состояния и/или облегчение болезненного состояния.
Предлагаемое изобретение, кроме того, направлено на разработку методов модуляции или ингибирования активности протеинкиназы CDK1, например, в ткани млекопитающего, путем введения ему агента изобретения. Антипролиферативная активность агентов легко измеряется различными известными методами, например, используя культуры цельных клеток в МТТ (МТТ -время прохождения) анализе. Активность агентов предлагаемого изобретения как модуляторов активности протеинкиназы CDK1 может быть измерена любыми методами, доступными специалистам, включая анализы in vivo и/или in vitro. Примеры подходящих анализов для измерений активности включают описанные в International Publication № WO 99/21845; Parast и др., Biochemistry, 37, 1998, с.16788-16801; Connell-Crowley и Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods (Michele Pagano, ред., Springer, Берлин, Германия), 1995: International Publication № WO 97/34876 и International Publication № WO 96/14843. Эти свойства можно оценить, например, используя одну или более биологических процедур, приведенных в нижеизложенных примерах.
Активные агенты предлагаемого изобретения могут быть скомпонованы в фармацевтические композиции, описанные ниже. Фармацевтические композиции предлагаемого изобретения включают эффективно модулирующее, регулирующее или ингибирующее количество соединения формулы I и инертный фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном разделе фармацевтических композиций эффективные уровни агентов изобретения подбирают так, чтобы эффективные уровни обеспечивали терапевтический эффект, заключающийся в антипролиферативной способности. Термин «эффективные уровни» означает такие уровни, при которых пролиферация ингибируется или ограничивается. Эти композиции готовят в форме единичной дозы, подходящей для способа введения, например, парентерального или орального введения.
Агент изобретения может вводиться в традиционной дозовой форме, полученной комбинацией терапевтически эффективного количества агента (например, соединения формулы I) в качестве активного ингредиента с подходящими фармацевтическими носителями или разбавителями по обычным процедурам. Эти процедуры могут включать смешивание, гранулирование и спрессовывание или растворение ингредиентов, что более подходит для желаемого препарата.
Применяемый фармацевтический носитель может быть как твердым, так и жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сукроза, тальк, желатина, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и тому подобное. Носитель или разбавитель может также включать материал продленного или постепенного высвобождения, известный специалистам, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, один или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат и тому подобное.
Различные фармацевтические формы могут быть использованы. Так, если применяется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или таблетки или в быть в форме таблетки или лепешки. Количество твердого носителя может варьироваться. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекции или суспензии в ампуле или флаконе или неводной жидкой суспензии.
Для получения стабильной водорастворимой дозовой формы фармацевтически приемлемая соль заявляемого в изобретении агента может быть растворена в водном растворе органической или неорганической кислоты. Если растворимая солевая форма недоступна, агент может быть растворен в подходящем со-растворителе или комбинациях со-растворителей.
Следует понимать, что актуальные дозы агентов, используемых в композициях предлагаемого изобретения, будут различаться согласно использованию индивидуального комплекса, применяемой индивидуальной композиции, способу введения и месту, организму "хозяина" и заболеванию, требующему лечения. Оптимальные дозы для данного набора условий могут быть установлены специалистами в этой области с использованием обычных тестов, применяемых для определения доз на основании экспериментальных данных для агента.
Композиции предлагаемого изобретения могут быть получены известными способами получения фармацевтических композиций, например, используя обычную технику приготовления, такую как смешивание, растворение, гранулирование, изготовление драже, растирание, эмульгирование, энкапсулирование, связывание и лиофилизацию. Фармацевтические композиции могут быть включены в лекарственную форму традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, которые могут быть отобраны из наполнителей и дополнительных веществ, облегчающих процесс перевода активных соединений в лекарственные препараты, применимые фармацевтически.
Для орального введения соединения могут быть легко превращены в лекарственную форму комбинацией соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, известными специалистам. Такие носители способны формировать соединения предлагаемого изобретения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, густых смесей, суспензий и тому подобное, для орального проглатывания больным, подвергающимся лечению. Фармацевтические препараты для орального употребления могут быть получены с использованием твердого наполнителя в смеси с активным ингредиентом (агентом), необязательным размельчением полученной смеси и получением смеси гранул после добавления подходящих дополнительных материалов, если требуется, для получения таблеток или внутреннего содержимого драже.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется далее следующими сопровождающими рабочими примерами, которые ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1
5-[1-(2-Аминохинолин-6-ил)мет-(Z)-илиден]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он; соединение с трифторуксусной кислотой.
Получение 3-этокси-N-(4-йодфенил)акриламида
К раствору оксалилхлорида (40 г, 0,555 моль) медленно добавляли при 0°С этилвиниловый эфир (105,6 г, 0,84 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и 12 ч при комнатной температуре. После удаления части растворителя на роторном испарителе черную смесь кипятили при 120°С в течение 30 мин. После удаления растворителя на роторном испарителе и затем в вакууме масляного насоса был получен в виде черной жидкости 3-этоксиакрилоилхлорид (69,9 г), который прямо использовали на следующей стадии реакции без последующей очистки.
К смеси 4-йоданилина (14 г, 64 ммоль) и пиридина (10,5 мл, 128 ммоль) в метиленхлориде (85 мл) добавляли 3-этоксиакрилоилхлорид (10 г, 75 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч дополнительно добавляли 3-этоксиакрилоилхлорид (5 г, 38 ммоль) и пиридин (10,5 мл, 64 ммоль). После перемешивания в течение 2 дней реакционную смесь промывали водой (3×100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали, получая 3-этокси-N-(4-йодфенил)акриламид в виде черного масла (11,32 г, 56%). ЖХ-МС m/е 318 (МН+).
Получение 6-йодо-1Н-хинолин-2-она
Серную кислоту медленно добавляли к 3-этокси-N-(4-йодфенил)акриламиду (11,3 г, 36 ммоль) при перемешивании. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь медленно выливали на лед (~300 г). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. После флэш-хроматографии (Merck силикагель 60, 230-400 меш, 0%-15% метанола в метиленхлориде в течение 40 мин) выделяли 6-йодо-1Н-хинолин-2-он (7,23 г, 75%) в виде черного твердого вещества. ЖХ-МС m/е 272 (МН+).
Получение 2-хлор-6-йодхинолина
Смесь 6-йодо-1Н-хинолин-2-она (6,23 г, 23 ммоль) и хлорокиси фосфора (25 мл) нагревали при кипении в атмосфере N2 в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляли на роторном испарителе и затем в вакууме масляного насоса. Затем медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, сушили и получали 2-хлор-6-йодхинолин (5,78 г, 87%) в виде черного твердого вещества. ЖХ-МС m/е 290 (МН+).
Получение 6-йодохинолин-2-иламина
Суспензию 2-хлор-6-йодхинолина (1 г, 3,46 ммоль) в гидроокиси аммония (28%, 20 мл) нагревали при 140°С в течение 3 дней в вакуумированной пробирке. После охлаждения растворитель удаляли на роторном испарителе. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и получали 6-йодхинолин-2-иламин (0,78 г, 84%) в виде черного твердого вещества. ЖХ-МС m/е 271 (МН+).
Получение 2-аминохинолин-6-карбальдегида
Смесь 6-йодхинолин-2-иламина (200 мг, 0,74 ммоль), триэтиламина (0,26 мл, 1,85 ммоль), дифенилпропилфосфина (dpp, 17 мкл, 0,074 ммоль) и ацетата палладия (II) (17 мг, 0,074 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали в атмосфере окиси углерода в вакуумированной пробирке при 75 psi при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления тригексилсилана (0,53 мл, 1,5 ммоль) смесь перемешивали в атмосфере окиси углерода при 75 psi в течение 4 ч при 80°С. Затем реакционной смеси давали охладиться до 25°С, после чего экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (3×50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После флэш-хроматографии (Merck силикагель 60, 70-230 меш, этилацетат) получали 2-аминохинолин-6-карбальдегид (30 мг, 24%) в виде твердого вещества.
Получение 2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-она.
К суспензии хлоргидрата (1R,2S)-2-фенилциклопропиламина (0,85 г, 5 ммоль) и роданина (2-тиоксотиазолин-4-она) (0,68 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли при комнатной температуре N,N-диизопропилэтиламин (ДИЭА) (2,61 мл, 15 ммоль) Затем этот раствор охлаждали до 0°С и к нему в две порции за период в 10 мин добавляли дихлорид ртути (1,35 г, 5 ммоль). После добавления суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Полученные твердые черные вещества были профильтрованы через пластинку целлита и промыты этилацетатом (500 мл). Из фильтрата удаляли растворитель в вакууме и твердый остаток разбавляли водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрования осушающего агента и удаления растворителя в вакууме получали сырой остаток, который очищали, используя колоночную хроматографию на Biotage силикагеле, получая 0,474 г (выход 42%) 2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-она в виде белого аморфного твердого вещества: EI-HRMC (масс-спектрометрия высокого разрешения с электронной ионизацией) m/e вычисленное для C12H12N2OS (M+) 232,0670, найденное 232,0665.
Получение 5-[1-(2-аминохинолин-6-ил)мет-(Z)-илиден]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-она, соединение с трифторуксусной кислотой
К суспензии 2-аминохинолин-6-карбальдегида (30 мг, 0,174 ммоль) и 2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-она (26 мг, 0,11 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли бензойную кислоту (3 мг, 0,011 ммоль) и пиперидин (3 мкл, 0,011 ммоль). Смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывали твердое вещество, промывали толуолом и сушили. Сырой продукт очищали ВЭЖХ (сорбент для обращеннофазной ВЭЖХ С 18, 10%-90% ацетонитрила в воде в течение 10 мин), получая 5-[1-(2-аминохинолин-6-ил)мет-(Z)-илиден]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он, соединение с трифторуксусной кислотой (36 мг, 84%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС m/e 271 (МН+).
Пример 2
5-(2-Амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он
Получение 6-бром-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона
Раствор 2-амино-5-бромбензойной кислоты (280 г, 1,3 моль) в ацетонитриле (1,3 л) нагревали до 50-55°С. Добавляли по каплям одновременно пиридин (206 г, 2,61 моль) и раствор трифосгена (128,8 г, 0,43 моль) в дихлорметане (720 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при 50-55°С еще 2 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и добавляли воду. Осадок отделяли фильтрованием, промывали последовательно водой и охлажденным дихлорметаном и затем сушили в вакууме, получая желаемый продукт 6-бром-1Н-бензо[о][1,3]оксазин-2,4-дион (304 г, 98%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 2-амино-6-бромхинолин-4-ола.
Раствор 6-бром-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (90 г, 0,373 моль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (400 мл) добавляли к раствору малонитрила (37 г, 0,41 моль) и триэтиламина (41,4 г, 0,41 моль) в ДМФ (150 мл) при 50-60°С. Реакционную смесь выдерживали при 50-60°С в течение 30 мин. Выливали реакционную смесь в ледяную 0,2н. HCl (400 мл), образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Затем его растворяли в 8н. КОН (2 л) и раствор кипятили в течение 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь нейтрализовали HCl и полученный осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе, получая 2-амино-6-бромхинолин-4-ол в виде бледно-желтого твердого вещества (95 г, 97%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение N-(6-бром-4-гидроксихинолин-2-ил)ацетамида
Смесь 2-амино-6-бромхинолин-4-ола (29,4 г, 0,12 моль), уксусного ангидрида (36,7 г, 0,36 моль) и серной кислоты (20 мл) в ледяной уксусной кислоте (300 мл) кипятили в течение 30 мин. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем выливали в воду. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая продукт N-(6-бром-4-гидроксихинолин-2-ил)ацетамид в виде коричневого твердого вещества (32 г, 93%). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение N-(6-бром-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамида
Смесь N-(6-бром-4-гидроксихинолин-2-ил)ацетамида (32 г, 0,114 мол), йодистого этила (26,77 г, 0,171 моль) и карбоната калия (130 г, 0,912 моль) в ацетонитриле (250 мл) кипятили в течение 2 ч, затем растворитель удаляли, и остаток растирали с водой. Осадок выделяли фильтрованием и высушивали, получая N-(6-бром-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамид в виде бледно-желтого твердого вещества (28 г, 80%). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамида
Смесь тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4) и формиата натрия (5 г, 48 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) насыщали азотом. Раствор N-(6-бром-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамида (2,5 г, 8,12 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли через резиновую перегородку. Сосуд выдерживали в атмосфере окиси углерода (50 psi) и нагревали до 120°С в течение 30 мин, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, добавляли воду и полученный осадок отфильтровывали, высушивали, получая желаемый альдегид N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамид в виде бледно-желтого твердого вещества (0,8 г, 40%).
Получение 5-(2-амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-она
Раствор N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамида (пример 2е, 50 мг, 0,19 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) обрабатывали 2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-оном (69 мг, 0,29 ммоль) и ацетатом натрия (63 мг, 0,77 ммоль) в микроволновом синтезаторе при 180°С в течение 60 мин, добавляли воду (0,5 мл) и реакционную смесь выдерживали в микроволновом синтезаторе при 140°С в течение 15 мин. Затем смесь гасили 1н. NaOH, осадок отфильтровывали с отсасыванием и последовательно промывали водой, эфиром и дихлорметаном. Сырой осадок затем растворяли в ДМФ и концентрировали до сухого состояния. Этот продукт растирали с горячим диоксаном и фильтровали. Маточную жидкость концентрировали при уменьшенном давлении, получая 5-(2-амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он в виде порошка (23 мг, 28%). ЖХ-МС m/e 437 (МН+).
Пример 3
2-Амино-5-(2-амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)тиазол-4-он
Раствор N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамида (пример 2е, 50 мг, 0,19 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) обрабатывали псевдотиогидантоином (34 мг, 0,29 ммоль) и ацетатом натрия (63 мг, 0,77 ммоль) в микроволновом синтезаторе при 180°С в течение 45 мин. Смесь разделяли между 1н. NaOH и дихлорметаном. Водный слой, содержащий целевой продукт, концентрировали до сухого состояния, и сырой остаток очищали обращеннофазной ВЭЖХ, получая продукт в виде соли с ТФУ (5 мг, 8%). ЖХ-МС m/e 315 (МН+).
Пример 4
N-(4-Этокси-6-{4-оксо-2-[(тетрагидропиран-4-илметиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил]ацетамид
Получение ацетата с-(тетрагидропиран-4-ил)метиламмония
Охлажденный на ледяной бане раствор тетрагидро-4Н-пиран-4-она (7,5 г, 75 ммоль) и тозилметилизоцианида (16,05 г, 82,4 ммоль) в ДМЭ (125 мл) обрабатывали суспензией трет-бутоксида калия (16,8 г, 150 ммоль) в трет-бутиловом спирте (250 мл). Реакционную смесь перемешивали 3,5 ч при комнатной температуре и затем разбавляли эфиром (250 мл). Смесь последовательно промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали быстрой перегонкой с коротким холодильником, получая нитрил в виде бесцветного масла (2,98 г). Это вещество растворяли в 1М боран/тетрагидрофуран (ТГФ) (134 мл, 134 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Избыток борана «гасили» метанолом (комнатная температура, 1 ч) и затем смесь концентрировали до сухого остатка. Остаток растворяли в 4н. HCl/диоксан, перемешивали 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество растирали с эфиром и отфильтровывали отсасыванием. Суспензию этого вещества (1,81 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) обрабатывали 1н. NaOH (11,9 мл, 11,9 ммоль) в течение получаса при комнатной температуре. Удаляли отгонкой ТГФ, водный раствор насыщали NaCl и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали уксусной кислотой (0,68 мл, 11,9 ммоль), получая после высушивания в вакуумном шкафу ацетат с-(тетрагидропиран-4-ил)метиламмония (1,71 г).
Получение N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[(тетрагидропиран-4-илметиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил]ацетамида
Суспензию N-[4-этокси-6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)хинолин-2-ил]ацетамида (пример 6а, 50 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) вводили в реакцию с диизопропилэтиламином (0,20 мл, 1,2 ммоль) и йодистым метилом (0,15 мл, 2,3 ммоль) при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь концентрировали до сухого остатка, остаток суспендировали в ацетонитриле (2 мл). Последовательно добавляли при комнатной температуре диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,2 ммоль) и ацетат с-(тетрагидропиран-4-ил)метиламмония (100 мг, 0,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток собирали фильтрованием с отсасыванием, адсорбировали на SiO2 и очищали на колонке с силикагелем в смеси метанол-этилацетат с градиентом 0-10%, получая твердый продукт (29 мг, 56%). ЖХ-МС m/e 455 (МН+).
Пример 5
N-[6-(2-Циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид
Получение 2-циклопропиламинотиазол-4-она
Раствор этилхлорацетата (20 г, 0,16 моль) и тиоцианата калия (12,7 г, 0,13 моль) в этаноле (100 мл) кипятили в течение 3 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 18,7 г этилового эфира тиоцианатуксусной кислоты (97%). Смесь ацетата циклопропиламмония (0,50 г, 4,27 ммоль) и этилового эфира тиоцианатуксусной кислоты (0,62 г, 4,27 ммоль) нагревали до 90°С в течение 3 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределяли между 6н. HCl и дихлорметаном. Слои разделяли. Водный слой подщелачивали добавлением 6н. гидроокиси аммония и затем концентрировали до сухого состояния. Сырой продукт растирали с дихлорметаном и осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния. Сырой продукт очищали, пропуская через колонку с силикагелем с 100% этилацетатом, получая 2-циклопропиламинотиазол-4-он (244 мг, 37%).
Получение N-[6-(2-циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил] ацетамида
Раствор N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамида (100 мг, 0,39 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) обрабатывали 2-циклопропиламинотиазол-4-оном (61 мг, 0,39 ммоль) и ацетатом натрия (127 мг, 1,55 ммоль) в микроволновом синтезаторе при 180°С в течение 90 мин. Осадок собирали фильтрованием с отсасыванием, последовательно промывали водой и эфиром, получая после высушивания в вакуумном сушильном шкафу продукт N-[6-(2-циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид в виде твердого вещества (32 мг, 21%). ЖХ-МС m/e 397 (МН+).
Пример 6
N-(4-Этокси-6-{4-оксо-2-[2-тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил)ацетамид:
Получение N-[4-этокси-6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)хинолин-2-ил]ацетамида
Раствор N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамида (400 мг, 1,55 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) обрабатывали роданином (320 мг, 0,29 ммоль) и ацетатом натрия (530 мг, 6,5 ммоль) в микроволновом синтезаторе при 160°С в течение 25 мин. Осадок собирали фильтрованием с отсасыванием, промывали уксусной кислотой, водой и эфиром, затем высушивали в вакуумном шкафу, получая промежуточный N-[4-этокси-6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)хинолин-2-ил]ацетамид в виде твердого коричневого вещества (396 мг, 68%).
Получение N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[2-тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил} хинолин-2-ил)ацетамида
Суспезию N-[4-этокси-6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)хинолин-2-ил]ацетамида (пример 6а, 50 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) обрабатывали в течение 30 мин при комнатной температуре диизопропилэтиламином (0,200 мл, 1,15 ммоль) и йодистым метилом (0,15 мл, 2,3 ммоль), затем смесь концентрировали до сухого состояния и остаток суспендировали в ацетонитриле (1,5 мл). К нему последовательно добавляли при комнатной температуре диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,15 ммоль) и 4-(2-аминоэтил)тетрагидропиран (0,075 мл, 0,58 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием с отсасыванием и промывали ацетонитрилом. Затем его адсорбировали на SiO2 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиенте метанол/этилацетат 0-10%, получая продукт N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[2-тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил)ацетамид в виде бледно-желтого твердого вещества (22 мг, 50%). ЖХ-МС m/e 469 (MH+).
Пример 7
N-(6-{2-Амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамид
Суспензию N-[4-этокси-6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)хинолин-2-ил]ацетамида (пример 6а, 80 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) вводили в реакцию с диизопропилэтиламином (0,40 мл, 2,2 ммоль) и йодистым метилом (0,30 мл, 4,6 ммоль) в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали до сухого состояния и остаток суспендировали в ДМФ (0,5 мл). Добавляли при комнатной температуре раствор аммиака в метаноле (7н., 5 мл, 35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь концентрировали до сухого состояния и твердый остаток растирали с водой. Осадок собирали фильтрованием с отсасыванием, последовательно промывали водой и эфиром и затем высушивали на воздухе, получая продукт в виде светлокоричневого твердого вещества (50 мг, 63%). ЖХ-МС m/е 357 (МН+).
Пример 8
N-[6-(2-Циклопропилметиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид
Получение 2-циклопропилметиламинотиазол-4-она
Смесь ацетата циклопропилметиламмония (0,45 г, 3,44 ммоль) и этилового эфира тиоцианатуксусной кислоты (0,5 г, 3,44 ммоль) нагревали 2 ч при 90°С. Реакционную смесь разделяли между 6н. HCl и дихлорметаном. Слои разделяли. Водный слой подщелачивали 6н. гидроксидом аммония и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Водный слой концентрировали до сухого остатка, который растирали с ДМФ. Раствор в ДМФ фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Остатки объединяли и очищали на колонке с силикагелем со 100% этилацетатом, получая 2-циклопропилметиламинотиазол-4-он (275 мг, 47%).
Получение N-[6-(2-циклопропилметиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамида
Раствор N-(4-этокси-6-формилхинолин-2-ил)ацетамида (100 мг, 0,39 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) обрабатывали 2-циклопропилметиламинотиазол-4-оном (66 мг, 0,39 ммоль) и ацетатом натрия (127 мг, 1,55 ммоль) в микроволновом синтезаторе при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем распределяли между 1н. NaOH и смесью этилацетат/дихлорметан (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиенте метанол/этилацетат 0-7%, получая продукт N-[6-(2-циклопропилметиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид в виде твердого вещества (10 мг, 7%). ЖХ-МС m/e 411(MH+).
Пример 9
N-(6-{2-[([1,4]Диоксин-2-илметил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамид
Суспензию N-[4-этокси-6-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)хинолин-2-ил]ацетамида (пример 6а, 50 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) вводили в реакцию с диизопропилэтиламином (0,20 мл, 1,2 ммоль) и йодистым метилом (0,15 мл, 2,3 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали до сухого состояния, и остаток суспендировали в ацетонитриле (1,5 мл). Последовательно при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,2 ммоль) и с-[1,4]диоксин-2-илметиламин (68 мг, 0,58 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отбирали фильтрованием с отсасыванием, адсорбировали на SiO2 и очищали на колонке с силикагелем со 100% этилацетатом, получая продукт N-(6-{2-[([1,4]диоксин-2-илметил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамид в виде твердого вещества (34 мг, 63%). ЖХ-МС m/e 457 (МН+).
Пример 10
Фармакологические анализы
Фармакологические свойства соединений предлагаемого изобретения могут быть подтверждены рядом фармакологических опытов. Ниже приведены примеры фармакологических опытов, которые были проведены с соединениями предлагаемого изобретения и их солями. Соединения предлагаемого изобретения проявляют CDKl/циклин В активность со значениями Ki меньшими 5,0 мкМ. Это означает, что все эти соединения активны в ингибировании CDK-1/циклин В.
Для определения ингибиторной CDK1 активности были осуществлены анализы или FlashPlateTM (NENTM -Life Science Products) или HTRF (метод гомогенной разрешенной по времени флуоресценции). Оба типа анализов на киназы проводили с использованием рекомбинантного человеческого CDK1/циклин В комплекса. GST (глутатион-3-трансфераза)-циклин В и CDK1 кДНК клоны в векторах бакуловирусов были предоставлены д-р W. Harper из Baylor College of Medicine, Хьюстон, ТХ. Белки были коэкспрессированы в High FiveTM клетки насекомых, и комплекс очищали на глутатионовой смоле Sepharose (Pharmacia, Piscataway, NJ), как описано ранее (Harper J.W. и др., Cell, 75, 1993, сс.805-816). бх-Гистидин меченную укороченную форму белка ретинобластомы (Рб) (аминокислота 386-928) использовали как субстрат в анализе CDKl/циклин В (экспрессионный пластид был предоставлен Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Center, Welwyn Garden City, Англия). Рб белок является природным субстратом для фосфорилирования киназой CDK1 (см. Herwig и Strauss Eur. J. Biochem., 246, 1997, с.581-60 и приведенные там ссылки). Экспрессию 62Kd белка контролировал индуцированный IPTG (изопропил-бета-D-тиогалактопиранозид) промотер в штамме Ml 5 E.coli. Клетки лизировали ультразвуком и проводили очистку через связывание лизатов при рН 8,0 на Ni-хелатированной агарозной колонке, предварительно обработанной 1 мМ имидазолом. Смолу затем несколько раз промывали буфером, постепенно понижающим рН до 6,0 и элюировали 500 мМ имидазолом. Элюированный белок диализовали против 20 мМ ГЕПЕС с рН 7,5, 30% глицерина, 200 мМ NaCl и 1 мМ ДТТ (дитиотреитол, реактив Клеланда). В запасных очищенных сливах белка Рб определяли концентрацию белка, доводили до аликвоты и хранили при -70°С.
При проведении FlashPlate анализа киназы, 96-луночную плашку FlashPlate покрывали Рб белком с концентрацией 10 мкг/мл, используя 100 мкл на ячейку. Плашки инкубировали при 4°С в течение ночи или 3 ч на шейкере при комнатной температуре. Для контроля неспецифического фосфорилирования один ряд ячеек покрывали защитным буфером 100 мкл/ячейка (20 мМ ГЕПЕС, 0,2 М NaCl). Плашки затем дважды промывали промывочным буфером (0,01% Твин 20 в фосфатно-буферном солевом растворе). Тестируемые соединения (тест-соединения) добавляли в ячейки при 5х конечной концентрации. Реакции инициировали немедленным добавлением 40 мкл реакционной смеси (25 мМ ГЕПЕС, 20 мМ MgCl2, 0,002% Твин 20, 2 мМ ДТТ, 1 мкМ АТФ, 4 нМ 33Р-АТФ) и достаточного количества фермента, так, чтобы сигналы превышали нулевой уровень, по крайней мере, в десять раз. Плашки инкубировали при комнатной температуре на шейкере в течение 30 мин. Плашки промывали четыре раза промывочным буфером, закрывали и снимали показания TopCount сцинциляционного счетчика (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL). Процент ингибирования фосфорилирования Рб белка, который является мерой ингибирования CDK активности, определяли по следующей формуле:
100 × (1-тест-соединение-неспециф.)/(общее-неспециф.)
где «тест-соединение» относится к средним значениям импульсов в мин тестируемого соединения в двойном повторении, «неспециф.» относится к средним значениям импульсов в мин в отсутствие CDKl/циклина В и «общее» относится к средним значениям импульсов в мин в отсутствие соединения. Величина IC50 означает концентрацию тестируемого соединения, которая уменьшает на 50% вызываемую протеинкиназой инкорпорацию радиоактивной метки в описанных условиях теста. Величина константы ингибитора Ki вычисляется по следующему уравнению: Ki=IC50/(1+[S]/Km), где [S] означает концентрацию АТФ и Km означает константу Михаэлиса.
Анализ киназы методом гомогенной разрешенной по времени флуоресценции (HTRF) проводили в 96-луночных полипропиленовых плашках (BD Biosciences, Bedford, MA). Тестируемые соединения сначала растворяли в ДМСО, а затем разбавляли буфером 1 для анализа киназы (25 мМ ГЕПЕС, рН 7,0, 8 мМ MgCl2, 1,5 мМ ДТТ и 162 мкМ АТФ) с концентрацией ДМСО 15%. CDKl/циклин В фермент разбавляли буфером 2 для анализа киназы (25 мМ ГЕПЕС, рН 7,0, 8 мМ MgCl2, 0,003% Твин 20, 0,045% БСА, 1,5 мМ ДТТ и 0,338 мкМ Рб белок). Для инициирования киназной реакции 20 мкл раствора соединения смешивали с 40 мкл раствора CDK1/циклин В в аналитических плашках с конечной концентрацией CDK1/циклин В и Рб 0,1 мкг/мл и 0,113 мкМ соответственно и инкубировали 30 мин при 37°С. Добавляли 15 мкл антифосфоРб антитела (Ser 780) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) с разбавлением антитела 1:7692. Продолжали инкубировать при 37°С в течение 25 мин, после чего в ячейки добавляли меченое LANCE Eu-W1024 анти-LgG кролика и анти-His антитело, конъюгированные с реагентом для флуоресценции SureLightAllophucocyanin (20 нМ PerkinElmer, Wellesley, MA). Инкубацию продолжали еще 40 мин при 37°С. В конце инкубации 35 мкл реакционной смеси помещали в свежие черные полистирольные платы с 384 лунками (Corning incorporated. Corning, NY) и считывали на флуоресцентном планшет-ридере показания при длине волны возбуждения 340 нм и длине волны излучения 665/615 нм.
Значения Ki, показывающие активность CDK1/циклин В, которые относятся к соединениям предлагаемого изобретения, находятся в пределах от примерно 0,001 мкМ до примерно 5,000 мкМ. Специфические данные для некоторых примеров следующие:
Пример | Ki (мкМ) |
1 | 0,023 |
3 | 0,030 |
5 | 0,085 |
7 | 0,097 |
9 | 3,241 |
Claims (15)
1. Соединение формулы
где R1 означает водород или R2-(X)n-;
X означает низший алкилен или зациклизованный низший алкилен;
R2 означает
;
где означает фенил; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода;
R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород или галоид;
R4 означает водород или -(O)k(CH2CH2O)y-R10;
R19 означает водород;
R20 означает водород или -C(O)-R11;
R10 и R11 означают низший алкил;
n и k означают целое число от 0 до 1;
у означает целое число от 0 до 3;
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 означает водород или R2-(X)n-;
X означает низший алкилен или зациклизованный низший алкилен;
R2 означает
;
где означает фенил; циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода;
R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород или галоид;
R4 означает водород или -(O)k(CH2CH2O)y-R10;
R19 означает водород;
R20 означает водород или -C(O)-R11;
R10 и R11 означают низший алкил;
n и k означают целое число от 0 до 1;
у означает целое число от 0 до 3;
или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.2, где
R1' означает водород;
R4 означает -(O)k(CH2CH2O)y-R10; и
R10, k и у имеют значения, указанные в п.1.
R1' означает водород;
R4 означает -(O)k(CH2CH2O)y-R10; и
R10, k и у имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение по п.3, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
N-(6-{2-амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамид, и
2-амино-5-(2-амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)тиазол-4-он.
N-(6-{2-амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил)ацетамид, и
2-амино-5-(2-амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)тиазол-4-он.
5. Соединение по п.1 формулы I-B
где R1'' означает R2'-(X')n-;
n, R4, R19 и R20 имеют значения, указанные в п.1, и
X' означает низший алкилен или зациклизованный низший алкилен;
R2' означает
где означает фенил; циклоалкильное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода;
R5' и R6' независимо выбраны из группы, включающей водород или галоид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1'' означает R2'-(X')n-;
n, R4, R19 и R20 имеют значения, указанные в п.1, и
X' означает низший алкилен или зациклизованный низший алкилен;
R2' означает
где означает фенил; циклоалкильное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода; 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода;
R5' и R6' независимо выбраны из группы, включающей водород или галоид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п.5, где
X' означает низший алкилен;
R2' означает фенил, необязательно замещенный галоидом;
R4 означает -O-СН2-СН3;
n равно 1.
X' означает низший алкилен;
R2' означает фенил, необязательно замещенный галоидом;
R4 означает -O-СН2-СН3;
n равно 1.
7. Соединение по п.6, где указанное соединение представляет собой 5-(2-амино-4-этоксихинолин-6-илметилен)-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он.
8. Соединение по п.5, где
X' означает низший алкилен;
R2' означает гетероциклическое кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода;
R4 означает -O-СН2-СН3;
n равно 1.
X' означает низший алкилен;
R2' означает гетероциклическое кольцо, содержащее 3-5 атомов углерода и 1-2 атома кислорода;
R4 означает -O-СН2-СН3;
n равно 1.
9. Соединение по п.8, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил)ацетамид;
N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[(тетрагидропиран-4-илметиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил]ацетамид; и
N-(6-{2-[([1,4]диоксин-2-илметил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид.
N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил)ацетамид;
N-(4-этокси-6-{4-оксо-2-[(тетрагидропиран-4-илметиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил}хинолин-2-ил]ацетамид; и
N-(6-{2-[([1,4]диоксин-2-илметил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид.
10. Соединение по п.5, где
X' означает низший алкилен;
R2' означает циклопропил;
R4 означает водород или -O-СН2-СН3;
n равно 0 или 1.
X' означает низший алкилен;
R2' означает циклопропил;
R4 означает водород или -O-СН2-СН3;
n равно 0 или 1.
11. Соединение по п.10, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
N-[6-(2-циклопропилметиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид;
N-[6-(2-циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид; и
5-[1-(2-аминохинолин-6-ил)мет-(Z)-илиден]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.
N-[6-(2-циклопропилметиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид;
N-[6-(2-циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-4-этоксихинолин-2-ил]ацетамид; и
5-[1-(2-аминохинолин-6-ил)мет-(Z)-илиден]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.
12. Соединение формулы I по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы, включающая одно или более соединений формулы I по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
14. Соединение формулы I по п.1 для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы.
15. Соединение формулы I по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, особенно твердых опухолей.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61076704P | 2004-09-17 | 2004-09-17 | |
US60/610,767 | 2004-09-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007114126A RU2007114126A (ru) | 2008-10-27 |
RU2395509C2 true RU2395509C2 (ru) | 2010-07-27 |
Family
ID=35427233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007114126/04A RU2395509C2 (ru) | 2004-09-17 | 2005-09-15 | Тиазолинон-2-замещенные хинолины |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7241893B2 (ru) |
EP (1) | EP1791836A1 (ru) |
JP (1) | JP2008513398A (ru) |
KR (2) | KR20090031797A (ru) |
CN (1) | CN101018785A (ru) |
AU (1) | AU2005284294A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0515451A (ru) |
CA (1) | CA2579348A1 (ru) |
MX (1) | MX2007002721A (ru) |
RU (1) | RU2395509C2 (ru) |
WO (1) | WO2006029863A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2521390C1 (ru) * | 2013-03-14 | 2014-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006127458A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
JP2012522750A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物 |
WO2014080345A2 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Shasun Pharmaceuticals Limited | Improved process for the preparation of pregabalin |
CN103539781B (zh) * | 2013-09-09 | 2015-09-30 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种wnt信号通路抑制剂的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69835241T2 (de) * | 1997-10-27 | 2007-05-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla | 4-Aminothiazol Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen |
EP1215208B1 (en) | 1997-10-27 | 2006-07-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 4-Aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
AU2003255529B2 (en) * | 2002-07-10 | 2008-11-20 | Laboratoires Serono Sa | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
EA011807B1 (ru) * | 2002-07-10 | 2009-06-30 | Лаборатуар Сероно Са | Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола |
DK1567112T3 (da) * | 2002-11-22 | 2009-02-09 | Smithkline Beecham Corp | Thiazolidin-4-oner til at hæmme hYAK3-proteiner |
WO2005011686A1 (en) | 2003-07-28 | 2005-02-10 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | 2-imino-4-(thio) oxo-5-poly cyclovinylazolines for use as p13 kinase ihibitors |
-
2005
- 2005-09-12 US US11/224,175 patent/US7241893B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-15 CN CNA2005800309029A patent/CN101018785A/zh active Pending
- 2005-09-15 CA CA002579348A patent/CA2579348A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-15 MX MX2007002721A patent/MX2007002721A/es active IP Right Grant
- 2005-09-15 KR KR1020097004678A patent/KR20090031797A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-15 AU AU2005284294A patent/AU2005284294A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-15 EP EP05788472A patent/EP1791836A1/en not_active Withdrawn
- 2005-09-15 BR BRPI0515451-0A patent/BRPI0515451A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 JP JP2007531677A patent/JP2008513398A/ja not_active Ceased
- 2005-09-15 KR KR1020077005967A patent/KR100901091B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 RU RU2007114126/04A patent/RU2395509C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 WO PCT/EP2005/009927 patent/WO2006029863A1/en active Application Filing
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2521390C1 (ru) * | 2013-03-14 | 2014-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2008513398A (ja) | 2008-05-01 |
CA2579348A1 (en) | 2006-03-23 |
BRPI0515451A (pt) | 2008-07-29 |
US7241893B2 (en) | 2007-07-10 |
KR20090031797A (ko) | 2009-03-27 |
KR100901091B1 (ko) | 2009-06-08 |
KR20070043886A (ko) | 2007-04-25 |
US20060063804A1 (en) | 2006-03-23 |
RU2007114126A (ru) | 2008-10-27 |
MX2007002721A (es) | 2007-04-23 |
AU2005284294A1 (en) | 2006-03-23 |
EP1791836A1 (en) | 2007-06-06 |
WO2006029863A1 (en) | 2006-03-23 |
CN101018785A (zh) | 2007-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2405781C2 (ru) | 1, 5-нафтиридиназолидиноны, обладающие cdk1 антипролиферативной активностью | |
KR100866298B1 (ko) | 티아졸리논 비치환된 퀴놀린 | |
RU2391342C2 (ru) | Новые азаиндолтиазолиноны в качестве противораковых агентов | |
EP1771443A1 (en) | Quinoline thiazolinones with cdk1 antiproliferative activity | |
RU2405782C2 (ru) | Хиназолинилметилентиазолиноны в качестве cdk-1 ингибиторов | |
RU2395509C2 (ru) | Тиазолинон-2-замещенные хинолины | |
US7304074B2 (en) | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones | |
JP2008513396A (ja) | チアゾリノン4−単置換キノリン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110916 |