RU2289423C1 - Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями - Google Patents
Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями Download PDFInfo
- Publication number
- RU2289423C1 RU2289423C1 RU2005111870/15A RU2005111870A RU2289423C1 RU 2289423 C1 RU2289423 C1 RU 2289423C1 RU 2005111870/15 A RU2005111870/15 A RU 2005111870/15A RU 2005111870 A RU2005111870 A RU 2005111870A RU 2289423 C1 RU2289423 C1 RU 2289423C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pro
- gly
- mmol
- arg
- peptide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромботического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, содержащего пептид формулы Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. Заявленное средство обладает высокой активностью и эффективностью по сравнению с известными средствами. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, к средствам, обладающим антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностью.
Известен гепарин, обладающий антикоагулянтной активностью (Zaman S.M., Neiring P., Gandhi M.R., Gaines P.A. The pharmacokinetics and US usage of heparin in vascular intervention // Clin. Radiol. 1996. V 51. №2. P.113-116.) [1].
Однако он имеет следующие недостатки:
1) не обладает антитромбоцитарными свойствами,
2) не обладает фибринолитическим действием,
3) при передозировке высокомолекулярные фракции могут вызвать нежелательные побочные явления кровоточивости.
Известен препарат плазмина, оказывающий фибринолитическое действие (Gitabert J., Estelles A.» Grancella S., Espana F., Aznar J. Fibrinolytic system and reproductive process with special reference to fibrinolytic faiture in preeclampsia // Hum. Reprod. 1995. V.10. Suppl.2. P.121-131.) [2].
Он имеет следующие недостатки:
1) не имеет антикоагулянтных эффектов,
2) не имеет антитромботического действия,
3) не имеет фибриндеполимеризационной активности,
4) проявляет протеолитическое действие.
Известен препарат ацетилсалициловой кислоты; который обладает только антитромбоцитарным действием и слабой фибриндеполимеризационной активностью (МсКее S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence mechanisms, and clinical significance // Thromb. Haemost (Schattauer). 2002. V.88. №5. P.711-715) [3].
Однако препарат имеет следующие недостатки:
1) не обнаруживает антикоагулянтной активности,
2) имеет побочные эффекты - кровоточивость со стороны желудочно-кишечного тракта.
Известны комплексные соединения гепарина со свертывающими белками крови - фибриногеном, тромбином. Эти вещества обладают фибриндеполимеризационной и антитромботической активностью (Kudrjashov B.A., Lyapina L.A. Non-enzymatic fibrinolysis and its role in the organism // In book: Thrombosis and thrombolysis. Editors Chazov E.I., Smirnov V.N. / Consultants Bureau (New York). 1986. P.33-65.) [4].
Однако они имеют следующие недостатки:
1) имеют слабую антикоагулянтную активность,
2) не проявляют антитромбоцитарного эффекта,
3) кратковременность действия в организме,
4) их нельзя использовать в клинике, так как при их распаде в кровотоке увеличится уровень свертывающих факторов - фибриногена, тромбина.
Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение спектра действия средств на процессы свертывания крови.
Указанный технический результат достигается тем, что пептид формулы Pro-Arg-Pro-Gly-Pro рекомендуют в качестве средства с антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями.
Пример 1. Синтез пентапептида Pro-Arg-Pro-Glv-Pro.
Синтез пептида осуществляли классическими методами пептидной химии с использованием природных L-аминокислот. Сначала получали трипептид Pro-Gly-Pro, а затем ступенчатым наращиванием пептидной цепи с N-конца получали пентапептид. Упаривание растворов проводили на вакуумном испарителе при 40°С. Температуры плавления, определенные на столике для плавления Boetiys, даны без исправления. Индивидуальность полученных соединений проверяли с помощью ТСХ на пластинках с силикагелем фирмы Silufol. Вещества обнаруживали в УФ-свете с помощью нингидрина, о-толидина в среде хлора. Удельное вращение определяли на поляриметре марки "А1-ЕПО". Элементный анализ (C, H, N) удовлетворительно совпал с теоретическим. Проверку гомогенности пептида проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Все растворители соответствующим образом абсолютировали.
Приведены хроматографические подвижности (Rf) в системах растворителей: бутанол: уксусная кислота: вода (4:1:1) - (1); хлороформ: метанол: аммиак (6:4:1) - (2); ацетон: бензол: уксусная кислота (50:100:1) - (3); хлороформ: метанол (9:1) - (4); гексан: ацетон (3:2) - (5); бутанол: уксусная кислота: пиридин: вода (30:6:20:24) - (6); хлороформ: метанол (14:1) - (7).
Принятые сокращения:
Вос - трет-бутилоксикарбонил
ДМФА - диметилформамид
ДЦГК - дициклогексилкарбодиимид ТЭА - триэтиламин
ДЦМ - дигиклогексилмочевина
ОБТ - оксибензотриазол
OBzl - бензиловый эфир
OEt - этиловый эфир
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
ТФА - трифторацетат
ТФУ - трифторуксусная кислота
I. Boc-Pro-Gly-OEt. Вос-Pro 8,3 г (38,45 ммоль) растворяли в 50 мл CH2Cl2, охлаждали до +5°С, добавляли 38,45 ммоль (5,38 мл) ТЭА. Реакционную смесь охлаждали до -25÷-30°С. При этой температуре из пипетки прибавляли 38,45 ммоль (4,84 мл) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Температуру реакционной смеси удерживали в интервале -18÷-20°С 20 минут. Одновременно готовили раствор 5,9 г (42,3 ммоль) избыток 1,1 HCl-H-Gly-OEt в 75 мл хлороформа, содержащего 5,92 мл ТЭА. Раствор охлаждали до -25°С и после образования смешенного ангидрида в первой колбе ее содержимое приливали сразу же к раствору эфира. Реакционную смесь выдерживали при температуре -10°С 1 час и затем при температуре +4°С 12 часов при перемешивании на магнитной мешалке. Реакционную смесь упаривали, добавляли 250 мл этилацетата, раствор этилацетата промывали 3 раза по 25 мл 0,1н. HCl, 3 раза по 25 мл Н2О, 1 раз насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток высушивали в вакууме над Р2O5/КОН и парафином.
Выход - 10,2 г (30,3 ммоль), 78,83%.
Rf - 0,5(3); 0,862 (4).
II. Boc-Pro-Gly-N2H3. Boc-Pro-Gly-OEt 10,2 г (30,3 ммоль) растворяли в 80 мл абсолютного метанола, добавляли 4-кратный избыток гидразин-гидрата 5,88 мл (121,2 ммоль). Перемешивали 12 часов на магнитной мешалке при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, два раза упаривали с эфиром, остаток заливали эфиром (5 мл) и оставляли в холодильнике на ночь (для лучшей кристаллизации добавляли затравку). Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали на фильтре эфиром, сушили в эксикаторе.
Выход - 6,9 г (20,79 ммоль), 68,62%
Т.пл. 98-100°С
Rf - 0,284 (3); 0,474 (4); 0,189 (5).
III. Boc-Pro-Gly-Pro-OBzl.
К охлажденному до -20°С раствору Вос-Pro-Gly-N2Н3 4,7 г (14,6 ммоль) в 40 мл ДМФА добавляли 58,4 ммоль (4-кратный избыток) раствора хлористого водорода в этилацетате и сразу же 1,73 мл (14,6 ммоль) трет-буталнитрита, реакционную смесь перемешивали 30 минут при -5°С. Реакционную смесь охлаждали до -40°С и добавляли охлажденный до -10°С раствор 8,2 мл (58,4 ммоль) ТЭА в 4 мл ДМФА; когда температура реакционной смеси повышалась до -20°С, добавляли 3,7 г (15,3 ммоль) избыток 1,05 HCl-H-Pro-OBzl в 20 мл ДМФА и 2,14 мл ТЭА. Выдерживали при 4°С 24 часа, перемешивая на магнитной мешалке. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в 200 мл этилацетата и промывали 2 раза по 20 мл Н2О, 3 раза по 20 мл 10% раствором KHSO4, 3 раза по 20 мл Н2О, 3 раза по 20 мл 5% раствором NaHCO3, 3 раза по 20 мл Н2О. Этилацетатный слой высушивали над MgSO4. Упаривали, остаток заливали небольшим количеством эфира (10 мл). Оставляли в холодильнике. Для лучшей кристаллизации продукта добавляли затравку. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали на фильтре небольшим количеством эфира.
Сушили в эксикаторе.
Выход - 5,358 г (11,65 ммоль), 79,92%
Rf - 0,326 (3); 0,947 (4); 0,390 (5)
Т.пл. 125-126°С
[α]D 22=-101,2° (с=0,85; СН3ОН)
Элементный анализ: С 62,89(62,73); N 9,21(9,14); Н 7,52(7,24).
IV. ТФА-Н-Pro-Gly-Pro-OBzl. 5,358 г (11,65 ммоль) Boc-Pro-Gly-Pro-OBzl растворяли в 29,13 мл хлористого метилена, добавляли 29,13 мл ТФУ, выдерживали 45 минут при комнатной температуре, два раза упаривали с абс. этанолом, два раза с бензолом, два раза с эфиром, растворяли в бензоле и заливали гексаном. Гексан сливали, а полученное масло сушили в эксикаторе над P2O5/KOH и парафином.
Выход - 4,63 г (9,7 ммоль), 98%
Rf - 0,043 (3); 0,247 (4); 0,018 (5).
V. Boc-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl. 3,09 г (9,7 ммоль) Boc-Arg(NO2) растворяли в 50 мл ТГФ и 10 мл ДМФА, добавляли 2,07 г (10,67 ммоль) ДЦГК, охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 40 минут и добавляли раствор ТФА-H-Pro-Gly-Pro-OBzl в 50 мл ТГФ и 4,46 мл (9,7 ммоль) ТЭА. Перемешивали реакционную смесь в течение трех суток. Отфильтровывали осадок ДЦМ, упаривали раствор в вакууме, к остатку приливали раствор 200 мл гексана, при этом отделялся целевой продукт в виде масла, которое растворяли в 500 мл этилацетата и промывали 3 раза по 25 мл 0,1 н. HCl,3 раза по 25 мл Н2О, 1 раз насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток высушивали в вакууме над P2O5/KOH и парафином.
Выход 4,76 г (7,9 ммоль), 85%
Rf - 0,44(1); 0,8 (6)
Т пл. 108-110°С.
VI. TFA-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl. 4,76 г (7,9 ммоль) Boc-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl растворяли в 20 мл хлористого метилена, добавляли 20 мл ТФУ, выдерживали 45 минут при комнатной температуре, два раза упаривали с абс. этанолом, два раза с бензолом, два раза с эфиром, растворяли в бензоле и заливали гексаном. Гексан сливали, а полученное масло сушили в эксикаторе над Р2О5/KOH и парафином. Выход количественный.
Rf - 0,16(1); 0,27 (6).
VII. Boc-Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl. Boc-Pro 1,7 г (7,9 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли 1,07 г (7,9 ммоль) ОБТ, охлаждали до 0°С и добавляли 1,8 г ДЦГК в 50 мл ТГФ. Через 40 мин к реакционной смеси добавляли раствор TFA-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl (7,9 ммоль) в 50 мл ТГФ и 1,1 мл (7,9 ммоль) ТЭА. Перемешивали 2 часа при 0°С и 2 суток при комнатной температуре, затем отфильтровывали ДЦМ, упаривали в вакууме, растворяли в 500 мл ЭА и обрабатывали аналогично Вос-Pro-Arg(NO2)-Pro-Gly-Pro-OBzl.
Выход 4,07 г (67,8%)
Rf - 0,42 (1); 0,72 (6); 0,31 (7)
Т пл. 147-148°C.
VIII. Boc-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. 4,07 г (6,5 ммоль) растворяли в 100 мл металона, добавляли 1 мл 1 н. соляной кислоты и 0,85 г катализатора -10% окись палладия на нейтральной окиси алюминия, гидрировали в токе сухого водорода при комнатной температуре и давлении 1 атм. в течение 6 часов. Затем катализатор отфильтровывали, промывали на фильтре метанолом. Объединенный фильтрат упаривали досуха. Остаток высаждали из абс. метанола эфиром.
Выход - 3,02 г 5,8 ммоль (89%)
Rf - 0,125 (1), 0,57 (2), 0,37 (6).
IX. Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. 3,02 г (5,8 ммоль) Boc-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro суспензировали в 10 мл 2 н. соляной кислоты в диоксане и выдерживали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли сухой эфир, выпавший осадок промывали декантацией сухим эфиром. Переосаждали из абсолютного метанола эфиром.
Полученный осадок растворяли в 7,5 мл 30% этанола и наносили на колонку с Амберлистом А-21 (АсО- - форма) для обмена хлористоводородной соли на ацетат.
Элюировали пептид 200 мл 30% этанола, упаривали в вакууме досуха и высаждали из метанола абс. эфиром.
Выход - 2,27 г (75%)
Rf - 0,2 (2); 0,1 (6)
Т пл. 180-185°С
[α]D 20=-105° (с=0,4; СН3СООН).
Аминокислотный состав по отношению к аргинину: Pro 2,78 (3); Gly 1,1 (1).
Результаты ВЭЖХ: Колонка Supercosil ABZ+Plus размер 4,6×250 мм; скорость потока 1 мл/мин; Элюент А: NH4Н2PO4+Н3PO4 (50 mM. рН 2,8); элюент В: МеОН
Градиент: 0-20 мин (0-40%В); время выхода 10,13 мин.
Пример 2.
Берут 1 мг препарата формулы Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, растворяют в 2,5 мл физиологического раствора и вводят внутривенно в v.jugularis 5-ти лабораторным крысам по 0,5 мл (200 мкг) на 200 г массы тела. Контрольным животным тем же способом вводят 0,85% раствор NaCl в дозе 0,5 мл на 200 г массы тела. Через 10 мин берут кровь и центрифугируют ее при 1000 об/мин в течение 5 мин для получения богатой тромбоцитами плазмы (для анализа агрегации тромбоцитов), затем дополнительно центрифугируют кровь в течение 10 мин при 2000 об/мин и получают плазму, бедную тромбоцитами.
В результате анализа параметров гемостаза обнаруживают следующее.
В богатой тромбоцитами плазме агрегация тромбоцитов в опытных пробах составляла 93%, в то время как в контроле - 100%. В бедной тромбоцитами плазме обнаружено увеличение общей фибринолитической активности в 1,6 раза, антикоагулянтной активности в 1,4 раза, фибриндеполимеризационной активности в 1,8 раз по сравнению с контролем (физиологическим раствором).
Пример 3.
Берут 1 мг препарата пептида Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, растворяют в 2,5 мл физиологического раствора NaCl и вводят интраназально в течение 5 дней через каждые 24 часа 5-ти лабораторным крысам по 0,5 мл на 200 г массы тела. Контрольным животным тем же способом вводят 0,85% раствор NaCl. Через 5 дней после последнего введения берут кровь из v.jugularis и проводят ее центрифугирование при 2000 об/мин в течение 10 мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами. Затем в изолированном зажимами участке v.jugularis (стаз) с помощью тромбина вызывают образование тромба и определяют через 1 час антитромботический эффект препарата.
В бедной тромбоцитами плазме обнаруживаю г увеличение общей фибринолитической активности за счет увеличения активности активатора плазминогена в 2 раза, антикоагулянтной активности в 1,5 раза, фибриндеполимеризационной активности в 2 раза по сравнению с контролем (физиологическим раствором). Препарат селанка проявлял высокий антитромботический эффект превышающий антитромботические свойства плазмы крови здоровых крыс в 5,6 раза: если в контроле вес тромбов составлял 1,4 мг, то в опыте - лишь 0,27 мг.
Таким образом, новый пептид Pro-Arg-Pro-Gly-Pro обладает широким спектром действия на процесс свертывания крови.
В таблице представлены данные, свидетельствующие о преимуществах заявленного пептида Pro-Arg-Pro-Gly-Pro по сравнению с эталонными препаратами комплекса гепарин-фибриноген и три- и тетрапептидами (Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly).
Таблица | ||||
Активности | Pro-Arg-Pro-Gly-Pro | Комплекс фибриноген-гепарин (прототип) | Pro-Gly-Pro (прототип) | Gly-Pro-Gly-Gly (прототип) |
In vitro Антикоагулянтная | 145-160% | 140% | 122-140% | 118% |
Фибринолитическая (суммарная) | 36-56 мм2 | 30-36 мм2 | 36-42 мм2 | 24 мм2 |
Антитромбоцитарная | 65% | - | 83% | 75% |
In vivo Внутривенное введ. | ||||
Антикоагулянтная активность | 125% | 135% | 173% | 100% |
Фибринолитическая неферментативная активность | 170% | 140% | 173% | 100% |
Активность тканевого активатора плазмино-гена | 190% | 103% | 220% | 100% |
Агрегация тромбоцитов | 83% | - | 83% | 100% |
Интраназальное введение | ||||
Антитромботическая активность(по весу тромбов) | 19% | - | 19% | 100% |
Фибринолитическая суммарная активность | 150% | - | 150% | 100% |
Антикоагулянтная активность | 125% | - | 151% | - |
Фибриндеполимеризационая активность | 150% | - | 150% | - |
Таким образом, из таблицы видно, что заявленный пептид Pro-Arg-Pro-Gly-Pro имеет преимущества перед препаратами комплекса фибриноген-гепарин и пептидами Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly по степени увеличения антикоагулянтной, фибринолитической и антитромбоцитарной активности в условиях in vitro; при внутривенном введении антикоагулянтная, фибриндеполимеризационная, фибринолитическая активности заявленного пептида Pro-Arg-Pro-Gly-Pro превышают те же активности эталонного комплекса фибриноген-гепарин и тетрапептида Gly-Pro-Gly-Gly; при интраназальном введении антитромботические эффекты Pro-Arg-Pro-Gly-Pro превышают подобное действие тетрапептида Gly-Pro-Gly-Gly и соответствуют эффекту Pro-Gly-Pro. Комплекс фибриноген-гепарин при интраназальном введении не активен.
Claims (1)
- Пептид формулы Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2005111870/15A RU2289423C1 (ru) | 2005-04-21 | 2005-04-21 | Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2005111870/15A RU2289423C1 (ru) | 2005-04-21 | 2005-04-21 | Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005111870A RU2005111870A (ru) | 2006-10-27 |
RU2289423C1 true RU2289423C1 (ru) | 2006-12-20 |
Family
ID=37438398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005111870/15A RU2289423C1 (ru) | 2005-04-21 | 2005-04-21 | Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2289423C1 (ru) |
-
2005
- 2005-04-21 RU RU2005111870/15A patent/RU2289423C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Павсторова В.Е. и др. Антиклагулянтные и фибринолитические эффекты некоторых пролинсодержащих пептидов, Изв. РАН сер. биол., 1998, № 3, с. 390-394. * |
Черкасова К.А. и др. Сравнительное исследование действия препарата Семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций. Бюл. эксперим. биол. и мед., № 7, с.20-22, 2001. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2005111870A (ru) | 2006-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3453357B2 (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
US5672582A (en) | Thrombin inhibitors | |
JPH08509735A (ja) | トロンビン阻害剤 | |
JPH0278653A (ja) | 新規な血小板凝集阻害剤 | |
KR100360639B1 (ko) | N-치환글리신함유브라디키닌길항제펩티드 | |
JPS60233098A (ja) | 抗凝固作用を有する新規ポリペプチド | |
JP2002521386A (ja) | ウロキナーゼおよび血管形成のインヒビター | |
JPH11507337A (ja) | ファクタXaのケトヘテロ環式インヒビタ | |
CA3044487A1 (en) | Inhibitors of transglutaminases | |
AU4111700A (en) | Low-molecular inhibitors of complement proteases | |
US5498601A (en) | Platelet aggregation-inhibiting peptides | |
JPH06506699A (ja) | 抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド | |
Bi et al. | A new class of β-carboline alkaloid-peptide conjugates with therapeutic efficacy in acute limb ischemia/reperfusion injury | |
WO2012140500A1 (en) | Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof | |
EP1906988A2 (en) | Synthetic peptide inhibitors of thrombin and thrombin activation of protease activated receptors 1 and 4 | |
RU2289423C1 (ru) | Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями | |
KR100186656B1 (ko) | 신규한 펩타이드, 및 전기 펩타이드를 이용하는 혈소판 응집저해제, 체외순환하는 혈액의 혈액응고 저해제, 세포점착저해제, 종양전이 저해제, 수혈용 혈소판 제제의 보호제, 수혈용 혈소판 제제 및 혈소판 제제 팩 | |
RU2288736C1 (ru) | Пептид, обладающий антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, антитромботической и фибринолитической активностями | |
EP1188765A1 (de) | Mechanismus-orientierte Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I | |
RU2286166C1 (ru) | Пептиды, обладающие антикоагулянтно-фибринолитической, антитромбоцитарной и антитромботической активностью | |
JP2879280B2 (ja) | 2−ピペラジノン誘導体およびその用途 | |
CA3123368A1 (en) | Mitochondria-targeting peptides | |
JPH06504989A (ja) | 新規の抗凝固作用を有するペプチド | |
JPH06306096A (ja) | ペプチド誘導体及びその用途 | |
JP2918746B2 (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 |