RU2291710C2 - Комбинированное лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединения формулы I в качестве первого противоопухолевого средства для получения лекарственного препарата, которое при введении со вторым противоопухолевым средством предотвращает развитие резистентности злокачественных клеток к апоптозу в результате активации NFKB указанным вторым противоопухолевым средством. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 14 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, эффективной при лечении опухолевых заболеваний, к приготовлению указанной композиции и способам использования указанных комбинированных композиций.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Опухолевые заболевания характеризуются автономным ростом клеток. Опухолевые заболевания могут быть доброкачественными, т.е. опухоль локализована и не распространяется на другие органы или части тела. Опухолевые заболевания также могут быть злокачественными в тех случаях, когда опухолевый рост распространяется на другие органы или части тела путем инфильтрации или метастазирования. Злокачественные опухолевые заболевания также известны как рак.

Пациентов с опухолевыми заболеваниями обычно лечат хирургическим путем, ионизирующим излучением, медикаментозно или сочетанием этих способов. Известно несколько типов лекарственных препаратов для лечения опухолевых заболеваний, и один способ классификации этих лекарственных препаратов предложен Abeloff et al. (Eds.), Clinical Oncology, Churchill Livingston Inc., New York, 1995. Лекарственные препараты для лечения опухолевых заболеваний (противоопухолевые лекарственные средства) можно классифицировать как химиотерапевтические средства, гормональные средства или модификаторы биологического ответа.

Химиотерапевтические средства могут быть классифицированы в соответствии с механизмом, посредством которого они осуществляют свое действие, например, как производные S-триазина, такие как альтретамин; как ферменты, такие как аспарагиназа; как антибиотики, такие как блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин и пликамицин; алкилирующие агенты, такие как бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, прокарбазин и тиотепа; как антиметаболиты, такие как кладрибин, цитарабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, пентостатин и тиогуанин; и как антимитотические агенты, такие как этопозид, паклитаксел, тенипозид, винбластин и винкристин. Гормональные средства дополнительно могут быть классифицированы в соответствии с механизмом, посредством которого они осуществляют свое действие, например, как ингибиторы ароматазы, такие как аминоглютетимид; как антиэстрогены, как, например, тамоксифен, форместан и летрозол; и как антиандроген, такой как флутамид.

Модификаторы биологического ответа могут быть классифицированы в соответствии с механизмом, посредством которого они осуществляют свое действие, например, как лимфокины, такие как альдеслейкин; как интерферон, такой как интерферон-α; и как факторы роста, такие как эритропоетин, филграстим и саграмостим.

Ряд лекарственных препаратов трудно вписать в эти классификации. Примерами таких лекарственных препаратов являются дифференцирующие агенты, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота, иммунорегуляторы, такие как левамизол, и аналоги витамина D, такие как сеокальцитол.

Для лечения опухолевых заболеваний были предложены другие виды лекарственных препаратов, основанные, например, на моноклональных антителах, факторе некроза опухоли, генной терапии и ингибиторах ангиогенеза, но они все еще остаются на стадии исследования.

Несмотря на вышеуказанную классификацию, кажется, что многие противоопухолевые лекарственные средства и ионизирующее излучение опираются на общий принципиальный механизм, а именно апоптоз, посредством которого они осуществляют свое действие. По-видимому, прямое воздействие противоопухолевых лекарственных средств и ионизирующего излучения может быть менее важно для конечного результата лечения, чем их способность индуцировать апоптоз в клетках. [Friesen, Nature Medicine, 2, 574-577, 1996; Fisher, Cell, 78, 539-542, 1994]. Апоптоз представляет собой генетически закодированную программу клеточной смерти, характеризующуюся «активным выбором» клеткой гибели на основании информации от ее окружения, ее собственного внутреннего метаболизма, ее истории развития и др. В отличие от клеток, подвергающихся некрозу, клетки, в которых стимулирован апоптоз, часто способны к выживанию, но их гибель предпочтительна на благо всего организма. Апоптоз также отличается от некроза тем, что некроз часто ассоциирован с травмированными тканями и перфорациями клеток, тогда как в ходе апоптоза клетки сжимаются и разрушаются внутриклеточно контролируемым образом (Tran, Science and Medicine, 6, 18-27, 1999; Williams, Trends Cell Biol., 2, 263-267, 1992].

К сожалению, опухолевые клетки эффективно разрабатывают биохимические механизмы, которые делают возможной клеточную резистентность к лекарственным препаратам или ионизирующему излучению. Фактически, резистентность является общей клинической проблемой в терапии опухолевых заболеваний [Cun-Yu Wang, Nature Medicine, 5, 412-417, 1999]. Для преодоления этой резистентности лечение, как правило, включает в себя более чем один лекарственный препарат или объединение ионизирующего излучения и лекарственных препаратов. Известно несколько типов резистентности, например, усиленный метаболизм лекарственного средства, накопление измененного лекарственного средства, амплификация мишеней для лекарственного средства и восстановление поврежденных мишеней. Резистентность к апоптозу представляет собой другой тип мультилекарственной резистентности, который возможно объясняет значительную долю терапевтических неудач [Fisher, Cell, 78, 539-542, 1994]. Для удобства, термины «лекарственный препарат» и «лекарственное средство» являются взаимозаменяемыми и предназначены для обозначения одного и того же.

Общепризнанно, что на клеточном уровне ядерный фактор kB (Nuclear Factor кВ (NFкВ)) играет основную роль в апоптозе и резистентности к апоптозу. Описано также, что ингибитор NFkB, IkB и IkB-киназный комплекс, IKK, контролируют уровень активированного NFkB. [Levkau, 1, 227-233, 1999; Wang, Science, 274, 784-787, 196; Madrid, Molecular and Cellular Biology, 5, 1626-1638, 2000]. Следовательно, NFkB-IkB-IKK система была предложена в качестве мишени для лечения опухолевых заболеваний.

Cusack, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000 и Wang, Nature Medicine 5, 412-417, 1999, показывают, что конкретный химиотерапевтический агент, а именно ингибитор топоизомеразы I 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин (CPT-11) активирует активность NFkB в клетках для индукции резистентности по отношению к себе, и что аденовирусный перенос IkB, IkBα для ингибирования NFkB усиливает чувствительность к химиотерапии с использованием CPT-11.

В WO 98/37228 показано, что средство, снижающее активность IKK или модифицирующее ассоциацию IKK и IkB, может быть использовано для индукции апоптоза в опухолевой клетке путем повышения уровня нефосфорилированного IkB, который может связаться с NFkB и снизить уровень активного NFkB в опухолевой клетке.

Rossi, Nature, 403, 103-108, 2000, показывает, что циклопентенонпростагландины ингибируют IkB киназу, что делает циклопентенонпростагландины потенциально важными в лечении рака, воспаления и вирусных инфекций.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что некоторые цианогуанидиновые соединения обладают способностью регулировать уровень активированного NFkB через ингибирование IkB-киназного комплекса (сокращенно IKK в дальнейшем), таким образом предотвращая резистентность к апоптозу, вызванную другими противоопухолевыми лекарственными средствами и ионизирующим излучением. Цианогуанидиновые соединения, таким образом, могут повышать эффективность других противоопухолевых курсов лечения. Синергические эффекты, следовательно, могут быть получены при лечении пациентов с опухолевыми заболеваниями с помощью комбинированной терапии цианогуанидиновыми соединениями с другими типами противоопухолевого лечения, например, лечением химиотерапевтическими средствами, гормональными средствами, модификаторами биологического ответа, ингибиторами ангиогенеза, дифференцирующими агентами и ионизирующим излучением.

Общепризнанной проблемой всех видов противоопухолевой терапии является то, что они приводят к тяжелым побочным эффектам, таким как тошнота, выпадение волос, миелосуппрессия и т.д., вследствие их токсичности. Из-за серьезности прогноза для опухолевых заболеваний могут быть допустимыми высокие уровни побочных эффектов в том случае, если лечебное воздействие кажется эффективным. Однако синергически возрастающий эффект традиционных противоопухолевых курсов лечения путем сопутствующего введения пациентам цианогуанидиновых соединений может дать возможность снизить дозы, обеспечивая, таким образом, более эффективные и менее токсичные курсы лечения с меньшими нежелательными эффектами.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I

в которой n равно 0, 1 или 2;

каждый R независимо представляет собой галоген, трифторметил, гидроксил, C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксил, C_1-4-алкоксикарбонил, нитро-, циано-, амино-, сульфо- или карбоксигруппы;

Q представляет собой прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный двухвалентный углеводородный C_4-20-радикал;

X представляет собой связь, амино, О, S, карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино;

A представляет собой ди(C_1-4-алкокси)фосфиноилокси, C_1-4-алкоксикарбонил, C_1-4-алкоксикарбониламино, C_3-12-карбоциклическое кольцо или C_3-12-гетерокарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более R₁; R₁ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксила, C_1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, карбокси, сульфо, карбоксамидо, сульфамоила или C_1-4-гидроксиалкила;

или фармацевтически приемлемую соль или ее N-оксид в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

В другом аспекте изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащейся в отдельных контейнерах и предназначенной для одновременного или последовательного введения соединения общей формулы I в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Еще в одном аспекте изобретение относится к (а) контейнеру, содержащему равную дозу соединения общей формулы I вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем и (b) контейнеру, содержащему равную дозу другого противоопухолевого лекарственного средства вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве первого соединения цианогуанидиновый ингибитор IKK в комбинации с противоопухолевым лекарственным средством вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Еще в одном аспекте изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащейся в отдельных контейнерах и предназначенной для одновременного или последовательного введения цианогуанидинового IKK ингибитора в комбинации с противоопухолевым лекарственным средством вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Еще в одном аспекте изобретение относится к (a) контейнеру, содержащему равную дозу цианогуанидинового ингибитора IKK вместе фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем и (b) контейнер, содержащий равную дозу другого противоопухолевого лекарственного средства вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения опухолевого заболевания, включающему в себя введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I и одновременно с этим или после этого введением эффективного количества другого противоопухолевого лекарственного средства и/или эффективную дозу ионизирующего излучения.

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения опухолевого заболевания, включающему в себя введение пациенту эффективного количества цианогуанидинового ингибитора IKK и одновременно с этим или после этого введение эффективного количества другого противоопухолевого лекарственного средства и/или эффективную дозу ионизирующего излучения.

Еще в одном аспекте изобретение предлагает способы ингибирования пролиферации раковых клеток у хозяина, включающие в себя введение указанному хозяину комбинации эффективного количества цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I, и эффективного количества другого противоопухолевого лекарственного средства или ионизирующее излучение.

Еще в одном аспекте изобретение относится к применению соединения общей формулы I в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, предназначенного для одновременного или последовательного введения с соединением формулы I.

Еще в одном аспекте изобретение относится к применению цианогуанидинового ингибитора IKK в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством для получения лекарственного средства для лечения опухолевого заболевания, предназначенного для одновременного или последовательного введения с указанным ингибитором IKK.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем контексте термин «аналог витамина D» означает синтетическое соединение, содержащее каркас витамина D с модификациями в боковой цепи и/или модификациями самого каркаса. Данный термин не предназначен для обозначения встречающихся в природе производных витамина D, таких как метаболиты.

Термин «алкил» предназначен для обозначения одновалентного радикала, происходящего из прямого, разветвленного или циклического алкана при удалении атома водорода от любого углеродного атома. Данный термин включает в себя подклассы первичных, вторичных и третичных алкилов, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-булил, изопентил и изогексил.

Термин «двухвалентный углеводородный радикал» предназначен для обозначения прямых или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных углеродных цепей, например алкилена, алкенилена или алкинилена.

Термин «алкоксил» предназначен для обозначения радикала формулы OR', где R' представляет собой алкил, определенный выше, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.

Термин «алкоксикарбонил» предназначен для обозначения радикала формулы -COOR', где R' представляет собой алкил, определенный выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.д.

Термин «карбоциклическое кольцо» включает в себя радикалы насыщенных или ненасыщенных колец, необязательно конденсированные бициклические кольца, например циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, дигидронафтил, пенталенил, инданил и инденил.

Термин «гетерокарбоциклическое кольцо» включает в себя радикалы насыщенных или ненасыщенных гетероциклических колец, необязательно конденсированных бициклических колец с одним или более гетероатомами, выбранными из О, S и N, например пиридил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, пиранил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил, пирролил, фуранил, пиразолил, пирролидинил, пиридил, пиримидинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидил, хинолил, изохинолил, 1,2-дигидрохинолил и т.д.

Термин «галоген» предназначен для обозначения фтора, хлора, брома или йода.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных реакцией соединения формулы I, содержащего основную группу, с подходящей неорганической или органической кислотой, например соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, уксусной, фосфорной, молочной, малеиновой, фталевой, лимонной, пропионовой, бензойной, глутаровой, глюконовой, метансульфоновой, салициловой, янтарной, винной, толуолсульфоновой, сульфаминовой или фумаровой кислотой. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотную группу, могут быть получены реакцией с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак или подобным.

Термин «N-оксид» предназначен для обозначения, например, пиридил-N-оксидных производных соединений по изобретению. Такие соединения могут быть получены окислением N-пиридила под действием подходящего окисляющего агента, например, 3-хлорпербензойной кислоты в инертном растворителе, например дихлорметане.

Термин «резистентность» предназначен для обозначения сниженной чувствительности к данному лечению. Чувствительность может быть определена в единицах IC₅₀, которая показывает количество или концентрацию данного препарата или ионизирующего излучения, летального для 50% клеток. Увеличение IC₅₀ означает сниженную чувствительность к данной терапии, и клетки называются «резистентными» в том случае, если IC₅₀ увеличивается в 10 раз или более, например в 20-50. Это определение особенно справедливо для исследований in vitro, но в меньшей степени справедливо для исследований in vivo, не говоря уже о лечении человека. Для исследований in vivo и в терапии человека более подходящее определение резистентности может быть выражено как полная безуспешность лечения, определенная как прогрессирование опухолевых заболеваний у пациента, который предварительно реагировал на лечение. Прогрессирование опухолевых заболеваний может быть определено как ≥25% увеличения размера одного или более новообразований или появление новых новообразований [WHO Handbook for reporting results of cancer treatment, Publication No.48, Geneva, WHO, 1979].

Термин «модулировать» при использовании в отношении уровней активированного NFkB означает, что уровень активированного NFkB повышается или понижается по сравнению с уровнем, существующим в отсутствии соединения общей формулы I. Уровень активированного NFkB предпочтительно снижается под действием соединения формулы I.

Термин «эффективное количество» предназначен для обозначения количества, которое требуется для оказания терапевтического эффекта больному, подвергающегося лечению, и обычно устанавливается на основании возраста, площади поверхности, массы тела, желаемого действия и состояния пациента.

Термин «эксципиент» предназначен для указания всех веществ в фармацевтическом составе, которые являются неактивными компонентами, такие как, например, носители, связующие вещества, смазывающие вещества, загустители, поверхностно-активные вещества, консерванты, эмульгаторы, буферы, отдушки или красители.

Термин «цианогуанидиновое соединение» предназначен для обозначения соединения, содержащего структуру, показанную в формуле II

Данный термин включает в себя (но не ограничивается ими) соединения формулы I, например, цианогуанидиновые соединения, раскрытые в WO 00/61559, WO 00/61561, WO 00/76516, WO 00/76517 и PCTDK 01/00750, также включенные в данное определение.

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие, у которых A представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксила, C_1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, карбоксила, карбоксамидо, сульфамоила или C_1-4-гидроксиалкила.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения A представляет собой необязательно замещенный тетрагидропиранил.

В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой О.

В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой амино.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения Q представляет собой двухвалентный углеводородный С_4-12-радикал.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 0 или n равно 1, R является C_1-4-алкоксилом.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из

N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-циано-N'-(7-феноксигептил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-(12-(трет-бутоксикарбониламино)додеканил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-циано-N'-(11-(тетрагидропиран-2-илокси)ундеканил-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-циано-N'-(6-(2-метоксифенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-(6-(2,4,5-трихлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-(6-(1-хлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина.

Соединения общей формулы I содержат асимметричные атомы углерода, а также углерод-углеродные двойные связи, которые предусматривают изомерные формы. Понятно, что настоящее изобретение относится к любому таутомеру, диастереомеру и оптическому изомеру, выраженному общей формулой I, либо в чистом виде, либо в виде их смеси.

Соединения формулы I известны из литературы и способы их синтеза предварительно были описаны [EP 660823, WO 98/54141, WO 98/54143 и WO 98/54145]. Хотя данные соединения предлагались для лечения рака, в этих публикациях не было предложено механизмов действия, которым они обязаны своим эффектом, ни синергического действия между цианогуанидиновыми соединениями и другими видами лечения опухолевых заболеваний.

NFkB является членом семейства Rel факторов транскрипции, которые являются повсеместными в клетках животных. Rel-белки могут образовывать димеры, наиболее распространенный из которых обозначен NFkB. NFkB представляет собой p50/p65 гетеродимер, который может активировать транскрипцию генов, содержащих соответствующий kB-связывающий сайт. В нестимулированных клетках NFkB удерживается в цитоплазме путем взаимодействия с белками, ингибирующими NFkB, IkB. В ответ на клеточную стимуляцию, например, под действием противоопухолевых лекарственных средств или ионизирующего излучения, IkB-киназный комплекс (IKK) быстро активизируется и фосфорилирует два остатка серина в NFkB-связывающем домене IkB. Фосфорилированный IkB затем разрушается под действием 26S протеасомы, тогда как NFkB сохраняется от разрушения и перемещается в ядро. [Wang, Science, 274, 784-787, 1996, Cusak, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000; Karin, Immunology, 12, 2000, 85-98]. Таким образом, NFkB всегда присутствует в клетке, но в инактивированном виде в нестимулированных клетках. После перемещения в ядро NFkB индуцирует, кроме прочего, анти-апоптотические гены c-IAP1, с-IAP2, TRAF1, TRAF2, Bfl-1/A1, Bcl-X_L и Mn-SOD [Platel, Oncogene, 19, 2000, 4159-4169], которые приводят к резистентности клеток к апоптозу. Этот эффект называется анти-апоптотическим эффектом NFкВ, и данный эффект может быть количественно определен путем измерения экспрессии соединений, кодируемых любым из указанных генов, с помощью любого подходящего способа, известного в данной области, в присутствии и в отсутствие соединений, модулирующих уровень активированного NFkB. Любое соединение, обладающее способностью снижать транскрипцию указанных генов до уровня менее чем 50%, например, менее чем 30%, как, например, менее чем 20% от уровня в отсутствие указанного соединения, считается снижающим анти-апоптотическое действие NFkB. Противоопухолевые лекарственные средства и ионизирующее излучение, следовательно, вызывают резистентность клеток к лечебным воздействиям, что делает их неэффективными. Следовательно, активированный NFkB является ключевым фактором в индукции резистентности, например, раковых клеток к противоопухолевым средствам и/или ионизирующему излучению. Это дополнительно подкреплено тем фактом, что значительно активированный NFkB обнаружен в клетках из резистентных раковых опухолей [Patel, Oncogene, 19, 4159-4169, 2000].

В клетках, не проявляющих резистентности к противоопухолевым лечебным воздействиям, снижение уровня активированного NFkB в клетке, например, путем регулирования активности IKK, будет снижать уровни экспрессии генов, кодирующих анти-апоптотические факторы, индуцируя апоптоз в клетках (Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153].

Следовательно, снижение уровня активированного NFkB, например под действием цианогуанидина, осуществляющего ингибирование IKK, имеет терапевтическую ценность при лечении опухолевых заболеваний по меньшей мере на двух уровнях. Во-первых, лечение цианогуанидиновыми соединениями будет индуцировать апоптоз в клетках, вследствие того, что сами цианогуанидиновые соединения могут влиять на гибель опухолевых клеток. Во-вторых, это может усилить действие других противоопухолевых лечебных воздействий путем предотвращения резистентности к лечению, обычно вызванное этими лечебными воздействиями.

IkB нековалентно связан с NFkB и скрывает его сигнал ядерной локализации, предупреждая, тем самым, перемещение в ядро. Были идентифицированы разнообразные IkB и, например, IkBα и IkBβ эспрессируются в большинстве клеток, где они связаны с p65 Rel-белками, т.е. NFkB. Различные IkB фосфорилируются под действием различных факторов, дающих возможность активировать NFkB в ответ на различные стимулы.

IкВ-киназный комплекс состоит из трех субъединиц, а именно IKKα, IKKβ, и IKKγ, с общей молекулярной массой 900 кДа. IKKα и IKKβ оба проявляют IkB киназную активность и фосфорилируют IkB, тогда как IKKγ является регуляторной субъединицей. IKKα представляет собой белок размером 85 кДа, а IKKβ представляет собой белок размером 87 кДа, и эти две субъединицы проявляют большую степень гомологии. Тогда как обе субъединицы IKKα и IKKβ являются каталитически активными, неожиданно было показано, что только IKKβ необходим для IKK-фосфорилирования IkB.

Термин «ингибитор», используемый здесь, предназначен для обозначения соединения, обладающего способностью снижать или даже блокировать активность данной ферментной системы, например, IKK, по отношению к данному субстрату. Специалистам в данной области известно несколько способов идентификации соединений, способных ингибировать IKK. Такие способы могут составлять такой вид исследования, который может содержать, например, изолированный IKK или его субъединицы, подвергаемые действию соединений, которые предположительно модулируют активность IKK. Способы получения изолированного IKK или его субъединиц известны в данной области. Эти способы включают в себя, например, иммунопреципитацию или экспрессию IKK его субъединиц в соответствующим образом отобранных клетках-хозяевах, раскрытые например в WO 98/37228. IKK-активность можно легко измерить путем определения фосфорилирования, например, IkB, либо напрямую, либо с использованием антител к фосфорилированному IkB. Также могут быть использованы другие подходящие субстраты для IKK. Результаты такого эксперимента, проводимого в присутствии данного соединения, сравнивают с подобным экспериментом, проводимым в отсутствие указанного соединения. Данное исследование также может быть клеточным исследованием, в котором клетки, экспрессирующие IKK или его субъединицы, подвергаются действию соединений, которые предположительно модулируют активность IKK. Клетки в клеточном исследовании можно обработать для усиления уровня экспрессии IKK или его субъединиц. Способы воздействия на уровень экспрессии белков в клетках известны в данной области, и их примерами являются генетическое воздействие, классическая мутация и селекция. Вслед за воздействием в течение соответствующего времени клетки могут быть собраны, лизированы и иммунопреципитация IKK проведена с использованием соответствующего антитела. Затем к иммунокомплексу может быть добавлен субстрат, IkB или другой подходящий субстрат, и его способность фосфорилировать субстрат может быть установлена как описано выше, и результат сравнен с результатом, полученным при сходном эксперименте, проведенным в отсутствие исследуемого соединения.

Способность соединений модулировать активность IKK или его субъединиц в клеточном исследовании также может быть установлена без разрушения клеток посредством лизиса. После воздействия на клетки соединением в течение соответствующего времени могут быть измерены выделения из клеток, например специфические цитокины, регулируемые NFkB. Примерами таких специфических цитокинов являются фактор некроза опухоли (ТНФα) и интерлейкин 1 (IL-1). Результат сравнивают с результатами, полученными в аналогичных экспериментах, проводимых в отсутствие исследуемого соединения. Специфические соединения, регулируемые NFkB и секретируемые клетками, могут быть разными в различных типах клеток. Специалист в данной области может выбрать соответствующие соединения для измерения в данной клеточной системе.

Независимо от того, как проходит исследование IKK, соединение, которое снижает либо активность IKK, либо уровень активированного NFkB до уровня, менее чем 50%, например, менее чем 30% или даже менее чем 20% от уровня в отсутствие указанного соединения, считается ингибирующим IKK.

Составы по настоящему изобретению как для применения в ветеринарии, так и для лечения людей содержат активные ингредиенты в ассоциации с фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями) и необязательно с другими терапевтическим(и) компонентом(ами). Носитель(и) должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами составов и не представлять опасности для получающего этот состав.

Примеры противоопухолевых лекарственных средств, которые могут быть подходящим образом включены в композицию по изобретению в качестве второго активного соединения, представляют собой химиотерапевтические средства, например, S-триазиновые производные, такие как альтретамин; ферменты, такие как аспарагиназа; антибиотики, такие как блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин и пликамицин; алкилирующие агенты, такие как бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, прокарбазин и тиотепа; антиметаболиты, такие как кладрибин, цитарабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, пентостатин и тиогуанин; и антимитотические агенты, такие как этопозид, паклитаксел, тенипозид, винбластин и винкристин; гормональные средства, например, ингибиторы ароматазы, такие как аминоглутетимид; антиэстрогены, такие как тамоксифен, форместан и летрозол; антиандрогены, такие как флутамид; и модификаторы биологического ответа, например, лимфокины, такие как альдеслейкин; интерферон, как, например, интерферон-α; и факторы роста, такие как эритропоэтин, филграстим и саграмостим, дифференцирующие агенты, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота и аналоги витамина D, например, сеокальцитол, и иммунорегуляторы, такие как левамизол, и моноклональные антитела, фактор некроза опухоли и ингибиторы ангиогенеза.

Такие составы включают в себя, например, составы в форме, подходящей для перорального, глазного, ректального, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, интраперитонеального, внутрисуставного и внутривенного), трансдермального и местного, назального или трансбуккального введения.

Под термином «разовая доза» подразумевается единичная доза, т.е. однократная доза, которая может быть введена пациенту и которой можно легко манипулировать и которую легко упаковывать, и остающаяся в виде физически и химически стабильной стандартной дозы, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Данные составы подходящим образом могут быть представлены в форме разовой дозы и могут быть приготовлены любым из методов, хорошо известных в области фармации, например, изложенными в Remington, The Science and Practise of Pharmacy, 20^th ed., 2000. Все способы включают в себя стадию объединения активного компонента с носителем, составляющим один или более вспомогательных компонентов. В общих чертах, такие составы готовят путем равномерного и плотного объединения активного компонента с жидким носителем или мелко измельченным твердым носителем или и тем и другим, и затем, если необходимо, формирования продукта в требуемый состав.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме дискретных единиц, в виде капсул, пакетиков, таблеток или пастилок, каждый(ая) из которых содержит заданное количество активного компонента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Такие масла могут быть пищевыми маслами, такими как, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические или природные камеди, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Активные компоненты также могут быть введены в форме болюса, электуария или пасты.

Таблетка может быть изготовлена путем компрессии или формовки активного компонента необязательно с одним или более вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем компрессии в подходящем устройстве активного компонента(ов) в сыпучем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, таким как лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, гумиарабик, трагаконтовая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски или подобные соединения; со смазывающим веществом, таким как олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или подобные вещества; с дезинтегрирующим агентом, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь или подобные вещества или с диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формовки в соответствующем устройстве смеси порошкообразного активного компонента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Составы для ректального введения, например, инъекции или инфузии могут быть в форме суппозитория, заключающего в себе активные ингредиенты и носитель, или в форме клизмы.

Составы, подходящие для парентерального введения, как обычно содержат стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который предпочтительно является изотоничным по отношению к крови реципиента, например изотоническим солевым раствором, изотоническим раствором глюкозы или буферным раствором. Липосомальные составы также могут быть использованы для представленных активных компонентов для парентерального введения. Эти составы могут быть стерилизованы соответствующим образом, например путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, добавлением к составу стерилизующего агента, облучением состава или нагреванием состава.

Альтернативно, композиция по настоящему изобретению может быть предложена в качестве стерильного твердого препарата, например, высушенного сублимацией порошка, который быстро растворяется в стерильной среде непосредственно перед использованием.

Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря.

Составы, подходящие для глазного введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активных компонентов, которые могут быть в форме микрокристаллов, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы также могут быть использованы в качестве носителей активного ингредиента для глазного введения.

Составы, подходящие для местного или глазного введения, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликации, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы, или суспензии, как, например, капли.

Кроме того, для вышеупомянутых ингредиентов составы цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства, могут включать в себя один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, отдушки, красители, поверхностно-активные вещества, загустители, консерванты, например, метилгидроксибензоат (в том числе антиоксиданты), эмульгирующие вещества и подобные соединения.

В дополнение к составам, описанным выше, такие композиции также могут быть изготовлены в виде препарата пролонгированного действия. Такие составы длительного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, компоненты по настоящему изобретению, например, могут быть использованы в сочетании с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в фармацевтически приемлемом масле), или ионообменной смолой, или в виде слаборастворимых производных, например слаборастворимой соли.

При системном лечении с использованием настоящего изобретения используют суточные дозы 0,001-200 мг на килограмм массы тела, предпочтительно 0,002-50 мг/кг массы тела млекопитающего, например, 0,003-10 мг/кг цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства, что обычно соответствует суточной дозе для взрослого человека от 0,2 до 1500 мг каждого соединения. При местном лечении дерматологических нарушений применяют мази, кремы или лосьоны, содержащие 0,1-750 мг/г и предпочтительно 0,1-500 мг/г, цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средств. Для местного применения в офтальмологии используют мази, капли или гели, содержащие 0,1-750 мг/г и предпочтительно 0,1-500 мг/г цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства. Пероральные композиции изготавливают предпочтительно в виде таблеток, капсул или капель, содержащих 0,05-250 мг, предпочтительно 0,1-125 мг цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства на разовую дозу.

В дополнительном аспекте изобретение относится к неодновременному введению пациенту цианогуанидинового ингибитора IKK, например соединения формулы I, и другого противоопухолевого лекарственного средства и/или применению ионизирующего излучения. Интервал между введением отдельных соединений и/или использованием ионизирующего излучения, а также частота введения отдельных соединений и/или использования ионизирующего излучения, составляющих комбинированное лечение, определяется многими факторами, включающими в себя (но не ограниченные ими) тяжесть заболевания, общее состояние пациента, желаемый эффект и прогресс в лечении. Определение интервала между введением отдельных доз, а также частота дозировки находится в пределах компетентности квалифицированного врача или ветеринара для использования настоящего изобретения с наибольшей полнотой.

Опухолевые заболевания, подвергающиеся лечению комбинацией цианогуанидинового ингибитора IKK, например соединения формулы I, и другого противоопухолевого лекарственного средства и/или применением ионизирующего излучения, предпочтительно представляют собой злокачественное заболевание, например рак. Злокачественным заболеванием, например, может быть рак системы крови, такой как лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, миелодисплазия, множественная миелома, болезнь Ходжкина или неходжкинская лимфома, или солидная злокачественная опухоль, такая как фибросаркома, мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легких, рак желудка, рак кишечника или рак ободочной и прямой кишки, рак предстательной железы, яичников или груди, мозга, рак тканей головы или шеи, рак мочевыводящих путей, такой как рак почек или мочевого пузыря, злокачественная меланома, рак печени, рак матки или поджелудочной железы и др.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения эти виды злокачественных опухолей резистентны к традиционному лечению опухолевых заболеваний, такому как химиотерапевтические средства, гормональные средства и модификаторы биологического ответа, показанные выше, и/или к ионизирующему излучению. Данное изобретение далее проиллюстрировано следующим не ограничивающим примером.

ПРИМЕРЫ

Эксперименты проводили на «голых» мышах, зараженных раковыми клетками для оценки эффективности комбинированной терапии с использованием соединений формулы I, в данном случае N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина (в дальнейшем Соединение A) и различных противоопухолевых лекарственных средств.

Соединение A получали как описано, например, в EP 660823, WO 94/06770, WO 98/54141 и WO 98/54143.

В данных экспериментах были использованы следующие противоопухолевые лекарственные средства

- Этопозид является хорошо известным характерным противоопухолевым лекарственным средством, принадлежащим к группе антимитотических лекарственных средств. Этопозид обладает значительной противоопухолевой активностью против, в числе других, злокачественных гермином, рака легких, неходжкинских лифом, лейкозов, саркомы Капоши, нейробластомы и сарком мягких тканей. В качестве примера этопозида был использован Vepesid®, полученный от Bristol-Meyers Squibb.

- TNP-470 представляет собой экспериментальное лекарственное средство от Takeda. Это аналог фумагилина и считается, что он оказывает свое действие путем подавления ангиогенеза.

- Циклофосфамид представляет собой хорошо известное характерное противоопухолевое лекарственное средство, принадлежащее к группе алкилирующих агентов. Это химиотерапевтическое средство широкого спектра действия, применяемое, например, у пациентов с раком легких. В качестве примера циклофосфамида был использован Sendoxan® получаемый от Asta Medica.

- Цисплатин представляет собой хорошо известное характерное противоопухолевое средство, принадлежащее к группе алкилирующих агентов, он является химиотерапевтическим агентом широкого спектра, применяемым, например, у пациентов с раком легкого, раком яичников и раком яичек. В качестве примера цисплатина был использован Platinol®, полученный от Bristol Meyers-Squibbs.

- Паклитаксел представляет собой хорошо известное характерное противоопухолевое лекарственное средство, принадлежащее к группе антимитотических средств. Он является химиотерапевтическим агентом широкого спектра, применяемый, например, у пациентов с раком яичников и немелкоклеточным раком легких. В качестве примера паклитаксела был использован Таксол, полученный от Bristol Meyers-Squibbs.

- Сеокальцитол представляет собой экспериментальное лекарственное средство от фирмы LEO Pharma. Это аналог витамина D, и в настоящее время он разрабатывается как лекарственное средство для лечения рака печени.

Следующие условия были общими для всех экспериментов

Данные эксперименты проводили с самками мышей NMRI nu/nu (M&B, Ry, Denmark), содержащихся в полустерильных условиях. Возраст мышей по прибытии составил 6 недель, и им было предоставлено приблизительно 3 недели для адаптации перед началом экспериментов. Подстилки автоклавировали при 121°C в течение 20 минут, корм стерилизовали облучением, а питьевую воду фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Весь уход за мышами осуществляли на рабочих столах с ламинарным воздухопотоком.

Перед использованием все клеточные культуры были негативными при испытании на микоплазменную инфекцию.

В каждом эксперименте было использовано 40-60 мышей, которых заражали с обеих сторон и оставляли для развития опухолей. После этого мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала 10 мышей и, следовательно, 18-20 опухолей, в соответствии с размером опухоли, т.е. большая, средняя или маленькая. Впоследствии мышей располагали случайным образом по группам, показанным в Таблице 1. Если не оговорено особо, все дозы вводили ежедневно.

Таблиц 1 Режимы дозирования
Группа	Режим дозирования
1	Контроль
2	Противоопухолевое лекарственное средство
3	Соединение A
4	Противоопухолевое лекарственное средство + через 1 час Соединение A

Опухоли измеряли с использованием цифрового микрометра перед началом лечения (= исходная линия), дважды в неделю на протяжении исследования и в конце исследования. Площадь опухоли (A) рассчитывали как произведение двух измеренных перпендикулярных диаметров; A=d₁×d₂. Для мышей только с одной опухолью рассчитывали площадь этой опухоли и использовали в статистическом анализе. Для мышей с двумя опухолями рассчитывали среднее значение площадей двух опухолей и использовали в статистическом анализе.

Для каждого животного чертили по времени отдельную кривую площадей опухоли, наблюдаемых во время исследования. Тенденцией было увеличение темпов роста опухолей. Для обеспечения приблизительного линейного соответствия между данными по опухоли и временем результаты наблюдений были преобразованы путем извлечения квадратного корня из площади опухоли, соответственно размеру опухоли в одном измерении. В качестве суммарного измерения повторных измерений площадей опухоли в ходе исследования (темпы роста опухли) использовали вычисленный тангенс угла наклона отдельных кривых, преобразованных извлечением квадратного корня [Matthews, Br. Med. J., 300, 230-235, 1990]. Тангенс угла наклона следует интерпретировать как измерение темпа роста опухоли и измеряемый с использованием анализа линейной регрессии по времени начала наблюдений во время исследования. В пределах каждой группы вычисляли среднее значение темпа роста опухоли.

Пример 1

Тип опухоли: NYH

Клеточная линия NYH получена от пациента с мелкоклеточным раком легких. Данная клеточная линия была получена от Rigshospitalet, Копенгаген, Дания.

Мышей заражали 1×10⁷ NYH клетками в 0,2 мл с каждой стороны и опухоли оставляли для роста в течение приблизительно 4 дней. Продолжительность дозирования составила 14 дней. Результаты различных режимов дозирования сгруппированы в Таблице 2.

Таблица 2
Режим дозирования	Средний прирост/день (мм/день)
Этопозид 10 мг/кг p.o.	0,41
Соединение A 15 мг/кг p.o.	0,34
Комбинация этопозид + Соединение A	-0,34
Контроль	0,67
Циклофосфамид 7 мг/кг p.o.	0,40
Соединение A 15 мг/кг p.o.	0,26
Комбинация Циклофосфамид + Соединение A	-0,04
Контроль	0,61
Цисплатин 5 мг/кг i.p., раз в неделю	0,32
Соединение A 15 мг/кг p.o.	0,02
Комбинация цисплатин + Соединение A	-0,16
Контроль	0,90

Пример 2

Тип опухоли: HT 1080.

Клеточная линия HT 1080 получена от пациента с фибросаркомой человека и от ATCC.

Мышей заражали 2×10⁶ HT 1080 клетками в 0,2 мл с каждой стороны и опухоли оставляли для роста в течение приблизительно 4 дней. Продолжительность дозирования составила 14 дней. Результаты различных режимов дозирования сгруппированы в Таблице 3.

Таблица 3
Режим дозирования	Средний прирост/день (мм/день)
Паклитаксел 1 мг/кг s.c.	0,39
Паклитаксел 2 мг/кг s.c.	0,15
Соединение A 50 мг/кг p.o.	0,30
Комбинация паклитаксел 1 мг/кг + Соединение A	0,14
Комбинация паклитаксел 2 мг/кг + Соединение A	0,04
Контроль	0,67
Этопозид 10 мг/кг p.o.	-0,01
Соединение A 50 мг/кг p.o.	0,21
Комбинация этопозид + Соединение A	-0,12
Контроль	0,45
TNP-470 9 мг/кг s.c.	0,51
Соединение A 50 мг/кг p.o.	0,14
Комбинация TNP-470 + Соединение A	-0,10
Контроль	0,73
Сеосальцитол 2 мг/кг p.o.	0,95
Соединение A 50 мг/кг p.o.	0,24
Комбинация сеосальцитол + Соединение A	0,10
Контроль	0,98

Пример 3

Тип опухоли: Colo 320 DM

Клеточная линия Colo 320 DM получена от пациента с раком толстой кишки и от ATCC.

Мышей заражали 5×10⁶ Colo 320 DM клетками в 0,2 мл с каждой стороны и опухоли оставляли для роста в течение приблизительно 7 дней. Продолжительность дозирования составила 21 день. Результаты различных режимов дозирования сгруппированы в Таблице 4.

Таблица 4
Режим дозирования	Средний прирост/день (мм/день)
TNP-470 9 мг/кг s.c.	0,29
Соединение A 50 мг/кг p.o.	0,22
Комбинация TNP-470 + Соединение A	-0,07
Контроль	0,55

Как подтверждено результатами, приведенными в Таблицах 2-4, существует благотворный эффект, полученный при комбинировании известного противоопухолевого лекарственного средства формулы I, in casu N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина. Отдельные дозировки двух лекарственных препаратов приводят в результате к более медленному развитию опухоли по сравнению с контролем. Комбинирование двух лекарственных препаратов, однако, в результате приводит к значительно более медленному росту и в большинстве случаев, фактически, к реальному снижению размера опухоли, выраженному отрицательным значением темпа роста. Эффект объединения противоопухолевых лекарственных средств и соединений формулы I, следовательно, более значительный, чем ожидалось от аддитивного эффекта отдельных лекарственных препаратов, т.е. синергический. Синергический эффект был продемонстрирован для различных противоопухолевых лекарственных средств и разных типов опухолей.

Claims (15)

1. Применение соединения общей формулы I

в которой n равно 0, 1 или 2;

каждый R независимо представляет собой галоген, трифторметил, гидроксил, С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксил, С_1-4-алкоксикарбонил, нитро-, сульфо-, циано-, амино- или карбоксигруппы;

Q представляет собой прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный двухвалентный углеводородный С_4-20-радикал;

Х представляет собой связь, амино, О, S, карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино;

А представляет собой ди(С_1-4-алкокси)фосфиноилокси, С_1-4-алкоксикарбонил, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_3-12-карбоциклическое кольцо или С_3-12-гетерокарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более R₁;

R₁ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, С_1-4-алкила, C_1-4-алкоксила, C_1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, сульфо, карбоксила, карбоксамидо, сульфамоила или C_1-4-гидроксиалкила,

или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксида в качестве первого противоопухолевого лекарственного средства для получения лекарственного препарата, которое при введении одновременно или последовательно со вторым противоопухолевым лекарственным средством и/или ионизирующим излучением предотвращает развитие резистентности злокачественных клеток к апоптозу в результате активации NFkB указанным вторым противоопухолевым лекарственным средством.

2. Применение по п.1, где R представляет собой C_1-4-алкил, n=1.

3. Применение по п.1, где n=0.

4. Применение по п.1, где А представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксила, C_1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, карбоксила, карбоксамидо, сульфамоила или C_1-4-гидроксиалкила.

5. Применение по п.1, где А представляет собой необязательно замещенный пиранил.

6. Применение по п.1, где Х представляет собой О.

7. Применение по п.1, где Х представляет собой амино.

8. Применение по п.1, где Q представляет собой двухвалентный углеводородный С_4-12-радикал.

9. Применение по п.1, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из

N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-циано-N'-(7-феноксигептил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-(12-(трет-бутоксикарбониламино)додеканил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-циано-N'-(11-(тетрагидропиран-2-илокси)ундеканил-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-циано-N'-(6-(2-метоксифенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-(6-(2,4,5-трихлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,

N-(6-(1-хлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина.

10. Применение по п.1, где указанный лекарственный препарат содержит первое противоопухолевое лекарственное средство и второе противоопухолевое лекарственное средство в отдельных контейнерах, предназначенные для одновременного или последовательного введения указанных противоопухолевых лекарственных средств.

11. Применение по любому из пп.1-10, где второе противоопухолевое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, антимитотических агентов, антибиотиков, гормональных средств и средств против ангиогенеза.

12. Применение по п.1, где первое противоопухолевое лекарственное средство представляет собой N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидин, а второе противоопухолевое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антимитотических агентов и средств против ангиогенеза.

13. Применение по п.1, где опухолевое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака системы крови или солидной злокачественной опухоли.

14. Применение по п.13, где опухолевое заболевание выбрано из группы, состоящей из лейкоза, острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, миелодисплазии, множественной миеломы, болезни Ходжкина или неходжкинской лимфомы, фибросаркомы, мелкоклеточного или немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака кишечника или рака ободочной или прямой кишки, рака предстательной железы, яичников или груди, рака тканей головы или шеи, рака мочевыводящих путей, как, например, рак почек или мочевого пузыря, злокачественной меланомы, рака печени, рака матки или поджелудочной железы.

15. Применение по п.1, где опухолевое заболевание или состояние проявляют резистентность к лечению противоопухолевыми лекарственными средствами и/или ионизирующему излучению.