RU2321852C2 - Тест-система для оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами - Google Patents
Тест-система для оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2321852C2 RU2321852C2 RU2004131565A RU2004131565A RU2321852C2 RU 2321852 C2 RU2321852 C2 RU 2321852C2 RU 2004131565 A RU2004131565 A RU 2004131565A RU 2004131565 A RU2004131565 A RU 2004131565A RU 2321852 C2 RU2321852 C2 RU 2321852C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biologically active
- active substance
- alkyl
- solubility
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
- Y10T428/31786—Of polyester [e.g., alkyd, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к тест-растворителю, тест-системе и способу оценки совместимости биологически активных соединений с сополимерами N-винилпирролидона. Изобретение позволяет простым способом предсказать совместимость биологически активных веществ и сополимеров N-винилпирролидона. Свойства растворимости сополимеров N-винилпирролидона имитируют посредством жидкой смеси 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана с определенными соединениями, обладающими структурным подобием с присутствующими в сополимере мономерными звеньями. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится как к жидкой смеси, служащей в качестве тест-растворителя, так и к тест-системе и способу оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами N-винил-пирролидона при использовании жидкой смеси.
Дисперсии твердых веществ, то есть гомогенные тонкодисперсные фазы двух и более твердых веществ и их частный случай - так называемые, твердые растворы (молекулярно-дисперсные системы), а также их использование в фармацевтической технологии общеизвестны (смотри Chiou und Riegelman, J.Pharm. Sci., 60, 1281-1300, 1997).
Получение твердых растворов может осуществляться посредством способов расплавления или растворения. В качестве полимерного вспомогательного вещества для приготовления таких твердых дисперсий или твердых растворов особенно пригодны сополимеры N-винил-пирролидона, то есть сополимеры N-винилпирролидона с другими этиленненасыщенными мономерами. Особенно выгодно могут быть получены твердые растворы биологически активных веществ на основе таких сополимеров экструдированием в расплаве, как, например, это описано в европейской заявке на патент ЕР-А 240904.
Получение экструдатов из расплава предъявляет, однако, жесткие требования к используемым количествам. Если в распоряжении имеются лишь небольшие количества биологически активных веществ, то нельзя с уверенностью предсказать, будет ли образовывать биологически активное вещество вместе с выбранным сополимером твердый раствор. С разработкой лекарственных средств на основе новых биологически активных веществ часто в распоряжении имеются как раз лишь небольшие количества биологически активного вещества, так что возможность такого предсказания посредством простой тест-системы является чрезвычайно желательной.
В равной мере желательной является также возможность точного предсказания в отношении стабильности твердых растворов или дисперсий твердого вещества. В зависимости от совместимости биологически активного вещества с сополимером может происходить расслоение ранее гомогенной дисперсной фазы или рекристаллизация биологически активного вещества. Такое разделение фаз или рекристаллизация являются нежелательными вследствие связанных с этим изменениями гомогенности и процессом выделения.
В европейской заявке на патент ЕР-А-0987549 описывается тест-система для характеристики совместимости биологически активных веществ с N-винилпирролидоном в дисперсии твердого вещества.
В основу настоящего изобретения положена задача получить тест-систему, с помощью которой можно было бы простым способом предсказать совместимость биологически активных веществ и сополимеров N-винилпирролидона.
Неожиданно было обнаружено, что свойства растворимости сополимеров N-винилпирролидона можно имитировать посредством жидкой смеси 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана с определенными соединениями, обладающими структурным подобием с присутствующими в сополимере мономерными звеньями.
Поэтому изобретение относится к жидкой смеси, содержащей:
а) 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан и
б) по меньшей мере, одно соединение формулы I:
в которой
Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(С1-С4)-алкил,
n означает 0, 1, 2 или 3, и радикал Z означает С1-С20-алкилкарбонилокси, карбоксил, C1-C20-алкилоксикарбонил, С2-С4-гидроксиалкилоксикарбонил, ди(С1-С4-алкил)-амино-С2-С4-алкилоксикарбонил или три(С1-С4-алкил)аммоний-С2-С4-алкилоксикарбонил.
В формуле I все имеющиеся радикалы Z являются, преимущественно, идентичными. Для целей настоящего изобретения термин «жидкая смесь» должен означать, что смесь является жидкой, по меньшей мере, при незначительно повышенной температуре, например, при 45°С, преимущественно, уже при комнатной температуре.
Жидкая смесь служит в качестве тест-растворителя, имитирующего свойства растворимости сополимера N-винилпирролидона. Жидкая смесь содержит компоненты а) и б), обычно в массовом соотношении от 10:1 до 1:10, предпочтительно, от 5:1 до 1:5.
Кроме того, изобретение относится к тест-системе для оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером, содержащим звенья N-винилпирролидона и, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы II:
в которой R означает водород или метил, a Z' имеет вышеуказанное для Z значение, причем тест-система содержит охарактеризованную выше жидкую смесь и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество.
Помимо этого изобретение относится к способу оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером N-винилпирролидона, причем сополимер включает звенья N-винилпирролидона в массовой доле xvp и звенья, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы II в массовой доле xм:
в которой R означает водород или метил, Z' означает С1-С20-алкил-карбонилокси, карбоксил, С1-С20-алкилоксикарбонил, С2-С4-гидрокси-алкилоксикарбонил, ди(С1-С4-алкил)амино-С2-С4-алкилоксикарбонил или три(С1-С4-алкил)аммоний-С2-С4-алкилоксикарбонил, в котором
а) готовят тест-растворитель, содержащий 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан в массовой доле xvp и соединение формулы (I) в массовой доле xм,
в которой Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(С1-С4)-алкил, n означает 0, 1, 2 или 3, и радикалы Z являются идентичными и соответствуют радикалу Z',
б) биологически активное вещество приводят в контакт с тест-растворителем, и
в) определяют фазовые свойства смеси и/или растворимость биологически активного вещества в тест-растворителе.
В общем случае, xvp составляет от 10 до 90% мас., в большинстве случаев от 30 до 70% мас. В общем случае, xм составляет от 90 до 10% мас., чаще всего от 70 до 30% мас. Если присутствует более одного мономера формулы II, то xм складывается из суммы xм1, xм2, ... различных мономеров.
Радикал Z или Z', преимущественно, означает С1-С4-алкилкарбонилокси, карбоксил, С1-С4-алкилоксикарбонил или С2-С4-гидроксиалкилокси-карбонил. Если Z или Z' означают три(С1-С4-алкил)аммоний-С2-С4-алкилоксикарбонил, то они сопровождаются эквивалентом фармацевтически приемлемого аниона, такого как гидроксид, сульфат, гидросульфат, карбонат, бикарбонат, галогенид, особенно хлорид, анион органической кислоты, например ацетат, лактат, фумарат и тому подобные. Если Z или Z' означают карбоксил, то карбоксильная группа может быть также частично или полностью нейтрализованной, причем уравнивающим заряд катионом являются фармацевтически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных или щелочно-земельных металлов, например катионы натрия или калия, или незамещенные или замещенные ионы аммония, такие как диметиламмоний, триметиламмоний, диэтаноламмоний и подобные.
1,3-Бис(пирролидон-1-ил)бутан может быть получен димеризацией N-винилпирролидона в кислых реакционных условиях и последующим гидрированием полученного 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутена в 1,3-бис-(пирролидон-1-ил)бутан (смотри Breitenbach et al., Naturwissenschaften 42, 955, 155, 440). 1,3-Бис(пирролидон-1-ил)бутан представляет собой маслянистую бесцветную жидкость с температурой кипения от 205 до 215°С (0,2 мбар).
Соединения общей формулы (I) являются либо коммерчески даступными, либо могут быть получены простым способом. В качестве соединения формулы (I) успешно использовали, например, 1,3-диацетоксибутан и особенно 1,4-диацетоксибутан. Соединения формулы (I) могут быть получены, например, этерификацией полиолов, таких как 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол или 1,3,5-пентантриол карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, или их производными, либо этерификацией поликарбоновых кислот, таких как глутаровая кислота или адипиновая кислота, соответствующими спиртами.
В качестве сополимеров, совместимость которых с биологически активными веществами может быть оценена посредством тест-системы по изобретению, пригодны сополимеры N-викилпирролидона с этиленненасыщенными мономерами формулы (II):
в которой R означает водород или метил и Z' означает С1-С20-алкил-карбонилокси, карбоксил, С1-С20-алкилоксикарбонил, С2-С4-гидрокси-алкилоксикарбонил, ди(С1-С4-алкил)амино-С2-С4-алкилоксикарбонил или три(С1-С4-алкил)аммоний-С2-С4-алкилоксикарбонил.
В качестве мономеров формулы (II) можно сослаться на сложные виниловые эфиры С1-С20-алканкарбоновых кислот, такие как винилацетат или винилпропионат, акриловую или метакриловую кислоту, C1-C20 алкиловые эфиры акриловой или метакриловой кислоты, такие как метилакрилат, метилметакрилат, этилакрилат, этилметакрилат, С2-С4-гидроксиалкил-(мет)акрилаты, такие как гидроксиэтилакрилат, ди(С1-С4-алкил)амино-С2-С4-алкил(мет)акрилаты, такие как диметиламинопропилакрилат или (мет)акрилоилокси-С2-С4алкил-три(С1-С4)алкиламмониевые соли, такие как акрилоилоксипропилтриметиламмонийхлорид.
К предпочтительным сополимерам относят такие сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата, особенно при их массовом соотношении от 70:30 до 30:70; и сополимеры N-винилпирролидона с метилметакрилатом, особенно при их массовом соотношении от 20:80 до 55:45.
Сополимеры имеют, в общем случае, коэффициент Фикентшера от 10 до 110, особенно от 20 до 80.
Радикал Z в соединении формулы (I) выбирается соответственно радикалу Z' в сомономере подходящего имитации сополимера. Так, смесь 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана с 1,4-диацетоксибутаном служит, например, для имитации свойств растворимости сополимеров N-винилпирролидона и винилацетата. Само собой разумеется, что подлежащий имитации сополимер может содержать также два или более различных мономера формулы (II). В этом случае для приготовления тест-растворителя в качестве компонента б) используют два или более различных соединений формулы (I) с соответственно выбранными радикалами Z.
Совместимость в смысле настоящего изобретения означает способность вещества образовывать гомогенную стабильную дисперсию твердого вещества с сополимером N-винилпирролидона, причем дисперсия твердого вещества представляет собой, в особенности, твердый раствор, то есть молекулярно-дисперсное распределение компонентов друг в друге. В принципе, тест-система пригодна для всех фармацевтических биологически активных веществ, средств защиты растений, пищевых добавок или косметических биологически активных веществ. Кроме того, можно исследовать также моющие средства или красители в отношении их совместимости с сополимерами. Можно также исследовать влияние рецептурных вспомогательных средств, которые сами по себе не являются биологически активными, таких как сахар, многозначный спирт, дающий при окислении моносахарид, солюбилизаторы, такие как поверхностно-активные вещества, или других полимерных вспомогательных средств.
Для осуществления способа по изобретению сначала готовят тест-растворитель. Тест-растворитель содержит 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан и соединение формулы (I) в таком соотношении, которое соответствует содержанию N-винилпирролидона и сополимера(ов) в подлежащем имитации сополимере. Затем оценивают растворимость подлежащего исследованию биологически активного вещества в жидкой смеси при определенной температуре, чаще всего при комнатной температуре. Можно количественно определить растворимость, например, в массовых процентах от массы тест-растворителя и биологически активного вещества. Во многих случаях для этого достаточно суждения о том, является ли растворимость больше или меньше определенного значения. Для этого заранее определенное количество биологически активного вещества приводят в контакт с тест-растворителем. Количественное их соотношение, в принципе, выбирается произвольно. Однако рекомендуется выбирать область концентраций в тест-системе такой, чтобы она соответствовала типичному содержанию биологически активного вещества в формах экструдата, следовательно, в общем случае от 0,1 до 70% мас., предпочтительно, от 10 до 30% мас. биологически активного вещества от общей массы тест-системы.
Биологически активное вещество взвешивают обычным способом, смешивают с тест-растворителем и, предпочтительно, перемешивают, например, лабораторной магнитной мешалкой с интенсивностью от 5 до 2000 об/мин, или обрабатывают ультразвуком или Vortex-гомогенизатором. Для ускорения растворения тест-систему можно также нагреть. Нагревание, предпочтительно, осуществляют так, чтобы интенсивность нагрева соответствовала образованию расплава, следовательно, с интенсивностью от 0,5 до 5°С/мин. Предпочтительно, тест-систему нагревают максимум до 140°С, например, до температуры в пределах от 45 до 140°С или от 110 до 140°С. В некоторых случаях, однако, можно также нагревать до температуры кипения жидкой смеси. Затем тест-систему можно охладить до определенной температуры, чаще всего до комнатной температуры.
Затем оценивают фазовые свойства смеси, то есть устанавливают при визуальном, спектроскопическом и/или термоаналитическом исследовании полученной смеси, в состоянии ли биологически активное вещество образовывать однородную фазу с жидкой смесью.
Визуальное наблюдение осуществляют, например, посредством микроскопа, такого как обычный фотомикроскоп. При этом констатируют, образуется ли прозрачный раствор. Помимо визуального наблюдения пригодно также спектроскопическое исследование тест-системы. Например, можно исследовать тест-систему посредством конфокальной (софокусной) спектроскопии Рамана (комбинированного рассеяния спектра) в отношении ее аморфного характера. Кроме того, пригоден также метод дифференциальной сканирующей калориметрии. По наличию однородной фазы можно заключить, что растворимость биологически активного вещества выше, чем концентрация вещества в исследуемом растворителе. Напротив, по наступлению разделения фаз можно судить о более низкой растворимости.
Количественное определение растворимости можно проводить, например, следующим образом:
а) готовят ряд концентраций, при которых в параллельных испытаниях приводят в контакт различные количества биологически активного вещества с постоянным количеством тест-разбавителя. После установления равновесия через определенный короткий промежуток времени при заданной температуре, предпочтительно, при перемешивании, например при перемешивании в течение 24 часов, или после обработки ультразвуком в течение 30 минут определяют, до какой максимальной концентрации получают прозрачные растворы. Растворимость биологически активного вещества находится между концентрациями, при которых еще получают прозрачный раствор или уже не получают больше никакого прозрачного раствора.
б) смешивают некоторое количество биологически активного вещества с некоторым количеством тест-растворителя, не являющимся достаточным для полного растворения, или добавляют дополнительное количество биологически активного вещества в раствор до тех пор, пока добавляемое количество уже не является больше полностью растворимым. После установления равновесия через некоторый определенный короткий промежуток времени при заданной температуре, предпочтительно, при смешивании, например при перемешивании в течение 24 часов, или после обработки ультразвуком в течение 30 минут отбирают пробу прозрачного отстоя. Для этого смесь можно предварительно центрифугировать, например, посредством ультрацентрифуги при скорости от 8000 до 12000 об/мин. В пробе прозрачного отстоя определяют концентрацию биологически активного вещества, например, посредством жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Найденное значение соответствует растворимости биологически активного вещества.
В дополнение к вышеназванным методам в зависимости от условий установления равновесия можно определить термодинамическую растворимость насыщения или максимальную (кинетическую) растворимость.
Растворимость, определенная через 24 часа при комнатной температуре (22°С±2°С), соответствует, по существу, термодинамической растворимости насыщения биологически активного вещества. Это значение растворимости является мерой термодинамической растворимости насыщения биологически активного вещества в матрице сополимера при комнатной температуре. Твердые растворы биологически активных веществ являются термодинамически стабильными, когда содержание биологически активного вещества ниже термодинамической растворимости насыщения биологически активного вещества в матрице.
Однако содержание биологически активного вещества в твердых растворах может быть значительно повышено. Максимально достигаемое содержание биологически активного вещества в заданной матрице сополимера может быть предсказано посредством тест-системы по изобретению посредством того, что определяют растворимость биологически активного вещества согласно одному из вышеописанных методов а) или б), причем равновесия достигают нагреванием до температуры, например, 140°С, особенно до температуры от 110 до 140°С, или посредством обработки ультразвуком.
Тест-система по изобретению позволяет также предсказывать свойство рекристаллизации. Прежде всего, у тест-систем, в которых посредством подвода энергии, например, нагревом или обработкой ультразвуком достигнуто повышенное содержание биологически активного вещества в виде термодинамической растворимости насыщения, процесс рекристаллизации после окончания подвода энергии или после охлаждения до комнатной температуры представляет собой важный критерий. Тест-системы, в которых биологически активное вещество не рекристаллизуется непосредственно, исследуют на долговременную стабильность. Для этого могут использоваться, например, следующие условия:
- выдерживание при комнатной температуре в течение 24 часов;
- хранение в течение одного, трех и шести месяцев в климатической зоне 2 (25°С, 60%-ная относительная влажность воздуха) или в климатической зоне 4 (20°С, 70%-ная относительная влажность воздуха), либо
- хранение в жестких условиях при 40°С, 75%-ной относительной влажности воздуха до 6 месяцев.
Посредством тест-системы по изобретению можно также исследовать влияние вспомогательных веществ или повышающее либо понижающее растворимость действие присутствия двух или нескольких биологически активных веществ на растворимость первого биологически активного вещества в матрице сополимера. Для этого эти вспомогательные вещества, например солюбилизаторы или, соответственно, другие биологически активные вещества помимо подлежащего испытанию вещества вводят в тест-растворитель. После этого может быть вновь определена термодинамическая растворимость насыщения и/или максимальная растворимость, как это указано выше.
Изобретение поясняется более наглядно нижеследующими примерами.
Пример 1: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира в матрице сополимера N-винилпирролидона и винилацетата (60:40)
Сополимер имитировали смесью 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана и 1,4-ди-ацетоксибутана при их массовом соотношении 6:4.
Метод а)
В параллельных опытах в стеклянные склянки помещали взвешенное количество биологически активного вещества и наполняли их тест-растворителем соответственно указанным в нижеследующей таблице концентрациям (все концентрации указаны в мас./мас.) Все семь проб снабжали магнитными перемешивающими стержнями и подвергали перемешиванию при комнатной температуре в течение 24 часов. При визуальном наблюдении установлено, что биологически активное вещество было прозрачно растворимым до концентрации 24,1%. Опыт с концентрацией 26,0% показал неполное растворение. Поэтому растворимость насыщения находилась между 24,1 и 26,0%.
| Лопинавир [%] | 20,2 | 21,9 | 24,1 | 26,0 | 29,5 | 33,9 | 36,3 |
| Прозрачный раствор | + | + | + | - | - | - | - |
Метод б)
В альтернативном методе определения смешивали 150 мг лопинавира с 350 мг тест-растворителя и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем пробы центрифугировали с интенсивностью 12000 об/мин в течение одной минуты. Прозрачный отстой исследовали посредством ЖХВД. Найденная растворимость 24,9% мас.
Метод в)
Для определения максимальной растворимости смешивали 60 мг лопинавира со 140 мг тест-растворителя и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем пробу центрифугировали с интенсивностью 10 000 об/мин. Пробу прозрачного отстоя исследовали посредством ЖХВД. Найденная растворимость 39,72% мас. Остаточное количество пробы хранили в течение четырех недель при комнатной температуре. Затем отбирали другие пробы отстоя и исследовали посредством ЖХВД. Найденная концентрация 28,87% мас.
Пример 2: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира под влиянием полиоксиэтиленглицеролтригидроксистеарата (Кремофор RH 40®)
Повторяли Пример 1а), но при этом использовали концентрации, указанные в нижеследующей таблице, а тест-растворитель содержал 5% мас. Кремофора RH 40. Найденная растворимость насыщения составила величину между 22,0 и 26,0%.
| Лопинавир, [%] | 20,0 | 22,0 | 23,7 | 26,0 | 30,0 | 33,0 | 35,8 |
| Кремофор, [%]* | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Прозрачный раствор | + | + | + | - | - | - | - |
| * в расчете на тест-растворитель | |||||||
Повторяли Пример 16), причем тест-растворитель содержал 5% мас. Кремофора RH 40. Найденная растворимость составила 22,8%.
Посредством тест-системы по изобретению стало возможным показать, что Кремофор RH 40 снижает термодинамическую растворимость насыщения.
Пример 3: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира под влиянием ритонавира
Готовили предварительную смесь обоих вышеназванных биологически активных веществ в массовом соотношении 4:1. С этой смесью биологически активных веществ повторяли Пример 1а), при этом концентрации были такими, как указано в нижеследующей таблице.
| Лопинавир, [%] | 19,2 | 20,6 | 23,9 | 27,8 |
| Ритонавир, [%] | 4,8 | 5,2 | 6 | 6,9 |
| Биологически активное вещество, [%] | 24,0 | 25,8 | 29,9 | 34,7 |
| Прозрачный раствор | + | + | - | - |
Пример 1б) повторяли с вышеуказанной предварительной смесью биологически активного вещества. В прозрачном отстое посредством ЖХВД найдено 21,3% мас. лопинавира. С помощью тест-системы по изобретению возможно стало показать, что присутствие ритонавира снижает термодинамическую растворимость насыщения лопинавира.
Пример 4: Термодинамическая растворимость насыщения лопинавира под влиянием ритонавира и Кремофора RH 40®)
Повторяли Пример 3а), при этом использовали концентрации, указанные в нижеследующей таблице, а тест-растворитель содержал 10% мас. Кремофора RH 40. Визуальное определение концентрационного ряда привело к термодинамической растворимости насыщения смеси биологически активных веществ между 23,6% и 28,0%. Метод ЖХВД привел к результату для лопинавира 21,7%.
| Лопинавир, [%] | 14,2 | 15,8 | 18,9 | 22,4 |
| Ритонавир, [%] | 3,6 | 4,0 | 4,7 | 5,6 |
| Биологически активное вещество, [%] | 17,8 | 19,8 | 23,6 | 28,0 |
| Кремофор RH 40, [%]* | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Прозрачный раствор | + | + | + | - |
| * в расчете на тест-растворитель | ||||
Пример 5: Экструзия при расплавлении
Готовили состав для экструзии в расплаве, содержащий 18,7 мас. частей лопинавира, 4,7 мас. части ритонавира, 10,0 мас. частей Кремофора RH 40 и 100 мас. частей сополимера N-винилпирролидона и винилацетата, 60:40. При экструзии при расплавлении этого состава посредством двушнекового экструдера с обогревом получили стабильные твердые растворы. По истечении восьми месяцев хранения при комнатной температуре экструдаты подвергли рентгенографическому исследованию. Оба биологически активных вещества были рентгеноаморфными, то есть не происходило никакой рекристаллизации биологически активного вещества. Соответственно предсказанию тест-системы имеет место стабильный твердый раствор биологически активного вещества.
Claims (6)
1. Жидкая смесь, предназначенная в качестве тест-растворителя для оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером, содержащая звенья N-винилпирролидона и, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы (II) СН2=CR-Z' (II), где R означает водород или метил и Z' имеет указанные для Z значения, содержащая
а) 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан и
б) по меньшей мере, одно соединение формулы I:
в которой
Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(C1-C4)-алкил,
n означает 0, 1, 2 или 3,
радикал Z означает С1-С20-алкилкарбонилокси, карбоксил, С1-С20-алкил-оксикарбонил, С2-С4-гидроксиалкилоксикарбонил, ди(С1-С4-алкил)амино-С2-С4-алкилоксикарбонил или три(С1-С4-алкил)аммоний-С2-С4-алкил-оксикарбонил.
2. Смесь по п.1, причем компонентом б) является 1,4-диацетоксибутан.
3. Смесь по п.1 или 2, в которой компоненты а) и б) находятся в массовом соотношении от 10:1 до 1:10.
4. Способ оценки совместимости биологически активного вещества с сополимером N-винилпирролидона, содержащим звенья N-винилпирролидона в массовой доле xvp от 10 до 90 мас.% и звенья, по меньшей мере, одного этиленненасыщенного мономера формулы (II) в массовой доле хм от 90 до 10 мас.%:
в которой R означает водород или метил, a Z' означает С1-С20-алкилкарбонилокси, карбоксил, С1-С20-алкилоксикарбонил, С2-С4-гидроксиалкил-оксикарбонил, ди(С1-С4-алкил)амино-С2-С4-алкилоксикарбонил или три(С1-С4-алкил)аммоний-С2-С4-алкилоксикарбонил, в котором
а) готовят жидкую смесь в качестве тест-растворителя, содержащую 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан в массовой доле xvp от 10 до 90 мас.% и соединение формулы (I) в массовой доле хм от 90 до 10 мас.%,
в которой Q означает CH2-Z, CH2-CH2-Z или CHZ-(С1-С4)-алкил, n означает 0, 1, 2 или 3, и радикалы Z являются идентичными и соответствуют радикалу Z',
б) биологически активное вещество приводят в контакт с тест-растворителем, и
в) определяют фазовые свойства смеси и/или растворимость биологически активного вещества в тест-растворителе.
5. Способ по п.4, в котором фазовые свойства смеси исследуют визуально, спектроскопически и/или термоаналитически.
6. Способ по п.4 или 5, в котором смесь из биологически активного вещества и тест-растворителя нагревают до 140°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2002113242 DE10213242A1 (de) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Testsystem zur Evaluierung der Kompatibilität biologisch aktiver Substanzen mit Copolymeren |
| DE10213242.9 | 2002-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004131565A RU2004131565A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2321852C2 true RU2321852C2 (ru) | 2008-04-10 |
Family
ID=28050812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004131565A RU2321852C2 (ru) | 2002-03-25 | 2003-03-19 | Тест-система для оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8293374B2 (ru) |
| EP (1) | EP1487496B1 (ru) |
| JP (1) | JP4397694B2 (ru) |
| CN (1) | CN1270778C (ru) |
| AT (1) | ATE326982T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003218794B2 (ru) |
| CA (1) | CA2479749C (ru) |
| DE (2) | DE10213242A1 (ru) |
| ES (1) | ES2265100T3 (ru) |
| RU (1) | RU2321852C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003080120A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| US20050048112A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Jorg Breitenbach | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| ES2607814T3 (es) * | 2008-02-28 | 2017-04-04 | Abbvie Inc. | Preparación de tabletas |
| WO2010017053A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Isp Investments, Inc. | Solid excipient compositions |
| EP2536393B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-04-16 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Test solvent for evaluating the compatibility of biologically active substances and graft copolymers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3389174A (en) * | 1962-10-04 | 1968-06-18 | American Cyanamid Co | Stable tetracycline solutions |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| US5804263A (en) * | 1990-10-24 | 1998-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Combined plasma and gamma radiation polymerization method for modifying surfaces |
| DE4139963A1 (de) * | 1991-12-04 | 1993-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen, De | Redispergierbares dispersionspulver aus n-vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat, dessen herstellung und verwendung |
| DE19641437A1 (de) * | 1996-10-08 | 1998-04-09 | Basf Ag | 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung |
| DE19842914A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Basf Ag | Testsystem zur Charakterisierung der Verträglichkeit von biologisch aktiven Substanzen und Polyvinylpyrrolidon |
-
2002
- 2002-03-25 DE DE2002113242 patent/DE10213242A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-19 DE DE50303478T patent/DE50303478D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-19 AU AU2003218794A patent/AU2003218794B2/en not_active Ceased
- 2003-03-19 CA CA 2479749 patent/CA2479749C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-19 ES ES03712056T patent/ES2265100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-19 WO PCT/EP2003/002872 patent/WO2003080120A1/de active IP Right Grant
- 2003-03-19 JP JP2003577945A patent/JP4397694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-19 RU RU2004131565A patent/RU2321852C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-19 CN CNB038070944A patent/CN1270778C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-19 US US10/508,483 patent/US8293374B2/en active Active
- 2003-03-19 EP EP03712056A patent/EP1487496B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-19 AT AT03712056T patent/ATE326982T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1487496B1 (de) | 2006-05-24 |
| US20050131054A1 (en) | 2005-06-16 |
| AU2003218794B2 (en) | 2007-10-11 |
| DE50303478D1 (de) | 2006-06-29 |
| EP1487496A1 (de) | 2004-12-22 |
| JP2005528591A (ja) | 2005-09-22 |
| DE10213242A1 (de) | 2003-10-16 |
| AU2003218794A1 (en) | 2003-10-08 |
| CN1270778C (zh) | 2006-08-23 |
| ATE326982T1 (de) | 2006-06-15 |
| JP4397694B2 (ja) | 2010-01-13 |
| CN1642575A (zh) | 2005-07-20 |
| CA2479749A1 (en) | 2003-10-02 |
| RU2004131565A (ru) | 2005-06-10 |
| CA2479749C (en) | 2009-07-21 |
| US8293374B2 (en) | 2012-10-23 |
| ES2265100T3 (es) | 2007-02-01 |
| WO2003080120A1 (de) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shi et al. | Application of a biphasic test for characterization of in vitro drug release of immediate release formulations of celecoxib and its relevance to in vivo absorption | |
| Purohit et al. | Miscibility of itraconazole–hydroxypropyl methylcellulose blends: Insights with high resolution analytical methodologies | |
| Gupta et al. | Design and development of a proniosomal transdermal drug delivery system for captopril | |
| US10758471B2 (en) | Copolymer and oily gelling agent | |
| Sun et al. | Enhanced kinetic solubility profiles of indomethacin amorphous solid dispersions in poly (2-hydroxyethyl methacrylate) hydrogels | |
| JP2008504045A (ja) | ゲル配合物およびその使用 | |
| Abd-Allah et al. | Preparation, characterization, and stability studies of piroxicam-loaded microemulsions in topical formulations | |
| RU2321852C2 (ru) | Тест-система для оценки совместимости биологически активных веществ с сополимерами | |
| RU2431466C2 (ru) | Суспензия аскорбиновой кислоты в глицерине и способ ее получения | |
| Ayoub et al. | Formulation and permeation kinetic studies of flurbiprofen gel | |
| CN110037982B (zh) | 一种二氢杨梅素溶致液晶制剂及其制备方法 | |
| Patel et al. | Formulation and evaluation of acyclovir loaded novel nano-emulsion gel for topical treatment of herpes simplex viral infections | |
| CN113952239B (zh) | 一种复合液晶乳化剂及其制备方法和应用 | |
| WO2011101352A2 (en) | Test solvent for evaluating the compatibility of biologically active substances and graft copolymers | |
| Kendre et al. | Novel formulation strategy to enhance solubility of quercetin | |
| Lugtu-Pe et al. | Tailoring release profiles of BCS class II drugs using controlled release amorphous solid dispersion beads with membrane-reservoir design: effect of pore former and coating levels | |
| Ilevbare et al. | Solubility and dissolution considerations for amorphous solid dispersions | |
| CN108785682B (zh) | 一种对低水溶性多酚类药物具有缓释作用的脂质载体及其制备方法、应用 | |
| RU2263516C2 (ru) | Композиция для оплодотворения in vitro | |
| Bayoumi et al. | Formulation and evaluation of HPMC topical gel of Ectoine | |
| Ozgunduz et al. | Characterization study and optimization of swelling behavior for p (HEMA-co-Eudragit L-100) hydrogels by using Taguchi Method | |
| BR112020015187A2 (pt) | partículas poliméricas expansíveis | |
| US20090189986A1 (en) | Biomimetic modelling systems for reproducing spreading phenomena of cosmetic and pharmaceutical formulations on human skin | |
| JP2007506971A (ja) | モデル化合物を用いることにより医薬組成物を処方するスクリーニング方法 | |
| Ullrich | The influence of polymer excipients on the dissolution and recrystallization behavior of poorly-soluble actives-Application, variation and practical aspects of a pH shift method for formulation screening |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20141128 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200320 |