RU2375373C1 - Олигопептид, обладающий активностью фактора роста сосудистого эндотелия (vegf) по отношению к стимулированию ангиогенеза - Google Patents
Олигопептид, обладающий активностью фактора роста сосудистого эндотелия (vegf) по отношению к стимулированию ангиогенеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375373C1 RU2375373C1 RU2008120196/13A RU2008120196A RU2375373C1 RU 2375373 C1 RU2375373 C1 RU 2375373C1 RU 2008120196/13 A RU2008120196/13 A RU 2008120196/13A RU 2008120196 A RU2008120196 A RU 2008120196A RU 2375373 C1 RU2375373 C1 RU 2375373C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vegf
- growth factor
- activity
- angiogenesis
- oligopeptide
- Prior art date
Links
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title abstract description 15
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title abstract description 6
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 title abstract 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title abstract 2
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 title 1
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 title 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 27
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 24
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 26
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 19
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030009 Azurocidin Human genes 0.000 description 1
- 101710154607 Azurocidin Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000011960 computer-aided design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) по отношению к стимулированию ангиогенеза, и может быть использовано в медицине. Путем in silico конструирования получают олигопептид общей формулы I: A-X1-X2-X3-X4-X5-B (I), где А представляет собой Ас; X1 представляет собой K или R; X2 представляет собой Q, или Е, или N, или D; ХЗ представляет собой R или К; Х4 представляет собой Т, или F, или S, или L, или отсутствует, Х5 представляет собой K, или R, или отсутствует и В представляет собой ОМе. Изобретение позволяет получить олигопептид, обладающий активностью VEGF, и расширить арсенал эффективных терапевтических средств, ускоряющих восстановление поврежденных тканей. 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии, биохимии и медицины, а именно к биологически активным веществам пептидной природы, обладающих активностью факторов роста по отношению к стимулированию ангиогенеза, и может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в экспериментальной биохимии.
Ангиогенез - это процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани. Ангиогенез включает в себя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток в первичных васкулярных структурах и способствует васкуляризации эктодермальных и мезенхимных органов, реконструкции капиллярной сети. Ангиогенез необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, пролиферации эндометрия, заживления ран, коллатерализации, стимулированной ишемией. Кроме того, ангиогенез наблюдается при опухолевом росте.
В норме в организме процессы ангиогенеза протекают с умеренной интенсивностью только при регенерации поврежденных тканей, реканализации тромбов, ликвидации очагов воспаления, образовании рубца и тому подобных процессах восстановления, а также при ростеи развитии организма.
При физиологической индукции ангиогенеза тканями вырабатывается набор факторов роста, важнейшими из которых являются фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) [1] и основной фактор роста фибробластов (bFGF) [2].
Фактор роста сосудистого эндотелия - это гликопротеин, связывающийся только с эндотелиальными клетками и стимулирующий их пролиферацию. Он принадлежит к семейству структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства тиразинкиназных рецепторов. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию.
Основной фактор роста фибробластов bFGF (FGF-2) является гепаринсвязывающим белком и относится к FGF-семейству, к которому, в частности, относится и фактор роста сосудистого эндотелия VEGF. Молекулярная масса различных форм bFGF колеблется от 16800 до 25000 дальтон. В исследованиях in vitro [3] и in vivo [4] обнаружен синергизм между VEGF и bFGF в индукции ангиогенеза.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных терапевтических средств, ускоряющих восстановления поврежденных тканей. Основной технический результат, который может быть получен при осуществлении настоящего изобретения, заключается в реализации данного назначения: создании новых олигопептидов, обладающих активностью факторов роста по отношению к стимулированию ангиогенеза, общей формулы:
А-Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-В,
где А представляет собой Ас;
Х1 представляет собой Lys или Агд;
Х2 представляет собой Gin, Glu, Asn или Asp;
Х3 представляет собой Аrg или Lys;
Х4 представляет собой Thr, Phe, Ser, Leu или отсутствует,
Х5 представляет собой Lys, Агд или отсутствует и
В представляет собой ОМе,
при этом размер олигопептидов, проявляющих данную активность, варьируется от три- до пентапептидов.
В формуле: Ас-ацетил, Lys-лизин, Аrg-аргинин, Gin-глутамин, Glu-глутаминовая кислота, Asn-аспаргин, Asp-аспарагиновая кислота, Thr-треонин, Phe-фенилаланин, Ser-серин, Leu-лейцин, ОМе-метил.
В отличие от производства чистых белков синтез заявляемых олигопептидов осуществляется по упрощенной и недорогостоящей технологии, что снижает стоимость новых препаратов, сказывается на их доступности и, следовательно, расширяет возможности их применения.
Формула заявляемых олигопептидов была выявлена по результатам компьютерного конструирования участков связывания фактора роста сосудистого эндотелия VEGF и основного фактора роста фибробластов bFGF с рецепторами поверхности стволовых клеток. Компьютерное конструирование участков связывания VEGF и bFGF с их рецепторами проводили с помощью программного комплекса [5], осуществляющего компьютерное моделирование пространственной структуры белковых молекул и дизайн низкомолекулярных соединений, ответственных за биологическую функцию белка.
Нижеследующие чертежи составляют часть описания настоящего изобретения и включены для дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно лучше понять путем обращения к одному или нескольким из этих чертежей в сочетании с подробным описанием представленных здесь конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.
На чертежах представлены:
фиг.1 - пространственная структура фрагмента белка VEGF [6];
фиг.2 - пространственная структура фрагмента фактора роста сосудистого эндотелия VEGF с идентифицированным функциональным сайтом (функциональные сайты в каждом из двух гомологичных доменов белка выделены);
фиг.3-пространственная структура фрагмента белка bFGF [7];
фиг.4 - пространственная структура фрагмента белка bFGF с идентифицированным функциональным сайтом (функциональный сайт).
Пример 1
In silico конструирование функционального сайта VEGF на основе пространственной структуры белка VEGF
Для осуществления конструирования функционального сайта VEGF использовалась компьютерная программа [5].
Исходными данными для работы послужили первичные и пространственные структуры белков, импортированные из банка данных Protein Data Bank [8]. В базе данных банка проводили поиск пространственной структуры VEGF. В результате для компьютерного конструирования отобрали пространственную структуру VEGF [6] (фиг.1).
Далее проводили компьютерное моделирование, которое позволило идентифицировать пространственно сближенные аминокислотные остатки, находящиеся на поверхности глобулы белка VEGF и принимающие участие во взаимодействии VEGF с его рецептором (фиг.2). На основе полученных данных спрогнозировали формулу заявляемых олигопептидов.
Пример 2
In silico конструирование функционального сайта bFGF на основе пространственной структуры белка bFGF.
Для осуществления конструирования функционального сайта bFGF использовалась компьютерная программа [5].
Исходными данными для работы послужили первичные и пространственные структуры белков, импортированные из банка данных Protein Data Bank [8]. В базе данных банка проводили поиск пространственной структуры bFGF. В результате для компьютерного конструирования отобрали пространственную структуру bFGF [7] (фиг.3).
Далее проводили компьютерное моделирование, которое позволило идентифицировать пространственно сближенные аминокислотные остатки, находящиеся на поверхности глобулы белка bFGF и принимающие участие во взаимодействии bFGF с его рецептором (фиг.4). На основе полученных данных спрогнозировали формулу заявляемых олигопептидов.
Идентифицированные участки связывания являются структурными аналогами эпитопов, определенных для VEGF (см. пример 1), что подтверждает активность in silico спрогнозированных соединений по отношению к стимулированию ангиогенеза.
Из представленных на фиг.2 и фиг.4 данных по результатам компьютерного моделирования можно сделать вывод, что заявляемые олигопептиды представляют собой функциональный сайт VEGF и bFGF, принимающий участие в связывании с рецепторами на поверхности стволовых клеток и стимулирующий ангиогенеза. Данное соединение может найти применение в медицине и ветеринарии в качестве средства с ранозаживляющим действием, ускоряющего регенерацию поврежденных тканей, образование рубца и другие подобные процессы восстановления поврежденных тканей.
Источники информации
1. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M. and Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability and angiogenesis. // Am. J. Pathol. 1995. 146, 1029-1039.
2. Parsons-Wingerter, P. Fibroblast growth factor-2 selectively stimulates angiogenesis of small vessels in arterial tree. / P. Parsons-Wingerter [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. Vol.20. - P. 1250.
3. Pepper, M.S. Potent synergism between vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in the induction of angiogenesis in vitro I M.S. Pepper [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1995. - Vol.189, №2. - P.824-831.
4. Asahara, T. Synergistic effect of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in vivo I Takayuki Asahara [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.365-371.
5. Шутова И.В. Компьютерное моделирование пространственной структуры белковых молекул / И.В.Шутова, Л.М.Чемитова, В.П.Голубович. // Химия, структура и функция биомолекул; Тез.докл. - Мн., 2006. - С.PR-162.
6. http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureld=2C7W.
7. http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureld=1 BFG.
8. http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.
Claims (1)
- Олигопептид общей формулы I:
А-Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-В (I),
где А представляет собой Ас;
X1 представляет собой К или R;
Х2 представляет собой Q, или Е, или N или D;
Х3 представляет собой R или K;
Х4 представляет собой Т, или F, или S, или L или отсутствует,
Х5 представляет собой К или R или отсутствует и
В представляет собой ОМе,
обладающий активностью факторов роста сосудистого эндотелия (VEGF) по отношению к стимулированию ангиогенеза, при этом размер олигопептида варьируется от три- до пентапептида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008120196/13A RU2375373C1 (ru) | 2008-05-22 | 2008-05-22 | Олигопептид, обладающий активностью фактора роста сосудистого эндотелия (vegf) по отношению к стимулированию ангиогенеза |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008120196/13A RU2375373C1 (ru) | 2008-05-22 | 2008-05-22 | Олигопептид, обладающий активностью фактора роста сосудистого эндотелия (vegf) по отношению к стимулированию ангиогенеза |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2375373C1 true RU2375373C1 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=41489539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008120196/13A RU2375373C1 (ru) | 2008-05-22 | 2008-05-22 | Олигопептид, обладающий активностью фактора роста сосудистого эндотелия (vegf) по отношению к стимулированию ангиогенеза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2375373C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769051C1 (ru) * | 2021-06-30 | 2022-03-28 | Общество с ограниченной ответственностью "ТЕРРАНОВА КАПИТАЛ" | Пептид, улучшающий функциональные свойства эндотелия сосудов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| RU2848339C1 (ru) * | 2020-09-04 | 2025-10-17 | Домпе' Фармачеутичи Спа | Пептиды, обладающие ангиогенной активностью |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for boring holes and cutting lanyard-scores in deadeyes | |
| RU2000129133A (ru) * | 1998-04-17 | 2002-10-20 | Анджиодженикс, Инкорпорейтед | Терапевтические ангиогенные факторы и способы их применения |
-
2008
- 2008-05-22 RU RU2008120196/13A patent/RU2375373C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for boring holes and cutting lanyard-scores in deadeyes | |
| RU2000129133A (ru) * | 1998-04-17 | 2002-10-20 | Анджиодженикс, Инкорпорейтед | Терапевтические ангиогенные факторы и способы их применения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GROUZMANN Е. et al., Characterization of a selective antagonist of neuropeptide Y at the Y2 receptor. Synthesis and pharmacological evaluation of a Y2 antagonist, J.Biol. Chem., 1997, v.272, n.12, p.:7699-7706. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2848339C1 (ru) * | 2020-09-04 | 2025-10-17 | Домпе' Фармачеутичи Спа | Пептиды, обладающие ангиогенной активностью |
| RU2769051C1 (ru) * | 2021-06-30 | 2022-03-28 | Общество с ограниченной ответственностью "ТЕРРАНОВА КАПИТАЛ" | Пептид, улучшающий функциональные свойства эндотелия сосудов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Song et al. | Regeneration of chronic myocardial infarction by injectable hydrogels containing stem cell homing factor SDF-1 and angiogenic peptide Ac-SDKP | |
| CN107188948B (zh) | 用于诱导组织再生的肽及其应用 | |
| ES2304811T3 (es) | Fragmentos del factor de crecimiento de tejido conjuntivo. | |
| RU2009128647A (ru) | Варианты дезинтегрина и их фармацевтическое применение | |
| KR19990066981A (ko) | 치료용 맥관형성억제 조성물 및 방법 | |
| US20100292161A1 (en) | Polypeptides and methods of use | |
| WO2012149515A2 (en) | Novel vegf mimetic peptide-based scaffolds for therapeutic angiogenesis and methods for their use | |
| JPH05500356A (ja) | 創傷の治癒 | |
| AU2021254631A1 (en) | Compounds for inducing tissue formation and uses thereof | |
| US20200062811A1 (en) | Yap protein inhibiting polypeptide and application thereof | |
| RU2375373C1 (ru) | Олигопептид, обладающий активностью фактора роста сосудистого эндотелия (vegf) по отношению к стимулированию ангиогенеза | |
| EP4321527A1 (en) | Cell-penetrating peptide variant and use thereof | |
| CN1681845B (zh) | 血管紧张素-ⅱⅰ型受体单克隆抗体的治疗性用途 | |
| CN103467577B (zh) | 一种短肽、载铜纳米生物材料及在制备治疗下肢缺血性疾病的药物中的应用 | |
| CN115433268B (zh) | 一种肿瘤抑制肽 | |
| CN107446024B (zh) | 一种可拮抗ddx3蛋白rna结合活性的多肽dip-13及其应用 | |
| JPH07132095A (ja) | Ｄｎａおよびそのコードする蛋白質 | |
| CN108295244A (zh) | 用于治疗乳腺肿瘤的多肽 | |
| EP2456784B1 (en) | Compounds modulators of vegf activity and uses thereof | |
| JP5734856B2 (ja) | 癌及び線維症疾患の治療に使用される医薬及び組成物ならびにその使用 | |
| CN108299556A (zh) | 一种治疗血液肿瘤的多肽 | |
| CN120157740B (zh) | 一种脐带间充质干细胞制剂及其在治疗卵巢疾病中的应用 | |
| RU2374262C1 (ru) | Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов | |
| RU2385874C2 (ru) | ОЛИГОПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АКТИВНОСТЬЮ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА (TGF-β) И ОНКОСТАТИНА M (OSM) ПО ОТНОШЕНИЮ К ПРОЛИФЕРАЦИИ ФИБРОБЛАСТОВ | |
| KR20080039878A (ko) | 트롬보스폰딘-1 유래 펩티드 및 치료 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140523 |