RU2325899C2 - Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности - Google Patents
Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2325899C2 RU2325899C2 RU2006127137/15A RU2006127137A RU2325899C2 RU 2325899 C2 RU2325899 C2 RU 2325899C2 RU 2006127137/15 A RU2006127137/15 A RU 2006127137/15A RU 2006127137 A RU2006127137 A RU 2006127137A RU 2325899 C2 RU2325899 C2 RU 2325899C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- agents
- oral cavity
- antimicrobial
- quaternary ammonium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/41—Amines
- A61K8/416—Quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области стоматологии и касается средств для ухода за полостью рта. Композиция зубного элексира содержит одно или смесь четвертичных соединений аммония, таких как хлорид цетилпиридиния, хлорид тетрадецилпиридиния, хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиний, домифенбромид, а также приемлемый жидкий переносчик, причем композиция не содержит анионных, неионных или амфотерных ПАВ и при этом переносит по меньшей мере 324 ч./млн биодоступного четвертичного аммониевого антимикробного агента. Композиция обладает высокой антимикробной активностью и используется при профилактике и лечении таких заболеваний или состояний полости рта, как зубной налет, кариес, воспаление десен, заболевания пародонта и неприятный запах изо рта. 3 н. и 10 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, включающим в себя терапевтические растворы для полоскания, в особенности полоскания для полости рта, а также к способам их применения с целью значительного усиления антимикробной активности, подавления бактерий и общего оздоровления полости рта. Композиции настоящего изобретения предназначены для доставки катионных антимикробных реагентов, обладающих высокой биологической доступностью, в частности четвертичных соединений аммония, таких как хлорид цетилпиридиния (СРС), и подходят для профилактики и лечения таких заболеваний или состояний полости рта, как зубной налет, кариес, воспаление десен, заболевание пародонта и неприятный запах изо рта.
Уровень техники
Зубной налет представляет собой смесь бактерий, эпителиальных клеток, лейкоцитов, макрофагов и прочих выделений (эксудата) ротовой полости. Зубной налет приблизительно на три четверти состоит из матрицы бляшек. Произвольный образец зубного налета может содержать более 400 разновидностей микроорганизмов. Эта смесь включает в себя и аэробные, и анаэробные бактерии, грибы и простейшие одноклеточные организмы. В образцах зубного налета также найдены вирусы.
Указанная смесь организмов и эксудата ротовой полости разрастается и объединяется с другими очагами роста налета, расположенными поблизости. Из сахарозы, находящейся в полости рта, бактерии вырабатывают леваны и глюканы, обеспечивающие микроорганизмы энергией. Эти глюканы, леваны и микроорганизмы образуют клейкий каркас для дальнейшего распространения налета.
Бактерии, входящие в состав налета, могут выделять кислоты, энзимы и токсины, которые могут быть причиной плохого запаха, кариеса и заболевания пародонта.
Заболевание пародонта («болезнь десен») - широкий термин, используемый для описания болезней, поражающих десну и нижележащую альвеолярную кость, несущую зубы. Это заболевание присутствует у многих особей теплокровных животных, в том числе человека и собак, и включает в себя ряд заболеваний с разными симптомами, которые могут отличаться друг от друга в зависимости от стадии или ситуации, или от возраста пациента. Этот термин используется для любого инфекционного заболевания, которое изначально проявляется на незначительных участках десен и может поразить альвеолярную кость. Заболевание пародонта поражает корневую оболочку, которая является основной и несущей тканью, окружающей зуб (то есть околозубная связка, десна и альвеолярная кость). Двумя примерами таких заболеваний являются гингивит (воспаление десен) и периодонтит (воспаление околозубной связки, проявляющееся в прогрессирующей резорбции альвеолярной кости, расшатывании зуба и, на последней стадии, потере зуба). Комбинации воспаления и неблагоприятных условий называются периодонтитным комплексом. Прочие термины, используемые в различных аспектах заболевания пародонта, представлены «юношеским периодонтитом», «острым некротизирующим язвенным гингивитом» и «альвеолярной пиореей».
Заболевание пародонта может включать в себя одно или более следующих условий: воспаление десны, образование околозубных карманов, кровотечение и (или) вытекание гноя из околозубных карманов, резорбция альвеолярной кости, расшатывание и потеря зуба. Заболевание пародонта обычно вызывается/связано с бактериями, которые, как правило, присутствуют в зубном налете, образующемся на поверхности зубов и в околозубном кармане. Следовательно, известные способы лечения заболевания околозубной области зачастую включают в себя использование антимикробных и (или) противовоспалительных лекарственных средств.
Заболевание пародонта является основной причиной потери зубов у взрослых. Потеря зуба по причине пародонта является значительной проблемой в возрасте 35 лет, однако даже в возрасте 15 лет отмечено, что 4 из 5 человек уже больны гингивитом, а 4 из 10 больны пародонтитом. При надлежащей гигиене полости рта, например, чистке зубов зубной пастой, что помогает уменьшить развитие болезни пародонта, отпадает необходимость в профилактике или устранении при его появлении. Это связано с тем, что для возникновения и развития заболевания пародонта необходимы микроорганизмы. Следовательно, для предотвращения или лечения такого заболевания необходимо избавиться от этих микроорганизмов при помощи некоторых средств, отличных от простой механической очистки. В этой связи основной задачей являлись исследования, направленные на разработку терапевтических зубных паст, ополаскивателей, а также способы лечения заболеваний пародонта, которые эффективно подавляют указанные микроорганизмы.
Явление неприятного запаха изо рта также известно. Установлено, что в США у 20-90 миллионов человек плохо пахнет изо рта. Считается, что причиной этого является наличие анаэробных бактерий, в особенности грамотрицательных анаэробных бактерий, в полости рта. Эти бактерии выделяют летучие соединения серы (VSC), которые, как известно, являются причиной неприятного запаха изо рта. В литературе также отмечается, что неприятный запах изо рта исходит не только от задней дорсальной поверхности языка, но и также из околозубных карманов. Кроме того, у человека с гингивитом или заболеванием пародонта может быть более сильный запах изо рта из-за разлагающихся эпителиальных клеток. При воспалении эпителиальные клетки обновляются быстрее. Следовательно, большее количество таких отмерших эпителиальных клеток остается в полости рта и разлагается до зловонных соединений.
Известно использование ополаскивателей полости рта, включая такие антимикробные препараты четвертичного аммония, как СРС, для уменьшения или устранения бактериальной флоры ротовой полости и запаха изо рта. Примеры предшествующего уровня техники включают в себя: US 6.440.395 на имя Lubin; US 6.355.229 на имя Adamy; US 6.344.184 на имя Rolla, US 6.117.417 на имя Wicks et al.; US 5.980.925 на имя Jampani et al.; US 5.948.390 на имя Nelson et al.; US 5.686.063 и US 5.681.549, оба на имя McLaughlin et al.; US 5.560.906 на имя Scodari et al.; US 5.407.664 и US 5.292.527, оба на имя Konopa; US 5.405.604 на имя Hall; US 5.374.418 и US 5.370.865, оба на имя Yamagushi et al.; US 5.286.479 на имя Garlich et al.; патенты US 5.525.330, 5.256.396, 5.158.763, 4.370.314, 4.339.430, 4.273.759, 4.224.309, 4.188.372, 4.137.303, 4.123.512, 4.118.476, 4.118.475, 4.118.474, 4.118.473, 4.118.472, 4.110.429, 4.102.993, 4.100.270, 4.089.880, 4.080.441, 4.042.679 и 3.864.472 и заявка WO 03/075865 (все принадлежат Colgate Palmolive); US 4.994.262 на имя Charbonneau et al.; патенты US 4.959.204, 4.663.154 и 4.472.373, все на имя Ryan; US 4.325.939 на имя Shah; US 4.323.551 на имя Parran, Jr.; заявки WO 96/15770, WO 94/27566 и WO 94/18939 (все выданы Warner-Lambert); заявка WO 00/44338 (принадлежит Bioglobe Tech. Inc).
Поскольку такие антимикробные препараты четвертичного аммония, как СРС, давно используются в зубных эликсирах, по-прежнему сохраняется необходимость в дополнительных составах, которые обладают усиленной антимикробной активностью при увеличенной усвояемости пациентом. Настоящее изобретение относится к композициям зубных эликсиров, обеспечивающим повышенные уровни биодоступности четвертичных аммониевых антимикробных реагентов и, следовательно, повышенную эффективность. Эти композиции преимущественно не содержат анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества обычно используются для получения дисперсии водонерастворимых добавок, например ароматических масел, в композициях для ухода за полостью рта. Авторами было установлено, что присутствие таких поверхностно-активных веществ (ПАВ) в композициях, содержащих четвертичные аммониевые антимикробные реагенты, может значительно подавлять их активность. В особенности, было обнаружено, что использование ПАВ снижает количество биологически доступного антимикробного агента и, таким образом, отрицательно сказывается на достижении приемлемой бактерицидной эффективности. Композиции зубных эликсиров настоящего изобретения составлены так, чтобы, по существу, не содержать анионных, неионных или амфотерных ПАВ, что позволяет увеличить бактерицидную эффективность данных композиций, сохранив при этом эстетическую привлекательность.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, в частности к терапевтическим составам для полоскания, в особенности - к составам для полоскания рта, включающим в себя:
а) безопасное и эффективное количество, предпочтительно минимально эффективное количество, одного или нескольких четвертичных аммониевых антимикробных реагентов, пригодных для лечения или профилактики заболеваний и состояний полости рта;
б) фармацевтически приемлемый жидкий носитель, содержащий в основном воду и от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.% композиции увлажнителя на основе многоядерного спирта, такого как глицерин,
причем данная композиция по существу не содержит анионных, неионных или амфотерных ПАВ и переносит по меньшей мере 324 части на миллион (ч/млн) биодоступного четвертичного аммониевого антимикробного реагента.
Также, настоящая композиция может практически не содержать этилового спирта и органических растворителей, таких как полипропиленгликоль, бутиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые обычно используются в качестве переносчиков водонерастворимых компонентов, например, ароматических масел. В частном варианте осуществления настоящего изобретения четвертичный аммониевый антимикробный агент содержит хлорид цетилпиридиния.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболеваний и состояний полости рта, таких как гингивит, зубной налет, заболевания пародонта и (или) неприятный запах изо рта у людей или других живых существ, посредством введения вышеуказанных композиций в полость рта пациента.
Подробное описание изобретения
Хотя данное описание заканчивается формулой изобретения, в которой заявляется настоящее изобретение, однако для лучшего понимания настоящего изобретения дается нижеследующее описание.
Все проценты и соотношения, используемые здесь, даны по весу от конкретной композиции по уходу за полостью рта. Все измерения проводились при 25°С, если не указано иное.
При этом, термин «содержащий» означает, что могут быть добавлены иные ингредиенты и стадии, не влияющие на конечный результат. Данный термин включает в себя термины «состоящий из» и «преимущественно состоящий из».
Под «композицией по уходу за полостью рта» подразумевается продукт, который при обыкновенном употреблении специально не предназначен для проглатывания в целях систематического приема особых терапевтических агентов, но остается в полости рта в течение некоторого времени, достаточного для контакта поверхности практически всех зубов и (или) тканей полости рта для целей активности ротовой полости. Композиции по уходу за полостью рта, в соответствии с данным изобретением, могут иметь вид ополаскивателей для полости рта, спреев для полости рта или зубных эликсиров.
Под термином «заболевания или состояния полости рта», как это используется в данной заявке, подразумеваются заболевания полости рта, включающие в себя заболевания пародонта, гингивит, периодонтит, пародонтит, подростковый и взрослый периодонтит, а также другие воспалительные состояния тканей полости рта, а также кариес, некротизирующий язвенный гингивит и иные состояния, например, такие как неприятный запах изо рта. Также, отдельно, сюда включаются дентоальвеолярные инфекции, зубные абсцессы, например челюстной целлюлит, остеомиелит челюсти, острый некротизирующий язвенный гингивит (т.е. инфекция Винсента), инфекционный стоматит (т.е. острое воспаление слизистой оболочки щеки), а также нома (т.е. гангренозный стоматит или cancrum oris). Инфекции полости рта и зубов более полно описаны в книге Finegold, Anaerobic Bacteria in Human Diseases, chapter 4, pp.78-104, chapter 6, pp.115-154 (Academic Press, Inc., NY, 1977). Композиции и способы лечения, в соответствии с настоящим изобретением, эффективны, в частности, при лечении или профилактике зубного налета, кариеса, заболевания пародонта (гингивита и (или) периодонтита) и неприятного запаха изо рта.
Под «безопасным и эффективным количеством», как это используется в данной заявке, подразумевается количество активного агента, например четвертичного аммониевого антимикробного агента, достаточно большое, чтобы значительно (в положительную сторону) изменить условия лечения, но недостаточное, чтобы вызвать серьезные побочные эффекты (при разумном соотношении результат/риск), с медико-стоматологической точки зрения. Безопасное и эффективное количество четвертичного аммониевого антимикробного агента будет различаться в зависимости от конкретного состояния, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести состояния, длительности лечения, природы конкурентной терапии, конкретно используемого четвертичного аммониевого соединения, а также конкретного переносчика, с которым используется четвертичный аммониевый антимикробный агент.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения или профилактики заболеваний полости рта, включая кариес, зубной налет, гингивит, заболевания пародонта и неприятный запах изо рта у людей или других животных, путем местного применения в ротовой полости композиции зубного эликсира, содержащей безопасное и эффективное количество одного или нескольких четвертичных аммониевых антимикробных агентов, например хлорида цетилпиридиния. Настоящие композиции зубных эликсиров не содержат по существу анионных, неионных либо амфотерных ПАВ, которые, как было обнаружено, оказывают негативное воздействие на биодоступность четвертичного аммониевого антимикробного агента и, следовательно, на его бактерицидную эффективность. Увеличивая биодоступность четвертичного аммониевого антимикробного агента, стало возможным создавать эффективные композиции с очень низкими содержанием активного агента. Это является важным, так как эффективные четвертичные аммониевые антимикробные агенты придают неприятный вкус и являются причиной окрашивания или обесцвечивания зубов при использовании в концентрациях, обеспечивающих эффективность. При использовании таких малых концентраций удается избежать неприятного вкуса и тенденции к образованию пятен на зубах. Следовательно, данные композиции могут использоваться без добавок, маскирующих неприятный вкус и удаляющих пятна, использование которых для отрицательных аспектов, связанных с четвертичными аммониевыми антимикробными агентами, известно из уровня техники. Более того, из-за повышенной антимикробной активности четвертичного аммониевого агента композиции настоящего изобретения могут не требовать консервантов. В случае их присутствия могут быть использованы такие консерванты, как бензойная кислота, бензоат натрия, сорбиновая кислота или парааминобензойная кислот.
Считается, что в дополнение к общему оздоровлению полости рта повышенная антимикробная эффективность композиций настоящего изобретения по отношению к инфекциям полости рта благотворно сказывается на общем состоянии здоровья. Композиции для лечения заболеваний и инфекций полости рта и улучшения общего состояния здоровья раскрыты в опубликованных заявках WO 02/02128; WO 02/02096; WO 02/02063 и US 2003/0206874. В настоящее время точно установлено, что инфекции полости рта могут привести к сепсису. Бактерии могут попасть изо рта в ток крови и другие части тела, что подвергает риску здоровье пациента. Последние исследования показали, что инфекции околозубной области могут вносить вклад в проявление большого числа серьезных состояний, включая заболевания сердца, диабеты, респираторные заболевания и преждевременные роды с невынашиванием. Показано, что при хронической пародонтальной инфекции образуется биомасса бактериальных токсинов и воспалительных цитокинов, которая может вызывать и обострять случаи атеросклероза и тромбоэмболизма. Кроме того, известный околозубной патоген, Porphyromonas gingivalis, был выделен из атеросклерозных бляшек. Также показано, что заболевание пародонта стимулирует эпизоды значительного содержания бактерий в крови, а также случаи тромбоэмболизма, например инфаркты миокарда и паралич. Было показано, что бактерии, связанные с заболеванием пародонта, Streptococcus sanguis и Porphyromonas gingivalis, являются причиной агрегирования бляшек при контакте с указанными бактериями. Полученные бактериально-индуцированные сгустки бляшек могут образовывать эмболы, которые ответственны за острый инфаркт миокарда или паралич.
Считается, что использование настоящих композиций, имеющих увеличенную антимикробную эффективность, эффективно замедляет распространение патогенных бактерий, связанных с эндо- и бактериальными токсинами, из полости рта в кровь, и результирующие воспалительные цитокины и медиаторы, подстегиваемые этими патогенами полости рта, снижают этиологические факторы, что вносит вклад в развитие систематических болезней, например, заболеваний сердца у людей и других животных. При снижении этиологических факторов к систематическому заболеванию также уменьшается риск развития таких заболеваний, что приводит к улучшению общего состояния здоровья пациента.
Композиции настоящего изобретения включают в себя четвертичный аммониевый антимикробный агент в качестве основного ингредиента для обеспечения бактерицидной эффективности, то есть эффективного уничтожения и (или) изменения метаболизма и (или) подавления роста микроорганизмов, которые вызывают инфекции, поддающиеся местному лечению, и заболевания полости рта, такие как зубной налет, кариес, гингивит и заболевание пародонта.
Антимикробные соединения четвертичного аммония, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают в себя такие соединения, в которых один или два заместителя при четвертичном атоме азота имеют углеродную цепь (как правило, алкильную группу) длиной от приблизительно 8 до приблизительно 20, обычно - от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода, тогда как остальные заместители (обычно, алкильная или бензильная группа) имеют меньшее количество атомов углерода, например, от примерно 1 до примерно 7 атомов углерода, как правило - метильная или этильная группы. Бромид додецилтриметиламмония, хлорид тетрадецилпиридиния, бромид домифена, хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния, бромид додецил-диметил-(2-феноксиэтил)-аммония, хлорид бензилдиметоилстеариламмония, хлорид цетилпиридиния, кватернизованный 5-амино-1,3-бис-(2-этилгексил)-5 метил-гексагидропиримидин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония являются примерами типичных четвертичных аммониевых антибактериальных агентов. Другими соединениями являются бис-[4-(R-амино)-1-пиридин]-алканы, описанные в US 4206215 (03.07.1980, Bailey). Соединения пиридиния являются предпочтительными четвертичными соединениями аммония, особо предпочтительны цетилпиридиний или галогениды тетрадецилпиридиния (т.е. хлорид, бромид, фторид и йодид). Наиболее предпочтительным является хлорид цетилпиридиния. Четвертичные аммониевые антимикробные агенты, в соответствии с настоящим изобретением, входят в количестве по меньшей мере 0,035 мас.%, обычно - от примерно 0,045 мас.% до примерно 1,0 мас.% или от примерно 0,05 мас.% до примерно 0,10 мас.% от веса композиции.
Другим существенным компонентом композиций настоящего изобретения является фармацевтически приемлемый жидкий переносчик, основную часть которого составляют вода и увлажнитель. Увлажнитель служит для придания композициям ощущения влаги при нахождении во рту, а некоторые увлажнители - для придания желаемого сладкого вкуса. В одном варианте увлажнитель обычно содержит от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.% или от приблизительно 7 до приблизительно 25 мас.% от массы композиции в расчете на чистый увлажнитель. Подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению увлажнители включают в себя пищевые многоатомные спирты, например глицерин.
Вода, используемая при приготовлении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, предпочтительно имеет низкое содержание ионов и не имеет органических примесей. Обычно вода содержит от приблизительно 60 до приблизительно 95 мас.% и, как правило, от приблизительно 75 до приблизительно 93 мас.% композиции. Указанные количества воды включают добавляемую свободную воду плюс ту воду, которая вносится вместе с другими материалами, например вместе с увлажнителем.
Для композиций зубного эликсира их рН может находиться в пределах от примерно 3,0 до примерно 10,0. В некоторых вариантах осуществления изобретения рН настоящих композиций составляет от примерно 5,0 до примерно 8,0. Величина рН настоящих композиций может регулироваться добавлением буферных агентов. Буферные агенты, как указано в настоящей заявке, представляют собой агенты, которые могут использоваться для регулирования рН композиций в диапазоне от примерно 3,0 до примерно 10,0. Буферные агенты включают в себя дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия, фосфат натрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, кислый пирофосфат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия. Буферные агенты могут вводиться на уровне от примерно 0,5 мас.% до примерно 10 мас.% от веса настоящих композиций.
Желательно, чтобы композиции зубных эликсиров настоящего изобретения были чистыми по эстетическим соображениям. Термин «чистые» в данном случае не означает «бесцветные», но свидетельствует, что они практически не содержат частиц размера, достаточного для рассеяния видимого света, что заметно визуально.
Настоящие композиции в основном не содержат анионных, неионных или амфотерных ПАВ, которые, как было установлено, оказывают отрицательное влияние на биологическую доступность четвертичных аммониевых антимикробных агентов и, таким образом, на их бактерицидную эффективность. Под «в основном не содержат анионных, неионных или амфотерных ПАВ» здесь подразумевается, что данная композиция может содержать только такое количество ПАВ, которое практически не ухудшит активность четвертичного аммониевого антимикробного агента. В общем, это означает, что данная композиция будет содержать менее приблизительно 0,1 мас.% ПАВ, в расчете на композицию. Предпочтительно композиция будет содержать 0,05 мас.%, более предпочтительно - менее 0,01 мас.% и еще предпочтительнее - 0% анионного или амфотерного ПАВ. Предпочтительно данная композиция будет содержать менее примерно 0,1%, более предпочтительно - менее 0,06% неионного ПАВ. Предпочтительные неионные ПАВ, если таковые присутствуют в композиции, включают в себя полоксамеры (продающиеся под маркой Pluronic). Другие пригодные неионные ПАВ включают в себя этоксилаты полиоксиэтиленжирных кислот, полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов, производные конденсации этиленоксида и продукта взаимодействия пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов, оксиды длинноцепочечных третичных аминов, оксиды длинноцепочечных третичных фосфинов, длинноцепочечных диалкилсульфоксидов, сложные эфиры сорбита (продающиеся под маркой Tweens), а также их смеси. Предпочтительные амфотерные ПАВ, если таковые присутствуют в композиции, включают в себя бетаины, в особенности - кокамидопропилбетаин. Предпочтительные анионные ПАВ, если таковые присутствуют в композиции, включают в себя водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 углеродных атомов в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия) и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, имеющие от 8 до 20 углеродных атомов. Примерами анионных ПАВ этого типа являются лаурилсульфат натрия и натрийсульфонаты моноглицерида кокосового масла. Другими подходящими анионными ПАВ являются саркозинаты, например, лауроилсаркозинаты натрия, таураты, лаурилсульфоацетаты натрия, лауроилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия, а также додецилбензолсульфонат натрия.
Предпочтительно композиции настоящего изобретения также практически свободны от этилового спирта и поэтому пригодны для безопасного использования людьми, страдающими алкоголизмом, беременными женщинами и всеми теми, кто не может или не должен употреблять алкоголь по медицинским показаниям и состоянию здоровья или психологическим, социальным причинам и причинам, связанным с работой. Например, многие люди не переносят алкоголь и должны избегать использования композиций зубного эликсира, содержащих алкоголь. Далее, маленькие дети, беременные женщины и пожилые люди подвергают свое здоровье большому риску, когда употребляют большие количества алкоголя. В общем, излечившиеся алкоголики должны избегать попадания алкоголя в рот; то же относится и к некоторым верующим персонам. Также, указанным персонам, страдающим от синдрома сухости во рту, или при употреблении некоторых медикаментов зачастую лучше избегать спиртосодержащих композиций для полоскания рта, поскольку алкоголь имеет тенденцию обезвоживать ткани ротовой полости и усиливает синдром или ощущения сухости во рту. Состав, преимущественно не содержащий алкоголя, может также иметь то преимущество во вкусе, что продукт будет лишен ощущения «жжения», связанного со спиртом.
Механизм действия четвертичных аммониевых антимикробных реагентов и биодоступность составов для полоскания рта
При оценке биологической доступности и биологической активности четвертичных аммониевых антимикробных агентов в составах для полоскания рта для оценки биодоступности средства может быть использован метод удерживания на диске (DRA) in vitro, а также ex vivo модель повторного роста и гликолиза налета (PGRM) для определения биологической активности (S.J.Hunter-Rinderle, et al., "Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vivo Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods", J.Clin. Den., 1997, 8:107-113). Эти анализы рекомендуются для использования в предложенной ОТС монографии (Federal Register vol. 68, №103, Part 356, "Oral health care drug products for over-the-counter human use; antigingivitis/antiplaque drug products; establishment of a monograph: proposed rules").
Результаты анализов, использующих в качестве четвертичного аммониевого антимикробного агента хлорид цетилпиридиния, даны подробно ниже.
Хлорид цетилпиридиния (СРС) представляет собой соединение четвертичного аммония с алифатической цепью (С=16) и классифицируется как катионный поверхностно-активный агент (The united states pharmacopeia - 23. The National Formulary, 18, p.329, 1995). Сам по себе он имеет как положительно заряженный гидрофильный участок, так и гидрофобный участок. СРС проявляет антимикробную активность против большого количества бактерий полости рта (R.N.Smith et al., "Inhibition of intergenetic co-aggregation among oral bacteria by cetylpyridinium chloride, chlorhexidine digluconate and octenidine dihydrochloride", J. of Periodontal Research, 1991, 26:422-429). Механизм действия СРС зависит от способности этой положительно заряженной молекулы к взаимодействию с анионными отрицательно заряженными узлами на стенках бактериальной клетки.
В физиологических условиях бактериальные клетки несут отрицательный результирующий заряд. Когда бактерия подвергается воздействию СРС, положительно заряженная гидрофильная группа связывается с отрицательно заряженными группами на поверхности бактерии, позволяя гидрофобной части СРС взаимодействовать с клеточной мембраной, приводя к утечке клеточных компонентов, разрушению бактериального метаболизма, замедлению роста клетки и смерти клетки (A.A.Scheie, "Modes of action of currently known chemical antiplaque agents other than chlorhexidine", J.Dent. Res., 1989, 68: 1606-1616; R.N.Smith et al., "Inhibition of Intergeneric co-aggregation among oral bacteria by cetylpyridinium chloride, chlorhexidine digluconate and octenidine dihydrochloride", J.Period. Res., 1991, 26:422-429; J.J.Merianos, "Quaternary ammonium antimicrobial compounds", in Disinfection, sterilization and preservation, 1991, edited by S.S.Block, 4th edition, pp.225-255).
Чтобы облегчить присоединение к бактериальным и слизистым поверхностям, доступность положительно заряженных гидрофильных участков СРС является критичной для антимикробной активности СРС. Как показано, присоединение к бактериальным поверхностям является необходимым для достижения клеточного лизиса в ходе воздействия СРС, тогда как связывание со слизистыми полости рта помогает создать запас СРС в процессе и после обработки. Обычные наполнители при добавлении отдельных ПАВ в составы для ухода за полостью рта коммерческого назначения могут заметно снизить или даже полностью нейтрализовать антимикробную активность СРС (S.Jenkins et al., "The magnitude and duration of the effects of some mouthrinse products on salivary bacteria counts, J. Clin. Periodontol., 1994, 21:474-485; M.Pader, "Mouthwash formulation" in Oral hygiene products and practice. Cosmetic science and technology series, 1988, pp.489-516). Степень уменьшения активности СРС определяется выбором и концентрацией наполнителей, добавленных к составу СРС.
При оценке биодоступности и биоактивности СРС в составах для полоскания рта используются методы DRA и PGRM. Было показано, что для подходящих классов антимикробных агентов, включающих в себя четвертичные аммониевые соединения настоящего изобретения, результаты проб DRA и PGRM широко коррелируют с клиническими результатами, полученными при обработке составами для ухода за полостью рта, содержащими такие активные вещества, например, изменений в доле зубного налета и гингивита.
Способ проведения DRA-теста
Данный способ разрабатывался как характеристический анализ для исследования составов для полоскания полости рта, содержащих от примерно 0,03% до примерно 0,1% СРС количественно определенному «свободному» («несвязанному») или «биодоступному» уровню СРС, необходимому для клинической эффективности. Анализ DRA определяет количество СРС, «связывающегося» со стандартными круглыми фильтрами из целлюлозы в ходе фильтрации образца неразбавленного зубного эликсира. При фильтрации «биодоступный» СРС связывается с гидроксильными группами целлюлозного волокна, тогда как СРС, ставший «бионедоступным» (или «связанным») по причине взаимодействия с компонентами зубного эликсира, попросту проходит сквозь фильтровальную бумагу, т.е. положительный заряд соединения больше не связывается с отрицательно заряженными целлюлозными фильтрами. Таким образом, DRA-тест позволяет оценить количество СРС, доступного для связывания с бактериями и поверхностями слизистых при использовании в составе зубного эликсира. DRA-измерения доступности СРС хорошо коррелируют с результатами in vitro микробиологических исследований, а также in vivo тестом уничтожения зародыша. Исторически целлюлозные волокна используются в других целях для аналогичного наблюдения за биологической активностью активных компонентов лекарств («Dairy products». Official methods of analysis of the association of chemical analytical chemists, 13th ed., 1980, chapter 16:256).
«Биодоступным» является количество СРС, связанное или адсорбированное, на целлюлозных фильтрах. Оно определяется измерением разности концентраций СРС в составе зубного эликсира до и после нанесения на стандартный фильтр. Этот метод является стандартным и обладает приемлемой точностью, достоверностью и селективностью. Более подробное описание данного теста дано ниже.
Проведение PGRM-теста
PGRM (Plaque Glycolysis and Regrowth Model - модель повторного роста и гликолиза налета) представляет собой модель, используемую для оценки in vivo терапевтической биоактивности противогингивитных агентов и агентов, подавляющих зубной налет, обладающих широким спектром антимикробной активности, который включает обобщенные мероприятия по ночному отклику гликолиза de novo биопленок зубного налета. Эта модель предназначена исключительно для того, чтобы гарантировать, что местное лечение зубного налета проводят in vivo, следовательно, налет обрабатывается de novo, как в клинической ситуации, так и для интраоральной биопленки. Эта модель допускает отбор проб обрабатываемых участков налета в разные временные интервалы, последующую обработку раствором для полоскания, а также осуществление оценки остаточной активности антимикробных агентов после обработки. Наконец, данная модель использует необработанные образцы зубного налета, взятые у пациента, в качестве внутреннего контрольного образца при сравнении. Метод, в принципе, обеспечивает возможность множественной аналитической идентификации антибактериальных/противоналетных эффектов in situ составов для местного применения, включая оценку живых/мертвых бактериальных популяций, способностей повторного роста или матричной репродукции обработанных биопленок, а также метаболической активности обработанных биопленок. Гликолизная часть теста позволяет оценить способность бактерий обработанной биопленки к поглощению и метаболизму пищевого сахара с получением конечных кислотных продуктов, которые легко определяются как по снижению рН буферного раствора, так и по измерению выработанной кислоты. Доля кислоты в тесте выражается как удобная, специфическая и чувствительная мишень для оценки активности состава, который представляет основной интерес при установлении эквивалентности вариантов состава, и, таким образом, подтверждает клиническую эффективность. Важно, что анализ показывает сильную корреляцию с клиническим гингивитом и скоростью кровотечения некоторых продуктов, имеющих похожие клинические результаты.
Очевидно, использование части кислотного восстановления PGRM в качестве биоэквивалентного маркера важно, что в связи с этим антимикробный агент проявляет сильные свойства, что естественно для СРС. Чередующиеся граничные точки эффективности, например микробной композиции, активности повторного роста, экзополисахаридного синтеза, выработка летучих соединений серы, катаболизм пептидов могут быть также использованы в PGRM-методе, хотя общая метаболическая активность кислоты, по данному анализу, является наиболее подходящей для скрининга общего состава СРС.
Эффективность критерия и проведение DRA-теста «активного» (биодоступного) и «дезактивированного» (небиоактивного) составов для полоскания рта, содержащих СРС
Составы для полоскания рта, содержащие от приблизительно 0,035 до приблизительно 0,1% СРС, выдерживают DRA-тест, если результаты анализа показывают уровень биодоступности СРС≥324 ч./млн (частей на миллион). Например, состав, содержащий 0,05% СРС при 72% биодоступности покажет 360 ч./млн СРС. Тестирование продуктов, содержащих СРС с биоступностью ≥324 ч./млн, показывает положительный клинический (антигингивитный, противоналетный) результат. Определение биодоступности СРС в конечном продукте является важным для исполнения продукта, так как это точно характеризует количество (концентрацию) активного вещества, доступного в месте действия. Поскольку положительно заряженный (катионный) гидрофильный участок чувствителен к антимикробной активности, то любой компонент состава, понижающий активность такой катионной группы или конкурирующий с ней, дезактивирует продукт.
Негативное воздействие на биодоступность СРС при добавлении ПАВ в составах для полоскания рта показано на результатах проверки различных уровней неионного ПАВ полоксамера, как показано ниже. Использование ПАВ на уровне 0,1% или выше приводит к неприемлемой биодоступности СРС. Желательно, чтобы состав, содержащий 0,05% СРС, имел по меньшей мере 65% биодоступность для того, чтобы доставлять по меньшей мере 324 ч./млн биодоступного СРС. Состав, содержащий менее 0,04% СРС, должен иметь по меньшей мере 81% биодоступность для доставки минимально требуемого, эффективного количества биодоступного СРС.
| % полоксамера | 0,0 | 0,05 | 0,1 | 0,15 | 0,2 | 0,25 | 0,5 | 0,75 | 1,00 |
| % биодоступности СРС | 94,24 | 84,42 | 61,14 | 57,49 | 52,96 | 53,14 | 42,63 | 38,4 | 35,09 |
Фармацевтически приемлемые наполнители
Под «фармацевтически приемлемым наполнителем» или «фармацевтически приемлемым оральным носителем», как используется в настоящей заявке, подразумевается один или более совместимых разбавителей или добавок, подходящих для местного орального использования. Под «совместимым» здесь подразумевается то, что компоненты композиции способны смешиваться без взаимодействия таким образом, что стабильность и (или) эффективность композиции значительно снижается.
Носители или наполнители, в соответствии с настоящим изобретением, могут включать в себя обычные и традиционные компоненты составов для полоскания рта и спреев для рта, как описано, например, в US 3988433 на имя Benedict (например, воду, подсластители и вкусовые добавки и т.д.). Подходящие для изготовления композиций настоящего изобретения носители хорошо известны из уровня техники. Их выбор зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость, стабильность при хранении и т.д. Компоненты составов для полоскания рта и спреев для рта обычно включают в себя одно или несколько из следующего: вода (от примерно 60% до примерно 95%), этанол (от примерно 0% до примерно 30%), увлажнитель (от примерно 5% до примерно 30%), ароматизатор (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластитель (от примерно 0,01% до примерно 3%) и краситель (от примерно 0,001% до примерно 0,5%). Такие составы для полоскания рта и спреи для рта могут также включать в себя один или более противокариесных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, например, фторидный ион) или агента, разрушающего зубной камень (от примерно 0,1% до примерно 3%).
Другой предпочтительной композицией объекта данного изобретения является зубной раствор. Компоненты зубных растворов, как правило, содержат один или несколько компонентов, выбранных из воды и увлажнителя (от примерно 90% до примерно 100%), загустителя (от 0% до примерно 5%), ароматизатора (от примерно 0,04% до примерно 2%) и подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%).
Типы носителей или наполнителей для ухода за полостью рта, которые могут входить в состав композиций настоящего изобретения, наряду с отдельными, не ограничивающими изобретение, примерами включают в себя следующие.
Фторидные ионы
Композиции настоящего изобретения могут также содержать свободные фторидные ионы. Предпочтительно свободные фторидные ионы могут поступать из фторида натрия, фторида олова, фторида индия и монофторфосфата натрия. Наиболее предпочтительным источником свободных фторидных ионов является фторид натрия. Использование таких, а также других, солей раскрыто в US 2946725 на имя Norris et al. (26.07.1960), US 3678154 на имя Widder et al. (18.07.1972). Композиции настоящего изобретения могут содержать от примерно 50 ч./млн до примерно 3500 ч./млн, более предпочтительно - от примерно 500 ч./млн до примерно 3000 ч./млн, свободных фторидных ионов.
Ароматизаторы и подсластители
В данные композиции также могут добавляться ароматизаторы. Подходящие ароматизаторы включают в себя винтергреневое масло, масло мяты перечной, масло мяты курчавой, масло бутонов гвоздики, ментол, анетол, метилсаллицилат, эвкалиптол, кассию, 1-ментилацетат, шалфей, эвгенол, масло петрушки, оксанон, альфа-иризон, майоран, лимон, апельсин, пропенил гваэтол, корицу, ванилин, тимол, линалоол, коричный альдегид глицераля, известный как CGA, а также их смеси. Обычно ароматизатор используется в композиции на уровне от примерно 0,001% до примерно 5% от массы композиции.
Подсластители, которые могут использоваться, включают в себя сахарозу, глюкозу, сахарин, декстрозу, леволезу, лактозу, маннит, сорбит, фруктозу, ксилит, соли сахарина, тауматин, аспартам, D-триптофан, дигидрохальконы, соли ацесульфама и цикламата, в особенности цикламат натрия и сахарин натрия, а также их смеси. Предпочтительно, композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 10% указанных агентов, более предпочтительно - от примерно 0,01% до примерно 1% по массе композиции.
В дополнение к ароматизаторам и подсластителям в композициях настоящего изобретения могут также применяться освежители, агенты, усиливающее слюноотделение, согревающие агенты, а также иные. Указанные агенты содержатся в композициях настоящего изобретения на уровне от примерно 0,001% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 1% по массе от массы композиции.
Освежитель может выбираться из обширного ряда агентов. Среди прочих к ним относятся такие материалы, как карбоксиамиды, ментол, кетали, диолы, а также их смеси. Предпочтительными освежителями, в соответствии с изобретением, являются соединения параментанкарбоксиамида, например N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, коммерчески доступный под маркой WS-3, N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как WS-23, а также их смеси. Дополнительно, предпочтительные освежители выбираются из группы, состоящей из ментола, 3-1-ментоксипропан-1,2-диола, известного как ТК-10 производства Takasago, ментонглицераля, известного как MGA производства Haarmann and Reimer, и ментиллактата, известного как Фресколат® производства Haarmann and Reimer. Используемые здесь термины ментол и ментил включают в себя право- и левовращающие изомеры указанных соединений, а также их рацемические смеси. ТК-10 описан в US 4459425 на имя Amano et al. (07.10.1984). WS-3 и прочие реагенты описаны в US 4136163 на имя Watson et al. (23.01.1979).
Агенты, усиливающие слюноотделение, в соответствии с данным изобретением включают в себя Jambu® от производителя Takasago. Согревающие агенты включают в себя стручковый перец и сложные эфиры никотинатов, например бензилникотинат. Агенты, вызывающие онемение, включают бензокаин, лидокаин, масло почек гвоздики и этанол.
Агент, подавляющий зубной камень
Композиции настоящего изобретения могут также включать в себя агент, подавляющий зубной камень, например, пирофосфат из пирофосфатной соли. Пирофосфатные соли, пригодные для композиций настоящего изобретения, включают в себя соли кислых пирофосфатов щелочного металла, пирофосфаты щелочного металла и их смеси. Дигидропирофосфат натрия (Na2Н2Р2O7), пирофосат натрия (Na4P2O7) и пирофосфат калия (K4Р2O7) как в водных, так и в безводных формах, являются предпочтительными. Композиции, содержащие преимущественно растворенные пирофосфаты, относятся к композициям, в которых по меньшей мере один источник ионов пирофосфата присутствует в количестве, достаточном для создания по меньшей мере 1,0% свободных пирофосфатных ионов. Количество свободных пирофосфатных ионов может составлять от примерно 1% до примерно 15%, предпочтительно - от примерно 1,5% до примерно 10%, и наиболее предпочтительно - от примерно 2% до примерно 6%. Такие пирофосфатные соли более подробно описаны в Kirk & Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 3rd ed., v.17, Wiley-Interscience Publishers (1982).
Опциональные агенты, используемые вместо или вместе с пирофосфатом, включают в себя такие известные материалы, как искусственные анионные полимеры, включающие в себя полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида, или кислоты и простого метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, в частности, в US 4627977 на имя Gaffar et al., а также, например, полиаминопропансульфоновая кислота (AMPS), трехводный цитрат цинка, полифосфаты (например, триполифосфат, гексаметофосфат), дифосфонаты (например, EHDP, АНР), полипептиды (такие как полиаспаргиновая и полиглютамовая кислоты), а также их смеси.
Дополнительные активные агенты
Установлено, что при некоторых формах терапии могут использоваться сочетания терапевтических агентов в такой же системе переноса для достижения оптимального эффекта. Следовательно, например, композиции настоящего изобретения могут содержать дополнительный агент, такой как другой антимикробный/противоналетный агенты, агент, подавляющий образование биопленки, противовоспалительные агенты (включающие в себя ингибиторы циклооксигеназы и липоксигеназы), Н2-антагонисты, ингибиторы металлопротеиназы, антагонист рецепторов цитокина, комплексообразующие агенты липополисахаридов, агенты роста тканей, иммуностимулирующие агенты, модификаторы клеточного редокса (антиоксиданты), анальгетики, гормоны, витамины и минералы.
Другие антимикробные противоналетные агенты, которые могут присутствовать опционально, включают в себя - но не ограничиваются ими - триклозан, 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-фенол, как это описано в The Merck Index, 11 th ed. (1989), pp.1529 (entry no. 9573), в US 3506720, а также в Европейской заявке на патент №0251591 (Beecham Group PLC, 07.01.1988); основные масла, такие как тимол и ментол, хлоргексидин (Merck, №2090), алексидин (Merck, №222; гекситидин (Merck, №4624); сангвинарин (Merck, №8320); салициланилид (Merck, №8299); октенидин, дельмопинол, октапинол и другие пиперидиновые производные; препараты ницина; источники ионов цинка/олова; антибиотики, такие как аугметин, амоксицилин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин и метронидазол; а также аналоги и соли перечисленных антимикробных противоналетных агентов. В случае наличия дополнительные антимикробные противоналетные агенты обычно присутствуют в количестве от примерно 0,1% до примерно 5% от массы композиции.
Противовоспалительные агенты также могут присутствовать в композициях по уходу за полостью рта, в соответствии с данным изобретением. Такие агенты могут включать в себя нестероидные противовоспалительные агенты, например аспирин, кеторолак, флубипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, кетопрофен, пироксикам и меклофенаминовую кислоту, а также их смеси, но не ограничиваются ими. В случае наличия, противовоспалительные агенты обычно присутствуют в количестве от примерно 0,001% до примерно 5% от массы композиций настоящего изобретения. Кеторолак описан в патенте US 5626838 (06.05.1997).
Настоящее изобретение может, также опционально содержать селективные Н2-антагонисты, включающие соединения, описанные в патенте US 5294433 на имя Singer et al., 15.03.1994.
Питательные вещества, улучшающие кондиционирование полости рта, могут включаться в составы композиций по уходу за полостью рта настоящего изобретения. Эти вещества включают в себя минералы, витамины, вспомогательные вещества для полости рта, внутренние питающие добавки, а также их смеси.
Минералы, которые могут быть включены в композиции настоящего изобретения, включают в себя кальций, фосфор, цинк, марганец, калий и их смеси. Указанные минералы описаны в Drug Facts and Comparisons (сведения о свободно отпускаемых лекарствах), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., © 1997, pp.10-17.
Другие питательные вещества и витамины могут добавляться вместе с минералами или же отдельно от них. Примеры таких веществ включают в себя альфа-токоферол (витамин Е), коэнзим Q10, пирролохинонелинхинон (PQQ), витамины А, С и D, витамины В, например рибофлавин, тиамин, ниацин и ниацинамид, пантотенат, пиридоксин, фолиевую кислоту, цианокобаламин и биотин; N-ацетилцистеин, биофлавоноиды, а также смеси этих веществ. Такие питательные вещества и витамины описаны в Drug Facts and Comparisons (сведения о свободно отпускаемых лекарствах), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., © 1997, pp.3-10.
Применение композиций
Безопасное и эффективное количество композиций настоящего изобретения, содержащих четвертичный аммониевый антимикробный агент, применяющееся местно в полости рта, контактирует со слизистой полости рта, тканью десны и (или) поверхностью зубов для того, что обеспечить лечение или профилактику вышеуказанных заболеваний или состояний полости рта несколькими общепринятыми способами. Например, слизистая или ткань десны может ополаскиваться раствором (например, спреем для полости рта или раствором для полоскания рта).
С целью устранения или уменьшения неприятного запаха изо рта композиции и способы настоящего изобретения обеспечивают продолжительную защиту дыхания, например, более 3 часов, предпочтительно от примерно 8 до 12 часов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции спреев и полосканий для полости рта содержат хлорид цетилпиридиния (СРС) в качестве активного противомикробного компонента в концентрации предпочтительно по меньшей мере примерно 0,035%, обычно - от примерно 0,045% до примерно 1,0%, и от примерно 0,05% до примерно 0,10% от массы композиции. В способе лечения заболеваний или состояний полости рта, включающих в себя неприятный запах изо рта (а также для долговременной защиты дыхания), безопасное и эффективное количество композиции СРС наносится на ткань десны/слизистую и (или) зубы, например, путем полоскания зубным эликсиром в течение примерно по меньшей мере 10 секунд, или по меньшей мере от примерно 20 секунд, предпочтительно - от примерно 30 секунд до примерно 60 секунд. Данный способ подразумевает сплевывание большей части композиции после такого контакта. Частота использования может варьироваться от примерно однократного применения в течение недели до примерно 4 раз в день, предпочтительно - от примерно трех раз в неделю до примерно трех раз в день, более предпочтительно - один или два раза в день. Длительность такой обработки, как правило, варьируется от одного дня до постоянной в течение жизни. При некоторых заболеваниях или состояниях полости рта длительность лечения зависит от тяжести заболевания полости рта или состояния, подлежащего лечению, частной формы использования и реакции пациента на лечение. Если желательно внесение в околозубные карманы, например, при лечении заболевания пародонта, то зубной эликсир можно вводить в околозубные карманы посредством спринцовки или шприца. Эти приспособления известны любому специалисту в данной области техники. Приспособления такого типа включают в себя «Water Pik» от Teledyne Corporation. После орошения пациент может ополоснуть полость рта эликсиром, чтобы также обработать верхнюю часть языка и другие поверхности десен и слизистых. Композиции настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с другими составами по уходу за полостью рта, например, зубной пастой, неабразивным гелем, гелем для зубов и т.д.
Далее, нижеследующие не ограничивающие примеры описывают предпочтительные варианты осуществления в рамках настоящего изобретения. Возможны многочисленные вариации данных примеров без отклонения от объема настоящего изобретения. Все проценты, используемые здесь, являются массовыми, если не указано иное.
Примеры
Нижеследующие составы зубных эликсиров для ухода за полостью рта приготовлены обычным путем смешиванием следующих компонентов:
| Компонент | А | В | С | D | Е | F | G | Н |
| Глицерин | 23,000 | 23,000 | 23,000 | 13,000 | 5,000 | 5,000 | 13,000 | 17,000 |
| Хлорид цетилпиридиния (СРС) | 0,040 | 0,065 | 0,070 | 0,050 | 0,045 | 0,075 | 0,065 | 0,075 |
| Домифенбромид (DB) | -- | -- | -- | -- | 0,005 | -- | -- | 0,005 |
| Лактат цинка | -- | -- | -- | 0,250 | -- | -- | -- | -- |
| Ароматизатор | 0,080 | 0,160 | 0,120 | 0,160 | 0,080 | 0,120 | 0,200 | 0,160 |
| Сахарин | 0,025 | 0,025 | 0,018 | 0,030 | 0,025 | 0,030 | 0,010 | 0,030 |
| Полоксамер 407 | -- | 0,050 | 0,050 | 0,025 | -- | 0,050 | 0,050 | 0,025 |
| Дигидрофосфат натрия | 0,085 | 0,053 | -- | -- | -- | 0,085 | 0,053 | 0,053 |
| Двухосновный фосфат натрия | 0,070 | 0,020 | -- | -- | -- | 0,070 | 0,020 | 0,020 |
| Краситель | 0,020 | 0,020 | 0,010 | 0,020 | 0,020 | 0,020 | 0,020 | 0,020 |
| Этанол | -- | -- | -- | 1,200 | 5,000 | -- | -- | 12,000 |
| Вода | Остальное | Остальное | Остальное | Остальное | Остальное | Остальное | Остальное | Остальное |
Хотя показаны и описаны частные варианты осуществления изобретения, для специалиста является очевидным, что могут быть произведены различные изменения и модификации без отклонения от сути и объема настоящего изобретения. Все такие изменения и модификации, составляющие объем и суть настоящего изобретения, заявляются в приложенной формуле изобретения.
Claims (13)
1. Композиция зубного эликсира для ухода за полостью рта, содержащая
а) безопасное и эффективное количество одного или смеси четвертичных аммониевых антимикробных агентов, выбранных из группы, состоящей из хлорида цетилпиридиния, хлорида тетрадецилпиридиния, хлорида N-тетрадецил-4-этилпиридиния, домифенбромида и их смесей и
б) фармацевтически приемлемый жидкий переносчик, содержащий, в основном, воду и от 5 до 30 мас.% на композицию увлажняющего многоатомного спирта,
причем композиция практически не содержит анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ, и при этом композиция переносит по меньшей мере 324 ч./млн биодоступного четвертичного аммониевого антимикробного агента.
2. Композиция зубного эликсира по п.1, в которой композиция содержит по меньшей мере примерно 0,035% хлорида цетилпиридиния от массы композиции.
3. Композиция зубного эликсира по п.2, в которой композиция содержит от примерно 0,045 до примерно 1% хлорида цетилпиридиния от массы композиции.
4. Композиция зубного эликсира по п.2, содержащая от примерно 7 до примерно 25% глицеринового увлажнителя от массы композиции.
5. Композиция зубного эликсира по п.3, в которой композиция дополнительно содержит от примерно 0 до примерно 30%-ного этилового спирта от массы композиции.
6. Композиция зубного эликсира по п.1, в которой композиция дополнительно содержит вспомогательный активный агент по уходу за полостью рта, выбранный из группы, состоящей из антимикробных/противоналетных агентов, агентов, подавляющих образование биопленки, противовоспалительных агентов, Н2-антогонистов, ингибиторов металлопротеиназы, антагонистов рецепторов цитокина, комплексообразующих агентов липополисахаридов, агентов роста тканей, иммуностимулирующих агентов, модификаторов клеточного редокса (антиоксидантов), анальгетиков, гормонов, витаминов и минералов.
7. Композиция зубного эликсира по п.6, в которой вспомогательный активный агент по уходу за полостью рта представляет собой антимикробный/противоналетный агент в количестве на уровне от примерно 0,1 до примерно 5% от массы композиции, выбранный из группы, состоящей из триклозана, основных масел, хлоргексидина, алексидина, гекситидина, сангвинарина, салициланилида, октенидина; дельмопинола, октапинола, препаратов ницина, источника ионов цинка, источника ионов олова; аугметина, амоксицилина, тетрациклина, доксициклина, миноциклина и метронидазола.
8. Способ лечения или профилактики зубного налета, кариеса, заболевания пародонта, гингивита и неприятного запаха изо рта путем введения в полость рта субъекта композиции зубного эликсира для ухода за полостью рта, содержащей:
а) безопасное и эффективное количество одного или смеси четвертичных аммониевых антимикробных агентов, выбранных из группы, состоящей из хлорида цетилпиридиния, хлорида тетрадецилпиридиния, хлорида N-тетрадецил-4-этилпиридиния, домифенбромида и их смесей, и
б) фармацевтически приемлемый жидкий переносчик, содержащий, в основном, воду и от 5 до 30 мас.% на композицию увлажняющего многоатомного спирта,
причем композиция практически не содержит анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ, и при этом композиция переносит по меньшей мере 324 ч./млн биодоступного четвертичного аммониевого антимикробного агента.
9. Способ по п.8, в котором композиция, вводимая в полость рта субъекта, дополнительно содержит вспомогательный активный агент по уходу за полостью рта, выбранный из группы, состоящей из антимикробных/противоналетных агентов, агентов, подавляющих образование биопленки, противовоспалительных агентов, Н2-антагонистов, ингибиторов металлопротеиназы, антагонистов рецепторов итокина, комплексообразующих агентов липополисахаридов, агентов роста тканей, иммуностимулирующих агентов, модификаторов клеточного редокса (антиоксидантов), анальгетиков, гормонов, витаминов и минералов.
10. Способ по п.9, в котором вспомогательный активный агент в композиции по уходу за полостью рта представляет собой антимикробный/противоналетный агент в количестве на уровне от примерно 0,1 до примерно 5% от массы композиции, выбранный из группы, состоящей из триклозана, основных масел, хлоргексидина, алексидина, гекситидина, сангвинарина, салициланилида, октенидина; дельмопинола, октапинола, препартов ницина, источника ионов цинка, источника ионов олова; аугметина, амоксицилина, тетрациклина, доксициклина, миноциклина и метронидазола.
11. Способ лечения или профилактики зубного налета, кариеса, заболевания пародонта, гингивита и неприятного запаха изо рта путем введения в полость рта субъекта композиции зубного эликсира для ухода за полостью рта, содержащей
а) от примерно 0,035 до примерно 1,0% хлорида цетилпиридиния, и
б) фармацевтически приемлемый жидкий переносчик, содержащий, в основном, воду и от примерно 5 до примерно 30 мас.% от массы композиции глицериновый увлажнитель;
причем композиция практически не содержит анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ, и при этом композиция переносит по меньшей мере 324 ч./млн биодоступного хлорида цетилпиридиния.
12. Способ по п.11, в котором композиция, вводимая в полость рта субъекта, дополнительно содержит вспомогательный активный агент по уходу за полостью рта, выбранный из группы, состоящей из антимикробных/противоналетных агентов, агентов, подавляющих образование биопленки, противовоспалительных агентов, Н2-антагонистов, ингибиторов металлопротеиназы, антагонистов рецепторов цитокина, комплексообразующих агентов липополисахаридов, агентов роста тканей, иммуностимулирующих агентов, модификаторов клеточного редокса (антиоксидантов), анальгетиков, гормонов, витаминов и минералов.
13. Способ по п.12, в котором вспомогательный активный агент в композиции по уходу за полостью рта представляет собой антимикробный/противоналетный агент в количестве на уровне от примерно 0,1 до примерно 5% от массы композиции, выбранный из группы, состоящей из триклозана, основных масел, хлоргексидина, алексидина, гекситидина, сангвинарина, салициланилида, октенидина; дельмопинола, октапинола, препаратов ницина, источника ионов цинка, источника ионов олова; аугметина, амоксицилина, тетрациклина, диоксициклина, миноциклина и метронидазола.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54094904P | 2004-01-29 | 2004-01-29 | |
| US60/540,949 | 2004-01-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006127137A RU2006127137A (ru) | 2008-03-10 |
| RU2325899C2 true RU2325899C2 (ru) | 2008-06-10 |
Family
ID=34826246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006127137/15A RU2325899C2 (ru) | 2004-01-29 | 2005-01-27 | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9241885B2 (ru) |
| EP (1) | EP1708791B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007518828A (ru) |
| CN (1) | CN1909875B (ru) |
| BR (1) | BRPI0507187A (ru) |
| CA (2) | CA2774961C (ru) |
| ES (1) | ES2606336T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA06008604A (ru) |
| PL (1) | PL1708791T3 (ru) |
| RU (1) | RU2325899C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005072693A1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014074331A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | ARMS Pharmaceutical LLC | Low-tack surface anti-microbial coating composition and method of application |
| US8992893B2 (en) | 2011-04-19 | 2015-03-31 | Arms Pharmaceutical, Llc | Method of inhibiting harmful microorganisms and barrier-forming composition therefor |
| RU2625838C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2017-07-19 | Брихэм Янг Юниверсити | Композиции для ухода за полостью рта |
| US10426761B2 (en) | 2011-04-19 | 2019-10-01 | Arms Pharmaceutical, Llc | Method for treatment of disease caused or aggravated by microorganisms or relieving symptoms thereof |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090232748A1 (en) * | 2003-11-07 | 2009-09-17 | Viratox, L.L.C. | Virucidal activities of cetylpyridinium chloride |
| US20050100601A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | Viratox, L.L.C. | Virucidal activities of cetylpyridinium chloride |
| US9968526B1 (en) | 2005-01-24 | 2018-05-15 | Dental Alliance Holdings, Lll | System for caries management by risk assessment |
| US8496914B2 (en) | 2005-12-13 | 2013-07-30 | Richard Paul Bonfiglio | Antibacterial oral rinse formulation for preventing coronary artery disease |
| US9427384B2 (en) | 2006-01-23 | 2016-08-30 | Dental Alliance Holdings, Llc | System for caries management by risk assessment |
| AU2007235491A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The Procter & Gamble Company | Oral care regimens and kits |
| WO2007144286A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Ciba Holding Inc. | Anti-microbial compositions |
| US20080025926A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Dr. Nick's White & Healthy, Llc | Oral care formulations with hydrogen peroxide and lycopene |
| US10143633B2 (en) | 2006-10-16 | 2018-12-04 | Dental Alliance Holdings, Llc | Treating cariogenic diseased oral biofilm with elevated pH |
| DE102006051891A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Schülke & Mayr GmbH | Antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan |
| KR20090066327A (ko) | 2006-11-13 | 2009-06-23 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 구강내 이상부위의 표지를 위한 제품 및 방법 |
| US8741954B2 (en) * | 2007-02-21 | 2014-06-03 | Viratox, L.L.C. | Synergistic enhancement of calcium propionate |
| JP5552725B2 (ja) * | 2007-12-27 | 2014-07-16 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物及び口腔バイオフィルム殺菌剤 |
| DE102008011691A1 (de) | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Schülke & Mayr GmbH | Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan |
| US9849310B2 (en) | 2008-06-24 | 2017-12-26 | Dental Alliance Holdings, Llc | Dental appliance, oral care product and method of preventing dental disease |
| US8460689B2 (en) * | 2009-05-08 | 2013-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Oral care method and kit |
| EP2475431A2 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | The Procter & Gamble Company | Methods and compositions for hydrophobic modification of oral cavity surfaces |
| TWI392514B (zh) | 2010-01-29 | 2013-04-11 | Colgate Palmolive Co | 具有高微生物效力之不含氟化物及陰離子表面活性劑的潔牙劑 |
| CA2805824A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | The Procter & Gamble Company | Compositions comprising derivatives of essential oil compounds and use in personal care products |
| EP2648705B1 (en) | 2010-12-07 | 2016-11-16 | Colgate-Palmolive Company | Oral care compositions comprising a quinone and a further antimicrobial agent |
| US8636039B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-01-28 | The Procter & Gamble Company | Methods, devices and systems for refilling a fluid dispenser |
| US9872843B2 (en) * | 2011-10-08 | 2018-01-23 | Next Science, Llc | Antimicrobial compositions and methods employing same |
| RU2014123370A (ru) * | 2011-11-09 | 2015-12-20 | Колгейт-Палмолив Компани | Бесспиртовая жидкость для полоскания рта |
| WO2013140170A1 (en) * | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Treatment of microbial infections |
| US20130344120A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-26 | Douglas Craig Scott | Mouth Rinse Emulsions |
| US10123953B2 (en) | 2012-06-21 | 2018-11-13 | The Procter & Gamble Company | Reduction of tooth staining derived from cationic antimicrobials |
| BR112015014993A2 (pt) * | 2012-12-20 | 2017-07-11 | Colgate Palmolive Co | composição para higiene oral |
| AU2012397210B2 (en) * | 2012-12-20 | 2016-03-10 | Colgate-Palmolive Company | Oral care composition containing ionic liquids |
| US11007143B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-18 | Cda Research Group, Inc. | Topical copper ion treatments and methods of treatment using topical copper ion treatments in the oral-respiratory-otic areas of the body |
| US11083750B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Cda Research Group, Inc. | Methods of treatment using topical copper ion formulations |
| US11318089B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-05-03 | Cda Research Group, Inc. | Topical copper ion treatments and methods of making topical copper ion treatments for use in various anatomical areas of the body |
| US11000545B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-11 | Cda Research Group, Inc. | Copper ion compositions and methods of treatment for conditions caused by coronavirus and influenza |
| US10398733B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-03 | Cda Research Group, Inc. | Topical copper ion treatments and methods of treatment using topical copper ion treatments in the dermatological areas of the body |
| BR112015031726A2 (pt) | 2013-06-24 | 2017-07-25 | Procter & Gamble | composição para tratamento bucal à prova de manchas |
| US20150164778A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-18 | Honorio OBIAS | Pre-mix and process for preparing personal care compositions, composition promoting improved and long-lasting cleansing sensory experience, improved oral care composition |
| EP2977109B1 (en) | 2014-07-23 | 2020-03-11 | Noxell Corporation | Methods, devices and systems for refilling a liquid dispenser |
| EP2977108B1 (en) | 2014-07-23 | 2018-12-12 | Noxell Corporation | Liquid refilling systems and devices |
| WO2016092499A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the production of quaternary pyridinium salts |
| JP6682734B2 (ja) * | 2015-01-27 | 2020-04-15 | ビージーアイ シェンチェン | 生体試料を保存するための安定化剤 |
| JP6529158B2 (ja) * | 2015-02-26 | 2019-06-12 | ライオン株式会社 | エアゾール型の歯間洗浄組成物 |
| US20170151363A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-06-01 | The Procter & Gamble Company | Portable multi-fragrance compositional dispensing system and methods of use |
| CN105748507B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-04-17 | 陕西恒远生物科技有限公司 | 一种缓解口腔干燥的凝胶剂 |
| BR112019002366B1 (pt) | 2016-08-11 | 2022-11-29 | Colgate-Palmolive Company | Composição para higiene bucal, método para fabricar a referida e método para tratar e/ou inibir mancha química, erosão dental, doença gengival, halitose e/ou formação de biofilme |
| RU2687745C1 (ru) * | 2018-03-21 | 2019-05-16 | Закрытое акционерное общество "Институт фармацевтических технологий" (ЗАО "ИФТ") | Комбинированное лекарственное средство в виде раствора для получения спрея для лечения заболеваний ротовой полости |
| CN113226262B (zh) * | 2018-12-21 | 2023-10-31 | 联合利华知识产权控股有限公司 | 包含改性黏土和共聚物的抗菌组合物 |
| US11193184B2 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-07 | Cda Research Group, Inc. | System for use in producing a metal ion suspension and process of using same |
| WO2020219323A1 (en) | 2019-04-26 | 2020-10-29 | The Procter & Gamble Company | Reduction of tooth staining derived from cationic antimicrobials |
| JP7446099B2 (ja) * | 2019-12-06 | 2024-03-08 | エア・ウォーター株式会社 | 歯の根管内および根管象牙細管内の感染治療用組成物 |
| EP4106716A4 (en) | 2020-02-18 | 2024-03-13 | Sunstar Americas, Inc. | ORAL CARE COMPOSITION |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988432A (en) * | 1971-03-18 | 1976-10-26 | Colgate-Palmolive Company | Flavor and fragrant compositions |
| US3864472A (en) * | 1972-11-06 | 1975-02-04 | Colgate Palmolive Co | Clear lemon-flavored mouthwash |
| GB1365030A (en) | 1972-11-30 | 1974-08-29 | Merck & Co Inc | Oral compositions |
| US4022880A (en) * | 1973-09-26 | 1977-05-10 | Lever Brothers Company | Anticalculus composition |
| US3956480A (en) * | 1974-07-01 | 1976-05-11 | Colgate-Palmolive Company | Treatment of teeth |
| US4080440A (en) * | 1974-12-13 | 1978-03-21 | The Procter & Gamble Company | Method for remineralizing tooth enamel |
| US4089880A (en) * | 1975-03-13 | 1978-05-16 | Sullivan Systems Inc. | Proces for refining fatty oils |
| US4137303A (en) * | 1975-06-18 | 1979-01-30 | Colgate Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4042679A (en) * | 1975-11-07 | 1977-08-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4370314A (en) * | 1975-12-08 | 1983-01-25 | Colgate-Palmolive Company | Oral composition containing antibacterial agent |
| US4206215A (en) * | 1976-02-25 | 1980-06-03 | Sterling Drug Inc. | Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes |
| US4118472A (en) * | 1976-08-16 | 1978-10-03 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4118474A (en) * | 1976-08-16 | 1978-10-03 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4118475A (en) * | 1976-08-16 | 1978-10-03 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4118473A (en) * | 1976-08-16 | 1978-10-03 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4118476A (en) * | 1976-08-16 | 1978-10-03 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4188372A (en) * | 1976-12-27 | 1980-02-12 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4080441A (en) * | 1976-12-27 | 1978-03-21 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4110429A (en) * | 1976-12-30 | 1978-08-29 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4183916A (en) * | 1978-03-31 | 1980-01-15 | Beecham Inc. | Oral compositions |
| US4256730A (en) * | 1978-08-24 | 1981-03-17 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US4273759A (en) * | 1979-05-18 | 1981-06-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4224309A (en) * | 1979-08-24 | 1980-09-23 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4325939A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-20 | Richardson-Vicks Inc. | Zinc derivatives and their use in dental compositions |
| US4289754A (en) * | 1980-11-03 | 1981-09-15 | Richardson-Vicks Inc. | Zinc derivatives and their use in mouthwash compositions |
| US4339430A (en) * | 1980-12-31 | 1982-07-13 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4323551A (en) * | 1981-02-19 | 1982-04-06 | The Procter & Gamble Company | Mouthwash compositions |
| US4472373A (en) * | 1983-05-09 | 1984-09-18 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US4663154A (en) * | 1983-05-09 | 1987-05-05 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US4959204A (en) * | 1983-05-09 | 1990-09-25 | The Proctor & Gamble Company | Oral compositions |
| US4723759A (en) * | 1986-12-17 | 1988-02-09 | Davis Walker Corporation | Welded wire fence panel |
| US5531982A (en) * | 1987-01-30 | 1996-07-02 | Colgate Palmolive Company | Antimicrobial oral composition |
| US4994262A (en) * | 1988-10-14 | 1991-02-19 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US5256396A (en) * | 1990-01-24 | 1993-10-26 | Colgate-Palmolive Company | Topical composition |
| JPH0684294B2 (ja) * | 1990-05-29 | 1994-10-26 | サンスター株式会社 | 口腔用組成物 |
| US5158763A (en) * | 1990-10-09 | 1992-10-27 | Colgate-Palmolive Company | Non-staining anti-bacterial oral composition |
| US5286479A (en) * | 1991-12-10 | 1994-02-15 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for suppressing mouth odors |
| US5374418A (en) * | 1992-02-13 | 1994-12-20 | Kao Corporation | Composition for use in oral cavity |
| US5370865A (en) * | 1992-05-15 | 1994-12-06 | Kao Corporation | Composition for use in oral cavity |
| US5236699A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-17 | Libin Barry M | Antiplaque mouth rinse |
| US6440395B1 (en) * | 1992-06-22 | 2002-08-27 | Barry M. Libin | Antiplaque mouth rinse |
| US5292527A (en) * | 1992-07-02 | 1994-03-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Non-alcoholic aqueous mouthwash |
| US5405604A (en) * | 1992-10-16 | 1995-04-11 | The Procter & Gamble Company | Concentrated mouthrinse for efficient delivery of antimicrobials |
| GB9224598D0 (en) * | 1992-11-24 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| AU679025B2 (en) * | 1992-12-16 | 1997-06-19 | Colgate-Palmolive Company, The | Antiplaque, antigingivitis, anticaries oral composition |
| ZA94438B (en) | 1993-02-19 | 1994-08-29 | Warner Lambert Co | Pre-brushing rinse composition |
| WO1994021386A2 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | Polymers useful in forming self-assembled bonded anisotropic ultrathin layers and their use |
| AU6828594A (en) | 1993-05-20 | 1994-12-20 | Warner-Lambert Company | Improved peppermint flavor for oral hygiene products |
| KR100304064B1 (ko) * | 1993-08-12 | 2001-11-22 | 다카하시 미치나오 | 구강용조성물 |
| US5451401A (en) * | 1993-09-29 | 1995-09-19 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonic acid esters as tartar control agents |
| PE44595A1 (es) | 1993-12-22 | 1996-01-10 | Procter & Gamble | Enjuague bucal concentrado para un suministro eficiente de agentes antimicrobianos |
| WO1995034277A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | The Procter & Gamble Company | Mouthrinse compositions |
| AU3890395A (en) | 1994-11-17 | 1996-06-17 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial oral compositions |
| US5560906A (en) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Oral Technology Laboratories, Inc. | Non-alcoholic antimicrobial mouthwash for removal of dental plaque |
| GB9611364D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US5948390A (en) * | 1997-08-25 | 1999-09-07 | Pfizer Inc. | Stable zinc/citrate/CPC oral rinse formulations |
| US5980925A (en) * | 1997-12-30 | 1999-11-09 | Ethicon, Inc. | High glycerin containing anti-microbial cleansers |
| WO2000044338A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Bioglobe Tech, Inc. | Oral hygiene preparations; associated methods and kit |
| NO990975A (no) * | 1999-03-01 | 2000-02-21 | Orix As | Oralt preparat som er effektivt mot halitose |
| US20020068039A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-06-06 | Pan Pauline C. | Oral care compositions containing grapefruit seed extract |
| AU2002240115B2 (en) * | 2001-01-24 | 2007-01-04 | Discus Dental, Llc. | Topical oral care compositions |
| US6355229B1 (en) * | 2001-06-27 | 2002-03-12 | Church & Dwight Co., Inc. | Oral composition containing cetylpyridinium chloride and guar hydroxypropyltrimonium chloride and method of using the same |
| US6723305B2 (en) | 2002-03-04 | 2004-04-20 | Colgate Palmolive Company | Anti-microbial breath freshening mouthrinse |
-
2005
- 2005-01-18 US US11/037,560 patent/US9241885B2/en active Active
- 2005-01-27 CN CN2005800022758A patent/CN1909875B/zh active Active
- 2005-01-27 CA CA2774961A patent/CA2774961C/en active Active
- 2005-01-27 CA CA2554730A patent/CA2554730C/en active Active
- 2005-01-27 JP JP2006551528A patent/JP2007518828A/ja active Pending
- 2005-01-27 RU RU2006127137/15A patent/RU2325899C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-27 WO PCT/US2005/002917 patent/WO2005072693A1/en active Application Filing
- 2005-01-27 MX MXPA06008604A patent/MXPA06008604A/es active IP Right Grant
- 2005-01-27 PL PL05712378T patent/PL1708791T3/pl unknown
- 2005-01-27 BR BRPI0507187-9A patent/BRPI0507187A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-27 EP EP05712378.8A patent/EP1708791B1/en active Active
- 2005-01-27 ES ES05712378.8T patent/ES2606336T3/es active Active
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8992893B2 (en) | 2011-04-19 | 2015-03-31 | Arms Pharmaceutical, Llc | Method of inhibiting harmful microorganisms and barrier-forming composition therefor |
| US10398645B2 (en) | 2011-04-19 | 2019-09-03 | Arms Pharmaceutical, Llc | Method of inhibiting harmful microorganisms and barrier-forming composition therefor |
| US10426761B2 (en) | 2011-04-19 | 2019-10-01 | Arms Pharmaceutical, Llc | Method for treatment of disease caused or aggravated by microorganisms or relieving symptoms thereof |
| RU2625838C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2017-07-19 | Брихэм Янг Юниверсити | Композиции для ухода за полостью рта |
| WO2014074331A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | ARMS Pharmaceutical LLC | Low-tack surface anti-microbial coating composition and method of application |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2774961A1 (en) | 2005-08-11 |
| US20050169852A1 (en) | 2005-08-04 |
| CN1909875B (zh) | 2012-09-05 |
| CN1909875A (zh) | 2007-02-07 |
| CA2554730A1 (en) | 2005-08-11 |
| WO2005072693A1 (en) | 2005-08-11 |
| ES2606336T3 (es) | 2017-03-23 |
| EP1708791A1 (en) | 2006-10-11 |
| US9241885B2 (en) | 2016-01-26 |
| CA2774961C (en) | 2014-01-07 |
| JP2007518828A (ja) | 2007-07-12 |
| MXPA06008604A (es) | 2006-08-28 |
| BRPI0507187A (pt) | 2007-06-26 |
| CA2554730C (en) | 2012-05-29 |
| PL1708791T3 (pl) | 2017-03-31 |
| EP1708791B1 (en) | 2016-10-05 |
| RU2006127137A (ru) | 2008-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325899C2 (ru) | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности | |
| Waghmare et al. | Comparative evaluation of turmeric and chlorhexidine gluconate mouthwash in prevention of plaque formation and gingivitis: A clinical and microbiological study | |
| RU2703563C2 (ru) | Композиции для ухода за полостью рта и способы их применения | |
| TWI642446B (zh) | 包含氧化鋅和檸檬酸鋅之潔牙劑組成物 | |
| US6696047B2 (en) | Stable oral care compositions comprising chlorite | |
| US20110104081A1 (en) | Oral Compositions for Treatment of Dry Mouth | |
| MX2013000640A (es) | Composiciones que comprenden derivados de compuestos de aceites esenciales y uso en productos para el cuidado personal. | |
| US20110104080A1 (en) | Oral Compositions for Treatment of Dry Mouth | |
| AU2013408261B2 (en) | Oral care compositions and methods | |
| TW201235053A (en) | Oral care product and methods of use and manufacture thereof | |
| EA022986B1 (ru) | Композиция для ухода за полостью рта | |
| KR101636430B1 (ko) | 항염 및 살균력이 증진된 치주질환 예방 또는 개선용 조성물 | |
| RU2713948C2 (ru) | Композиция для ухода за полостью рта | |
| US20240130937A1 (en) | Oral care composition | |
| RU2524631C2 (ru) | Изменение цвета содеращих халкон препаративных форм по уходу за ротовой полостью | |
| KR100759518B1 (ko) | 구취 억제용 구강 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210128 |