RU2299690C1 - Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body - Google Patents
Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299690C1 RU2299690C1 RU2006103550/14A RU2006103550A RU2299690C1 RU 2299690 C1 RU2299690 C1 RU 2299690C1 RU 2006103550/14 A RU2006103550/14 A RU 2006103550/14A RU 2006103550 A RU2006103550 A RU 2006103550A RU 2299690 C1 RU2299690 C1 RU 2299690C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- patients
- relapse
- years
- tumor
- Prior art date
Links
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, точнее к онкогинекологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей матки.The invention relates to medicine, more specifically to gynecological oncology, and may find application in the treatment of malignant tumors of the uterus.
Заболеваемость раком тела матки неуклонно возрастает и опережает другие злокачественные опухоли гениталий. В России за последние 15 лет она увеличилась почти на 60%.The incidence of uterine body cancer is steadily increasing and outstripping other malignant genital tumors. In Russia over the past 15 years, it has increased by almost 60%.
Эндометриоидный рак тела матки или эндометриоидная аденокарцинома является наиболее распространенной формой опухоли эндометрия. Так, неэндометриоидные опухоли, по данным различных авторов, встречаются от 6.8% до 9.1% среди всех больных раком эндометрия. В связи с этим наше исследование посвящено оценке течения заболевания эндометриоидной аденокарциномой. Анализ уникальных по численности наблюдений показывает, что, несмотря на достигнутые успехи в разработке комплексных методов лечения этой патологии, 5-летняя выживаемость больных раком эндометрия, по сводным данным Международной Федерации гинекологов и акушеров (FIGO), составляет 67.7%. Кроме того, традиционное представление о благоприятном прогнозе исхода заболевания нуждается в пересмотре: 5-летнее излечение достигается лишь у каждых двух из трех больных.Endometrioid cancer of the uterus or endometrioid adenocarcinoma is the most common form of endometrial tumor. So, nonendometrioid tumors, according to various authors, occur from 6.8% to 9.1% among all patients with endometrial cancer. In this regard, our study is devoted to assessing the course of the disease endometrioid adenocarcinoma. An analysis of the unique in number of observations shows that, despite the successes achieved in the development of complex methods of treating this pathology, the 5-year survival rate of patients with endometrial cancer, according to the summary data of the International Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO), is 67.7%. In addition, the traditional idea of a favorable prognosis of the outcome of the disease needs to be reviewed: a 5-year cure is achieved only in every two out of three patients.
Известно, что от рака эндометрия 22.4% больных умирает, не прожив 5 лет, от рецидивов и метастазов. При этом традиционные методы лечения оказываются неэффективными у каждой 5-й больной. Поскольку клиническое течение и прогноз исхода заболевания остаются в достаточной степени непредсказуемыми даже для больных с одинаковым распространением злокачественного процесса, чрезвычайно актуальным является поиск критериев, которые позволят с большей точностью определять группы больных с неблагоприятными прогностическими факторами и разрабатывать для них оптимальные программы комбинированного и комплексного лечения.It is known that 22.4% of patients die from endometrial cancer after 5 years of life from relapses and metastases. Moreover, traditional methods of treatment are ineffective in every 5th patient. Since the clinical course and prognosis of the outcome of the disease remain sufficiently unpredictable even for patients with the same spread of the malignant process, it is extremely important to search for criteria that will more accurately determine groups of patients with unfavorable prognostic factors and develop optimal programs for combined and complex treatment for them.
Прогностические факторы - это клинические, патологоанатомические и биологические особенности онкологических больных и их опухолей, которые предсказывают исход заболевания, т.е. выживаемость, как правило, понимается 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость, а также вероятность возникновения рецидива и метастазов.Prognostic factors are the clinical, pathological and biological features of cancer patients and their tumors, which predict the outcome of the disease, i.e. survival, as a rule, is understood as the 5-year overall and relapse-free survival, as well as the likelihood of relapse and metastases.
К настоящему времени в литературе сообщается более чем о 100 факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. В эндометриоидной аденокарциноме тела матки в настоящее время хорошо изучены общепринятые клинико-морфологические факторы прогноза, такие как гистологический тип опухоли, степень ее морфологической дифференцировки, глубина инвазии миометрия, лимфоваскулярная инвазия, стадия заболевания. Однако, как выше сказано, даже в клинически однородной группе больных прогноз заболевания очень часто остается непредсказуемым. Так, нередко наблюдается несоответствие относительно благоприятных клинико-морфологических параметров опухоли крайне агрессивному ее поведению. В связи с этим в последнее время для предсказания клинического течения новообразований и исхода заболевания большое значение придают клеточным маркерам, которые обеспечивают два практических результата: выявление группы риска, требующего дополнительного лечения или более тщательного наблюдения среди больных ранними стадиями, не подлежащих адъювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям, и индивидуализации схем адъювантного лечения больных с распространенным процессом.To date, more than 100 prognostic factors that provide insight into the biological behavior of the tumor are reported in the literature. In the endometrioid adenocarcinoma of the uterine body, generally accepted clinical and morphological prognosis factors, such as the histological type of the tumor, the degree of morphological differentiation, the depth of myometrial invasion, lymphovascular invasion, and the stage of the disease, are well studied. However, as mentioned above, even in a clinically homogeneous group of patients, the prognosis of the disease very often remains unpredictable. So, often there is a mismatch regarding the favorable clinical and morphological parameters of the tumor to its extremely aggressive behavior. In this regard, recently, to predict the clinical course of neoplasms and the outcome of the disease, cellular markers have been of great importance, which provide two practical results: identifying a risk group that requires additional treatment or more careful observation among patients with early stages who are not subject to adjuvant therapy for other clinical and laboratory indicators, and individualization of adjuvant treatment regimens for patients with a common process.
Важное значение для прогноза исхода заболевания, как считает ряд исследователей, имеет определение в энометриоидном раке тела матки экспрессии HER2 [Hetzel DJ., Gynecol. OncoL, Vol.47, p.179-185, 1992]. Из 247 больных раком эндометрия у 15% автор обнаружил выраженную сверхэкспрессию HER2 в опухолях, у 56% - умеренную сверхэкспрессию, у 27% больных экспрессия HER2 в опухолях отсутствовала. При этом 5-летняя выживаемость больных со сверхэкспрессией HER2 в опухоли оказалась равной 56% против 83% у больных с умеренной сверхэкспрессией HER2 и 95% у больных, опухоли которых не экспрессировали HER2.Of great importance for predicting the outcome of the disease, according to several researchers, is the determination of HER2 expression in enometrioid cancer of the uterine body [Hetzel DJ., Gynecol. OncoL, Vol. 47, p. 179-185, 1992]. Of 247 patients with endometrial cancer, in 15%, the author found pronounced overexpression of HER2 in tumors, in 56% - moderate overexpression, in 27% of patients there was no expression of HER2 in tumors. Moreover, the 5-year survival rate of patients with overexpression of HER2 in the tumor was 56% versus 83% in patients with moderate overexpression of HER2 and 95% in patients whose tumors did not express HER2.
Согласно другому исследованию [Riben M.W. et al., Med.Pathol., Vol.10, p.823-831,1997] также считается возможным использование HER2 для прогноза исхода заболевания эндометриоидным раком тела матки. Авторы исследовали амплификацию HER2 в опухолях 63 больных с I стадией заболевания и обнаружили, что в 38% случаев с положительной амплификацией HER2 прогноз был плохим и связан с высоким риском рецидива, в связи с чем авторами была предложена более интенсивная схема лечения.According to another study [Riben M.W. et al., Med.Pathol., Vol.10, p.823-831.1997] it is also considered possible to use HER2 to predict the outcome of endometrioid cancer of the uterus. The authors investigated the amplification of HER2 in tumors of 63 patients with stage I disease and found that in 38% of cases with positive amplification of HER2 the prognosis was poor and associated with a high risk of relapse, and therefore, the authors proposed a more intensive treatment regimen.
Saffari В. et al. [Cancre Res., Vol.55, p.5693-5698, 1995] также отмечают, что у пациентов с эндометриоидным раком тела матки, чьи опухоли экспрессировали HER2 (таких больных было 52%), адъювантная химиолучевая терапия увеличивала выживаемость в противоположность пациенткам, опухоли которых не экспрессировали HER2.Saffari B. et al. [Cancre Res., Vol.55, p.5693-5698, 1995] also note that in patients with endometrioid cancer of the uterine body whose tumors expressed HER2 (there were 52% of such patients), adjuvant chemoradiation therapy increased survival, in contrast to patients. tumors which did not express HER2.
Известно исследование, посвященное анализу амплификации и экспрессии HER2 и экспрессии индекса пролиферации другого иммуногистохимического показателя - Ki-67 - в эндометриоидном раке тела матки [Peiro G. et al., Med. Pathol, Vol.17, p.277-287, 2004]. Эти авторы обнаружили, что амплификация и сверхэкспрессия HER2 с большой частотой обнаруживаются в неэндометриоидных опухолях матки, низкодифференцированных опухолях, у пожилых больных. Лучшие результаты были получены у пациенток, в опухолях которых не выявлена амплификация HER2 или ее уровень был низким (6-10 копий в каждом ядре), имел место низкий индекс Ki-67, у пациенток моложе 50 лет, при эндометриоидном раке типе рака, в ранней стадии, в случаях поверхностной инвазии миометрия, при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов и при негативной экспрессии HER2.A study is known on the analysis of amplification and expression of HER2 and expression of the proliferation index of another immunohistochemical indicator - Ki-67 - in endometrioid cancer of the uterus [Peiro G. et al., Med. Pathol, Vol.17, p. 277-287, 2004]. These authors found that amplification and overexpression of HER2 is found with high frequency in non-endometrioid uterine tumors, low-grade tumors, in elderly patients. The best results were obtained in patients whose tumors did not reveal HER2 amplification or its level was low (6-10 copies in each nucleus), there was a low Ki-67 index, in patients younger than 50 years old, with endometrioid cancer type of cancer, early stage, in cases of superficial invasion of the myometrium, in the absence of metastatic lesion of the lymph nodes and with negative expression of HER2.
Эти данные совпадают с результатами вышеприведенных работ, но, на наш взгляд, все же являются недостаточными для объективного прогноза выживаемости больных и определения на их основе тактики лечения.These data coincide with the results of the above studies, but, in our opinion, are still insufficient for an objective forecast of patient survival and determination of treatment tactics based on them.
Известно исследование, целью которого было определение возможности использования нескольких иммуногистохимических и клинико-морфологических параметров как факторов прогноза течения заболевания эндометриоидным раком тела матки [Gassel A.M. et al., J.Clin. Pathol., Vol.51, p.25-29,1998]. Авторы ретроспективно наблюдали 300 пациенток в течение 10 лет и отметили, что с общей и безрецидивной выживаемостью больных значительно коррелировали гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, стадия заболевания, индекс пролиферации Ki-67, содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. Они не выявили корреляции выживаемости пациенток с экспрессией HER2, но высказали предположение о возможности вклада иммуногистохимических параметров в идентификацию подгрупп высокого риска при эндометриоидном раке тела матки.A study is known, the purpose of which was to determine the possibility of using several immunohistochemical and clinical-morphological parameters as factors for predicting the course of the disease with endometrioid cancer of the uterine body [Gassel A.M. et al., J. Clin. Pathol., Vol. 51, p.25-29.1998]. The authors retrospectively observed 300 patients for 10 years and noted that the histological type of the tumor, its degree of differentiation, stage of the disease, Ki-67 proliferation index, and the content of estrogen and progesterone receptors in the tumor were significantly correlated with overall and disease-free survival of patients. They did not reveal a correlation between the survival of patients with HER2 expression, but suggested that immunohistochemical parameters could contribute to the identification of high-risk subgroups in endometrioid cancer of the uterus.
Анализ приведенных работ показывает, что все они представляют собой главным образом демонстрационный материал влияния одного или группы параметров на клиническое течение заболевания, которые с большой долей вероятности можно учитывать при прогнозе его исхода.An analysis of the cited works shows that all of them are mainly demonstration material of the influence of one or a group of parameters on the clinical course of the disease, which with a high degree of probability can be taken into account when predicting its outcome.
Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики выживаемости больных раком тела матки, представленный в докторской диссертации Баринова В.В. «Рак эндометрия» [Автореферат того же названия, М., 1999], взятый нами в качестве прототипа. Автор в своей работе показал, что содержание в аденокарциноме эндометрия рецепторов прогестерона и эстрадиола является не только признаком, определяющим чувствительность к гормонотерапии, но и независимым прогностическим фактором. На большом клиническом материале им установлено, что уровень прогестерона свыше 100 фмоль/мг белка предполагает высокий показатель безрецидивной выживаемости независимо от основных клинико-морфологических признаков рака тела матки. Выявлено также, что в опухолях с отрицательными рецепторами прогестерона вероятность развития метастазов рака тела матки увеличивается в 2 раза, а в эстрогенорецептороположительных опухолях (свыше 50 фмоль/мг белка) снижается практически в 4 раза.Closest to the proposed is a method for diagnosing the survival of patients with cancer of the uterus, presented in the doctoral dissertation Barinov V.V. "Endometrial cancer" [Abstract of the same name, M., 1999], taken by us as a prototype. The author in his work showed that the content of the progesterone and estradiol receptors in the endometrial adenocarcinoma is not only a sign that determines sensitivity to hormone therapy, but also an independent prognostic factor. Using a large amount of clinical material, he found that progesterone levels above 100 fmol / mg protein suggest a high rate of disease-free survival, regardless of the main clinical and morphological signs of uterine cancer. It was also revealed that in tumors with negative progesterone receptors, the probability of developing metastases of cancer of the uterine body increases by 2 times, and in estrogen-receptor-positive tumors (over 50 fmol / mg protein) it decreases by almost 4 times.
Следует подчеркнуть, что факт зависимости выживаемости больных от содержания эстрогенов и прогестерона в эндометриоидных аденокарциномах отмечен, хотя и не столь обстоятельно, и в работах Fukuda К. Et al. [Gynekol. Oncol, Vol.69, p.220-225, 1998], Манжура Е.П. с соавт. [Сборник, посвященный 75-летию НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, 2002, СПб], Багировой Х.Ф. [Автореферат докт. дисс. «Рецепторы женских половых гормонов и простагландины серии Е при новообразованиях матки», М., 2000], Lindahl В. et al. [Anticancer Res., Vol.3, p.725-730, 1990].It should be emphasized that the fact that the survival of patients depends on the content of estrogen and progesterone in endometrioid adenocarcinomas was noted, although not so thoroughly, in the works of Fukuda K. Et al. [Gynekol. Oncol, Vol.69, p.220-225, 1998], Manzhura E.P. et al. [Collection dedicated to the 75th anniversary of the Oncology Research Institute named after prof. N.N. Petrova, 2002, St. Petersburg], Bagirova H.F. [Abstract of Doct. diss. "Receptors of female sex hormones and prostaglandins of a series E at neoplasms of the uterus", M., 2000], B. Lindahl et al. [Anticancer Res., Vol. 3, p. 725-730, 1990].
В частности, в работе Lindahl В. et al. на основе изучения 5-летней выживаемости больных раком эндометрия I-II стадии отмечено, что содержание рецепторов прогестерона и/или рецепторов эстрогенов является достоверным прогностическим фактором.In particular, in the work of Lindahl B. et al. Based on the study of 5-year survival of patients with stage I-II endometrial cancer, it was noted that the content of progesterone receptors and / or estrogen receptors is a reliable prognostic factor.
Таким образом, результаты всех этих исследований свидетельствуют о том, что рецепторы прогестерона и эстрогенов связаны с выживаемостью больных эндометриоидным раком тела матки и возможностью использования их для прогноза исхода заболевания. Однако, как и способ-прототип, они практически не учитывают вероятностного влияния других факторов, в первую очередь, прогностически благоприятного или неблагоприятного состояния самой больной, а также более полной характеристики ее опухоли, что делает прогноз исхода заболевания недостаточно точным.Thus, the results of all these studies indicate that progesterone and estrogen receptors are associated with the survival of patients with endometrioid cancer of the uterus and the possibility of using them to predict the outcome of the disease. However, like the prototype method, they practically do not take into account the probabilistic effect of other factors, first of all, the prognostically favorable or unfavorable condition of the patient herself, as well as the more complete characteristics of her tumor, which makes the prognosis of the outcome of the disease insufficiently accurate.
Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности прогноза за счет дополнительной оценки исходного соматического состояния больной и ряда информативных иммуногистохимических параметров опухоли.The technical result of the present invention is to increase the accuracy of the forecast due to an additional assessment of the initial somatic state of the patient and a number of informative immunohistochemical parameters of the tumor.
Этот результат достигается тем, что в известном способе прогнозирования выживаемости больных раком тела матки, включающем определение в опухоли рецепторов эстрогенов (Х3) в баллах, согласно изобретению дополнительно у больной учитывают длительность менопаузы (X1) в годах, стадию заболевания (Х2) по TNM и патогенетический вариант (Х6) заболевания, а в опухоли дополнительно определяют экспрессию HER2 (X5) в баллах и индекс Ki-67 (X4) в %, после чего рассчитывают дискриминантные функцииThis result is achieved by the fact that in the known method for predicting the survival of patients with cancer of the uterus, including determining estrogen receptors (X 3 ) in points in the tumor, according to the invention, the patient also takes into account the duration of menopause (X 1 ) in years, the stage of the disease (X 2 ) according to TNM and the pathogenetic variant (X 6 ) of the disease, and in the tumor, the expression of HER2 (X 5 ) in points and the Ki-67 index (X 4 ) in% are additionally determined, after which discriminant functions are calculated
Z=5.4157-0.1889X1-1.3646Х2+0.1828Х3-0.0354X4 иZ = 5.4157-0.1889X 1 -1.3646X 2 + 0.1828X 3 -0.0354X 4 and
Y=5.3183-0.1272X1-0.7169Х2-0.4347Х5-1.4333Х6,Y = 5.3183-0.1272X 1 -0.7169X 2 -0.4347X 5 -1.4333X 6 ,
где Z - критерий прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных,where Z is the criterion for predicting 5-year disease-free survival of patients,
Y - критерий прогнозирования рецидива заболевания, и при значении Z>-0.138 прогнозируют безрецидивную выживаемость больных 5 лет и более, при Z≤-0.138 - менее 5 лет.Y is the criterion for predicting the recurrence of the disease, and with a value of Z> -0.138 predict disease-free survival of patients 5 years or more, with Z≤-0.138 - less than 5 years.
При значении Y>0.172 прогнозируют отсутствие рецидива заболевания, при Y≤0.172 - появление рецидива.With a value of Y> 0.172, the absence of relapse of the disease is predicted, with Y≤0.172 - the appearance of relapse.
Для решения поставленной задачи нами был использован метод «Медицинская статусметрия», центральным звеном которого является построение функциональной математической модели, связывающей численные значения показателей с интегральной оценкой состояния организма. Основы метода опубликованы в монографии «Принцип многофакторности в современном исследовании эпидемических процессов», авторы Носков Ф.С., Разоренов Г.И., Страбыкин Г.М. в кн.: Математические методы в эпидемиологии и микробиологии. Труды НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, т.51, с.5-12, 1979, и двух препринтах (Разоренов Г.И., Поддубский Г.А. «Автоматизированная количественная оценка и анализ состояния организма (медицинская статусметрия)» - Л.: Препринты ЛИИАН, ч.1,48 с., 1985; ч.2,48 с., 1986).To solve this problem, we used the “Medical Statusmetry” method, the central link of which is the construction of a functional mathematical model that connects the numerical values of indicators with an integrated assessment of the state of the body. The fundamentals of the method are published in the monograph “The principle of multifactoriality in the modern study of epidemic processes”, authors Noskov FS, Razorenov GI, Strabykin GM in the book: Mathematical methods in epidemiology and microbiology. Proceedings of the Research Institute of Epidemiology and Microbiology. Pasteur, t.51, p.5-12, 1979, and two preprints (Razorenov G.I., Poddubsky G.A. “Automated quantitative assessment and analysis of the state of the body (medical statusmetry)” - L.: LIIAN preprints, h .1.48 s., 1985; part 2.48 s., 1986).
Математические модели - это количественные закономерности, описывающие организацию обобщенных показателей состояния организма (органа), которые являются критериями межгрупповых различий Z1-2 и Y1-2, a также критериями прогнозирования в сопоставляемых группах пациентов (в нашем случае Z - выживаемость больных более или менее 5 лет, Y - наличие или отсутствие рецидива заболевания).Mathematical models are quantitative laws describing the organization of generalized indicators of the state of an organism (organ), which are the criteria for intergroup differences Z 1-2 and Y 1-2 , as well as the prediction criteria in the compared groups of patients (in our case, Z is the survival of patients more or less than 5 years, Y - the presence or absence of relapse of the disease).
Одним из основных этапов построения прогностической модели являлась процедура отбора минимального количества наиболее информативных показателей. Минимизация осуществлялась методом отщепления, то есть путем последовательного исключения наименее информативного показателя. Метод выполнялся поэтапно. На первом этапе использовался полный набор из k=15 показателей, выбранных для построения модели. Это были возраст больной, продолжительность менопаузы в годах, патогенетический вариант заболевания (первый или второй), стадия заболевания по TNM, глубина инвазии миометрия, степень дифференцировки опухоли, инвазия опухоли в цервикальный канал, метастазы в лимфоузлы, гистологический тип опухоли, лимфоваскулярная инвазия, рецепторы эстрогенов и прогестерона в баллах, экспрессия HER2 в баллах (или крестах), индекс Ki-67 в %, рецидив заболевания.One of the main stages in constructing a prognostic model was the procedure for selecting the minimum number of the most informative indicators. Minimization was carried out by the method of cleavage, that is, by successively eliminating the least informative indicator. The method was performed in stages. At the first stage, a complete set of k = 15 indicators selected for building the model was used. These were the patient’s age, the duration of menopause in years, the pathogenetic variant of the disease (first or second), the stage of the disease according to TNM, the depth of invasion of the myometrium, the degree of differentiation of the tumor, invasion of the tumor into the cervical canal, metastases to the lymph nodes, the histological type of tumor, lymphovascular invasion, receptors estrogen and progesterone in points, HER2 expression in points (or crosses), Ki-67 index in%, disease recurrence.
Затем на каждом этапе решалась задача построения модели межгрупповых различий с вычислением ошибки модели, которая определяется количеством ошибочных классификаций объектов из сопоставляемых групп. В преобразованном виде модель приобретает свойство, очень важное для количественной оценки роли показателей, то есть направления (положительное или отрицательное) и силы их влияния на критерий межгрупповых различий: большему по абсолютному значению коэффициенту соответствует более сильное влияние соответствующего показателя независимо от его физической природы и единиц измерения. Это свойство позволяет на каждом этапе производить построение модели, вычисление оценки ее качества, ранжирование коэффициентов модели, после чего на первом месте оказывается номер наибольшего по абсолютной величине коэффициента, на последнем - наименьшего. В конце этапа из рассмотрения исключался показатель с наименьшим значением абсолютного значения коэффициента и начинался следующий этап, выполняемый в той же последовательности, что и предыдущий. Данная процедура выполняется k раз.Then, at each stage, the task of constructing a model of intergroup differences was solved with the calculation of the model error, which is determined by the number of erroneous classifications of objects from the compared groups. In a transformed form, the model acquires a property that is very important for quantifying the role of indicators, that is, the direction (positive or negative) and the strength of their influence on the criterion of intergroup differences: a greater coefficient in absolute value corresponds to a stronger effect of the corresponding indicator, regardless of its physical nature and units measurements. This property allows at each stage to build a model, calculate an assessment of its quality, ranking the coefficients of the model, after which the number of the coefficient with the highest absolute value is in the first place, and the lowest is in the last. At the end of the stage, the indicator with the smallest value of the absolute value of the coefficient was excluded from consideration and the next stage began, carried out in the same sequence as the previous one. This procedure is performed k times.
После выбора комплекса наиболее существенных (информативных) показателей, при котором ошибка модели минимальна, строилась математическая модель для обобщенного показателя Z1-2 - критерия межгрупповых различий пациентов 1-й (прожившие 5 лет и более) и 2-й (прожившие менее 5 лет) групп по комплексу информативных показателей. В результате были отобраны следующие показатели: рецепторы эстрогенов в баллах, экспрессия HER2 в баллах и индекс Ki-67 в % в опухоли, а также длительность менопаузы в годах, патогенетический вариант заболевания (первый или второй) и стадия заболевания по TNM.After choosing the complex of the most significant (informative) indicators, at which the model error is minimal, a mathematical model was built for the generalized indicator Z 1-2 - the criterion for the intergroup differences of patients 1st (living 5 years or more) and 2nd (living less than 5 years ) groups on a set of informative indicators. As a result, the following indicators were selected: estrogen receptors in points, HER2 expression in points, and Ki-67 index in% in the tumor, as well as the duration of menopause in years, the pathogenetic variant of the disease (first or second) and the stage of the disease according to TNM.
Затем рассчитываются дискриминантные функции для выбранных групп пациентов. Из используемых в статусметрии четырех методов построения дискриминантных функций нами был выбран метод дискриминантного анализа, поскольку он связывает многомерный анализ с традиционными статистическими методами, положенными в основу оценочного аппарата качества дискриминации.Then discriminant functions are calculated for the selected patient groups. Of the four methods of constructing discriminant functions used in statusmetry, we selected the method of discriminant analysis, since it connects multivariate analysis with traditional statistical methods that form the basis of the evaluation apparatus of discrimination quality.
Вычислены дискриминантные функцииThe discriminant functions are calculated.
Z=5.4157-0.1889X1-1.3646Х24+0.1828Х3-0.0354Х4 иZ = 5.4157-0.1889X 1 -1.3646X 2 4 + 0.1828X 3 -0.0354X 4 and
Y=5.3183-0.1272X1-0.7169Х2-0.4347X5-1.4333Х6, гдеY = 5.3183-0.1272X 1 -0.7169X 2 -0.4347X 5 -1.4333X 6 , where
Z - критерий прогнозирования 5-летней безрецидивной выживаемости больных,Z - criterion for predicting 5-year disease-free survival of patients,
Y - критерий прогнозирования рецидива заболевания,Y - criterion for predicting relapse of the disease,
X1 - длительность менопаузы больной в годах,X 1 - the duration of the patient's menopause in years,
Х2 - стадия заболевания по TNM,X 2 - stage of the disease according to TNM,
Х3 - рецепторы эстрогенов в баллах,X 3 - estrogen receptors in points,
Х4 - индекс Ki-67 в %, Х5 - экспрессия HER2 в баллах,X 4 - Ki-67 index in%, X 5 - expression of HER2 in points,
Х6 - патогенетический вариант заболевания.X 6 is a pathogenetic variant of the disease.
При значении Z> - 0.138 прогнозируют безрецидивную выживаемость больных 5 лет и более, при Z≤ - 0.138 - менее 5 лет.With a value of Z> - 0.138, relapse-free survival of patients of 5 years and more is predicted, with Z≤ - 0.138 - less than 5 years.
При значении Y>0.172 прогнозируют отсутствие рецидива заболевания, при Y≤0.172 - появление рецидива.With a value of Y> 0.172, the absence of a relapse of the disease is predicted, with Y≤0.172 - the appearance of a relapse.
Оценка экспрессии эстрогенов производилась в баллах по Allred D.C. et al. (Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis, Mod. Path. - 1998 - Vol.11 - P.155-168) согласно «Руководству по иммуногистохимической диагностике опухолей человека», 2004 г.Estrogen expression was evaluated using Allred D.C. scores. et al. (Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis, Mod. Path. - 1998 - Vol. 11 - P.155-168) according to the Guide to the immunohistochemical diagnosis of human tumors, 2004
Оценка экспрессии HER2 проводилась в баллах (или крестах) согласно Руководству [DAKO HercepTest™, A Manual for Interpretation, Recommended Workflow for HercepTest™ Immunostaining].Evaluation of HER2 expression was carried out in points (or crosses) according to the Guide [DAKO HercepTest ™, A Manual for Interpretation, Recommended Workflow for HercepTest ™ Immunostaining].
Патогенетический вариант заболевания определялся по Я.В.Бохману согласно Руководству по онкогинекологии. Медицина, 1989 г.The pathogenetic variant of the disease was determined according to J.V. Bohman according to the Guide to Oncogynecology. Medicine, 1989
С помощью разработанной нами методики проведено прогнозирование безрецидивной выживаемости 76 больных с верифицированным диагнозом: эндометриоидный рак тела матки, из них 53 прожили более 5 лет без рецидива заболевания, 23 - менее 5 лет, что соответствовало данным прогноза.Using our methodology, we predicted the relapse-free survival of 76 patients with a verified diagnosis: endometrioid cancer of the uterus, 53 of them lived more than 5 years without a relapse, 23 - less than 5 years, which corresponded to the forecast data.
Сущность способа заключается в следующем.The essence of the method is as follows.
Больной с морфологически верифицированным диагнозом «рак тела матки» проводится клинико-лабораторное обследование, во время которого уточняются длительность менопаузы в годах, патогенетический вариант заболевания (первый или второй), распространенность опухолевого процесса. Далее больной выполняется экстирпация матки с придатками и подвздошная лимфаденоэктомия. Следующим этапом производится морфологическое исследование операционных препаратов, заключающееся в одновременном исследовании опухоли, пограничных с ней тканей и удаленных лимфатических узлов, после чего окончательно устанавливается стадия заболевания на основании классификации FIGO и TNM. Рецепторы эстрогенов, прогестерона, Ki-67 и экспрессия онкобелка HER2 в опухоли определяются иммуногистохимическим методом. По формуламA patient with a morphologically verified diagnosis of “uterine body cancer” undergoes a clinical and laboratory examination, during which the menopause duration in years, the pathogenetic variant of the disease (first or second), and the prevalence of the tumor process are specified. Then the patient undergoes extirpation of the uterus with appendages and iliac lymphadenectomy. The next step is the morphological study of surgical preparations, which consists in a simultaneous study of the tumor, bordering tissues and removed lymph nodes, after which the stage of the disease is finally established on the basis of the FIGO and TNM classification. The estrogen, progesterone, Ki-67 receptors and the expression of the HER2 oncoprotein in the tumor are determined by the immunohistochemical method. According to the formulas
Z=5,4157-0,1889Х1-1,3646Х2+0,1828Х3-0,0354Х4 Z = 5.4157-0.1889X 1 -1.3646X 2 + 0.1828X 3 -0.0354X 4
Y=5,3183-0,1272X1-0,7169X2-0,4347X5-1,4333X6 Y = 5.3183-0.1272X 1 -0.7169X 2 -0.4347X 5 -1.4333X 6
где X1 - продолжительность менопаузы в годах,where X 1 - the duration of menopause in years,
Х2 - стадия заболевания по TNM,X 2 - stage of the disease according to TNM,
Х3 - содержание рецепторов эстрогенов в опухоли в баллах,X 3 - the content of estrogen receptors in the tumor in points,
Х4 - величина индекса Ki-67 в опухоли в %,X 4 - the value of the Ki-67 index in the tumor in%,
Х5 - уровень экспрессии HER2 в опухоли в баллах,X 5 - the level of expression of HER2 in the tumor in points,
Х6 - патогенетический вариант заболеванияX 6 - pathogenetic variant of the disease
определяли вероятность 5-летней выживаемости (Z) и возникновения рецидива (Y) для каждой конкретной больной.the probability of 5-year survival (Z) and relapse (Y) was determined for each particular patient.
При Z> - 0,138 продолжительность жизни больной после лечения составит 5 лет и более (р<0,05); при Z≤-0,138 с той же вероятностью больная не переживет 5-летний срок наблюдения.When Z> - 0.138, the patient's life expectancy after treatment will be 5 years or more (p <0.05); with Z≤-0.138 with the same probability, the patient will not survive a 5-year follow-up.
При Y≤0,172 с вероятностью 95% можно предсказать развитие рецидива опухоли у данной больной; наоборот, при Y>0,172 рецидива опухоли не ожидается.At Y≤0.172 with a probability of 95%, the development of tumor recurrence in this patient can be predicted; conversely, with Y> 0.172, tumor recurrence is not expected.
Сущность способа подтверждается примерами.The essence of the method is confirmed by examples.
Пример 1:Example 1:
Больная Ш., 47 лет, история болезни №1218, поступила в отделение гинекологии НИИ онкологии имени профессора Н.Н. Петрова 14.03.95 года по поводу верифицированного рака тела матки. Менструальная функция сохранена, роды - 1, абортов - 7. В анамнезе хронический гастрит, язвенная болезнь 12-перстной кишки. Родственники по линии отца и матери болели раком желудка, мочевого пузыря. Больная астенического телосложения. По совокупности клинико-биохимических признаков имеется II патогенетический вариант заболевания. 20.03.95 г. произведена экстирпация матки с придатками, тазовая лимфаденоэктомия. Гистоанализ №217516 - умереннодифференцированная тубулярно-ворсинчатая аденоркарцинома с инвазией миометрия 8 мм, без метастазов в лимфатические узлы. После хирургического стадирования стадия заболевания I (T1N0M0). Рецепторы эстрогенов в опухоли - 8 баллов (Allred), Ki-67 - 45%, HER2 - 1+ (HercepTest™).Patient Sh., 47 years old, medical history No. 1218, was admitted to the Department of Gynecology Research Institute of Oncology named after Professor N.N. Petrova 03/14/95 for verified cancer of the uterus. The menstrual function is preserved, childbirth - 1, abortion - 7. A history of chronic gastritis, peptic ulcer of the duodenum. Relatives along the lines of father and mother suffered from cancer of the stomach, bladder. Sick asthenic physique. According to the set of clinical and biochemical signs, there is a II pathogenetic variant of the disease. 03/20/95, the extirpation of the uterus with appendages, pelvic lymphadenectomy. Histoanalysis No. 217516 - moderately differentiated tubular-villous adenorcarcinoma with an invasion of 8 mm myometrium, without metastases to the lymph nodes. After surgical staging, stage I disease (T1N0M0). Tumor estrogen receptors - 8 points (Allred), Ki-67 - 45%, HER2 - 1+ (HercepTest ™).
Z=5,4157-0,1889x0-1,3646x1+0,1828x8-0,0354x45=3,8905Z = 5.4157-0.1889x0-1.3646x1 + 0.1828x8-0.0354x45 = 3.8905
3,8905>-0,138, то есть с вероятностью 95% больная проживет 5 лет и более.3.8905> -0.138, that is, with a probability of 95%, the patient will live 5 years or more.
Y=5,3183-0,1272х0-0,7169х1-0,4347х1-1,4333х2=1,3001Y = 5.3183-0.1272x0-0.7169x1-0.4347x1-1.4333x2 = 1.3001
1,3001>0,172, то есть с вероятностью 95% у больной не будет рецидива заболевания.1,3001> 0,172, that is, with a probability of 95%, the patient will not have a relapse of the disease.
Через 10 лет после лечения больная жива, наблюдается, признаков рецидива на момент последнего обследования не выявлено.10 years after treatment, the patient is alive, there are no signs of relapse at the time of the last examination.
Пример 2:Example 2:
Больная Н., 72 года, история болезни №662, поступила в отделение гинекологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 09.02.95 г. по поводу гистологически подтвержденного рака тела матки. Менопауза 25 лет, роды - 1, аборт - 1. Нормостенического телосложения, умеренного питания. Страдает гипертонической болезнью. Отец умер от рака желудка. II патогенетический вариант заболевания. 20.02.95 г. произведена расширенная гистерэктомия. Гистоанализ №216980 - умереннодиффернцированная ворсинчатая аденокарцинома с инвазией миометрия 4 мм, без метастазов в лимфатические узлы. Стадия заболевания I (T1N0M0). Рецепторы эстрогенов в опухоли отсутствуют, Ki-67 - 50%, экспрессия HER2 - 3+.Patient N., 72 years old, medical history No. 662, was admitted to the gynecology department of the Research Institute of Oncology. prof. N.N. Petrova 02/09/95, about histologically confirmed cancer of the uterus. Menopause 25 years, childbirth - 1, abortion - 1. Normosthenic physique, moderate nutrition. Suffers from hypertension. Father died of stomach cancer. II pathogenetic variant of the disease. 02.20.95, an extended hysterectomy was performed. Histoanalysis No. 216980 is a moderately differentiated villous adenocarcinoma with an invasion of 4 mm myometrium, without metastases to the lymph nodes. Stage I Disease (T1N0M0). There are no estrogen receptors in the tumor, Ki-67 - 50%, HER2 expression - 3+.
Z=5,4157-0,1889x25-1,3646x1+0,1828x0-0,0354x50=-2,4415Z = 5.4157-0.1889x25-1.3646x1 + 0.1828x0-0.0354x50 = -2.4415
-2,4415<-0,138, то есть с вероятностью 95% больная не доживет до 5-летнего срока наблюдения.-2.4415 <-0.138, that is, with a probability of 95%, the patient will not live up to the 5-year follow-up period.
Y=5,3183-0,1272x25-0,7169x1-0,4347x3-1,4333x2=-1,7493Y = 5.3183-0.1272x25-0.7169x1-0.4347x3-1.4333x2 = -1.7493
-1,7493<0,172, то есть вероятность развития рецидива заболевания у данной больной равна 95%.-1.7493 <0.172, that is, the probability of developing a relapse of the disease in this patient is 95%.
Через 21 месяц после лечения больная обратилась в поликлинику НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с жалобами на боли внизу живота и серозные выделения из влагалища. При осмотре в малом тазу справа от купола культи влагалища обнаружен плотный опухолевый узел диаметром 2 см, интимно спаянный с ним. Проведен курс лучевого лечения с частичным эффектом. Спустя 10 месяцев больная умерла от генерализации заболевания.21 months after treatment, the patient turned to the clinic of the Research Institute of Oncology. prof. N.N. Petrova with complaints of pain in the lower abdomen and serous discharge from the vagina. When viewed in a small pelvis to the right of the dome of the stump of the vagina, a dense tumor node 2 cm in diameter was found intimately soldered to it. A course of radiation treatment with a partial effect. After 10 months, the patient died of generalization of the disease.
К настоящему времени с использованием предлагаемого способа проведено прогнозирование безрецидивной выживаемости 84 больных эндометриоидным раком тела матки. Из них 60 женщин прожили более 5 лет (как и следовало из прогноза), в том числе: 52 прожили к настоящему времени уже более 10 лет, 5-6 лет, 2 женщины - 8 лет.To date, using the proposed method, the prognosis of relapse-free survival of 84 patients with endometrioid cancer of the uterus has been carried out. Of these, 60 women have lived more than 5 years (as follows from the forecast), including: 52 have lived by now for more than 10 years, 5-6 years, 2 women - 8 years.
24 больных, у которых в соответствии с прогнозом продолжительность жизни не достигала 5 лет, прожили: 2 женщины - 4 года, 18 - 3 года, 3 женщины - 2 года, а одна погибла в течение первого года в связи с генерализацией процесса.24 patients whose life expectancy did not reach 5 years lived: 2 women - 4 years, 18 - 3 years, 3 women - 2 years, and one died during the first year due to the generalization of the process.
Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.The proposed method in comparison with the known has several significant advantages.
1. Способ впервые дает возможность точно (с вероятностью 95%) и быстро (непосредственно после оперативного вмешательства и результатов исследования удаленной опухоли) определить 5-летнюю выживаемость больных, что имеет большое значение для определения и корректировки тактики лечения.1. The method for the first time makes it possible to accurately (with a probability of 95%) and quickly (immediately after surgery and the results of a study of a removed tumor) determine the 5-year survival of patients, which is of great importance for determining and adjusting treatment tactics.
2. Способ обеспечивает определение вероятности развития рецидива заболевания, что дает возможность своевременно выявить прогностически неблагоприятную группу больных и назначить им более агрессивное лечение (химиотерапию плюс лучевую терапию), в то время как больным с благоприятным прогнозом адъювантная терапия не проводится.2. The method provides a determination of the likelihood of developing a relapse of the disease, which makes it possible to promptly identify a prognostically unfavorable group of patients and prescribe more aggressive treatment (chemotherapy plus radiation therapy), while adjuvant therapy is not carried out for patients with a favorable prognosis.
Способ разработан в лаборатории иммуногистохимии ЦНИРРИ и на архивном материале НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова и прошел клиническую апробацию в этих институтах с положительным результатом.The method was developed in the laboratory of immunohistochemistry TsNIRRI and on archival material of the Research Institute of Oncology. NN Petrova and passed clinical testing in these institutes with a positive result.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006103550/14A RU2299690C1 (en) | 2006-02-08 | 2006-02-08 | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006103550/14A RU2299690C1 (en) | 2006-02-08 | 2006-02-08 | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2299690C1 true RU2299690C1 (en) | 2007-05-27 |
Family
ID=38310600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006103550/14A RU2299690C1 (en) | 2006-02-08 | 2006-02-08 | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2299690C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2483304C1 (en) * | 2012-03-01 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ульяновский государственный университет" | Method for prediction of recurrence-free sirvival in cervical cancer by cancer tissue glutathione reductase activity test |
| RU2494677C2 (en) * | 2011-12-21 | 2013-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of predicting survival rate of patients with non-organ retroperitoneal tumours after radical surgery |
| RU2611352C1 (en) * | 2015-10-28 | 2017-02-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of endometrial cancer patients survival on the basis of the esr1 gene expression level |
| RU2619214C1 (en) * | 2015-12-28 | 2017-05-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm |
-
2006
- 2006-02-08 RU RU2006103550/14A patent/RU2299690C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| БАРИНОВА В.В. Рак эндометрия. Автореферат дисс. на соиск. учен. степ. докт. мед. наук. - М., 1999. * |
| БОХМАН Я.В. Руководство по онкогинекологии. - М.: Медицина, 1989, с.275. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Изд. 3-е./ Под ред. С.В.ПЕТРОВА и др. - Казань: Титул, 2004, с.316. STARK A., LU M. et al. Concordance of the hormone receptors and correlation of HER-2/neu overexpression of the metachronous cancers of contralateral breasts. Breast J. 2005 May-Jun; 11(3): 183. КЕШТА A.P. и др. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров и их прогностическая значимость при синовиальной саркоме. Современная онкология. 2002, т.04, №2. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2494677C2 (en) * | 2011-12-21 | 2013-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of predicting survival rate of patients with non-organ retroperitoneal tumours after radical surgery |
| RU2483304C1 (en) * | 2012-03-01 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ульяновский государственный университет" | Method for prediction of recurrence-free sirvival in cervical cancer by cancer tissue glutathione reductase activity test |
| RU2611352C1 (en) * | 2015-10-28 | 2017-02-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of endometrial cancer patients survival on the basis of the esr1 gene expression level |
| RU2619214C1 (en) * | 2015-12-28 | 2017-05-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stewart et al. | The incidence of primary fallopian tube cancer in the United States | |
| Reed et al. | British Gynaecological Cancer Society (BGCS) cervical cancer guidelines: recommendations for practice | |
| RU2290078C1 (en) | Method for predicting the relapse of serous ovarian cancer | |
| Gentry-Maharaj et al. | Screening for ovarian cancer in the general population | |
| WO2022012289A1 (en) | Peripheral blood tcr marker for ovarian cancer, and detection kit and use thereof | |
| Pruthi et al. | A multidisciplinary approach to the management of breast cancer, part 1: prevention and diagnosis | |
| Lurie et al. | Symptom presentation in invasive ovarian carcinoma by tumor histological type and grade in a multiethnic population: a case analysis | |
| RU2299690C1 (en) | Method for predicting survival rate in patients with endometrioid cancer of uterine body | |
| CN116559462A (en) | Biomarker panel for prognosis of tumor patients and uses thereof | |
| Schottenfeld | Patient risk factors and the detection of early cancer | |
| CN112904006B (en) | Breast cancer prognosis prediction molecular marker and application thereof | |
| Tofiloska et al. | The connection of the level of estradiol in serum and obesity with the endometrial bleeding in postmenopausal women | |
| RU2413231C2 (en) | Method of predicting duration of recurrence-free period in radically treated patients with mammary gland cancer | |
| RU2762493C1 (en) | Method for preoperative prediction of the risk of recurrence in patients with stage t1 endometrial cancer | |
| WO2013132001A1 (en) | Prognostic biomarkers for survival after treatment of a cancer disease with radiotherapy and/or chemotherapy | |
| RU2641094C1 (en) | Method for early diagnostics of serous ovarian carcinoma of high malignancy degree based on change cellular composition of fallopian tube epithelium | |
| RU2619214C1 (en) | METHOD FOR PREDICTION OF MODERATELY DIFFERENTIATED ENDOMETRIOID UTERINE BODY T1N0M0 CARCINOMA COURSE IN CASE OF PRIMARY TUMOUR SIZE WITHIN 1 cm | |
| RU2687780C1 (en) | Method for prediction of risk of development of female genital neoplasms | |
| RU2618408C2 (en) | Method for predicting efficiency of treating patients with cervical cancer recurrences | |
| Lukavenko | MODERN METHODS OF DIAGNOSIS AND FORECASTING OF PROLIFERATIVE FORMS OF BENIGN BREAST DYSPLASIA | |
| Pijnenborg et al. | The role of fat distribution and inflammation in the origin of endometrial cancer, study protocol of the ENDOCRINE study | |
| RU2592240C1 (en) | Method for diagnosis of early stages of external genital endometriosis | |
| Luvero | Use of sensors array analysis to detect ovarian cancer through breath, urine and blood | |
| Cano Serrat | Evaluation of the combination of magnetic resonance imaging and artificial intelligence in the diagnosis of endometriosis: a cross-sectional study | |
| Boyle | Early detection of ovarian cancer through longitudinal measurements of biomarker panel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080209 |