RU2374262C1 - Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов - Google Patents
Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2374262C1 RU2374262C1 RU2008120198/13A RU2008120198A RU2374262C1 RU 2374262 C1 RU2374262 C1 RU 2374262C1 RU 2008120198/13 A RU2008120198/13 A RU 2008120198/13A RU 2008120198 A RU2008120198 A RU 2008120198A RU 2374262 C1 RU2374262 C1 RU 2374262C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- stem cell
- cell factor
- scf
- oligopeptide
- differentiation
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью фактора стволовых клеток CSF по отношению к дифференцировке тимоцитов, и может быть использовано в медицине. Путем in silico конструирования получают олигопептид общей формулы I: 
где А представляет собой Ас; X1 представляет собой К или R; Х2 представляет собой А или G; Х3 представляет собой S или Т; Х4 представляет собой А, или G, или отсутствует, Х5 представляет собой N, или Q, или отсутствует и В представляет собой Оме. Изобретение позволяет получить олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток CSF по отношению к дифференцировке незрелых предшественников Т-лимфоцитов, и расширить арсенал эффективных терапевтических средств для лечения миелодиспластического синдрома. 5 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии, биохимии и медицины, а именно к биологически активным веществам пептидной природы, обладающих активностью фактора стволовых клеток по отношению к дифференцировке тимоцитов, и может найти применение в медицине и экспериментальной биохимии.
Тимоциты - это незрелые предшественники Т-лимфоцитов, которые из костного мозга мигрируют в тимус, где они дифференцируются и пролиферируют в клетки Т-ряда различных фенотипов.
Одним из важнейших факторов, действующих на клетки Т-ряда и обусловливающих дифференцировку тимоцитов после селекции, является фактор стволовых клеток (SCF). Продуцентами SCF являются костномозговые стромальные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки Сертоли. Его основные клетки-мишени - это стволовые кроветворные клетки, ранние коммитированные предшественники клеток различных кроветворных рядов и тучные клетки. SCF участвует в поддержании пролиферации и дифференцировке наиболее юных форм предшественников Т-лимфоцитов в тимусе.
Размножение клеток-предшественников в тимусе примерно на 50% зависит от SCF. В отсутствие SCF общая численность тимоцитов снижается в 3-4 раза, численность CD4-CD8-клеток - в 40 раз. SCF способствует также регенерации опустошенного тимуса за счет экспансии костномозговых клеток-предшественников. Показано также, что рецепторы к SCF вновь экспрессируются на CD4+CD8-тимоцитах, прошедших положительную селекцию [1].
Фактор стволовых клеток SCF имеет важное клиническое значение, являясь индуктором дифференцировки предшественников лимфоцитов и эритроцитов.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных терапевтических средств для лечения миелодиспластического синдрома и после трансплантации костного мозга.
Основной технический результат, который может быть получен при осуществлении настоящего изобретения, заключается в реализации данного назначения: создании олигопептидов, обладающих активностью фактора стволовых клеток по отношению к дифференцировке незрелых предшественников Т-лимфоцитов.
В отличие от производства чистых белков синтез заявляемых олигопептидов осуществляется по упрощенной и недорогостоящей технологии, что снижает стоимость новых препаратов, сказывается на их доступности и, следовательно, расширяет возможности их применения.
Основной технический результат достигается за счет создания олигопептида (ряд пептидов, близких по виду активности, различающихся только величиной активности) общей формулы:
А-Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-В,
где А представляет собой Ас;
Х1 представляет собой Lys или Arg;
Х2 представляет собой Ala или Gly;
Х3 представляет собой Ser или Thr;
Х4 представляет собой Ala, или Gly, или отсутствует,
Х5 представляет собой Asn, или Gln, или отсутствует и
В представляет собой ОМе,
обладающих активностью фактора стволовых клеток по отношению к дифференцировке незрелых предшественников Т-лимфоцитов. При этом размеры олигопептидов, проявляющих данную активность, варьируются от три- до пентапептидов, что объясняется оптимальностью размеров (соответствия сайту рецептора) и сохранением конформационного соответствия активному центру. В формуле: Ас - ацетил, Lys - лизин, Arg - аргинин, Ala - аланин, Gly - глицин, Ser - серин, Thr - треонин, Asn - аспаргин, Gln - глутамин, ОМе - метил).
Формула заявляемых олигопептидов была выявлена по результатам компьютерного конструирования участков связывания фактора стволовых клеток SCF с рецепторами поверхности стволовых клеток. Компьютерное конструирование участков связывания SCF с его рецепторами проводили с помощью программного комплекса [2], осуществляющего компьютерное моделирование пространственной структуры белковых молекул и дизайн низкомолекулярных соединений, ответственных за биологическую функцию белка.
Нижеследующие чертежи составляют часть описания настоящего изобретения и включены для дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно лучше понять путем обращения к одному или нескольким из этих чертежей в сочетании с подробным описанием представленных здесь конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.
На чертежах представлены:
фиг.1 - пространственная структура фрагмента фактора стволовых клеток SCF [3]: А - димер; В - комплекс из двух димеров;
фиг.2 - пространственная структура фрагмента фактора стволовых клеток SCF с идентифицированным функциональным сайтом (функциональные сайты в каждом из четырех гомологичных доменов белка выделены);
фиг.3 - пространственная структура комплекса SCF/рецептор [4];
фиг.4 - пространственная структура комплекса SCF/рецептор с идентифицированным функциональным сайтом белка SCF (функциональный сайт выделен).
Пример 1. In silico конструирование функционального сайта SCF на основе пространственной структуры белка SCF
Для осуществления конструирования функционального сайта SCF использовалась компьютерная программа [2].
Исходными данными для работы послужили первичные и пространственные структуры белков, импортированные из банка данных Protein Data Bank [5]. В базе данных банка проводили поиск пространственной структуры SCF. В результате для компьютерного конструирования отобрали пространственную структуру SCF [3] (фиг.1).
Далее проводили компьютерное моделирование, которое позволило идентифицировать пространственно сближенные аминокислотные остатки, находящиеся на поверхности глобулы белка SCF и принимающие участие во взаимодействии SCF с его рецептором (фиг.2). На основе полученных данных спрогнозировали формулу заявляемых олигопептидов.
Пример 2. In silico конструирование функционального сайта SCF на основе пространственной структуры комплекса SCF/рецептор
Для осуществления конструирования функционального сайта SCF использовалась компьютерная программа.
Исходными данными для работы послужили первичные и пространственные структуры белков, импортированные из банка данных Protein Data Bank [5]. В базе данных банка проводили поиск пространственной структуры комплекса SCF/рецептор. В результате для компьютерного конструирования отобрали пространственную структуру комплекса SCF/рецептор [4] (фиг.3).
Далее проводили компьютерное моделирование, которое позволило идентифицировать аминокислотные остатки белка Г-КСФ, принимающие участие во взаимодействии SCF с его рецептором (фиг.4).
Идентифицированные участки связывания совпадают с эпитопом, определенным для SCF в примере 1, что подтверждает активность in silico спрогнозированных соединений по отношению к дифференцировке тимоцитов.
Из представленных на фиг.2 и фиг.4 данных, по результатам компьютерного моделирования можно сделать вывод, что заявляемые олигопептиды представляют собой функциональный сайт SCF, принимающий участие в связывании с рецепторами на поверхности стволовых клеток и стимулирующий дифференцировку тимоцитов. Данное соединение может найти применение в медицине и экспериментальной биохимии.
Источники информации
1. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе / А.А. Ярилин // Цитокины и воспаление. - 2003. - №2.
2. Шутова И.В. Компьютерное моделирование пространственной структуры белковых молекул / И.В.Шутова, Л.М.Чемитова, В.П.Голубович // Химия, структура и функция биомолекул: Тез. докл. - Мн., 2006. - С.PR-162.
3. http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureld=1SCF.
4. http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureld=2E9W.
5. http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.
Claims (1)
- Олигопептид общей формулы I
,
где А представляет собой Ас;
X1 представляет собой К или R;
Х2 представляет собой А или G;
Х3 представляет собой S или Т;
Х4 представляет собой А, или G, или отсутствует,
Х5 представляет собой N, или Q, или отсутствует и
В представляет собой ОМе,
обладающий активностью фактора стволовых клеток CSF по отношению к дифференцировке тимоцитов, при этом размеры олигопептида варьируются от три- до пентапептида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008120198/13A RU2374262C1 (ru) | 2008-05-22 | 2008-05-22 | Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008120198/13A RU2374262C1 (ru) | 2008-05-22 | 2008-05-22 | Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2374262C1 true RU2374262C1 (ru) | 2009-11-27 |
Family
ID=41476656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008120198/13A RU2374262C1 (ru) | 2008-05-22 | 2008-05-22 | Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2374262C1 (ru) |
-
2008
- 2008-05-22 RU RU2008120198/13A patent/RU2374262C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hong et al. | Flap position of free memapsin 2 (β-secretase), a model for flap opening in aspartic protease catalysis | |
| Watt | Screening for peptide drugs from the natural repertoire of biodiverse protein folds | |
| Pabo et al. | The operator-binding domain of λ repressor: structure and DNA recognition | |
| JP5576610B2 (ja) | ペプチド構造のライブラリーの構築およびスクリーニング方法 | |
| Ohta et al. | Cysteine-derived S-protected oxazolidinones: potential chemical devices for the preparation of peptide thioesters | |
| Simpson et al. | Regulation of chemokine recognition by site-specific tyrosine sulfation of receptor peptides | |
| Heal et al. | Specific interactions between sense and complementary peptides: the basis for the proteomic code | |
| Wilson et al. | Immunogenicity. I. Use of peptide libraries to identify epitopes that activate clonotypic CD4+ T cells and induce T cell responses to native peptide ligands | |
| Banigan et al. | Determination of the X‐ray structure of the snake venom protein omwaprin by total chemical synthesis and racemic protein crystallography | |
| Pai et al. | High-throughput profiling of peptide–RNA interactions using peptide microarrays | |
| Scully et al. | Selective hexapeptide agonists and antagonists for human complement C3a receptor | |
| RU2008104610A (ru) | Новые методики фагового дисплея | |
| USRE44747E1 (en) | Mapping and reconstitution of a conformational discontinuous binding surface | |
| Nakamura et al. | A novel family of hairpin peptides that inhibit IgE activity by binding to the high-affinity IgE receptor | |
| Jain et al. | First observation of left-handed helical conformation in a dehydro peptide containing two L-Val residues. Crystal and solution structure of Boc-L-Val-ΔPhe-ΔPhe-ΔPhe-L-Val-OMe | |
| Moiani et al. | Structural characterization of a Protein A mimetic peptide dendrimer bound to human IgG | |
| Smith et al. | Design and synthesis of a competent pyrrolinone− peptide hybrid ligand for the class II major histocompatibility complex protein HLA-DR1 | |
| Fernandez et al. | Comparison of the structure of vMIP-II with eotaxin-1, RANTES, and MCP-3 suggests a unique mechanism for CCR3 activation | |
| Miller | Sense–antisense (complementary) peptide interactions and the proteomic code; potential opportunities in biology and pharmaceutical science | |
| Ali et al. | Efficient solid‐phase synthesis of sulfotyrosine peptides using a sulfate protecting‐group strategy | |
| Prodromou et al. | Molecular engineering of cyclic azobenzene‐peptide hybrid ligands for the purification of human blood factor VIII via photo‐affinity chromatography | |
| Hilpert et al. | Cellulose-bound peptide arrays: preparation and applications | |
| Zhang et al. | Kilogram-scale synthesis of osteogenic growth peptide (10–14) using a fragment coupling approach | |
| RU2374262C1 (ru) | Олигопептид, обладающий активностью фактора стволовых клеток csf по отношению к дифференцировке тимоцитов | |
| RU2385873C2 (ru) | ОЛИГОПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АКТИВНОСТЬЮ КИСЛОГО (aFGF) И ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО (TGF-β) ФАКТОРОВ РОСТА ПО ОТНОШЕНИЮ К СТИМУЛИРОВАНИЮ БИОСИНТЕЗА КОЛЛАГЕНА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140523 |