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Fachgebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft Ampullen oder Patronen für Insulinabgabesysteme. Derartige
Patronen sind üblicherweise
als Glasrohr geformt, wobei es an einem Ende durch einen Kolben,
welcher in das Rohr zum Ausstoßen
des Rohrinhalts am anderen Ende des Rohrs gepresst werden kann,
verschlossen ist. Dieses andere Ende ist als Flaschenhals ausgebildet,
wobei dessen äußeres Ende
durch eine Injektionsnadel oder einen Katheter, durch welche(n)
der Inhalt ausgestoßen
wird, durchstochen werden kann.
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Beschreibung des Stands
der Technik
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Wie
in der Präambel
von Anspruch 1 beschriebene Glaspatronen sind für verschiedene Medikamentabgabesysteme
weithin bekannt, siehe z.B. EP-A-745369. Sie werden insbesondere
für Insulinabgabesysteme
verwendet und gewöhnlich
mit entweder 1,5 ml Insulin oder 3,0 ml Insulin vorgefüllt geliefert.
Eine Patrone mit 1,5 ml weist gewöhnlich einen Innendurchmesser
von etwa 6,85 mm auf, und eine Patrone mit 3,0 ml weist gewöhnlich einen
Innendurchmesser von etwa 9,25 mm auf. Diese bekannten Patronen
sind mit Insulin mit einer Konzentration von 100 International Units
(IU) pro ml vorgefüllt.
Eine Patrone mit 1,5 ml enthält
deshalb 150 IU und eine Patrone mit 3,0 ml 300 IU.
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Der
typische Diabetespatient benötigt
täglich
eine bestimmte in seinen Körper
entweder injizierte oder infundierte Insulinmenge. Einige Patienten
brauchen täglich
so viel wie 100 IU, wobei in diesem Fall die Patrone mit 3,0 ml
empfohlen wird. Der Patient lädt
die Patrone entweder in ein Injektionssystem oder ein Pumpensystem
und injiziert oder infundiert das Insulin mit einer vorgeschriebenen
Geschwindigkeit entweder durch eine Injektionsnadel oder durch einen
in seinen Körper
eingesetzten Katheter in seinen Körper. Sobald die Patrone leer
ist, wird sie beseitigt und eine neue Patrone wird in das Abgabesystem
geladen.
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Glas
ist das besonders bevorzugte Material für Insulin enthaltende Patronen,
da Glas sowohl chemisch als auch biologisch inert ist, sodass Insulin
innerhalb der Glaspatrone aufbewahrt werden kann ohne dass Reaktionen
zwischen dem flüssigen
Insulin und dem Glasmaterial stattfinden. Glas weist den zusätzlichen
Vorteil auf, dass es wärmesterilisiert
werden kann. Glaspatronen werden aus langen Glasrohren, welche in
kleinere Rohre zerschnitten werden, hergestellt, wobei ein Ende
davon derart geschmolzen wird, dass eine kleine Öffnung zurückbleibt. Das entgegengesetzte
offene Ende der Rohre wird mit einem beweglichen, gewöhnlich aus
Gummi oder Kunststoff hergestellten Kolben bereitgestellt.
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Aus
Glas hergestellte Patronen weisen jedoch den Nachteil auf, dass
der Innendurchmesser auf Grund des Herstellungsverfahrens variabel
ist. Der Innendurchmesser von Glaspatronen variiert mit einem mittleren
Innendurchmesser von etwa 10 mm bis zu 0,1 mm. Es sind jedoch genauere
Toleranzen durch Vorsortieren der Glaspatronen oder durch strengere Überwachung
der Glasverarbeitung erhältlich.
Die folgende Tabelle zeigt die typischen heute erhältlichen
Toleranzen:
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Diese
Patronentoleranzen sind ein Hauptproblem für die Dosiergenauigkeit des
injizierten oder infundierten Insulins. Die Dosiergenauigkeit eines
Insulinabgabesystems ist Gegenstand des ISO-Standards 11608-1. Dieser
Standard schreibt vor, dass eine Dosis im Bereich von 0 bis 20 IU
eine Genauigkeit von +/–1 IU
aufweisen muss, d.h. eine nominale Dosis von 20 IU muss zwischen
19 bis 21 IU aufweisen. Der ISO-Standard ermöglicht, dass eine Toleranz
von Dosen kleiner als 20 IU innerhalb +/–1 IU liegt, während die
Toleranz einer 20 IU übersteigenden
Dosis innerhalb +/–5%
liegen muss. Bei dem schwierigste Teil, den Standard zu erfüllen, handelt
es sich deshalb typischerweise um die Genauigkeitsvorgabe von +/–1 IU für eine Dosis
von 20 IU.
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Ein
mit einer großen
Toleranz kombinierter großer
Durchmesser stellt große
Variationen im Querschnittsbereich der Glaspatrone bereit, was zu
großen
Toleranzen des durch das Insulinabgabesystem abgegebenen Volumens
führt.
Dies stellt jedoch kein Hauptproblem dar, wenn das Insulin eine
Konzentration von nur 100 IU pro ml aufweist.
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Beschreibung
der Erfindung
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Für die Hersteller
von Insulinabgabesystemen ist es ein ständiges Ziel, ihre Systeme zu
verkleinern. Jedoch muss ein Abgabesystem immer eine Patrone beinhalten.
Deshalb besteht bei den Herstellern eine große Nachfrage nach kleineren
und kompakteren Patronen. Nichtsdestotrotz möchte niemand die Zahl an in
der Patrone enthaltenen International Units gefährden. Ein Weg, diesen Gordischen
Knoten zu lösen,
besteht in der Erhöhung
der in der Patrone enthaltenen Insulinkonzentration. Durch die Erhöhung der
Konzentration bis zu 200 IU pro ml kann eine Patrone mit 1,5 ml
300 IU enthalten.
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Mit
den vorher erwähnten
großen
Variationen im Querschnittsbereich der Glaspatronen ist es offensichtlich
zunehmend schwierig, bei Verwendung eines flüssigen U200-Insulins den ISO-Standard
einzuhalten.
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In
der Tabelle in 1 ist die Genauigkeitsverschiebung
für unterschiedliche
Glaspatronengrößen berechnet.
Die ersten beiden Spalten zeigen die unterschiedlichen Größen und
Toleranzen des Innendurchmessers verschiedener Patronen. Die nominalen
und maximalen Durchmesserbereiche der Patronen sind in den Spalten
3 und 4 berechnet. Spalte 5 stellt die Insulinkonzentration dar.
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Die
Strecke, die die Vorderwand des Kolbens in der Patrone zum Ausstoßen von
1 IU Insulin vorwärts bewegt
werden muss, ist in Spalte 6 berechnet. Diese Bewegung ist auf der
Basis des nominalen Durchmessers unter Verwendung der folgenden
Formel berechnet.
- V:
- Volumen
- R:
- Radius
- H:
- Verschiebung
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Ein
IU flüssiges
U200-Insulin weist das Volumen von 0,005 ml auf, deshalb muss die
Vorderwand des Kolbens in z.B. einer Patrone mit einem Nominalinnendurchmesser
von 9,25 mm um 0,074 mm verschoben werden, um ein IU auszustoßen.
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Spalte
7 gibt an, wie sehr die Toleranz im Querschnittsbereich die Dosiergenauigkeit
beeinflusst. Es ist ersichtlich, dass für eine Patrone mit einem nominalen
Durchmesser von 9,25 mm +/–0,260
IU der im ISO-Standard vorgegebenen Toleranz von +/–1 IU durch
die Toleranz des Querschnittsbereichs der Patrone verbraucht wird.
Die Toleranz wird durch Abziehen des minimalen Querschnittsbereichs
vom in Spalte 4 gezeigten maximalen Querschnittsbereich und Multiplizieren
dieser Differenz mit der in Spalte 6 gezeigten Verschiebung um eine
Einheit und mit der Insulinkonzentration berechnet. Die in Spalte
8 gezeigten übrigen +/–0,740 IU
sind dann für
die Ungenauigkeit des Insulinabgabesystems, einschließlich dem
Spiel des Anschlusses zur Patrone, verfügbar.
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Der übrige Teil
der in Spalte 8 aufgelisteten Toleranz ist in Spalte 9 durch Multiplizieren
der zum Ausstoßen
von 1 IU benötigten
Verschiebung mit der übrigen
für die
Ungenauigkeit des Insulinabgabesystem verfügbaren Toleranz in Millimeter
ausgedrückt.
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Nochmals
unter Anführen
der Zahlen für
eine Patrone mit einem nominalen Innendurchmesser von 9,25 mm: Die
Vorderwand des Kolbens muss eine Strecke von gleich bis 20 mal 0,074
mm d.h. 1,488 mm +/–0,055
mm (von 1,433 bis 1,543 mm) bewegt werden, um eine Dosis von 20
IU innerhalb einer Toleranz von +/–1 IU abzugeben.
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Das
ausgestoßene
Volumen innerhalb dieser Toleranzen kann unter Verwendung der folgenden
Formel berechnet werden: V(IU) = CS·D·IC
- V(IU):
- Volumen, ausgedrückt in IU
- CS:
- Querschnittsbereich
der Patrone (= π·R2)
- D:
- Verschiebung des Kolbens
- IC:
- Insulinkonzentration
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Die
folgende Tabelle zeigt das in International Units gemessene ausgestoßene Volumen
für eine
Patrone mit einem nominalen Durchmesser von 9,25 mm und Toleranzen
von +/–0,06
mm, d.h. einem Innendurchmesser zwischen 9,19 und 9,31 mm, was einem
Querschnittsbereich des Volumens der Patrone zwischen 66,33 mm2 und 68,08 mm2 entspricht,
wenn die Patrone in einem Insulinabgabesystem verwendet wird, welches
den Kolben mit einer Toleranz von +/–0,055 mm vorwärts bewegen
kann. Die Vorwärtsbewegung
liegt daher im Bereich von 1,433 mm bis 1,543 mm.
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Alle
heute erhältlichen
mechanischen Insulinabgabesysteme weisen auf Grund des mechanischen Systems
eine ziemlich große
Ungenauigkeit auf. Die führenden
Injektionsvorrichtungen weisen eine Verschiebungsgenauigkeit von
etwa +/–0,083
auf, was bedeutet, dass die Vorderwand des Kolbens nur innerhalb
Toleranzen von etwa +/–0,083
mm nach vorne bewegt werden kann. Bei der Verwendung von U200-Insulin
muss der maximale zulässige
Innendurchmesser der Patrone gemäß der in 1 gezeigten
Tabelle kleiner sein als der einer Patrone mit nominalen 7,5 mm,
um die im ISO-Standard 11608-1 festgelegten Vorgaben zu erfüllen. Alle
Patronen mit einem Innendurchmesser von größer als 7,5 mm benötigen zur
Erfüllung
des ISO-Standards eine Verschiebungsgenauigkeit von kleiner als
+/–0,083
mm. Sie sind deshalb für
die Verwendung in üblichen Insulinpensystemen
nicht geeignet.
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Insulinpumpen
zur Pumpbehandlung von Diabetes weisen auf Grund der Gegenwart eines
Motormechanismus gewöhnlich
einen genaueren Mechanismus als mechanische Insulinvorrichtungen
auf, was auch für
motorbetriebene Injektionsvorrichtungen zutrifft. Dieser ist auf
Grund der Gegenwart eines kontinuierlichen Insulinabgabeprofils
bei einem Präzisionsmechanismus
in Insulinpumpen jedoch nicht erforderlich.
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In
den letzten Jahren wurden mechanische Präzisionsinjektionsvorrichtungen
entwickelt, welche einen höheren
Genauigkeitsgrad als die bekannten Vorrichtungen aufweisen. Tatsächlich können diese
neuen Injektionsvorrichtungen den Kolben innerhalb einer Toleranz
von etwa +/–0,055
mm vorwärts
bewegen.
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Es
zeigte sich deshalb, dass flüssiges
U200-Insulin enthaltende Patronen mit einem Durchmesser von der
untersten Toleranzgrenze einer Patrone mit nominalen 7,5 mm, d.h.
7,45 mm, bis zur obersten Toleranzgrenze einer Patrone mit nominalen
9,25 mm, d.h. 9,31 mm, sowohl in Pumpen als auch in Präzisionsinjektionsvorrichtungen
mit Toleranzen innerhalb +/–0,055
mm bis +/–0,083
mm ohne Abweichung von den Vorgaben der ISO 11608-1 verwendet werden
können.
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Diese
Vorgaben werden mit einer Patrone nach Anspruch 1 erfüllt.
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Eine
Glaspatrone mit einem Innendurchmesser zwischen 7,45 mm und 9,31
mm kann, wenn sie mit flüssigem
U200-Insulin gefüllt
ist, den ISO 11608-1-Standard erfüllen, wenn die Patrone in einem
Präzisionsinsulinabgabesystem
mit einer Verschiebungsgenauigkeit des mechanischen Kolbenvorschubs
innerhalb des Bereichs von 0,055 mm bis 0,083 mm verwendet wird.
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Glaspatronen
mit einem Innendurchmesser im beanspruchten Bereich können deshalb
sowohl in Insulinpumpensystemen als auch in Insulininjektionssystemen
verwendet werden.
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Beim
Betrieb im unteren Bereich des in Anspruch 1 spezifizierten Innendurchmessers,
ist es gewährleistet,
dass wie in Anspruch 2 offenbart, die Patrone sehr schlank und mit
sehr engen Toleranzen hergestellt werden kann, wobei sie maximale
Toleranzen für
die Ungenauigkeit des Insulinabgabesystems zurück lässt.
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Eine
Glaspatrone mit einem nominalen Innendurchmesser von 7,5 mm benötigt eine
Hubzonenlänge von
etwa 34 mm, um ein Volumen von etwa 1,5 ml zu fassen. Wenn sie 1,5
ml eines flüssigen
U200-Insulins enthält,
beträgt
die Gesamtmenge an International Units 300 IU, welche für die meisten
Patienten für
eine Behandlung von drei Tagen ausreichend ist. Bei Verwendung der
Patrone in einem Pumpensystem, ist die Pumpe gewöhnlich durch einen Katheter
mit dem Körper
des Anwenders verbunden. Auf Grund von Hautentzündung an der Stelle, an welcher
der Katheter eingesetzt ist, ist es normalerweise empfohlen, den
Katheter und die Stelle etwa jeden dritten Tag zu wechseln. Eine
Patrone, welche Insulin für
mindestens drei Tage enthält,
ist deshalb vorzuziehen.
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Auf
Grund der Größe der Verbindungszone
und der Kolbenzone beträgt
die Gesamtlänge
einer derartigen Patrone etwa 52 mm.
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Beim
Betrieb im oberen Bereich des in Anspruch 1 spezifizierten Innendurchmessers,
ist es gewährleistet,
dass wie in Anspruch 5 offenbart, die Patrone sehr kurz hergestellt
werden kann und immer noch ausreichende Toleranzen für die Ungenauigkeit
des Insulinabgabesystems zurück
gelassen werden. Eine Glaspatrone mit einem nominalen Innendurchmesser
von 9,25 mm benötigt
eine Hubzonenlänge
von etwa 23 mm, um ein Volumen von etwa 1,5 ml zu fassen, was zu
einer Gesamtlänge
von etwa 44 mm führt.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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Die
Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit einer bevorzugten Ausführungsform
und mit Bezug auf die Zeichnungen vollständiger erklärt, wobei:
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1 eine
Tabelle der Verschiebungsgenauigkeit für unterschiedliche Patronenausführungen
zeigt.
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2 eine
erfindungsgemäße Glaspatrone,
einschließlich
der Nadeldurchdringung zeigt.
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Die
Figuren sind zum Zwecke der Übersichtlichkeit
schematisch und vereinfacht und zeigen nur Details, die zum Verständnis der
Erfindung unerlässlich
sind, während
andere Details weggelassen wurden. Es werden durchweg die gleichen
Bezugsnummern für
identische oder entsprechende Teile verwendet.
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Detaillierte Beschreibung
der Ausführungsform
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In 1 wird
eine Tabelle der Verschiebungsgenauigkeit von verschiedenen Patronenausführungen gezeigt.
Glaspatronen, welche ein flüssiges
U200-Insulin enthalten und einen nominalen Innendurchmesser zwischen
7,5 mm und 9,25 mm aufweisen, lassen Raum für eine Verschiebungsgenauigkeit
zwischen +/–0,083 und
+/–0,055
mm, welche benötigt
wird, wenn die Patrone sowohl für
Injektionsvorrichtungen als auch für Pumpensysteme verwendet werden
und den ISO-Standard
erfüllen
soll. Auch ist aus der Tabelle in 1 ersichtlich,
dass die Verschiebungsgenauigkeit eines Insulinabgabesystems unter
Verwendung einer Patrone mit einem nominalen Durchmesser von 9,25
mm 0,084 mm betragen muss, wenn die Patrone ein flüssiges U100-Insulin
enthält.
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In
Bezug auf 2 kann die Definition der Bedeutung
des Begriffs „entferntes
Ende" der Patrone 1 günstig sein,
in welcher er sich auf das entfernte Ende bezieht, das die Leitung,
durch welche das Insulin ausgestoßen wird, aufnimmt, wohingegen
die Bedeutung des Begriffs „nahes
Ende" sich auf das
gegenüberliegende
den Kolben 9 aufnehmende Ende bezieht.
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In 2 ist
eine zylinderförmige
Wand 2 umfassende Patrone 1 offenbart. Die zylinderförmige Wand 2 endet
an ihrem entfernten Ende 10 der Patrone in einen Halsteil,
der in einen umlaufenden Flansch 3 endet, gegen welchen
eine durchstechbare und flexible Membran 4 durch eine Metallkappe 5 in
dichtender Weise gehalten wird. An einem mittleren Teil der Membran 4 weist
die Metallkappe 5 eine Öffnung 6 auf,
durch welche die Membran 4 freigelegt ist. Eine hohle Leitung 7 wie
eine Injektionsnadel oder ein Katheter kann durch die Membran 4 gesteckt
werden, um mit dem Innenraum der Patrone 1 zu kommunizieren,
in welcher das flüssige Insulin
zwischen der Membran 4 und der Vorderwand 8 eines
in die Patrone 1 passenden Kolbens 9 aufbewahrt
wird.
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Der
Kolben 9 wird gewöhnlich
aus einem geeigneten Gummimaterial derart hergestellt, dass er fest gegen
die Innenseite der zylinderförmigen
Wand 2 abdichtet. Der Innendurchmesser der Glaspatrone
ist in 1 mit D bezeichnet.
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Die
Patrone 1 ist in drei verschiedene Zonen unterteilt. Die
erste Zone ist die Verbindungszone C, welche sich vom entfernten
Ende 10 der Patrone 1 zur Schulter 12 erstreckt.
Auf Grund des reduzierten Durchmessers der zylinderförmigen Wand 2 der
Patrone 1 auf dem Teil der der zylinderförmigen Wand 2,
der zwischen dem entfernten Ende 10 der Patrone 1 und
der Schulter 12 liegt, kann der Kolben 9 nicht
hinter die Schulter 12 in den Halsteilbereich der Patrone 1 bewegt
werden. Das im Halsteil der Patrone 1 enthaltene Insulin
kann deshalb nicht aus der Patrone ausgepresst werden und muss daher,
wenn die Patrone entladen ist, beseitigt werden.
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Die
zweite Zone ist die Hubzone S, welche sich von der Schulter 12 zur
Vorderwand 8 des Kolbens 9 erstreckt. Es kann
nur das in der Hubzone enthaltene Insulin zur Injektion oder Infusion
verwendet werden.
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Die
dritte Zone ist die Kolbenzone P, welche sich vom nahen Ende 11 der
Patrone 1 zur Vorderwand 8 des Kolbens 9 erstreckt.
Diese Kolbenzone P hält
den Kolben 9 und ist deshalb für das in der Patrone 1 enthaltene
Insulin nicht verfügbar.
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Das
zwischen der Vorderwand 8 des Kolbens 9 und der
flexiblen Membran 4 und innerhalb des Innendurchmessers
D der zylinderförmigen
Wand 2 eingeschlossene Insulin wird durch die hohle Leitung 7,
welche an dem nicht gezeigten anderen Ende in die Insulin benötigende
Person eingesetzt ist, ausgepresst, wenn der Kolben 9 in
der Patrone 1 vorwärts
bewegt wird.
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Einige
bevorzugte Ausführungsformen
wurden im Vorstehenden gezeigt, jedoch sollte betont werden, dass
die Erfindung nicht auf diese beschränkt ist, sondern in anderen
Weisen innerhalb des in den folgenden Ansprüchen definierten behandelten
Gegenstands ausgeführt
werden kann.
