ES2606336T3

ES2606336T3 - Composiciones para el cuidado bucal que comprenden mayores niveles de biodisponibilidad de cloruro de cetilpiridinio

Info

Publication number: ES2606336T3
Application number: ES05712378.8T
Authority: ES
Inventors: Rebecca Lynn Roberge; Andrew Lee Wong
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2004-01-29
Filing date: 2005-01-27
Publication date: 2017-03-23
Anticipated expiration: 2025-01-27
Also published as: CN1909875B; BRPI0507187A; PL1708791T3; EP1708791B1; RU2325899C2; EP1708791A1; JP2007518828A; MXPA06008604A; WO2005072693A1; US9241885B2; CA2774961A1; US20050169852A1; CA2554730A1; RU2006127137A; CA2554730C; CA2774961C; CN1909875A

Abstract

Una composición de colutorio para el cuidado bucal que comprende: (a) 0,05 a 0,1% en peso de la composición de cloruro de cetilpiridinio (CPC) y (b) un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable que comprende, en peso de la composición, de 60% a 95% de agua, de 5% a 30% de glicerina, de 0,04% a 2% de un agente saborizante, de 0,01% a 3% en peso de un agente edulcorante, y de 0,001% a 0,5% de un agente colorante; en donde la composición contiene menos de 0,1% en peso de tensioactivos y en donde la composición tiene al menos una biodisponibilidad del 65% como se determina mediante el ensayo de retención de disco para suministrar una cantidad biodisponible de al menos 324 ppm de agente antimicrobiano de amonio cuaternario y en donde la composición no comprende un conservante y en donde la composición no comprende alcohol etílico.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones para el cuidado bucal que comprenden mayores niveles de biodisponibilidad de cloruro de cetilpiridinio Campo tecnico

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal, incluidos los enjuagues terapeuticos, especialmente colutorios y metodos de uso que proporcionan una accion antimicrobiana significativamente potenciada, reduciendo de esta forma las bacterias bucales y estimulando la salud bucal general. Las presentes composiciones se formulan para suministrar agentes antimicrobianos cationicos de elevada biodisponibilidad y eficacia, especialmente compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridinio (CPC) y son utiles para prevenir y tratar enfermedades o dolencias de la cavidad oral incluidas la placa dental, caries, gingivitis, enfermedad periodontal y mal aliento.

Antecedentes de la invencion

La placa dental es una matriz mixta de bacterias, celulas epiteliales, leucocitos, macrofagos y otros exudados orales. Las bacterias comprenden aproximadamente tres cuartas partes de la matriz de la placa. Cualquier muestra de placa dental podria contener mas de 400 variantes de microorganismos diferentes. Esta mezcla incluye bacterias aerobias y anaerobias, hongos y protozoos. Tambien se han descubierto virus en muestras de placa dental.

Esta matriz de microorganismos y exudado oral se sigue expandiendo y coalece con otros crecimientos de placa situados en las proximidades. Las bacterias sintetizan levanos y glucanos de la sacarosa que se encuentra en la cavidad oral proporcionando energia para los microorganismos. Estos glucanos, levanos y microorganismos forman un esqueleto adhesivo para la proliferacion continua de placa.

Las bacterias que se encuentran en la placa pueden secretar acidos, enzimas y toxinas, que pueden causar caries, malos olores bucales y enfermedad periodontal.

La enfermedad periodontal (“enfermedad gingival”) es un termino amplio utilizado para describir aquellas enfermedades que atacan la encia y el hueso alveolar subyacente que soporta a los dientes. La enfermedad aparece en varias especies de animales de sangre caliente incluidos los seres humanos y perros e incluye una serie de enfermedades que presentan diferentes sindromes que varian entre si segun la fase o la evolucion de la enfermedad o la edad del paciente. El termino se utiliza para cualquier enfermedad inflamatoria que inicialmente se produce en una zona marginal de la encia y puede afectar al hueso alveolar. La enfermedad periodontal afecta al periodonto, que es el tejido de recubrimiento y soporte alrededor del diente (es decir, el ligamento periodontal, la encia y el hueso alveolar). Dos enfermedades periodontales comunes son la gingivitis (inflamacion de la encia) y la periodontitis (inflamacion del ligamento periodontal que se manifiesta por una progresiva resorcion del hueso alveolar, una mayor movilidad de los dientes y perdida de los dientes en una fase mas avanzada). Las combinaciones de afecciones inflamatorias y degenerativas se denomina periodontitis compleja. Otros terminos utilizados para diferentes aspectos de la enfermedad periodontal son “periodontitis juvenil”, “gingivitis ulcerativa necrotica aguda” y “piorrea alveolar”.

La enfermedad periodontal puede implicar una o mas de las siguientes dolencias: inflamacion de la encia, formacion de bolsas periodontales, sangrado y/o descarga de pus de las bolsas periodontales, resorcion de hueso alveolar, dientes con movilidad y perdida de dientes. La enfermedad periodontal esta generalmente considerada como causada por o asociada con bacterias que generalmente estan presentes en la placa dental que se forma sobre la superficie de los dientes y en la bolsa periodontal. Por tanto, los metodos conocidos para tratar la enfermedad periodontal a menudo incluyen el uso de agentes antimicrobianos y/o farmacos antiinflamatorios.

La enfermedad periodontal es una causa importante de perdida dental en los humanos adultos. La perdida dental debida a enfermedad periodontal es un problema significativo que comienza a los 35 anos, pero incluso a los 15 anos se estima que aproximadamente 4 de cada 5 personas ya padecen gingivitis y 4 de cada 10 padecen periodontitis. Aunque una buena higiene bucodental, conseguida, por ejemplo, mediante cepillado de los dientes con un dentifrico, puede ayudar a reducir la incidencia de enfermedad periodontal, esto no evita o elimina necesariamente su ocurrencia. Esto se debe a que los microorganismos contribuyen tanto al inicio como al avance de la enfermedad periodontal. Por tanto, para impedir o tratar la enfermedad periodontal, estos microorganismos deben ser suprimidos mediante algun medio que no sea el simple cepillado mecanico. Para ello se han realizado gran cantidad de investigaciones dirigidas a desarrollar colutorios y dentifricos terapeuticos y metodos para tratar la enfermedad periodontal que sean eficaces para suprimir estos microorganismos.

El mal olor de la cavidad oral tambien se conoce como halitosis o mal aliento. En una estimacion amplia, en Estados Unidos, 20-90 millones de individuos tienen malos olores bucales. Se cree por lo general que la causa de esta dolencia se debe a la presencia de bacterias anaerobias, especialmente bacterias anaerobias gram-negativas, en la boca. Estas bacterias generan compuestos de sulfuro volatiles (VSC) conocidos por causar malos olores bucales o mal aliento. Tambien se reconoce en la tecnica que el mal olor bucal no solo proviene de la superficie dorsal posterior de la lengua, sino tambien de las bolsas periodontales. Ademas, una persona con gingivitis o enfermedad

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periodontal puede tener mayor mal olor bucal debido a la disgregacion de las celulas epiteliales. Las celulas epiteliales se renuevan mas rapidamente si hay inflamacion. Por tanto, un gran numero de estas celulas epiteliales muertas permanecen en la cavidad oral y se degradaran produciendo compuestos malolientes.

El uso de colutorios que comprenden agentes antimicrobianos de amonio cuaternario tales como CPC para reducir o eliminar la flora bacteriana oral y el mal olor bucal se ha reconocido durante algun tiempo. Los ejemplos de descripciones anteriores incluyen: US-6.440.395 a Libin; US-6.355.229 a Adamy; US-6.344.184 a Rolla; US- 6.117.417 a Wicks y col.; US-5.980.925 a Jampani y col.; US-5.948.390 a Nelson y col.; US-5.686.063 y U.S.- 5.681.549, ambas a McLaughlin y col.; US-5.560.906 a Scodari y col.; US-5.407.664 y US-5.292.527, ambas a Konopa; US-5.405.604 a Hall; US-5.374.418 y US-5.370.865, ambas a Yamagishi y col., US-5.286.479 a Garlich y col.; US-5.525.330; US-5.256.396; US-5.158.763; US-4.370.314; US-4.339.430; US-4.273.759; US-4.224.309; US- 4.188.372; US-4.137.303; US-4.123.512; US-4.118.476; US-4.118.475; US-4.118.474; US-4.118.473; US-4.118.472; US-4.110.429; US-4.102.993; US-4.100.270; US-4.089.880; US-4.080.441; US-4.042.679; y US-3.864.472 y WO 03/075865 (todas concedidas a Colgate Palmolive); US-4.994.262 a charbonneau y col.; US-4.959.204; US- 4.663.154 y US-4.472.373, todas a Ryan; US-4.325.939 a Shah; US-4.323.551, a Parran, Jr.; WO 96/15770, WO 94/27566 y WO 94/18939 (todas concedidas a Warner-Lambert); WO 00/44338 (concedida a Bioglobe Tech., Inc.); WO 95/17159; WO 94/08558; GB 1365030; US-5.451.401; WO 95/34277; EP0485616; y WO 94/12150.

Aunque los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario tales como CPC se han utilizado durante mucho tiempo como colutorios orales, sigue existiendo la necesidad de formulaciones adicionales, que proporcionen una accion antimicrobiana potenciada junto con una mayor aceptacion del usuario. La presente invencion se refiere a composiciones de colutorios que proporcionan mayores niveles de biodisponibilidad de un agente antimicrobiano de amonio cuaternario y, por tanto, una eficacia mejorada. Las composiciones se formulan para que esten practicamente exentas de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros, y alcohol etilico. Los tensioactivos se suelen utilizar para conseguir la dispersion de los aditivos insolubles en agua tales como aceites saborizantes en las composiciones para el cuidado bucal. La presente invencion ha descubierto que la presencia de dichos tensioactivos en composiciones que contienen agentes antimicrobianos de amonio cuaternario pueden inhibir significativamente su actividad. Especificamente, se ha descubierto que el uso de tensioactivos disminuye la cantidad de agente antimicrobiano biodisponible y, por tanto, es perjudicial para conseguir una eficacia bactericida aceptable. Las presentes composiciones de colutorios se formulan, por tanto, para que esten practicamente exentas de este tipo de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros, dando como resultado una eficacia bactericida potenciada de las composiciones, a la vez que sorprendentemente son esteticamente agradables.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal, en particular enjuagues terapeutico, especialmente colutorios, que comprenden:

(a) de 0,05% a 0,1% en peso de la composicion de cloruro de cetilpiridinio (CPC); y

(b) un vehiculo liquido farmaceuticamente aceptable que comprende, en peso de la composicion, de 60% a 95% de agua, de 5% a 30% de glicerina, de 0,04% a 2% de un agente saborizante, de 0,01% a 3% en peso de un agente edulcorante, y de 0,001% a 0,5% de un agente colorante;

en donde la composicion contiene menos de 0,1% en peso de tensioactivos y en donde la composicion tiene al menos una biodisponibilidad del 65% como se determina mediante el ensayo de retencion de disco para suministrar una cantidad biodisponible de al menos 324 ppm de agente antimicrobiano de amonio cuaternario y en donde la composicion no comprende un conservante y en donde la composicion no comprende alcohol etilico.

La composicion esta exenta de alcohol etilico y de disolventes organicos tales como polipropilenglicol, butilenglicol y polietilenglicol, que normalmente se utilizan como vehiculo de los componentes insolubles en agua tales como los aceites saborizantes. El agente antimicrobiano de amonio cuaternario comprende cloruro de cetilpiridinio.

La presente invencion se refiere ademas a un metodo para tratar o prevenir enfermedades y dolencias de la cavidad oral, tales como gingivitis, placa, enfermedad periodontal, y/o mal aliento, en seres humanos u otros sujetos animales, mediante la aplicacion de las composiciones anteriores a la cavidad oral del sujeto.

Descripcion detallada de la invencion

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que describen de forma especial y reivindican de forma especifica la invencion, se cree que la presente invencion sera mejor comprendida a partir de la siguiente descripcion.

Todos los porcentajes y relaciones utilizados en la presente memoria son en peso de la composicion para el cuidado bucal especifica. Todas las mediciones se realizan a 25 0C, salvo que se indique lo contrario.

En la presente memoria, la expresion “que comprende” significa que se pueden anadir otras etapas y otros ingredientes que no afecten al resultado final. Este termino abarca los terminos “que consiste en” y “que esencialmente consiste en”.

El termino “composicion para el cuidado bucal” significa un producto que, durante el uso habitual, no es intencionadamente ingerido para los fines de una administracion sistemica de determinados agentes terapeuticos pero que

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se mantiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto practicamente con todas las superficies dentales y/o tejidos bucales para los fines de la actividad oral. La composicion para el cuidado bucal de la presente invencion puede estar en la forma de un colutorio (o enjuague bucal), pulverizador bucal o una solucion dental.

El termino “enfermedades o dolencias de la cavidad oral”, en la presente memoria, significa enfermedades de la cavidad oral incluidas la enfermedad periodontal, gingivitis, periodontitis, periodontosis, periodontitis juvenil y del adulto, y otras dolencias inflamatorias de los tejidos del interior de la cavidad oral, ademas de caries, gingivitis ulcerativa necrotica, y otras dolencias tal como malos olores bucales y mal aliento. Tambien se incluyen especificamente infecciones dentoalveolares, abscesos dentales (p. ej., celulitis de la mandibula; osteomielitis de la mandibula), gingivitis ulcerativa necrotica aguda (es decir, infeccion de Vincent), estomatitis infecciosa (es decir, inflamacion aguda de la mucosa bucal), y Noma (es decir, estomatitis gangrenosa o cancrum oris). Las infecciones orales y dentales se describen mas totalmente en Anaerobic Bacteria in Human Diseases, de Finegold, capitulo 4, pag. 78-104 y capitulo 6, pag. 115-154 (Academic Press, Inc., NY, 1977). Las composiciones y metodos de tratamiento de la presente invencion son especialmente eficaces para tratar o prevenir la placa dental, caries, enfermedad periodontal (gingivitis y/o periodontitis) y el mal aliento.

El termino “cantidad segura y eficaz”, en la presente memoria, significa una cantidad de principio activo, tal como un agente antimicrobiano de amonio cuaternario, lo suficientemente alta como para modificar significativamente (positivamente) la dolencia que se va a tratar, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos adversos graves (con una relacion beneficio/riesgo razonable) segun el buen juicio medico/dental. La cantidad segura y eficaz del agente antimicrobiano de amonio cuaternario variara con la dolencia particular a tratar, la edad y el estado fisico del paciente tratado, la gravedad de la dolencia, la duracion del tratamiento, la naturaleza de la terapia concomitante, el compuesto de amonio cuaternario concreto utilizado, y el vehiculo concreto con el que se aplica el agente antimicrobiano de amonio cuaternario.

La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para tratar o prevenir enfermedades de la cavidad oral incluidas las caries, placa, gingivitis, enfermedad periodontal y mal aliento, en seres humanos u otros animales, mediante la aplicacion topica a la cavidad oral de una composicion en forma de colutorio que comprende una cantidad segura y eficaz de uno o mas agentes antimicrobianos de amonio cuaternario, especialmente cloruro de cetilpiridinio. Las presentes composiciones de colutorio se formulan para estar practicamente exentas de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros, de los que se ha descubierto que tienen un efecto negativo sobre la biodisponibilidad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario y, por tanto, de su eficacia bactericida. Al hacer que el agente antimicrobiano de amonio cuaternario sea mas biodisponible, es ahora posible formular composiciones eficaces con niveles muy bajos del principio activo. Esto es importante, puesto que los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario, si bien son eficaces, se sabe que transmiten un sabor desagradable y que causan manchas o decoloracion de los dientes, especialmente a las concentraciones empleadas para proporcionar eficacia. Usando dichos niveles bajos, se evitara tanto el sabor desagradable como la tendencia a causar manchas dentales. Las presentes composiciones, por lo tanto, pueden no necesitar los aditivos antimanchas y de enmascaramiento del sabor que se han usado en la tecnica para abordar aspectos negativos asociados con los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario. Ademas, debido a la accion antimicrobiana potenciada del agente de amonio cuaternario, es posible que las presentes composiciones no requieran un conservante.

Ademas de promover la salud general de la cavidad oral, se cree que la eficacia antimicrobiana potenciada de las presentes composiciones para tratar infecciones orales es beneficiosa para promover la salud sistemica. Las composiciones para tratar enfermedades e infecciones de la cavidad oral y para promover la salud sistemica o de todo el organismo se describen en las solicitudes de titularidad compartida publicadas como WO 02/02128; WO 02/02096; WO 02/02063; y US-2003/0206874. Se ha establecido bien ahora que las infecciones orales pueden causar una infeccion sistemica. Las bacterias pueden dispersarse desde la boca al flujo sanguineo y otras partes del cuerpo, poniendo en riesgo la salud de la persona. Investigaciones recientes han descubierto que la infeccion periodontal puede contribuir al desarrollo de un numero de afecciones graves incluyendo enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedades respiratorias graves y partos prematuros de bajo peso. Se ha observado que la infeccion periodontal cronica produce una carga biologica de toxinas bacterianas y citoquinas inflamatorias que puede iniciar y exacerbar aterosclerosis y casos tromboembolicos. De forma adicional, un conocido patogeno periodontal, Porphyromonas gingivalis, se ha aislado de la placa arteriosclerotica periodontal. Tambien se ha observado que la enfermedad periodontal induce episodios de bacteremias y acontecimientos tromboembolicos significativos tales como infarto de miocardio y que puede producirse un ictus como consecuencia de una bacteremia. Se ha demostrado que las bacterias asociadas con la enfermedad periodontal, Streptococcus sanguis y Porphyromonas gingivalis, hacen que las plaquetas se agreguen al contacto con estas bacterias. Los agregados plaquetarios resultantes inducidos por bacterias pueden formar coagulos que pueden ser responsables del infarto de miocardio agudo o del ictus.

Se cree que el uso de las presentes composiciones que tienen una eficacia antimicrobiana potenciada inhiben de forma eficaz la diseminacion al torrente sanguineo de las bacterias patogenas orales, las toxinas y endotoxinas bacterianas asociadas, las citoquinas inflamatorias resultantes y los mediadores activados por estos patogenos orales, disminuyendo de esta forma los factores etiologicos que contribuyen al desarrollo de enfermedades sistemicas, tales como cardiopatias en seres humanos y otros animales. Al disminuir los factores etiologicos de una enfermedad sistemica, el riesgo de desarrollar dicha enfermedad tambien disminuye, lo que lleva a una mejor salud sistemica general del sujeto.

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Las presentes composiciones incluyen un agente antimicrobiano de amonio cuaternario como ingrediente esencial para proporcionar eficacia bactericida, es decir, eficacia para destruir y/o alterar el metabolismo, y/o suprimir el crecimiento de microorganismos que ocasionan infecciones y enfermedades de la cavidad oral que se pueden tratar topicamente tales como placa, caries, gingivitis, y enfermedad periodontal.

Los compuestos antimicrobianos de amonio cuaternario usados en las composiciones de la presente invencion incluyen aquellos en los que uno o dos de los sustituyentes del nitrogeno cuaternario tienen una longitud de cadena de carbono (de forma tipica grupo alquilo) de 8 a 20, de forma tipica de 10 a 18 atomos de carbono, mientras que los sustituyentes restantes (de forma tipica grupo alquilo o bencilo) tienen un numero menor de atomos de carbono, tal como de 1 a 7 atomos de carbono, de forma tipica grupos metilo o etilo. Ejemplos de agentes antibacterianos de amonio cuaternario tipicos son bromuro de dodecil trimetil amonio, cloruro de tetradecilpiridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N -tetradecil-4-etil piridinio, bromuro de dodecil dimetil (2- fenoxietil) amonio, cloruro de bencil dimetilestearil amonio, cloruro de cetilpiridinio, 5-amino-1,3-bis(2-etil-hexil)-5- metil-hexahidropirimidina cuaternizada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de metil bencetonio. Otros compuestos son bis[4-(R-amino)-1 -piridinio] alcanos segun se describe en US-4.206.215, concendida el 3 de junio de 1980 a Bailey. Los compuestos de piridinio son los compuestos de amonio cuaternario preferidos, siendo especialmente preferidas las sales de haluro de cetilpiridinio o tetradecilpiridinio (es decir, cloruro, bromuro, fluoruro y yoduro). El cloruro de cetilpiridinio esta definitivamente presente. Los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario estan incluidos en la presente invencion a un nivel de al menos 0,035%, de forma tipica de 0,045% a 1,0% o de 0,05% a 0,10% en peso de la composicion.

Un segundo componente esencial de las composiciones de la presente invencion es un vehiculo liquido farmaceuticamente aceptable que comprende una proporcion importante de agua y humectante. El humectante sirve para proporcionar a las composiciones un tacto humedo en la boca y, en determinados humectantes, transmitir un dulzor de sabor deseable. El humectante, basado en humectante puro, generalmente comprende de 5% a 30%, o de 7% a 25%, en peso de las composiciones en determinadas realizaciones. El humectante en las composiciones de la invencion es glicerina.

El agua empleada en la preparacion de composiciones orales comercialmente adecuadas deberia ser preferiblemente de bajo contenido en iones y exenta de impurezas organicas. El agua generalmente comprende de 60% a 95% y de forma tipica de 75% a 93%, en peso de la composicion en la presente memoria. Estas cantidades de agua incluyen el agua que se anade sola mas la que se introduce con otros materiales, tal como con el humectante.

Para las composiciones de colutorios, el pH de la composicion puede estar comprendido en un intervalo de pH 3,0 a pH 10,0. En numerosas realizaciones, el pH de la composicion es de 5,0 a 8,0. El pH de las presentes composiciones puede ajustarse utilizando agentes tamponadores. Los agentes tamponadores, en la presente memoria, se refieren a agentes que se pueden utilizar para ajustar el pH de las composiciones a un intervalo de pH 3,0 a pH 10,0. Los agentes tamponadores incluyen fosfato monosodico, fosfato sodico dibasico, fosfato trisodico, hidroxido sodico, carbonato sodico, pirofosfato de acido sodico, acido citrico y citrato sodico. Los agentes tamponadores pueden ser administrados a un nivel de 0,5% a 10%, en peso de las presentes composiciones.

Las presentes composiciones de colutorio son deseablemente transparentes por motivos esteticos. El termino “transparente” en la presente memoria no significa incoloro, sino que significa que carece sustancialmente de la presencia de particulas de tamano suficiente para dispersar la luz visible a medida que se detecta visualmente.

Las presentes composiciones estan practicamente exentas de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros, de los que se ha descubierto que tienen un efecto negativo sobre la biodisponibilidad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario y, por tanto, de su eficacia bactericida. El termino “practicamente exenta de tensioactivos anionicos, no ionicos o anfoteros”, en la presente memoria, significa que la composicion puede comprender unicamente una cantidad de tensioactivo tal que no afecte negativamente de forma sustancial la actividad del agente antimicrobiano de amonio cuaternario. Por lo general, esto significa que la composicion contendra menos de 0,1% de tensioactivo total en peso de la composicion. Preferiblemente, la composicion contendra menos de 0,05%, mas preferiblemente menos de 0,01% y con maxima preferencia 0% de tensioactivo anionico o tensioactivo anfotero. Preferiblemente, la composicion contendra menos de 0,1%, mas preferiblemente menos de 0,06% de tensioactivo no ionico. Si esta presente en la composicion, los tensioactivos no ionicos preferidos incluyen poloxameros (comercializados con el nombre comercial Pluronic). Otros tensioactivos no ionicos adecuados incluyen alcoholes grasos etoxilados polioxietilenados, condensados de poli(oxido de etileno) de alquilfenoles, productos derivados de la condensacion de oxido de etileno con el producto de reaccion de oxido de propileno y etilendiamina, condensados de oxido de etileno de alcoholes alifaticos, oxidos de amina terciaria de cadena larga, oxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquilsulfoxidos de cadena larga, esteres de sorbitan (comercializados con el nombre comercial Tweens) y mezclas de tales materiales. Si estan presentes, los tensioactivos anfoteros que se pueden usar incluyen betainas, especificamente cocamidopropil betaina. Si estan presentes, los tensioactivos anionicos adecuados incluyen sales solubles en agua de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato sodico) y sales solubles en agua de monogliceridos sulfonados de acidos grasos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono. El laurilsulfato sodico y los sulfonatos de monogliceridos de coco sodicos son ejemplos de tensioactivos anionicos de este tipo. Otros

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tensioactivos anionicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil sarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, carboxilato laurato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio.

Las presentes composiciones tambien estan exentas de alcohol etilico, por lo tanto, son adecuadas para usar con seguridad por personas que padecen alcoholismo, mujeres embarazadas, y otras personas que no pueden, o no deben usar por cuestiones medicas y de salud, o por motivos psicologicos, sociales y laborales. Por ejemplo, muchas personas no pueden tolerar el alcohol, y deben evitar el uso de composiciones de colutorios que contienen alcohol. Ademas, los ninos, mujeres embarazadas y personas mayores son extremadamente susceptibles a los riesgos para la salud cuando se ingieren grandes cantidades de alcohol. Por lo general, los alcoholicos en recuperacion deben evitar el contacto oral con el alcohol, asi como las personas con determinadas creencias religiosas. Tambien, aquellas personas afectadas por el sindrome de la boca seca, o que utilizan determinadas medicaciones, a menudo prefieren evitar las composiciones de colutorios que contienen alcohol ya que el alcohol tiende a retirar la humedad de los tejido orales y complica el sindrome o la sensacion de boca seca. La formulacion sin practicamente alcohol puede proporcionar tambien algunas ventajas en el sabor del producto, eliminando la sensacion de “quemazon” asociada con el alcohol.

Mecanismo de accion de los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario y biodisponibilidad en formulaciones de colutorios

Para evaluar la biodisponibilidad y actividad biologica de los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario en formulaciones de colutorios, se puede usar un ensayo de retencion en disco (DRA) in vitro para estimar la biodisponibilidad del farmaco asi como un modelo ex vivo de glucolisis y recrecimiento de placa (PGRM) para evaluar la actividad biologica (S. J. Hunter-Rinderle, y col., “Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods,” J. Clin. Den., 1997, 8:107113). Estos ensayos estan recomendados para usar en la monografia de la OTC propuesta (Federal Register Vol. 68, N.° 103 Parte 356, “Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use;

Antigingivitis/Antiplaque Drug Products; Establishment of a Monograph: Proposed Rules”).

Los resultados de los ensayos usando cloruro de cetilpiridinio como el agente antimicrobiano de amonio cuaternario se detallan a continuacion.

El cloruro de cetilpiridinio (CPC) es un compuesto de amonio cuaternario que tiene una cadena alifatica (C=16) y que esta clasificado como un agente tensioactivo cationico (The United States Pharmacopeia-23, The National Formulary 18, pag. 329, 1995). Asi, tiene tanto una region hidrofila cargada positivamente como una region hidrofoba. Se ha observado que CPC tiene accion antimicrobiana contra numerosas bacterias bucales (R.N. Smith, y col., “Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridinium Chloride, Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride,” J. of Periodontal Research, 1991, 26: 422-429). El mecanismo de accion del CPC depende de la capacidad de esta molecula cargada positivamente de interactuar con los sitios anionicos cargados negativamente de las paredes de la celula bacteriana.

En condiciones fisiologicas, las celulas bacterianas tienen una carga neta negativa. Cuando las bacterias se exponen al CPC, el grupo hidrofilo cargado positivamente asociado a los grupos cargados negativamente sobre la superficie bacteriana permite que la parte hidrofoba del CPC interactive con la membrana celular, dando como resultado la perdida de componentes celulares, la perturbacion del metabolismo bacteriano, la inhibicion del crecimiento celular y la muerte celular (A. A. Scheie, “Modes of Action of Currently Known Chemical Antiplaque Agents Other Than Chlorhexidine,” J. Dent. Res. 1989, 68:1606-1616; R.N. Smith, y col. “Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridinium Chloride, Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride,” J. Period. Res., 1991. 26:422-429; J.J. Merianos, “Quaternary Ammonium Antimicrobial Compounds,” en Disinfection, Sterilization and Preservation, 1991, editado por S.S. Block, 4a edicion, pags. 225-255).

En la accion antimicrobiana del CPC, es fundamental la biodisponibilidad de su region hidrofila cargada positivamente para facilitar la union a la bacteria y a las superficies de la mucosa. Tal como se presenta, la union a las superficies bacterianas es necesaria para conseguir la lisis celular durante la exposicion al CPC a la vez que la union a las superficies de la mucosa oral ayuda a establecer un deposito de CPC durante y despues del tratamiento. Los excipientes habituales, en particular los tensioactivos anadidos a las formulaciones comerciales de cuidado bucal, pueden disminuir significativamente o incluso neutralizar completamente la accion antimicrobiana del CPC (S. Jenkins, y col., “The Magnitude and Duration of the Effects of Some Mouthrinse Products on Salivary Bacteria Counts, J. Clin. Periodontol. 1994, 21: 397-401; M. Pader, “Mouthwash Formulation,” en Oral Hygiene Products and Practice. Cosmetic Science and Technology Series, 1988, pags. 489-516). El grado con el que disminuye la actividad del CPC se determina por la seleccion y concentracion de los excipientes anadidos a la formulacion del CPC.

Al evaluar la biodisponibilidad y actividad biologica del CPC en las formulaciones para colutorios, se utilizan los ensayos DRA y PGRM. Se ha demostrado que, entre las clases adecuadas de agentes antimicrobianos incluidos los presentes compuestos de amonio cuaternario, los resultados de los ensayos DRA y PGRM se correlacionan en gran medida con los resultados clinicos del tratamientos con formulaciones de cuidado bucal que contienen dichos principios activos, por ejemplo, cambios en las puntuaciones de placa y egingivitis.

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Metodo de ensayo del comportamiento DRA

Este metodo esta disenado como un ensayo de comportamiento para analizar formulaciones de colutorio que contienen de 0,03% a 0,1% del CPC para determinar cuantitativamente el nivel de CPC “libre” (“no unido”) o “biodisponible” necesario para una eficacia clinica. El ensayo DRA mide la cantidad de “union” del CPC a discos de filtro de celulosa normalizados durante la filtracion de una muestra de colutorio sin diluir. El CPC “biodisponible” se une a los grupos hidroxilo de la fibra de celulosa durante la filtracion mientras que el CPC, que se ha vuelto “no biodisponible” (o “unido”) por las interacciones con los componentes del colutorio, simplemente atraviesa el papel de filtro, es decir, la carga positiva del compuesto ya no esta disponible para unirse a los discos de celulosa cargados negativamente. De esta forma, el ensayo DRA proporciona una estimacion de la cantidad del CPC disponible para unirse a la bacteria y a las superficies mucosas durante el uso del colutorio. Las mediciones por DRA de la disponibilidad del CPC se han correlacionado positivamente con los resultados de los ensayos microbiologicos in vitro y los ensayos de destruccion de germenes in vivo. Historicamente, las fibras de celulosa se han utilizado en otras aplicaciones para supervisar analogamente la actividad biologica de principios activos (“Dairy Products” en Official Methods of Analysis of the Association of Chemical Analytical Chemists. 13a ed., 1980, Capitulo 16:256).

El CPC “biodisponible” es la cantidad del CPC unido o adsorbido a los discos de celulosa. Esto se determina midiendo las diferencias en la concentracion del CPC en el colutorio antes y despues de la exposicion a discos de celulosa normalizados. El metodo se ha validado y muestra comportarse con una exactitud, precision y selectividad aceptables. Se proporciona a continuacion una descripcion mas detallada del ensayo.

Metodo de ensayo PGRM

El PGRM (Modelo de glucolisis y recrecimiento de placa) es un modelo utilizado para evaluar la actividad biologica terapeutica in vivo de agentes antiplaca y antigingivitis que tienen actividad antimicrobiana de amplio espectro que incluyen acciones generalizadas sobre la respuesta a la glucolisis de biopeliculas de placa nocturna de novo. El modelo esta disenado de forma unica en que garantiza que el tratamiento topico de la placa se produce in vivo, por tanto, la placa se trata de novo, como en una situacion clinica, en forma de biopelicula intraoral. El modelo permite el muestreo de las muestras de placa tratada en intervalos temporalizados, tras la exposicion al enjuague, permitiendo de esta forma la valoracion de la actividad retenida del tratamiento posterior con agentes antimicrobianos. Finalmente, el modelo utiliza muestras de placa sin tratar tomadas de sujetos para servir como control interno para comparaciones de tratamiento. En principio, el metodo permite la multiple identificacion analitica de los efectos antiplaca/antibacterianos in situ de las formulaciones topicas, incluida la valoracion de las poblaciones de bacterias vivas/muertas, el recrecimiento o la capacidad de reproduccion de la matriz de las biopeliculas tratadas, y la actividad metabolica de las biopeliculas tratadas. La parte de la glucolisis de los ensayos evalua la capacidad de la biopelicula bacteriana tratada para absorber y metabolizar el azucar de la dieta para producir productos finales acidos que se analizan con facilidad tanto por reduccion del pH en un medio tamponado, o por valoracion del acido producido. La parte acida del ensayo ofrece una diana conveniente, especifica y sensible para evaluar la actividad de la formulacion, lo que resulta ser de interes principal para establecer la equivalencia entre variaciones de la formulacion y verificar, por tanto, su eficacia clinica. De forma importante, se ha observado que el ensayo se correlaciona en gran medida con las puntuaciones de gingivitis clinica y de sangrado de varios productos que tienen resultados clinicos similares.

Evidentemente, el uso de la parte de reduccion de acido del PGRM como un marcador de la bioequivalencia, es importante para que el agente antimicrobiano tenga propiedades intensas a este respecto, lo que es cierto para el CPC. Tambien se pueden aplicar criterios de valoracion de la eficacia alternativos tales como la composicion microbiana, actividad de recrecimiento bacteriano, sintesis de exopolisacaridos, generacion de azufre volatil y catabolismo de peptidos en los ensayos por PGRM, aunque la actividad metabolica de acido generica del ensayo es la mas adecuada para el cribado de formulaciones genericas para CPC.

Criterios de eficacia y ensayo de comportamiento DRA del CPC “Activo” (biodisponible) e “Inactivo” (no biodisponible) contenido en las formulaciones de colutorio

Las formulaciones de colutorio que comprenden de 0,035 a 0,1% de CPC pasarian el ensayo DRA si los resultados del ensayo muestran que el nivel de CPC biodisponible es > 324 ppm. Por ejemplo, una formulacion que comprende un 0,05% de CPC a una biodisponibilidad del 72% proporcionaria 360 ppm de CPC. El ensayo de los productos que contienen niveles biodisponibles de CPC de > 324 ppm demuestra resultados clinicos positivos (antigingivitis, antiplaca). La determinacion de la biodisponibilidad del CPC en un producto terminado es importante para producir el comportamiento ya que define facilmente la cantidad (concentracion) de principio activo disponible para su deposicion en el sitio de accion. Puesto que la region hidrofila cargada positivamente (cationica) es fundamental para la accion antimicrobiana, cualquier componente de la formulacion que disminuya la actividad de este grupo cationico o que compita con el grupo puede inactivar el producto.

El efecto negativo de anadir tensioactivos sobre la biodisponibilidad del CPC en formulaciones de colutorios se demuestra por los resultados de someter a ensayo diferentes niveles de tensioactivo no ionico de poloxamero, como se muestra a continuacion. El uso de un nivel de 0,1% de tensioactivo o mas da como resultado una

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biodisponibilidad inaceptable del CPC. De forma deseable, una formulacion que contiene un 0,05% de CPC deberia tener al menos una biodisponibilidad del 65% para suministrar al menos 324 ppm del CPC biodisponible. Una formulacion que contiene un nivel inferior de CPC tal como 0,04% necesitaria tener al menos una biodisponibilidad del 81% para suministrar el minimo nivel necesario de CPC biodisponible para la eficacia.

% de poloxamero: 0,0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,00

% CPC biodisponible: 94,24 84,42 61,14 57,49 52,96 53,14 42,63 38,4 35,09

Excipientes farmaceuticamente aceptables

Los terminos “excipiente farmaceuticamente aceptable” o “vehiculo oral farmaceuticamente aceptable,” en la presente memoria, significan uno o mas diluyentes o aditivos compatibles que son adecuados para la administracion oral topica. El termino “compatible”, en la presente memoria, significa que los componentes de la composicion son capaces de ser mezclados sin interaccionar de manera que practicamente se reduzca la estabilidad y/o la eficacia de la composicion.

Los vehiculos o excipientes de la presente invencion pueden incluir los componentes habituales y convencionales de colutorios y pulverizadores bucales, como se describe, por ejemplo, en US-3.988.433 a Benedict (por ejemplo, agua, agentes saborizantes y edulcorantes, etc.). Los vehiculos adecuados para preparar las composiciones de la presente invencion son bien conocidos en la tecnica. Su seleccion dependera de consideraciones secundarias como el sabor, coste, y durabilidad, etc. Los componentes de los colutorios y pulverizadores bucales suelen incluir uno o mas de agua (de 60% a 95%), un humectante (de 5% a 30%), un agente saborizante (de 0,04% a 2%), un agente edulcorante (de 0,01% a 3%), y un agente colorante (de 0,001% a 0,5%). Estos colutorios y pulverizadores bucales tambien pueden incluir uno o mas de un agente anticaries (de 0,05% a 0,3% como ion fluoruro) y un agente antisarro (de 0,1% a 3%).

Los tipos de vehiculos o excipientes para el cuidado bucal que pueden ser incluidos en las composiciones de la presente invencion, junto con ejemplos especificos no limitativos, incluyen lo siguiente.

lones fluoruro

Las presentes composiciones tambien puede incorporar iones fluoruro libres. Los iones fluoruro preferidos pueden ser proporcionados por fluoruro sodico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio y monofluorofosfato sodico. El fluoruro sodico libre es la fuente de ion fluoruro mas preferida. La patente US-2.946.725, concedida el 26 de julio de 1960 a Norris y col., y la patente US-3.678.154, concedida el 18 de julio de 1972 a Widder y col., describen dichas sales entre otras. La presente composicion puede contener de 50 ppm a 3500 ppm, y preferiblemente de 500 ppm a 3000 ppm, de iones fluoruro libres.

Agentes saborizantes y edulcorantes

Tambien pueden anadirse agentes saborizantes a las composiciones. Los agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de menta verde, aceite de clavo de olor, mentol, anetol, salicilato de metilo, eucaliptol, casia, acetato de 1-mentilo, salvia, eugenol, aceite de perejil, oxanona, alfa-irisona, mejorana, limon, naranja, propenil guaetol, canela, vainillina, timol, linalol, cinamaldehido-glicerol-acetal, conocido por CGA, y mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes se utilizan generalmente en las composiciones a un nivel de 0,001% a 5%, en peso de la composicion.

Los agentes edulcorantes que pueden utilizarse incluyen sacarosa, glucosa, sacarina, dextrosa, levulosa, lactosa, manitol, sorbitol, fructosa, maltosa, xilitol, sales de sacarina, taumatina, aspartamo, D-triptofano, dihidrochalconas, acesulfamo y sales de ciclamato, especialmente ciclamato sodico y sacarina sodica y mezclas de los mismos. Una composicion preferiblemente contiene de 0,01% a 10% de estos agentes, preferiblemente de 0,01% a 1%, en peso de la composicion.

Ademas de agentes saborizantes y edulcorantes, se pueden utilizar refrescantes, agentes salivantes, agentes termicos y agentes insensibilizantes como ingredientes opcionales en composiciones de la presente invencion. Estos agentes estan presentes en las composiciones a un nivel de 0,001% a 10%, preferiblemente de 0,1% a 1%, en peso de la composicion.

El refrigerante puede ser uno cualquiera de una amplia variedad de productos. Entre estos productos se incluyen carboxamidas, mentol, cetales, dioles y mezclas de los mismos. Los refrigerantes preferidos en las presentes composiciones son los agentes de carboxamida de paramentano como, por ejemplo, N-etil-p-mentan-3-carboxamida, comercializados como “WS-3”, o N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocido como “WS-23”, y mezclas de los mismos. Otros agentes refrescantes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en mentol, 3-1-mentoxipropano- 1,2-diol, conocido como TK-10 y fabricado por Takasago, glicerolacetal de mentona, conocido como MGA y fabricado por Haarmann y Reimer, y lactato de mentilo, conocido como Frescolat® y fabricado por Haarmann y Reimer. Los terminos “mentol” y “mentilo” en la presente memoria incluyen isomeros dextrogiros y levogiros de estos componentes y mezclas racemicas de los mismos. TK-10 se describe en US-4.459.425, concedida a Amano y col. el 10/07/1984. WS-3 y otros agentes se describen en US-4.136.163, concedida a Watson y col. el 23 de enero de 1979.

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Los agentes de ensalivacion de la presente invencion incluyen Jambu® fabricado por Takasago. Los agentes de calentamiento incluyen pimenton y esteres de nicotinato tales como nicotinato de bencilo. Los agentes insensibilizantes incluyen benzocaina, lidocaina, aceite de clavo de olor y etanol.

Agente antisarro

Las presentes composiciones pueden tambien incluir un agente anticalculo como, por ejemplo, un pirofosfato suministrado a partir de una sal de pirofosfato. Las sales pirofosfato utiles en las presentes composiciones incluyen las sales pirofosfato secundarias de metal alcalino, las sales pirofosfato cuaternarias de metal alcalino y mezclas de las mismas. Las especies preferidas son pirofosfato disodico dihidrogenado (Na2H2P2O7), pirofosfato tetrasodico (Na4P2O7) y pirofosfato tetrapotasico (K4P2O7) en sus formas no hidratadas e hidratadas. Las composiciones que comprenden pirofosfato predominantemente disuelto se refieren a composiciones en donde al menos una fuente de ion pirofosfato esta en una cantidad suficiente para proporcionar al menos 1,0% de iones pirofosfato libres. La cantidad de iones pirofosfato libres puede ser de 1% a 15%, preferiblemente de 1,5% a 10%, y con maxima preferencia de 2% a 6%. Las sales pirofosfato se describen con mayor detalle en Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Tercera edicion, Volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Agentes opcionales para ser utilizados en lugar de o junto con la sal pirofosfato incluyen materiales conocidos tales como polimeros anionicos sinteticos, incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido o acido maleico y metil vinil eter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col., asi como, p. ej., el acido poliamino propano sulfonico (AMPS), el citrato de cinc trihidratado, polifosfatos (p. ej., tripolifosfato; hexametafosfato), difosfonatos (p. ej., EHDP; AHP), polipeptidos (tales como los acidos poliaspartico y poliglutamico), y mezclas de los mismos.

Principios activos adicionales

Se admite que en ciertas formas de terapia las combinaciones de agentes terapeuticos en el mismo sistema de suministro pueden ser utiles para obtener un efecto optimo. Por tanto, por ejemplo, las presentes composiciones pueden comprender un agente adicional tal como otros agentes antimicrobianos/antiplaca, agentes inhibidores de biopeliculas, agentes antiinflamatorios (incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa e inhibidores de la lipoxigenasa), antagonistas H-2, inhibidores de las metaloproteinasas, antagonistas de los receptores de citoquina, agentes complejantes de lipopolisacaridos, factores del crecimiento tisular, agentes inmunoestimulantes, modificadores redox celulares (antioxidantes), analgesicos, hormonas, vitaminas y minerales.

Otros agentes antiplaca antimicrobianos que pueden estar opcionalmente presentes incluyen aunque no de forma limitativa, triclosan, 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, como se describe en The Merck Index, 11a ed. (1989), pag. 1529 (entrada n.° 9573) en US-3.506.720, y en la solicitud de patente europea n.° 0.251.591 de Beecham Group, PLC, publicada el 7 de enero de 1988; aceites esenciales tales como timol y mentol, clorhexidina (Merck Index n.° 2090), alexidina (Merck Index n.° 222; hexetidina (Merck Index, n.° 4624); sanguinarina (Merck Index, n.° 8320); salicilanilida (Merck Index, n.° 8299); octenidina; delmopinol, octapinol y otros derivados de piperidino; preparaciones de nicina; fuentes de ion cinc/estannoso; antibioticos tales como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina y metronidazol; y analogos y sales de los anteriores agentes antiplaca antimicrobianos. Si estan presentes, los agentes antiplaca antimicrobianos adicionales comprenden generalmente de 0,1% a 5% en peso de las composiciones.

En las composiciones bucales de la presente invencion puede haber tambien agentes antiinflamatorios. Dichos agentes pueden incluir, aunque no de forma limitativa, agentes antiinflamatorios no esteroideos como aspirina, ketorolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, ketoprofeno, piroxicam y acido meclofenamico y mezclas de los mismos. Si estan presentes, los agentes antiinflamatorios comprenden generalmente de 0,001% a 5% en peso de las composiciones de la presente invencion. El cetorolac se describe en US-5.626.838, concedida el 6 de mayo de 1997.

La presente invencion tambien puede opcionalmente comprender antagonistas H-2 selectivos, incluidos los compuestos descritos en US-5.294.433, concedida a Singer y col. el 15 de marzo de 1994.

Los nutrientes pueden mejorar el estado de la cavidad oral y se pueden incluir en las composiciones para el cuidado bucal de la presente invencion. Los nutrientes incluyen minerales, vitaminas, suplementos nutricionales orales, suplementos nutricionales entericos y mezclas de los mismos.

Minerales que se pueden incluir con las composiciones de la presente invencion incluyen calcio, fosforo, fluoruro, cinc, manganeso, potasio y mezclas de los mismos. Estos minerales se describen en Drug Facts and Comparisons (hoja informativa del servicio de informacion farmacologica), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo. EE. UU., ©1997, pags. 10-17.

Se pueden incluir otros nutrientes y vitaminas junto con los minerales, o se pueden usar por separado. Los ejemplos incluyen alfa-tocoferol (Vitamina E); co-enzima Q10; pirroloquinonalina quinona (PQQ); vitaminas A, C y D; vitaminas B tal como riboflavina, tiamina, niacina y niacinamida, pantotenato, piridoxina, acido folico, cianocobaliamina y biotina; N-acetilcisteina; bioflavonoides; y mezclas de los mismos. Dichos nutrientes y

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Uso de la composicion

Una cantidad segura y eficaz de las presentes composiciones que comprenden un agente antimicrobiano de amonio cuaternario se puede aplicar de forma topica en la cavidad oral para ponerse en contacto con el tejido mucoso, tejido gingival, y/o la superficie de los dientes, para el tratamiento o prevencion de las enfermedades o dolencias de la cavidad oral anteriormente mencionadas, de varios modos convencionales. Por ejemplo, el tejido gingival o mucosal puede aclararse con una solucion (p. ej., colutorio o pulverizador bucal).

En el contexto de la eliminacion o reduccion del mal aliento, las composiciones y los metodos de la presente invencion proporcionan una proteccion duradera del aliento, por ejemplo, 3 horas o mas, preferiblemente de 8 a 12 horas.

En numerosas realizaciones, las composiciones de colutorios y pulverizadores bucales comprenden cloruro de cetilpiridinio (CPC) como principio activo antimicrobiano a una concentracion de 0,05% a 0,10%, en peso de la composicion. Para el metodo de tratar enfermedades o dolencias de la cavidad oral, incluido el mal aliento (asi como una proteccion duradera del aliento), se aplica una cantidad segura y eficaz de una composicion de CPC al tejido gingival/mucosal y/o a los dientes, por ejemplo, mediante enjuagado con un colutorio durante al menos 10 segundos o durante al menos 20 segundos, preferiblemente de 30 segundos a 60 segundos. El metodo comprende la expectoracion de la mayor parte de la composicion despues de este contacto. La frecuencia de dicho contacto puede ser de una vez a la semana hasta cuatro veces al dia, de forma tipica desde tres veces a la semana a tres veces al dia, y preferiblemente de una vez al dia a dos veces al dia. La duracion de este tratamiento de forma tipica es de un dia a toda la vida. Para determinadas enfermedades o dolencias bucales la duracion del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad o de la dolencia bucal tratada, la forma de administracion utilizada y la respuesta del paciente al tratamiento. Si se desea una administracion a las bolsas periodontales, como, p. ej., en el tratamiento de la enfermedad periodontal, puede administrarse un colutorio a la bolsa periodontal utilizando una jeringa o un dispositivo de inyeccion de agua. Estos dispositivos son conocidos por el experto en la tecnica. Los dispositivos de este tipo incluyen “Water Pik” de Teledyne Corporation. Despues de la irrigacion, el sujeto puede desplazar el enjuague bucal por la boca para cubrir tambien la parte dorsal de la lengua y otras superficies de la encia y la mucosa. Las presentes composiciones se pueden usar junto con otros productos de cuidado bucal tales como pasta de dientes, gel no abrasivo, gel dental, etc.

Los siguientes ejemplos no limitativos describen mas detalladamente las realizaciones preferidas dentro del ambito de la presente invencion. Pueden realizarse multiples variaciones de estos ejemplos sin por ello abandonar el ambito de la invencion. Todos los porcentajes utilizados en la presente memoria son en peso de la composicion, salvo que se indique lo contrario.

Ejemplos

Las siguientes formulaciones para colutorios de cuidado bucal se preparar mediante procesos convencionales mezclando los siguientes productos: Los ejemplos A, D, E y H se proporcionan como ejemplos comparativos.

Componente: A B C D E F G H

Glicerina: 23,000 23,000 23,000 13,000 5,000 5,000 13,000 17,000

Cloruro de cetilpiridinio (CPC): 0,040 0,065 0,070 0,050 0,045 0,075 0,065 0,075

Bromuro de domifeno (DB): -- -- -- -- 0,005 -- -- 0,005

Lactato de cinc: -- -- -- 0,250 -- -- -- --

Sabor: 0,080 0,160 0,120 0,160 0,080 0,120 0,200 0,160

Sacarina: 0,025 0,025 0,018 0,030 0,025 0,030 0,010 0,030

Poloxamero 407: -- 0,050 0,050 0,025 -- 0,050 0,050 0,025

Fosfato monosodico: 0,085 0,053 -- -- -- 0,085 0,053 0,053

Fosfato sodico dibasico: 0,070 0,020 -- -- -- 0,070 0,020 0,020

Colorante: 0,020 0,020 0,010 0,020 0,020 0,020 0,020 0,020

Etanol: -- -- -- 1,200 5,000 -- -- 12,000

Agua: C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S. C.S.

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REIVINDICACIONES

Una composicion de colutorio para el cuidado bucal que comprende:

0,05 a 0,1% en peso de la composicion de cloruro de cetilpiridinio (CPC)

y

un vehiculo liquido farmaceuticamente aceptable que comprende, en peso de la composicion, de 60% a 95% de agua, de 5% a 30% de glicerina, de 0,04% a 2% de un agente saborizante, de 0,01% a 3% en peso de un agente edulcorante, y de 0,001% a 0,5% de un agente colorante;

en donde la composicion contiene menos de 0,1% en peso de tensioactivos y en donde la composicion tiene al menos una biodisponibilidad del 65% como se determina mediante el ensayo de retencion de disco para suministrar una cantidad biodisponible de al menos 324 ppm de agente antimicrobiano de amonio cuaternario y en donde la composicion no comprende un conservante y en donde la composicion no comprende alcohol etilico.

Una composicion de colutorio segun la reivindicacion 1, que comprende menos de 0,05%, preferiblemente menos de 0,01% y mas preferiblemente 0% de tensioactivo anionico o tensioactivo anfotero.

Una composicion de colutorio segun la reivindicacion 2, que comprende menos de 0,1%, preferiblemente menos de 0,06% de tensioactivo no ionico.

Una composicion de colutorio segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende de 7% a 25% de humectante de glicerina en peso de la composicion.

Una composicion de colutorio segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el agente edulcorante se selecciona entre sacarosa, glucosa, sacarina, dextrosa, levulosa, lactosa, manitol, sorbitol, fructosa, maltosa, xilitol, sales de sacarina, taumatina, aspartamo, D-triptofano, dihidrochalconas, acesulfamo y sales de ciclamato, y mezclas de los mismos, preferiblemente ciclamato sodico y sacarina sodica y mezclas de los mismos.

Una composicion de colutorio segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composicion ademas comprende un principio activo para el cuidado bucal adicional.

Una composicion de colutorio segun la reivindicacion 6, en donde el principio activo para el cuidado bucal adicional es un agente antimicrobiano/antiplaca a un nivel de 0,1% a 5% en peso de la composicion.

Una composicion de colutorio segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento o prevencion de la placa, caries, enfermedad periodontal, gingivitis, o mal aliento.