RU2299723C2

RU2299723C2 - Ампула для жидкого инсулина

Info

Publication number: RU2299723C2
Application number: RU2004109579/14A
Authority: RU
Inventors: Ларс Тоугор КРИСТЕНСЕН (DK); Ларс Тоугор КРИСТЕНСЕН; Стеффен ХАНСЕН (DK); Стеффен ХАНСЕН; Ларс Петер КЛИТМОСЕ (DK); Ларс Петер КЛИТМОСЕ
Original assignee: Ново Нордиск А/С
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2007-05-27
Also published as: PL367865A1; KR20040029015A; ATE300933T1; ES2247366T3; RU2004109579A; DE60205390D1; CA2457943A1; JP2005507682A; EP1424984B1; DE60205390T2; AU2002325201B2; ZA200400344B; WO2003017914A1; CN1264493C; CN1547459A; EP1424984A1; DK1424984T3; IL159901A0

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к ампулам, используемым для прецизионной доставки инсулина концентрацией 200 межд.ед./мл. Один конец ампулы закрыт гибкой мембраной, а другой закрыт при помощи поршня, выполненного с возможностью перемещения в ампуле. Цилиндрическая стенка ампулы имеет внутренний диаметр от 7,45 до 9,31 мм. Технический результат состоит в уменьшении размера ампулы без снижения количества инсулина в международных единицах. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к ампулам для систем доставки инсулина. Такие ампулы обычно имеют вид стеклянных трубок, закрытых на одном конце при помощи поршня, который может быть введен с нажимом в трубку, чтобы вытолкнуть содержимое трубки на ее другом конце. Этот второй конец выполнен в виде суженного горлышка, внешний конец которого может быть проколот при помощи инъекционной иглы или катетера, через которые выталкивают содержимое.

Стеклянные ампулы широко применяются в различных системах доставки лекарств. Особенно широко они используются для систем доставки инсулина, причем они обычно поставляются предварительно заполненными 1,5 мл инсулина или 3,0 мл инсулина. 1,5 мл ампула обычно имеет внутренний диаметр около 6,85 мм, а 3,0 мл ампула обычно имеет внутренний диаметр около 9,25 мм. Эти известные ампулы предварительно заполнены инсулином, имеющим концентрацию 100 международных единиц (IU) на мл. Таким образом, 1,5 мл ампула содержит 150 IU, a 3,0 мл ампула содержит 300 IU.

Обычно диабетики должны получать определенное количество инсулина, которое впрыскивается или вливается в их тело каждый день. Некоторым пациентам требуется даже 100 IU в день, причем в таком случае рекомендуется 3,0 мл ампула. Пациент загружает ампулу в инъекционную или насосную системы и впрыскивает или вливает инсулин в свое тело с предписанным расходом через инъекционную иглу или катетер, введенные в тело. После опорожнения ампулы ее выбрасывают и загружают новую ампулу в систему доставки.

Стекло является наиболее предпочтительным материалом для изготовления ампул, содержащих инсулин, так как стекло является химически и биологически инертным, так что инсулин может храниться в стеклянной ампуле без возникновения реакций между жидким инсулином и материалом стекла. Дополнительным преимуществом стекла является возможность его тепловой стерилизации. Стеклянные ампулы получают из длинных стеклянных трубок, которые разрезаются на трубки меньшей длины, один конец которых расплавляется таким образом, чтобы осталось небольшое отверстие. Противоположный открытый конец трубки используется для введения подвижного поршня, который обычно изготовлен из резины или пластика.

Однако изготовленные из стекла ампулы имеют недостаток, связанный с тем, что за счет способа изготовления их внутренний диаметр является непостоянным (имеет погрешность изготовления). Внутренний диаметр стеклянных ампул имеет допустимое отклонение (допуск) 0,1 мм при среднем внутреннем диаметре около 10 мм. Однако можно получить меньшие допустимые отклонения за счет предварительной отбраковки стеклянных ампул или за счет ужесточения контроля способа изготовления.

В приведенной ниже таблице 1 указаны типичные допустимые отклонения, достигаемые в настоящее время.

Таблица 1
Внутренний диаметр	7	7,5	8	9,25	10	11	12
Отклонения +/-	0,05	0,05	0,06	0,06	0,08	0,09	0,1

Указанные отклонения внутреннего диаметра ампулы являются основной проблемой обеспечения точности дозы впрыснутого или влитого инсулина. Точность дозы системы доставки инсулина регламентирована стандартом МОС 11608-1. Этот стандарт предписывает, что доза в диапазоне от 0 до 20 IU должна иметь точность +/-1 IU, то есть номинальная доза 20 IU может колебаться от 19 до 21 IU. Стандарт МОС устанавливает допустимое отклонение +/-1 IU для доз меньше 20 IU, в то время как допустимое отклонение для доз свыше 20 IU составляет +/-5%. Таким образом, наиболее трудно удовлетворить требование стандарта относительно точности +/-1 IU для дозы 20 IU.

Большие диаметры в сочетании с большим допустимым отклонением создают большие изменения площади поперечного сечения стеклянной ампулы, что приводит к большим допустимым отклонениям объема вводимого при помощи системы доставки инсулина. Однако это не является острой проблемой, когда инсулин имеет концентрацию только 100 IU на мл.

Задачей настоящего изобретения является создание стеклянной ампулы с уменьшенными размерами без снижения количества Международных Единиц, содержащихся в ампуле, и в то же время в соответствии с условиями Стандарта МОС 11608-1".

Технический результат достигается посредством создания стеклянной ампулы для прецизионной инъекционной или насосной системы доставки инсулина, имеющего концентрацию 200 IU/мл (междунар.ед./мл), содержащей дистальный и проксимальный концы, соединенные при помощи цилиндрической стенки, образующей резервуар для жидкого инсулина, при этом дистальный конец снабжен фланцем, закрытым гибкой мембраной, герметично прижатой к фланцу, а проксимальный конец закрыт при помощи поршня, который выполнен с возможностью перемещения в ампуле, которая содержит жидкий инсулин в переменном пространстве между гибкой мембраной и передней стенкой поршня, при этом цилиндрическая стенка имеет внутренний диаметр в диапазоне от 7,45 мм до 9,31 мм.

Внутренний диаметр ампулы находится в диапазоне от 7,45 до 7,55 мм.

Предпочтительно в одном варианте осуществления изобретения стеклянная ампула имеет три зоны: соединительную зону, зону хода и зону поршня, причем зона хода имеет длину приблизительно 34 мм, так что зона хода имеет объем приблизительно 1,5 мл.

При этом полная длина ампулы составляет приблизительно 52 мм, и внутренний диаметр ампулы находится в диапазоне от 9,19 до 9,31 мм.

В другом варианте осуществления изобретения стеклянная ампула имеет три зоны: соединительную зону, зону хода и зону поршня, причем зона хода имеет длину приблизительно 23 мм, так что зона хода имеет объем приблизительно 1,5 мл.

При этом полная длина ампулы составляет приблизительно 44 мм.

При изготовлении систем доставки инсулина всегда стоит задача снижения их размеров. Однако система доставки всегда должна содержать ампулу. Таким образом, изготовители систем доставки имеют большую потребность в более компактных ампулах меньшего размера. Однако это не должно приводить к снижению числа международных единиц (IU) инсулина, содержащегося в ампуле. Одним из путей развязывания этого гордиева узла является увеличение концентрации инсулина, содержащегося в ампуле. При увеличении концентрации до 200 IU на мл 1,5 мл ампула может содержать 300 IU.

При упомянутых ранее больших изменениях площади поперечного сечения стеклянных ампул совершенно очевидно, что повышаются трудности соответствия стандарту МОС 11608-1, когда используется жидкий U200 инсулин.

В таблице 2 произведен расчет точности перемещения для различных размеров стеклянных ампул. В двух первых колонках таблицы показаны различные значения и отклонения внутреннего диаметра различных ампул. Номинальные и максимальные расчетные площади поперечного сечения 5 ампул приведены соответственно в колонках 3 и 4. В колонке 5 приведена концентрация инсулина.

Расстояние, на которое передняя стенка поршня должна быть перемещена вперед внутрь ампулы, чтобы вытолкнуть 1 IU инсулина, приведено в колонке 6. Расчет этого перемещения проведен на основании номинального диаметра с использованием следующей формулы:

Н=V/пR²,

в которой V - объем, R - радиус, а Н - перемещение.

Одна IU жидкого U200 инсулина имеет объем 0,005 мл, поэтому передняя стенка поршня, например, в ампуле, имеющей номинальный

внутренний диаметр 9,25 мм, должна совершить перемещение на 0,074 мм, чтобы вытолкнуть одну IU инсулина.

В колонке 7 показано, как влияют допустимые отклонения площади поперечного сечения на точность дозы. Можно видеть, что для ампулы с номинальным диаметром 9,25 мм часть допуска +/-0,260 IU всего допуска +/-1 IU, предоставляемого стандартом МОС, поглощается допуском площади поперечного сечения ампулы. Эта часть допуска определяется путем вычитания минимальной площади поперечного сечения из максимальной площади поперечного сечения, приведенной в колонке 4, и умножения полученной разности на единичное перемещение, приведенное в колонке 6, при заданной концентрации инсулина. Оставшаяся часть допуска +/-0,740 IU, приведенная в колонке 8, составляет допустимую погрешность системы доставки инсулина с учетом провисания границы раздела с ампулой.

Оставшаяся часть допуска, приведенная в колонке 8, выражена в колонке 9 в миллиметрах путем умножения перемещения, необходимого для выталкивания 1 IU, на оставшуюся часть допуска, составляющую допустимую погрешность системы доставки инсулина.

Если еще раз обратиться к цифрам для ампулы, имеющей номинальный внутренний диаметр 9,25 мм, то можно увидеть, что передняя стенка поршня должна переместиться на расстояние 20·0,074 мм, то есть на 1,488 мм +/-0,055 мм (от 1,433 до 1,543 мм), чтобы выдать дозу 20 IU с допуском +/-1 IU.

Объем, выталкиваемый при указанных допусках, может быть определен по следующей формуле:

V(IU)=CS·D·IC,

в которой:

V(IU) - объем, выраженный в IU,

CS - площадь поперечного сечения ампулы (=пR²),

D - перемещение поршня,

IC - концентрация инсулина.

В приведенной ниже таблице 3 показан выталкиваемый объем, измеренный в международных единицах (IU), для ампулы, имеющей номинальный диаметр 9,25 и допуски +/-0,06 мм, то есть внутренний диаметр от 9,19 до 9,31 мм, что дает площадь поперечного сечения ампулы от 66,33 до 68,08 мм², когда ампула используется в системе доставки инсулина, которая может перемещать поршень вперед с допуском +/-0,055 мм. Таким образом, перемещение поршня вперед лежит в диапазоне от 1,433 до 1,543 мм.

Таблица 3
	1,433 мм	1,488 мм	1,543 мм
66,33 мм²	19,01 IU	19,74 IU	20,47 IU
67,20 мм²	19,26 IU	19,99 IU	20,74 IU
68,08 мм²	19,51 IU	20,26 IU	21,00 IU

Все известные в настоящее время механические системы доставки инсулина имеют достаточно большую погрешность за счет использования механики. Наилучшие инъекционные системы имеют точность перемещения около +/-0,083, а это означает, что передняя стенка поршня может совершать перемещение вперед только с допусками около +/-0,083 мм. При использовании U200 инсулина максимальный допустимый внутренний диаметр ампулы должен быть, в соответствии с таблицей 2, меньше номинального для 7,5 мм ампулы, чтобы соответствовать требованиям стандарта МОС 11608-1. Все ампулы, которые имеют внутренний диаметр больше, чем 7,5 мм, должны иметь точность перемещения меньше, чем +/-0,083 мм, чтобы соответствовать требованиям стандарта МОС 11608-1. Поэтому они не подходят для использования в обычных инъекционных системах для доставки инсулина в виде пера.

Инсулиновые насосы для диабетиков обычно имеют более точный механизм, чем механические инъекционные устройства, за счет наличия двигателя, что относится также и к случаю инъекционных систем с приводом от двигателя. Однако не обязательно иметь двигатель при точном механизме в инсулиновых насосах из-за наличия непрерывного профиля доставки инсулина.

В последнее время разработаны прецизионные механические инъекционные системы, которые имеют боле высокую точность, чем известные ранее инъекционные системы. Фактически эти новые инъекционные системы позволяют осуществлять перемещение поршня вперед с допусками около +/-0,055 мм.

Поэтому можно показать, что ампулы, которые содержат жидкий U200 инсулин и имеют диаметры в диапазоне от нижнего предела номинального диаметра ампулы 7,5 мм, то есть 7,45 мм, до верхнего предела номинального диаметра ампулы 9,25 мм, то есть 9,31 мм, могут быть использованы как в насосных системах, так и в прецизионных инъекционных системах, имеющих допуски в диапазоне от +/-0,055 мм до +/-0,083 мм, при соблюдении требований МОС 11608-1.

Указанные требования выполняются при использовании ампулы согласно изобретению.

Стеклянная ампула, которая имеет внутренний диаметр от 7,45 до 9,31 мм, при заполнении жидким U200 инсулином позволяет выполнять требования стандарта МОС 11608-1, когда эта ампула используется в прецизионной системе доставки инсулина, имеющей точность перемещения механизма продвижения поршня в диапазоне от 0,055 до 0,083 мм.

Следовательно, стеклянные ампулы с внутренним диаметром в заявленном диапазоне могут быть использованы как в инсулиновых насосных системах, так и в инсулиновых инъекционных системах.

При работе в диапазоне внутренних диаметров, меньших, чем указанные в п.1 формулы изобретения, можно, как это раскрыто в п.2 формулы изобретения, сделать очень тонкую ампулу с очень малыми допусками, что позволяет оставить максимальные допуски на неточность системы доставки инсулина.

Стеклянная ампула, имеющая номинальный внутренний диаметр 7,5 мм, должна иметь зону длины хода поршня около 34 мм, чтобы иметь объем около 1,5 мл. При наличии 1,5 мл жидкого U200 инсулина общее количество международных единиц составит 300 IU, что для большинства пациентов достаточно для трех дней лечения. Когда ампулу используют в насосной системе, то насос обычно соединяют с телом пациента через катетер. Из-за воспаления кожи в месте введения катетера обычно рекомендуется заменять катетер и место его введения каждые три дня. Следовательно, ампула, которая содержит инсулин минимум на три дня лечения, является предпочтительной.

За счет размера соединительной зоны и зоны поршня полная длина такой ампулы составляет приблизительно 52 мм.

При работе в диапазоне внутренних диаметров, больших, чем указанные в п.1 формулы изобретения, можно, как это раскрыто в п.5 формулы изобретения, сделать ампулу очень короткой и все еще оставить достаточные допуски на неточность системы доставки инсулина. Стеклянная ампула, имеющая номинальный внутренний диаметр 9,25 мм, должна иметь зону длины хода около 23 мм, чтобы иметь объем около 1,5 мл, что приводит к полной длине ампулы около 44 мм.

Указанные ранее и другие признаки изобретения будут более ясны из последующего детального описания его предпочтительного варианта, данного в качестве примера, не имеющего ограничительного характера и приведенного со ссылкой на сопроводительный чертеж.

На чертеже изображена стеклянная ампула, которая содержит иглу для прокола, в соответствии с настоящим изобретением.

Чертеж является схематичным и упрощенным для ясности, причем на нëм показаны только те детали, которые необходимы для понимания изобретения, в то время как другие детали опущены.

Согласно представленной в таблице 2 точности перемещения для различных конструкций ампул стеклянные ампулы, которые содержат жидкий U200 инсулин и имеют номинальный диаметр от 7,5 до 9,25 мм, позволяют обеспечить точность перемещения от +/-0,083 до +/-0,055 мм, которая необходима, если ампула должна быть использована как для инъекционных систем, так и для насосных систем, и должна соответствовать стандарту МОС 11608-1. Можно также понять из таблицы 2, что точность перемещения системы доставки инсулина с использованием ампулы, имеющей номинальный диаметр 9,25 мм, должна быть 0,084 мм, когда ампула содержит жидкий U100 инсулин.

Со ссылкой на чертеж следует определить термин "дистальный конец" ампулы 1, который представляет собой конец с трубкой 7, через которую выталкивается инсулин, в то время как термин "проксимальный конец" относится к противоположному концу, в который вставлен поршень 9.

На чертеже показана ампула 1, имеющая цилиндрическую стенку 2. Цилиндрическая стенка 2 на дистальном конце 10 ампулы заканчивается горлышком с кольцевым фланцем 3, к которому прижата прокалываемая и гибкая мембрана 4, удерживаемая герметично при помощи металлического колпачка 5. В центральной части мембраны 4 металлический колпачок 5 имеет отверстие 6, через которое видна мембрана 4. Полая трубка 7, такая как инъекционная игла или катетер, может быть проткнута через мембрану 4 для сообщения с внутренним пространством ампулы 1, в которой хранится жидкий инсулин между мембраной 4 и передней стенкой 8 поршня 9, который вставлен в ампулу 1.

Поршень 9 обычно изготовлен из подходящей резины, так что он герметично прилегает к внутренней стороне цилиндрической стенки 2. Внутренний диаметр стеклянной ампулы представлен в таблице 2 как D.

Ампула 1 разделена на три различные зоны. Первая зона представляет собой соединительную зону С, которая идет от дистального конца 10 ампулы 1 до заплечика 12. За счет уменьшенного диаметра цилиндрической стенки 2 ампулы 1 на части цилиндрической стенки 2, лежащей между дистальным концом 10 ампулы 1 и заплечиком 12, поршень 9 не может заходить выше заплечика 12 в область горлышка ампулы 1. Таким образом, инсулин, который содержится в области горлышка ампулы 1, не выталкивается из ампулы и, следовательно, выбрасывается вместе с использованной ампулой 1.

Вторая зона представляет собой зону хода поршня S, которая идет от заплечика 12 до передней стенки 8 поршня 9. Только инсулин, который содержится в зоне хода, может быть использован для впрыскивания или вливания.

Третья зона представляет собой зону поршня Р, которая идет от проксимального конца 11 ампулы 1 до передней стенки 8 поршня 9. В этой зоне поршня Р находится поршень 9, и, следовательно, она не используется для инсулина, который содержится в ампуле 1.

Жидкий инсулин, который находится между передней стенкой 8 поршня 9 и гибкой мембраной 4, а также одновременно находится внутри внутреннего диаметра D цилиндрической стенки 2, выталкивается через полую трубку 7, другой конец которой (не показан) введен в тело пациента, нуждающегося в инсулине, когда поршень 9 движется вперед внутри ампулы 1.

Несмотря на то, что были описаны некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения, совершенно ясно, что в них специалистами в данной области могут быть внесены изменения и дополнения, которые не выходят однако за рамки приведенной далее формулы изобретения.

Claims

1. Стеклянная ампула для прецизионной инъекционной или насосной системы доставки инсулина, имеющего концентрацию 200 IU/мл (междунар.ед./мл), содержащая дистальный и проксимальный концы, соединенные при помощи цилиндрической стенки, образующей резервуар для жидкого инсулина, при этом дистальный конец снабжен фланцем, закрытым гибкой мембраной, герметично прижатой к фланцу, а проксимальный конец закрыт при помощи поршня, который выполнен с возможностью перемещения в ампуле, которая содержит жидкий инсулин в переменном пространстве между гибкой мембраной и передней стенкой поршня, при этом цилиндрическая стенка имеет внутренний диаметр в диапазоне от 7,45 мм до 9,31 мм.

2. Стеклянная ампула по п.1, отличающаяся тем, что внутренний диаметр ампулы находится в диапазоне от 7,45 до 7,55 мм.

3. Стеклянная ампула по п.2, отличающаяся тем, что ампула имеет три зоны: соединительную зону, зону хода и зону поршня, причем зона хода имеет длину приблизительно 34 мм, так что зона хода имеет объем приблизительно 1,5 мл.

4. Стеклянная ампула по п.3, отличающаяся тем, что полная длина ампулы составляет приблизительно 52 мм.

5. Стеклянная ампула по п.1, отличающаяся тем, что внутренний диаметр ампулы находится в диапазоне от 9,19 до 9,31 мм.

6. Стеклянная ампула по п.5, отличающаяся тем, что ампула имеет три зоны: соединительную зону, зону хода и зону поршня, причем зона хода имеет длину приблизительно 23 мм, так что зона хода имеет объем приблизительно 1,5 мл.

7. Стеклянная ампула по п.6, отличающаяся тем, что полная длина ампулы составляет приблизительно 44 мм.