RU2291710C2 - Комбинированное лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний - Google Patents
Комбинированное лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2291710C2 RU2291710C2 RU2003137006/15A RU2003137006A RU2291710C2 RU 2291710 C2 RU2291710 C2 RU 2291710C2 RU 2003137006/15 A RU2003137006/15 A RU 2003137006/15A RU 2003137006 A RU2003137006 A RU 2003137006A RU 2291710 C2 RU2291710 C2 RU 2291710C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- cyano
- use according
- pyridyl
- guanidine
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 44
- -1 nitro, sulfo, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 37
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- BOIPLTNGIAPDBY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-1-cyano-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCCCCCCN=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 BOIPLTNGIAPDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- FXDDWLRFFLHEPQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(7-phenoxyheptyl)-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N=C(NC#N)NCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 FXDDWLRFFLHEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJMDWQAOFBKNSW-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-[6-(2-methoxyphenoxy)hexyl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCCCCNC(NC#N)=NC1=CC=NC=C1 YJMDWQAOFBKNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQPOEVLFAGFPAZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-pyridin-4-yl-2-[6-(2,4,5-trichlorophenoxy)hexyl]guanidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1OCCCCCCNC(NC#N)=NC1=CC=NC=C1 AQPOEVLFAGFPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIWIFRRSRDTYSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[11-(oxan-2-yloxy)undecyl]-1-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N=C(N)NCCCCCCCCCCCOC1CCCCO1 HIWIFRRSRDTYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZYNSKXKJBDUFLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[12-[[(cyanoamino)-(pyridin-4-ylamino)methylidene]amino]dodecyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCCCCCCCN=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 ZYNSKXKJBDUFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 9
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Chemical class 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Chemical class 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 6
- 101100508533 Drosophila melanogaster IKKbeta gene Proteins 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical class C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N seocalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C/C=C1/C[C@H](O)C[C@@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 102000004398 TNF receptor-associated factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000920 TNF receptor-associated factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004393 TNF receptor-associated factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединения формулы I в качестве первого противоопухолевого средства для получения лекарственного препарата, которое при введении со вторым противоопухолевым средством предотвращает развитие резистентности злокачественных клеток к апоптозу в результате активации NFKB указанным вторым противоопухолевым средством. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 14 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, эффективной при лечении опухолевых заболеваний, к приготовлению указанной композиции и способам использования указанных комбинированных композиций.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Опухолевые заболевания характеризуются автономным ростом клеток. Опухолевые заболевания могут быть доброкачественными, т.е. опухоль локализована и не распространяется на другие органы или части тела. Опухолевые заболевания также могут быть злокачественными в тех случаях, когда опухолевый рост распространяется на другие органы или части тела путем инфильтрации или метастазирования. Злокачественные опухолевые заболевания также известны как рак.
Пациентов с опухолевыми заболеваниями обычно лечат хирургическим путем, ионизирующим излучением, медикаментозно или сочетанием этих способов. Известно несколько типов лекарственных препаратов для лечения опухолевых заболеваний, и один способ классификации этих лекарственных препаратов предложен Abeloff et al. (Eds.), Clinical Oncology, Churchill Livingston Inc., New York, 1995. Лекарственные препараты для лечения опухолевых заболеваний (противоопухолевые лекарственные средства) можно классифицировать как химиотерапевтические средства, гормональные средства или модификаторы биологического ответа.
Химиотерапевтические средства могут быть классифицированы в соответствии с механизмом, посредством которого они осуществляют свое действие, например, как производные S-триазина, такие как альтретамин; как ферменты, такие как аспарагиназа; как антибиотики, такие как блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин и пликамицин; алкилирующие агенты, такие как бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, прокарбазин и тиотепа; как антиметаболиты, такие как кладрибин, цитарабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, пентостатин и тиогуанин; и как антимитотические агенты, такие как этопозид, паклитаксел, тенипозид, винбластин и винкристин. Гормональные средства дополнительно могут быть классифицированы в соответствии с механизмом, посредством которого они осуществляют свое действие, например, как ингибиторы ароматазы, такие как аминоглютетимид; как антиэстрогены, как, например, тамоксифен, форместан и летрозол; и как антиандроген, такой как флутамид.
Модификаторы биологического ответа могут быть классифицированы в соответствии с механизмом, посредством которого они осуществляют свое действие, например, как лимфокины, такие как альдеслейкин; как интерферон, такой как интерферон-α; и как факторы роста, такие как эритропоетин, филграстим и саграмостим.
Ряд лекарственных препаратов трудно вписать в эти классификации. Примерами таких лекарственных препаратов являются дифференцирующие агенты, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота, иммунорегуляторы, такие как левамизол, и аналоги витамина D, такие как сеокальцитол.
Для лечения опухолевых заболеваний были предложены другие виды лекарственных препаратов, основанные, например, на моноклональных антителах, факторе некроза опухоли, генной терапии и ингибиторах ангиогенеза, но они все еще остаются на стадии исследования.
Несмотря на вышеуказанную классификацию, кажется, что многие противоопухолевые лекарственные средства и ионизирующее излучение опираются на общий принципиальный механизм, а именно апоптоз, посредством которого они осуществляют свое действие. По-видимому, прямое воздействие противоопухолевых лекарственных средств и ионизирующего излучения может быть менее важно для конечного результата лечения, чем их способность индуцировать апоптоз в клетках. [Friesen, Nature Medicine, 2, 574-577, 1996; Fisher, Cell, 78, 539-542, 1994]. Апоптоз представляет собой генетически закодированную программу клеточной смерти, характеризующуюся «активным выбором» клеткой гибели на основании информации от ее окружения, ее собственного внутреннего метаболизма, ее истории развития и др. В отличие от клеток, подвергающихся некрозу, клетки, в которых стимулирован апоптоз, часто способны к выживанию, но их гибель предпочтительна на благо всего организма. Апоптоз также отличается от некроза тем, что некроз часто ассоциирован с травмированными тканями и перфорациями клеток, тогда как в ходе апоптоза клетки сжимаются и разрушаются внутриклеточно контролируемым образом (Tran, Science and Medicine, 6, 18-27, 1999; Williams, Trends Cell Biol., 2, 263-267, 1992].
К сожалению, опухолевые клетки эффективно разрабатывают биохимические механизмы, которые делают возможной клеточную резистентность к лекарственным препаратам или ионизирующему излучению. Фактически, резистентность является общей клинической проблемой в терапии опухолевых заболеваний [Cun-Yu Wang, Nature Medicine, 5, 412-417, 1999]. Для преодоления этой резистентности лечение, как правило, включает в себя более чем один лекарственный препарат или объединение ионизирующего излучения и лекарственных препаратов. Известно несколько типов резистентности, например, усиленный метаболизм лекарственного средства, накопление измененного лекарственного средства, амплификация мишеней для лекарственного средства и восстановление поврежденных мишеней. Резистентность к апоптозу представляет собой другой тип мультилекарственной резистентности, который возможно объясняет значительную долю терапевтических неудач [Fisher, Cell, 78, 539-542, 1994]. Для удобства, термины «лекарственный препарат» и «лекарственное средство» являются взаимозаменяемыми и предназначены для обозначения одного и того же.
Общепризнанно, что на клеточном уровне ядерный фактор kB (Nuclear Factor кВ (NFкВ)) играет основную роль в апоптозе и резистентности к апоптозу. Описано также, что ингибитор NFkB, IkB и IkB-киназный комплекс, IKK, контролируют уровень активированного NFkB. [Levkau, 1, 227-233, 1999; Wang, Science, 274, 784-787, 196; Madrid, Molecular and Cellular Biology, 5, 1626-1638, 2000]. Следовательно, NFkB-IkB-IKK система была предложена в качестве мишени для лечения опухолевых заболеваний.
Cusack, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000 и Wang, Nature Medicine 5, 412-417, 1999, показывают, что конкретный химиотерапевтический агент, а именно ингибитор топоизомеразы I 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин (CPT-11) активирует активность NFkB в клетках для индукции резистентности по отношению к себе, и что аденовирусный перенос IkB, IkBα для ингибирования NFkB усиливает чувствительность к химиотерапии с использованием CPT-11.
В WO 98/37228 показано, что средство, снижающее активность IKK или модифицирующее ассоциацию IKK и IkB, может быть использовано для индукции апоптоза в опухолевой клетке путем повышения уровня нефосфорилированного IkB, который может связаться с NFkB и снизить уровень активного NFkB в опухолевой клетке.
Rossi, Nature, 403, 103-108, 2000, показывает, что циклопентенонпростагландины ингибируют IkB киназу, что делает циклопентенонпростагландины потенциально важными в лечении рака, воспаления и вирусных инфекций.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что некоторые цианогуанидиновые соединения обладают способностью регулировать уровень активированного NFkB через ингибирование IkB-киназного комплекса (сокращенно IKK в дальнейшем), таким образом предотвращая резистентность к апоптозу, вызванную другими противоопухолевыми лекарственными средствами и ионизирующим излучением. Цианогуанидиновые соединения, таким образом, могут повышать эффективность других противоопухолевых курсов лечения. Синергические эффекты, следовательно, могут быть получены при лечении пациентов с опухолевыми заболеваниями с помощью комбинированной терапии цианогуанидиновыми соединениями с другими типами противоопухолевого лечения, например, лечением химиотерапевтическими средствами, гормональными средствами, модификаторами биологического ответа, ингибиторами ангиогенеза, дифференцирующими агентами и ионизирующим излучением.
Общепризнанной проблемой всех видов противоопухолевой терапии является то, что они приводят к тяжелым побочным эффектам, таким как тошнота, выпадение волос, миелосуппрессия и т.д., вследствие их токсичности. Из-за серьезности прогноза для опухолевых заболеваний могут быть допустимыми высокие уровни побочных эффектов в том случае, если лечебное воздействие кажется эффективным. Однако синергически возрастающий эффект традиционных противоопухолевых курсов лечения путем сопутствующего введения пациентам цианогуанидиновых соединений может дать возможность снизить дозы, обеспечивая, таким образом, более эффективные и менее токсичные курсы лечения с меньшими нежелательными эффектами.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I
в которой n равно 0, 1 или 2;
каждый R независимо представляет собой галоген, трифторметил, гидроксил, C1-4-алкил, C1-4-алкоксил, C1-4-алкоксикарбонил, нитро-, циано-, амино-, сульфо- или карбоксигруппы;
Q представляет собой прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный двухвалентный углеводородный C4-20-радикал;
X представляет собой связь, амино, О, S, карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино;
A представляет собой ди(C1-4-алкокси)фосфиноилокси, C1-4-алкоксикарбонил, C1-4-алкоксикарбониламино, C3-12-карбоциклическое кольцо или C3-12-гетерокарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более R1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C1-4-алкила, C1-4-алкоксила, C1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, карбокси, сульфо, карбоксамидо, сульфамоила или C1-4-гидроксиалкила;
или фармацевтически приемлемую соль или ее N-оксид в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В другом аспекте изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащейся в отдельных контейнерах и предназначенной для одновременного или последовательного введения соединения общей формулы I в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
Еще в одном аспекте изобретение относится к (а) контейнеру, содержащему равную дозу соединения общей формулы I вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем и (b) контейнеру, содержащему равную дозу другого противоопухолевого лекарственного средства вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве первого соединения цианогуанидиновый ингибитор IKK в комбинации с противоопухолевым лекарственным средством вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
Еще в одном аспекте изобретение относится к комбинированной фармацевтической композиции, содержащейся в отдельных контейнерах и предназначенной для одновременного или последовательного введения цианогуанидинового IKK ингибитора в комбинации с противоопухолевым лекарственным средством вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
Еще в одном аспекте изобретение относится к (a) контейнеру, содержащему равную дозу цианогуанидинового ингибитора IKK вместе фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем и (b) контейнер, содержащий равную дозу другого противоопухолевого лекарственного средства вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения опухолевого заболевания, включающему в себя введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I и одновременно с этим или после этого введением эффективного количества другого противоопухолевого лекарственного средства и/или эффективную дозу ионизирующего излучения.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения опухолевого заболевания, включающему в себя введение пациенту эффективного количества цианогуанидинового ингибитора IKK и одновременно с этим или после этого введение эффективного количества другого противоопухолевого лекарственного средства и/или эффективную дозу ионизирующего излучения.
Еще в одном аспекте изобретение предлагает способы ингибирования пролиферации раковых клеток у хозяина, включающие в себя введение указанному хозяину комбинации эффективного количества цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I, и эффективного количества другого противоопухолевого лекарственного средства или ионизирующее излучение.
Еще в одном аспекте изобретение относится к применению соединения общей формулы I в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, предназначенного для одновременного или последовательного введения с соединением формулы I.
Еще в одном аспекте изобретение относится к применению цианогуанидинового ингибитора IKK в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным средством для получения лекарственного средства для лечения опухолевого заболевания, предназначенного для одновременного или последовательного введения с указанным ингибитором IKK.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем контексте термин «аналог витамина D» означает синтетическое соединение, содержащее каркас витамина D с модификациями в боковой цепи и/или модификациями самого каркаса. Данный термин не предназначен для обозначения встречающихся в природе производных витамина D, таких как метаболиты.
Термин «алкил» предназначен для обозначения одновалентного радикала, происходящего из прямого, разветвленного или циклического алкана при удалении атома водорода от любого углеродного атома. Данный термин включает в себя подклассы первичных, вторичных и третичных алкилов, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-булил, изопентил и изогексил.
Термин «двухвалентный углеводородный радикал» предназначен для обозначения прямых или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных углеродных цепей, например алкилена, алкенилена или алкинилена.
Термин «алкоксил» предназначен для обозначения радикала формулы OR', где R' представляет собой алкил, определенный выше, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.
Термин «алкоксикарбонил» предназначен для обозначения радикала формулы -COOR', где R' представляет собой алкил, определенный выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.д.
Термин «карбоциклическое кольцо» включает в себя радикалы насыщенных или ненасыщенных колец, необязательно конденсированные бициклические кольца, например циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, дигидронафтил, пенталенил, инданил и инденил.
Термин «гетерокарбоциклическое кольцо» включает в себя радикалы насыщенных или ненасыщенных гетероциклических колец, необязательно конденсированных бициклических колец с одним или более гетероатомами, выбранными из О, S и N, например пиридил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, пиранил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил, пирролил, фуранил, пиразолил, пирролидинил, пиридил, пиримидинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидил, хинолил, изохинолил, 1,2-дигидрохинолил и т.д.
Термин «галоген» предназначен для обозначения фтора, хлора, брома или йода.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных реакцией соединения формулы I, содержащего основную группу, с подходящей неорганической или органической кислотой, например соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, уксусной, фосфорной, молочной, малеиновой, фталевой, лимонной, пропионовой, бензойной, глутаровой, глюконовой, метансульфоновой, салициловой, янтарной, винной, толуолсульфоновой, сульфаминовой или фумаровой кислотой. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотную группу, могут быть получены реакцией с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак или подобным.
Термин «N-оксид» предназначен для обозначения, например, пиридил-N-оксидных производных соединений по изобретению. Такие соединения могут быть получены окислением N-пиридила под действием подходящего окисляющего агента, например, 3-хлорпербензойной кислоты в инертном растворителе, например дихлорметане.
Термин «резистентность» предназначен для обозначения сниженной чувствительности к данному лечению. Чувствительность может быть определена в единицах IC50, которая показывает количество или концентрацию данного препарата или ионизирующего излучения, летального для 50% клеток. Увеличение IC50 означает сниженную чувствительность к данной терапии, и клетки называются «резистентными» в том случае, если IC50 увеличивается в 10 раз или более, например в 20-50. Это определение особенно справедливо для исследований in vitro, но в меньшей степени справедливо для исследований in vivo, не говоря уже о лечении человека. Для исследований in vivo и в терапии человека более подходящее определение резистентности может быть выражено как полная безуспешность лечения, определенная как прогрессирование опухолевых заболеваний у пациента, который предварительно реагировал на лечение. Прогрессирование опухолевых заболеваний может быть определено как ≥25% увеличения размера одного или более новообразований или появление новых новообразований [WHO Handbook for reporting results of cancer treatment, Publication No.48, Geneva, WHO, 1979].
Термин «модулировать» при использовании в отношении уровней активированного NFkB означает, что уровень активированного NFkB повышается или понижается по сравнению с уровнем, существующим в отсутствии соединения общей формулы I. Уровень активированного NFkB предпочтительно снижается под действием соединения формулы I.
Термин «эффективное количество» предназначен для обозначения количества, которое требуется для оказания терапевтического эффекта больному, подвергающегося лечению, и обычно устанавливается на основании возраста, площади поверхности, массы тела, желаемого действия и состояния пациента.
Термин «эксципиент» предназначен для указания всех веществ в фармацевтическом составе, которые являются неактивными компонентами, такие как, например, носители, связующие вещества, смазывающие вещества, загустители, поверхностно-активные вещества, консерванты, эмульгаторы, буферы, отдушки или красители.
Термин «цианогуанидиновое соединение» предназначен для обозначения соединения, содержащего структуру, показанную в формуле II
Данный термин включает в себя (но не ограничивается ими) соединения формулы I, например, цианогуанидиновые соединения, раскрытые в WO 00/61559, WO 00/61561, WO 00/76516, WO 00/76517 и PCTDK 01/00750, также включенные в данное определение.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие, у которых A представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C1-4-алкила, C1-4-алкоксила, C1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, карбоксила, карбоксамидо, сульфамоила или C1-4-гидроксиалкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения A представляет собой необязательно замещенный тетрагидропиранил.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой О.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой амино.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения Q представляет собой двухвалентный углеводородный С4-12-радикал.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения n равно 0 или n равно 1, R является C1-4-алкоксилом.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из
N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-циано-N'-(7-феноксигептил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-(12-(трет-бутоксикарбониламино)додеканил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-циано-N'-(11-(тетрагидропиран-2-илокси)ундеканил-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-циано-N'-(6-(2-метоксифенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-(6-(2,4,5-трихлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-(6-(1-хлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина.
Соединения общей формулы I содержат асимметричные атомы углерода, а также углерод-углеродные двойные связи, которые предусматривают изомерные формы. Понятно, что настоящее изобретение относится к любому таутомеру, диастереомеру и оптическому изомеру, выраженному общей формулой I, либо в чистом виде, либо в виде их смеси.
Соединения формулы I известны из литературы и способы их синтеза предварительно были описаны [EP 660823, WO 98/54141, WO 98/54143 и WO 98/54145]. Хотя данные соединения предлагались для лечения рака, в этих публикациях не было предложено механизмов действия, которым они обязаны своим эффектом, ни синергического действия между цианогуанидиновыми соединениями и другими видами лечения опухолевых заболеваний.
NFkB является членом семейства Rel факторов транскрипции, которые являются повсеместными в клетках животных. Rel-белки могут образовывать димеры, наиболее распространенный из которых обозначен NFkB. NFkB представляет собой p50/p65 гетеродимер, который может активировать транскрипцию генов, содержащих соответствующий kB-связывающий сайт. В нестимулированных клетках NFkB удерживается в цитоплазме путем взаимодействия с белками, ингибирующими NFkB, IkB. В ответ на клеточную стимуляцию, например, под действием противоопухолевых лекарственных средств или ионизирующего излучения, IkB-киназный комплекс (IKK) быстро активизируется и фосфорилирует два остатка серина в NFkB-связывающем домене IkB. Фосфорилированный IkB затем разрушается под действием 26S протеасомы, тогда как NFkB сохраняется от разрушения и перемещается в ядро. [Wang, Science, 274, 784-787, 1996, Cusak, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000; Karin, Immunology, 12, 2000, 85-98]. Таким образом, NFkB всегда присутствует в клетке, но в инактивированном виде в нестимулированных клетках. После перемещения в ядро NFkB индуцирует, кроме прочего, анти-апоптотические гены c-IAP1, с-IAP2, TRAF1, TRAF2, Bfl-1/A1, Bcl-XL и Mn-SOD [Platel, Oncogene, 19, 2000, 4159-4169], которые приводят к резистентности клеток к апоптозу. Этот эффект называется анти-апоптотическим эффектом NFкВ, и данный эффект может быть количественно определен путем измерения экспрессии соединений, кодируемых любым из указанных генов, с помощью любого подходящего способа, известного в данной области, в присутствии и в отсутствие соединений, модулирующих уровень активированного NFkB. Любое соединение, обладающее способностью снижать транскрипцию указанных генов до уровня менее чем 50%, например, менее чем 30%, как, например, менее чем 20% от уровня в отсутствие указанного соединения, считается снижающим анти-апоптотическое действие NFkB. Противоопухолевые лекарственные средства и ионизирующее излучение, следовательно, вызывают резистентность клеток к лечебным воздействиям, что делает их неэффективными. Следовательно, активированный NFkB является ключевым фактором в индукции резистентности, например, раковых клеток к противоопухолевым средствам и/или ионизирующему излучению. Это дополнительно подкреплено тем фактом, что значительно активированный NFkB обнаружен в клетках из резистентных раковых опухолей [Patel, Oncogene, 19, 4159-4169, 2000].
В клетках, не проявляющих резистентности к противоопухолевым лечебным воздействиям, снижение уровня активированного NFkB в клетке, например, путем регулирования активности IKK, будет снижать уровни экспрессии генов, кодирующих анти-апоптотические факторы, индуцируя апоптоз в клетках (Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143-153].
Следовательно, снижение уровня активированного NFkB, например под действием цианогуанидина, осуществляющего ингибирование IKK, имеет терапевтическую ценность при лечении опухолевых заболеваний по меньшей мере на двух уровнях. Во-первых, лечение цианогуанидиновыми соединениями будет индуцировать апоптоз в клетках, вследствие того, что сами цианогуанидиновые соединения могут влиять на гибель опухолевых клеток. Во-вторых, это может усилить действие других противоопухолевых лечебных воздействий путем предотвращения резистентности к лечению, обычно вызванное этими лечебными воздействиями.
IkB нековалентно связан с NFkB и скрывает его сигнал ядерной локализации, предупреждая, тем самым, перемещение в ядро. Были идентифицированы разнообразные IkB и, например, IkBα и IkBβ эспрессируются в большинстве клеток, где они связаны с p65 Rel-белками, т.е. NFkB. Различные IkB фосфорилируются под действием различных факторов, дающих возможность активировать NFkB в ответ на различные стимулы.
IкВ-киназный комплекс состоит из трех субъединиц, а именно IKKα, IKKβ, и IKKγ, с общей молекулярной массой 900 кДа. IKKα и IKKβ оба проявляют IkB киназную активность и фосфорилируют IkB, тогда как IKKγ является регуляторной субъединицей. IKKα представляет собой белок размером 85 кДа, а IKKβ представляет собой белок размером 87 кДа, и эти две субъединицы проявляют большую степень гомологии. Тогда как обе субъединицы IKKα и IKKβ являются каталитически активными, неожиданно было показано, что только IKKβ необходим для IKK-фосфорилирования IkB.
Термин «ингибитор», используемый здесь, предназначен для обозначения соединения, обладающего способностью снижать или даже блокировать активность данной ферментной системы, например, IKK, по отношению к данному субстрату. Специалистам в данной области известно несколько способов идентификации соединений, способных ингибировать IKK. Такие способы могут составлять такой вид исследования, который может содержать, например, изолированный IKK или его субъединицы, подвергаемые действию соединений, которые предположительно модулируют активность IKK. Способы получения изолированного IKK или его субъединиц известны в данной области. Эти способы включают в себя, например, иммунопреципитацию или экспрессию IKK его субъединиц в соответствующим образом отобранных клетках-хозяевах, раскрытые например в WO 98/37228. IKK-активность можно легко измерить путем определения фосфорилирования, например, IkB, либо напрямую, либо с использованием антител к фосфорилированному IkB. Также могут быть использованы другие подходящие субстраты для IKK. Результаты такого эксперимента, проводимого в присутствии данного соединения, сравнивают с подобным экспериментом, проводимым в отсутствие указанного соединения. Данное исследование также может быть клеточным исследованием, в котором клетки, экспрессирующие IKK или его субъединицы, подвергаются действию соединений, которые предположительно модулируют активность IKK. Клетки в клеточном исследовании можно обработать для усиления уровня экспрессии IKK или его субъединиц. Способы воздействия на уровень экспрессии белков в клетках известны в данной области, и их примерами являются генетическое воздействие, классическая мутация и селекция. Вслед за воздействием в течение соответствующего времени клетки могут быть собраны, лизированы и иммунопреципитация IKK проведена с использованием соответствующего антитела. Затем к иммунокомплексу может быть добавлен субстрат, IkB или другой подходящий субстрат, и его способность фосфорилировать субстрат может быть установлена как описано выше, и результат сравнен с результатом, полученным при сходном эксперименте, проведенным в отсутствие исследуемого соединения.
Способность соединений модулировать активность IKK или его субъединиц в клеточном исследовании также может быть установлена без разрушения клеток посредством лизиса. После воздействия на клетки соединением в течение соответствующего времени могут быть измерены выделения из клеток, например специфические цитокины, регулируемые NFkB. Примерами таких специфических цитокинов являются фактор некроза опухоли (ТНФα) и интерлейкин 1 (IL-1). Результат сравнивают с результатами, полученными в аналогичных экспериментах, проводимых в отсутствие исследуемого соединения. Специфические соединения, регулируемые NFkB и секретируемые клетками, могут быть разными в различных типах клеток. Специалист в данной области может выбрать соответствующие соединения для измерения в данной клеточной системе.
Независимо от того, как проходит исследование IKK, соединение, которое снижает либо активность IKK, либо уровень активированного NFkB до уровня, менее чем 50%, например, менее чем 30% или даже менее чем 20% от уровня в отсутствие указанного соединения, считается ингибирующим IKK.
Составы по настоящему изобретению как для применения в ветеринарии, так и для лечения людей содержат активные ингредиенты в ассоциации с фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями) и необязательно с другими терапевтическим(и) компонентом(ами). Носитель(и) должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами составов и не представлять опасности для получающего этот состав.
Примеры противоопухолевых лекарственных средств, которые могут быть подходящим образом включены в композицию по изобретению в качестве второго активного соединения, представляют собой химиотерапевтические средства, например, S-триазиновые производные, такие как альтретамин; ферменты, такие как аспарагиназа; антибиотики, такие как блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин и пликамицин; алкилирующие агенты, такие как бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, прокарбазин и тиотепа; антиметаболиты, такие как кладрибин, цитарабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, пентостатин и тиогуанин; и антимитотические агенты, такие как этопозид, паклитаксел, тенипозид, винбластин и винкристин; гормональные средства, например, ингибиторы ароматазы, такие как аминоглутетимид; антиэстрогены, такие как тамоксифен, форместан и летрозол; антиандрогены, такие как флутамид; и модификаторы биологического ответа, например, лимфокины, такие как альдеслейкин; интерферон, как, например, интерферон-α; и факторы роста, такие как эритропоэтин, филграстим и саграмостим, дифференцирующие агенты, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота и аналоги витамина D, например, сеокальцитол, и иммунорегуляторы, такие как левамизол, и моноклональные антитела, фактор некроза опухоли и ингибиторы ангиогенеза.
Такие составы включают в себя, например, составы в форме, подходящей для перорального, глазного, ректального, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, интраперитонеального, внутрисуставного и внутривенного), трансдермального и местного, назального или трансбуккального введения.
Под термином «разовая доза» подразумевается единичная доза, т.е. однократная доза, которая может быть введена пациенту и которой можно легко манипулировать и которую легко упаковывать, и остающаяся в виде физически и химически стабильной стандартной дозы, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Данные составы подходящим образом могут быть представлены в форме разовой дозы и могут быть приготовлены любым из методов, хорошо известных в области фармации, например, изложенными в Remington, The Science and Practise of Pharmacy, 20th ed., 2000. Все способы включают в себя стадию объединения активного компонента с носителем, составляющим один или более вспомогательных компонентов. В общих чертах, такие составы готовят путем равномерного и плотного объединения активного компонента с жидким носителем или мелко измельченным твердым носителем или и тем и другим, и затем, если необходимо, формирования продукта в требуемый состав.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме дискретных единиц, в виде капсул, пакетиков, таблеток или пастилок, каждый(ая) из которых содержит заданное количество активного компонента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Такие масла могут быть пищевыми маслами, такими как, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические или природные камеди, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Активные компоненты также могут быть введены в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем компрессии или формовки активного компонента необязательно с одним или более вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем компрессии в подходящем устройстве активного компонента(ов) в сыпучем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, таким как лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, гумиарабик, трагаконтовая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски или подобные соединения; со смазывающим веществом, таким как олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или подобные вещества; с дезинтегрирующим агентом, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь или подобные вещества или с диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формовки в соответствующем устройстве смеси порошкообразного активного компонента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Составы для ректального введения, например, инъекции или инфузии могут быть в форме суппозитория, заключающего в себе активные ингредиенты и носитель, или в форме клизмы.
Составы, подходящие для парентерального введения, как обычно содержат стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который предпочтительно является изотоничным по отношению к крови реципиента, например изотоническим солевым раствором, изотоническим раствором глюкозы или буферным раствором. Липосомальные составы также могут быть использованы для представленных активных компонентов для парентерального введения. Эти составы могут быть стерилизованы соответствующим образом, например путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, добавлением к составу стерилизующего агента, облучением состава или нагреванием состава.
Альтернативно, композиция по настоящему изобретению может быть предложена в качестве стерильного твердого препарата, например, высушенного сублимацией порошка, который быстро растворяется в стерильной среде непосредственно перед использованием.
Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря.
Составы, подходящие для глазного введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активных компонентов, которые могут быть в форме микрокристаллов, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы также могут быть использованы в качестве носителей активного ингредиента для глазного введения.
Составы, подходящие для местного или глазного введения, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликации, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы, или суспензии, как, например, капли.
Кроме того, для вышеупомянутых ингредиентов составы цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства, могут включать в себя один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, отдушки, красители, поверхностно-активные вещества, загустители, консерванты, например, метилгидроксибензоат (в том числе антиоксиданты), эмульгирующие вещества и подобные соединения.
В дополнение к составам, описанным выше, такие композиции также могут быть изготовлены в виде препарата пролонгированного действия. Такие составы длительного действия могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, компоненты по настоящему изобретению, например, могут быть использованы в сочетании с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в фармацевтически приемлемом масле), или ионообменной смолой, или в виде слаборастворимых производных, например слаборастворимой соли.
При системном лечении с использованием настоящего изобретения используют суточные дозы 0,001-200 мг на килограмм массы тела, предпочтительно 0,002-50 мг/кг массы тела млекопитающего, например, 0,003-10 мг/кг цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства, что обычно соответствует суточной дозе для взрослого человека от 0,2 до 1500 мг каждого соединения. При местном лечении дерматологических нарушений применяют мази, кремы или лосьоны, содержащие 0,1-750 мг/г и предпочтительно 0,1-500 мг/г, цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средств. Для местного применения в офтальмологии используют мази, капли или гели, содержащие 0,1-750 мг/г и предпочтительно 0,1-500 мг/г цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства. Пероральные композиции изготавливают предпочтительно в виде таблеток, капсул или капель, содержащих 0,05-250 мг, предпочтительно 0,1-125 мг цианогуанидинового ингибитора IKK, например, соединения формулы I и другого противоопухолевого лекарственного средства на разовую дозу.
В дополнительном аспекте изобретение относится к неодновременному введению пациенту цианогуанидинового ингибитора IKK, например соединения формулы I, и другого противоопухолевого лекарственного средства и/или применению ионизирующего излучения. Интервал между введением отдельных соединений и/или использованием ионизирующего излучения, а также частота введения отдельных соединений и/или использования ионизирующего излучения, составляющих комбинированное лечение, определяется многими факторами, включающими в себя (но не ограниченные ими) тяжесть заболевания, общее состояние пациента, желаемый эффект и прогресс в лечении. Определение интервала между введением отдельных доз, а также частота дозировки находится в пределах компетентности квалифицированного врача или ветеринара для использования настоящего изобретения с наибольшей полнотой.
Опухолевые заболевания, подвергающиеся лечению комбинацией цианогуанидинового ингибитора IKK, например соединения формулы I, и другого противоопухолевого лекарственного средства и/или применением ионизирующего излучения, предпочтительно представляют собой злокачественное заболевание, например рак. Злокачественным заболеванием, например, может быть рак системы крови, такой как лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, миелодисплазия, множественная миелома, болезнь Ходжкина или неходжкинская лимфома, или солидная злокачественная опухоль, такая как фибросаркома, мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легких, рак желудка, рак кишечника или рак ободочной и прямой кишки, рак предстательной железы, яичников или груди, мозга, рак тканей головы или шеи, рак мочевыводящих путей, такой как рак почек или мочевого пузыря, злокачественная меланома, рак печени, рак матки или поджелудочной железы и др.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения эти виды злокачественных опухолей резистентны к традиционному лечению опухолевых заболеваний, такому как химиотерапевтические средства, гормональные средства и модификаторы биологического ответа, показанные выше, и/или к ионизирующему излучению. Данное изобретение далее проиллюстрировано следующим не ограничивающим примером.
ПРИМЕРЫ
Эксперименты проводили на «голых» мышах, зараженных раковыми клетками для оценки эффективности комбинированной терапии с использованием соединений формулы I, в данном случае N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина (в дальнейшем Соединение A) и различных противоопухолевых лекарственных средств.
Соединение A получали как описано, например, в EP 660823, WO 94/06770, WO 98/54141 и WO 98/54143.
В данных экспериментах были использованы следующие противоопухолевые лекарственные средства
- Этопозид является хорошо известным характерным противоопухолевым лекарственным средством, принадлежащим к группе антимитотических лекарственных средств. Этопозид обладает значительной противоопухолевой активностью против, в числе других, злокачественных гермином, рака легких, неходжкинских лифом, лейкозов, саркомы Капоши, нейробластомы и сарком мягких тканей. В качестве примера этопозида был использован Vepesid®, полученный от Bristol-Meyers Squibb.
- TNP-470 представляет собой экспериментальное лекарственное средство от Takeda. Это аналог фумагилина и считается, что он оказывает свое действие путем подавления ангиогенеза.
- Циклофосфамид представляет собой хорошо известное характерное противоопухолевое лекарственное средство, принадлежащее к группе алкилирующих агентов. Это химиотерапевтическое средство широкого спектра действия, применяемое, например, у пациентов с раком легких. В качестве примера циклофосфамида был использован Sendoxan® получаемый от Asta Medica.
- Цисплатин представляет собой хорошо известное характерное противоопухолевое средство, принадлежащее к группе алкилирующих агентов, он является химиотерапевтическим агентом широкого спектра, применяемым, например, у пациентов с раком легкого, раком яичников и раком яичек. В качестве примера цисплатина был использован Platinol®, полученный от Bristol Meyers-Squibbs.
- Паклитаксел представляет собой хорошо известное характерное противоопухолевое лекарственное средство, принадлежащее к группе антимитотических средств. Он является химиотерапевтическим агентом широкого спектра, применяемый, например, у пациентов с раком яичников и немелкоклеточным раком легких. В качестве примера паклитаксела был использован Таксол, полученный от Bristol Meyers-Squibbs.
- Сеокальцитол представляет собой экспериментальное лекарственное средство от фирмы LEO Pharma. Это аналог витамина D, и в настоящее время он разрабатывается как лекарственное средство для лечения рака печени.
Следующие условия были общими для всех экспериментов
Данные эксперименты проводили с самками мышей NMRI nu/nu (M&B, Ry, Denmark), содержащихся в полустерильных условиях. Возраст мышей по прибытии составил 6 недель, и им было предоставлено приблизительно 3 недели для адаптации перед началом экспериментов. Подстилки автоклавировали при 121°C в течение 20 минут, корм стерилизовали облучением, а питьевую воду фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Весь уход за мышами осуществляли на рабочих столах с ламинарным воздухопотоком.
Перед использованием все клеточные культуры были негативными при испытании на микоплазменную инфекцию.
В каждом эксперименте было использовано 40-60 мышей, которых заражали с обеих сторон и оставляли для развития опухолей. После этого мышей разделяли на группы, каждая из которых содержала 10 мышей и, следовательно, 18-20 опухолей, в соответствии с размером опухоли, т.е. большая, средняя или маленькая. Впоследствии мышей располагали случайным образом по группам, показанным в Таблице 1. Если не оговорено особо, все дозы вводили ежедневно.
Таблиц 1 Режимы дозирования |
|
Группа | Режим дозирования |
1 | Контроль |
2 | Противоопухолевое лекарственное средство |
3 | Соединение A |
4 | Противоопухолевое лекарственное средство + через 1 час Соединение A |
Опухоли измеряли с использованием цифрового микрометра перед началом лечения (= исходная линия), дважды в неделю на протяжении исследования и в конце исследования. Площадь опухоли (A) рассчитывали как произведение двух измеренных перпендикулярных диаметров; A=d1×d2. Для мышей только с одной опухолью рассчитывали площадь этой опухоли и использовали в статистическом анализе. Для мышей с двумя опухолями рассчитывали среднее значение площадей двух опухолей и использовали в статистическом анализе.
Для каждого животного чертили по времени отдельную кривую площадей опухоли, наблюдаемых во время исследования. Тенденцией было увеличение темпов роста опухолей. Для обеспечения приблизительного линейного соответствия между данными по опухоли и временем результаты наблюдений были преобразованы путем извлечения квадратного корня из площади опухоли, соответственно размеру опухоли в одном измерении. В качестве суммарного измерения повторных измерений площадей опухоли в ходе исследования (темпы роста опухли) использовали вычисленный тангенс угла наклона отдельных кривых, преобразованных извлечением квадратного корня [Matthews, Br. Med. J., 300, 230-235, 1990]. Тангенс угла наклона следует интерпретировать как измерение темпа роста опухоли и измеряемый с использованием анализа линейной регрессии по времени начала наблюдений во время исследования. В пределах каждой группы вычисляли среднее значение темпа роста опухоли.
Пример 1
Тип опухоли: NYH
Клеточная линия NYH получена от пациента с мелкоклеточным раком легких. Данная клеточная линия была получена от Rigshospitalet, Копенгаген, Дания.
Мышей заражали 1×107 NYH клетками в 0,2 мл с каждой стороны и опухоли оставляли для роста в течение приблизительно 4 дней. Продолжительность дозирования составила 14 дней. Результаты различных режимов дозирования сгруппированы в Таблице 2.
Таблица 2 | |
Режим дозирования | Средний прирост/день (мм/день) |
Этопозид 10 мг/кг p.o. | 0,41 |
Соединение A 15 мг/кг p.o. | 0,34 |
Комбинация этопозид + Соединение A | -0,34 |
Контроль | 0,67 |
Циклофосфамид 7 мг/кг p.o. | 0,40 |
Соединение A 15 мг/кг p.o. | 0,26 |
Комбинация Циклофосфамид + Соединение A | -0,04 |
Контроль | 0,61 |
Цисплатин 5 мг/кг i.p., раз в неделю | 0,32 |
Соединение A 15 мг/кг p.o. | 0,02 |
Комбинация цисплатин + Соединение A | -0,16 |
Контроль | 0,90 |
Пример 2
Тип опухоли: HT 1080.
Клеточная линия HT 1080 получена от пациента с фибросаркомой человека и от ATCC.
Мышей заражали 2×106 HT 1080 клетками в 0,2 мл с каждой стороны и опухоли оставляли для роста в течение приблизительно 4 дней. Продолжительность дозирования составила 14 дней. Результаты различных режимов дозирования сгруппированы в Таблице 3.
Таблица 3 | |
Режим дозирования | Средний прирост/день (мм/день) |
Паклитаксел 1 мг/кг s.c. | 0,39 |
Паклитаксел 2 мг/кг s.c. | 0,15 |
Соединение A 50 мг/кг p.o. | 0,30 |
Комбинация паклитаксел 1 мг/кг + Соединение A | 0,14 |
Комбинация паклитаксел 2 мг/кг + Соединение A | 0,04 |
Контроль | 0,67 |
Этопозид 10 мг/кг p.o. | -0,01 |
Соединение A 50 мг/кг p.o. | 0,21 |
Комбинация этопозид + Соединение A | -0,12 |
Контроль | 0,45 |
TNP-470 9 мг/кг s.c. | 0,51 |
Соединение A 50 мг/кг p.o. | 0,14 |
Комбинация TNP-470 + Соединение A | -0,10 |
Контроль | 0,73 |
Сеосальцитол 2 мг/кг p.o. | 0,95 |
Соединение A 50 мг/кг p.o. | 0,24 |
Комбинация сеосальцитол + Соединение A | 0,10 |
Контроль | 0,98 |
Пример 3
Тип опухоли: Colo 320 DM
Клеточная линия Colo 320 DM получена от пациента с раком толстой кишки и от ATCC.
Мышей заражали 5×106 Colo 320 DM клетками в 0,2 мл с каждой стороны и опухоли оставляли для роста в течение приблизительно 7 дней. Продолжительность дозирования составила 21 день. Результаты различных режимов дозирования сгруппированы в Таблице 4.
Таблица 4 | |
Режим дозирования | Средний прирост/день (мм/день) |
TNP-470 9 мг/кг s.c. | 0,29 |
Соединение A 50 мг/кг p.o. | 0,22 |
Комбинация TNP-470 + Соединение A | -0,07 |
Контроль | 0,55 |
Как подтверждено результатами, приведенными в Таблицах 2-4, существует благотворный эффект, полученный при комбинировании известного противоопухолевого лекарственного средства формулы I, in casu N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина. Отдельные дозировки двух лекарственных препаратов приводят в результате к более медленному развитию опухоли по сравнению с контролем. Комбинирование двух лекарственных препаратов, однако, в результате приводит к значительно более медленному росту и в большинстве случаев, фактически, к реальному снижению размера опухоли, выраженному отрицательным значением темпа роста. Эффект объединения противоопухолевых лекарственных средств и соединений формулы I, следовательно, более значительный, чем ожидалось от аддитивного эффекта отдельных лекарственных препаратов, т.е. синергический. Синергический эффект был продемонстрирован для различных противоопухолевых лекарственных средств и разных типов опухолей.
Claims (15)
1. Применение соединения общей формулы I
в которой n равно 0, 1 или 2;
каждый R независимо представляет собой галоген, трифторметил, гидроксил, С1-4-алкил, С1-4-алкоксил, С1-4-алкоксикарбонил, нитро-, сульфо-, циано-, амино- или карбоксигруппы;
Q представляет собой прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный двухвалентный углеводородный С4-20-радикал;
Х представляет собой связь, амино, О, S, карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино;
А представляет собой ди(С1-4-алкокси)фосфиноилокси, С1-4-алкоксикарбонил, С1-4-алкоксикарбониламино, С3-12-карбоциклическое кольцо или С3-12-гетерокарбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более R1;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, С1-4-алкила, C1-4-алкоксила, C1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, сульфо, карбоксила, карбоксамидо, сульфамоила или C1-4-гидроксиалкила,
или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксида в качестве первого противоопухолевого лекарственного средства для получения лекарственного препарата, которое при введении одновременно или последовательно со вторым противоопухолевым лекарственным средством и/или ионизирующим излучением предотвращает развитие резистентности злокачественных клеток к апоптозу в результате активации NFkB указанным вторым противоопухолевым лекарственным средством.
2. Применение по п.1, где R представляет собой C1-4-алкил, n=1.
3. Применение по п.1, где n=0.
4. Применение по п.1, где А представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C1-4-алкила, C1-4-алкоксила, C1-4-алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, карбоксила, карбоксамидо, сульфамоила или C1-4-гидроксиалкила.
5. Применение по п.1, где А представляет собой необязательно замещенный пиранил.
6. Применение по п.1, где Х представляет собой О.
7. Применение по п.1, где Х представляет собой амино.
8. Применение по п.1, где Q представляет собой двухвалентный углеводородный С4-12-радикал.
9. Применение по п.1, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из
N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-циано-N'-(7-феноксигептил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-(12-(трет-бутоксикарбониламино)додеканил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-циано-N'-(11-(тетрагидропиран-2-илокси)ундеканил-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-циано-N'-(6-(2-метоксифенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-(6-(2,4,5-трихлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина,
N-(6-(1-хлорфенокси)гексил)-N'-циано-N"-(4-пиридил)гуанидина.
10. Применение по п.1, где указанный лекарственный препарат содержит первое противоопухолевое лекарственное средство и второе противоопухолевое лекарственное средство в отдельных контейнерах, предназначенные для одновременного или последовательного введения указанных противоопухолевых лекарственных средств.
11. Применение по любому из пп.1-10, где второе противоопухолевое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, антимитотических агентов, антибиотиков, гормональных средств и средств против ангиогенеза.
12. Применение по п.1, где первое противоопухолевое лекарственное средство представляет собой N-циано-N'-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N"-(4-пиридил)гуанидин, а второе противоопухолевое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антимитотических агентов и средств против ангиогенеза.
13. Применение по п.1, где опухолевое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака системы крови или солидной злокачественной опухоли.
14. Применение по п.13, где опухолевое заболевание выбрано из группы, состоящей из лейкоза, острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, миелодисплазии, множественной миеломы, болезни Ходжкина или неходжкинской лимфомы, фибросаркомы, мелкоклеточного или немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака кишечника или рака ободочной или прямой кишки, рака предстательной железы, яичников или груди, рака тканей головы или шеи, рака мочевыводящих путей, как, например, рак почек или мочевого пузыря, злокачественной меланомы, рака печени, рака матки или поджелудочной железы.
15. Применение по п.1, где опухолевое заболевание или состояние проявляют резистентность к лечению противоопухолевыми лекарственными средствами и/или ионизирующему излучению.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29292801P | 2001-05-24 | 2001-05-24 | |
US60/292,928 | 2001-05-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003137006A RU2003137006A (ru) | 2005-04-10 |
RU2291710C2 true RU2291710C2 (ru) | 2007-01-20 |
Family
ID=23126850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003137006/15A RU2291710C2 (ru) | 2001-05-24 | 2002-05-24 | Комбинированное лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030045515A1 (ru) |
EP (1) | EP1411984B1 (ru) |
JP (1) | JP2005508857A (ru) |
KR (1) | KR20040007607A (ru) |
CN (1) | CN1516600A (ru) |
AT (1) | ATE394100T1 (ru) |
AU (1) | AU2002316795B2 (ru) |
BR (1) | BR0209936A (ru) |
CA (1) | CA2449442A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20033189A3 (ru) |
DE (1) | DE60226446D1 (ru) |
HU (1) | HUP0400024A3 (ru) |
IL (1) | IL158821A0 (ru) |
MX (1) | MXPA03010691A (ru) |
PL (1) | PL366462A1 (ru) |
RU (1) | RU2291710C2 (ru) |
WO (1) | WO2002094322A2 (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7253193B2 (en) * | 2002-05-17 | 2007-08-07 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
BR0309988A (pt) * | 2002-05-17 | 2005-02-22 | Leo Pharma As | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou melhorar doenças ou condições proliferativas e doenças inflamatórias, e, uso de um composto |
CA2485351C (en) * | 2002-05-17 | 2011-12-06 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
WO2004041285A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
US20050101576A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
AU2003295773A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-18 | Novacea, Inc. | Treatment of liver disease with active vitamin d compounds |
US20050075341A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-04-07 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
PE20060373A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2 |
TW200626142A (en) | 2004-09-21 | 2006-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP5189367B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2013-04-24 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 新規シアノグアニジン化合物 |
US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
WO2007005534A2 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
CA2617692A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Bayer Healthcare Ag | Combinations containing ikk-.beta. inhibitors |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
KR20130097813A (ko) | 2008-04-21 | 2013-09-03 | 오토노미, 인코포레이티드 | 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물 |
US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
CA2751495C (en) * | 2009-02-06 | 2013-08-20 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof |
JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ikk2阻害剤としてのインドール誘導体 |
EP2611778B1 (en) | 2010-09-03 | 2015-08-05 | Forma TM, LLC. | Guanidine compounds and compositions for the inhibition of nampt |
CA2990835A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for treating cancer |
JP7033789B2 (ja) | 2016-06-29 | 2022-03-11 | オトノミー,インク. | トリグリセリド耳用製剤とその使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9219472D0 (en) * | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
GB9711123D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711122D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711119D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711124D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
GB9711125D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel cyanoguanidines |
AU1494702A (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Leo Pharma As | Cyanoguanidine prodrugs |
-
2002
- 2002-05-21 US US10/151,094 patent/US20030045515A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 MX MXPA03010691A patent/MXPA03010691A/es unknown
- 2002-05-24 PL PL02366462A patent/PL366462A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 CN CNA028121880A patent/CN1516600A/zh active Pending
- 2002-05-24 KR KR10-2003-7015363A patent/KR20040007607A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 JP JP2002591038A patent/JP2005508857A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-24 HU HU0400024A patent/HUP0400024A3/hu unknown
- 2002-05-24 WO PCT/DK2002/000351 patent/WO2002094322A2/en active IP Right Grant
- 2002-05-24 CZ CZ20033189A patent/CZ20033189A3/cs unknown
- 2002-05-24 DE DE60226446T patent/DE60226446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 IL IL15882102A patent/IL158821A0/xx unknown
- 2002-05-24 AT AT02745167T patent/ATE394100T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 AU AU2002316795A patent/AU2002316795B2/en not_active Ceased
- 2002-05-24 EP EP02745167A patent/EP1411984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 BR BR0209936-5A patent/BR0209936A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 RU RU2003137006/15A patent/RU2291710C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 CA CA002449442A patent/CA2449442A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL366462A1 (en) | 2005-02-07 |
CZ20033189A3 (cs) | 2004-12-15 |
AU2002316795B2 (en) | 2007-08-02 |
CA2449442A1 (en) | 2002-11-28 |
MXPA03010691A (es) | 2004-07-01 |
RU2003137006A (ru) | 2005-04-10 |
DE60226446D1 (de) | 2008-06-19 |
EP1411984B1 (en) | 2008-05-07 |
ATE394100T1 (de) | 2008-05-15 |
HUP0400024A2 (hu) | 2004-04-28 |
BR0209936A (pt) | 2004-04-06 |
WO2002094322A3 (en) | 2004-02-26 |
HUP0400024A3 (en) | 2007-05-29 |
IL158821A0 (en) | 2004-05-12 |
JP2005508857A (ja) | 2005-04-07 |
CN1516600A (zh) | 2004-07-28 |
EP1411984A2 (en) | 2004-04-28 |
WO2002094322A2 (en) | 2002-11-28 |
US20030045515A1 (en) | 2003-03-06 |
KR20040007607A (ko) | 2004-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2291710C2 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний | |
AU2002316795A1 (en) | Combination medicament for treatment of neoplastic diseases containing cyanoguanidine IKK inhibitors and a second anti-neoplastic drug | |
JP5075927B2 (ja) | 固形腫瘍を予防および治療するための方法および組成物 | |
CN105899491B (zh) | 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物 | |
RU2733950C1 (ru) | Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
JP5795714B2 (ja) | アレナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス薬 | |
CA2946516C (en) | Compound having immune disease treatment effect and use thereof | |
EP3116872A1 (en) | Combination therapy with glutaminase inhibitors | |
US20160287564A1 (en) | Methods of administering glutaminase inhibitors | |
US7304066B2 (en) | Pyridyl cyanoguanidine compounds | |
WO2017042944A1 (ja) | フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)急性リンパ性白血病(ALL)の治療薬又は治療方法 | |
JP2021121600A (ja) | 結晶性関節障害を処置するためのcxcr−2阻害剤 | |
JP2012500809A (ja) | 免疫調節活性 | |
CN103585135B (zh) | 厚朴酚在制备治疗恶病质及癌症的药物中的应用 | |
WO2002094265A1 (en) | A method of modulating nf-$g(k)b activity | |
CN103917514B (zh) | 治疗包括骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓性白血病在内的与转导素β样蛋白1(TBL1)活性相关的疾病和病症的方法 | |
US20240041839A1 (en) | Methods of inhibiting tumor metastasis | |
TWI355935B (en) | Combination of a taxane and a cyclin-dependent kin | |
US6642215B2 (en) | Method of modulating NF-kB activity | |
KR101916283B1 (ko) | 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물 | |
CN101653607B (zh) | 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途 | |
WO2023210042A1 (ja) | Il-34を発現する腫瘍を治療および/または予防するための医薬 | |
AU784523B2 (en) | Treatment of lymphomas, leukemias, breast carcinomas, astrocytomas, melanomas, leiomyomas, and related tumors | |
US10512630B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
RU2279277C2 (ru) | Лечение разделенными дозами агентов с сосудоразрушающей активностью |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080525 |