RU2281110C1 - Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций - Google Patents

Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций Download PDF

Info

Publication number
RU2281110C1
RU2281110C1 RU2005103460/15A RU2005103460A RU2281110C1 RU 2281110 C1 RU2281110 C1 RU 2281110C1 RU 2005103460/15 A RU2005103460/15 A RU 2005103460/15A RU 2005103460 A RU2005103460 A RU 2005103460A RU 2281110 C1 RU2281110 C1 RU 2281110C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fungus
candida albicans
distilled water
candidosis
cytoplasm
Prior art date
Application number
RU2005103460/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Владислав Николаевич Ласкавый (RU)
Владислав Николаевич Ласкавый
В чеслав Михайлович Шуманов (RU)
Вячеслав Михайлович Шуманов
Original Assignee
Владислав Николаевич Ласкавый
Вячеслав Михайлович Шуманов
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Владислав Николаевич Ласкавый, Вячеслав Михайлович Шуманов filed Critical Владислав Николаевич Ласкавый
Priority to RU2005103460/15A priority Critical patent/RU2281110C1/ru
Priority to PCT/RU2006/000050 priority patent/WO2006085797A1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2281110C1 publication Critical patent/RU2281110C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/16—Yeasts; Culture media therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0002—Fungal antigens, e.g. Trichophyton, Aspergillus, Candida
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно - к микологии, и может быть использовано для лечения кандидозов. Лекарственное средство против кандидоза человека содержит активную часть в виде инактивированной цитоплазматической фракции гриба из штамма Candida albicans и растворитель, активная часть представляет собой клеточные стенки и цитоплазму гриба со сроком культивирования 28-36 часов штамма Candida albicans №253 с концентрацией клеток гриба 1,85·108-2,5·108 в 1 см3 дистиллированной воды, индексом иммуногенности 6-9% и содержанием липидов - до 0,2%, полисахаридов - 50-76%, пептидов с м.м. > 10 Кд - 80-87%, средство содержит в качестве инактиватора формалин, а в качестве растворителя - дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов (мас.%): активная часть в виде клеточных стенок и цитоплазмы гриба из штамма Candida albicans №253 с концентрацией спор 1,85·108-2,5·108 в 1 см3 дистиллированной воды 2,0-2,7; формалин 0,1-0,15; дистиллированная вода - остальное. Изобретение обеспечивает эффективное и безопасное средство против кандидоза человека.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно - к микологии, и может быть использовано для лечения кандидозов.
Кандидоз (кандидамикоз) - инфекционное заболевание кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, вызываемое патогенными грибами из рода Candida. Возбудителем заболевания наиболее часто является Candida albicans.
Кандидоз кожи проявляется в виде подострых дерматитов в складках кожи, изредка с образованием абсцессов. При кандидозе слизистых оболочек обнаруживаются поверхностные, легко отходящие беловато-желтые пленки. Кандидоз внутренних органов (висцеральный кандидамикоз) может быть изолированным (желудочно-кишечный тракт, органы дыхания, мочеполовая система) и генерализованным с единичными или множественными метастазами во внутренних органах, нервной системе, мышцах, костях.
Известна композиция для лечения микозов у млекопитающих, в частности человека, инфицированного грибком из группы Candida albicans (см. заявку РФ №98 105635, кл. МПК А 61 К 31/505, опуб. 27.01.2000 г.). Композиция содержит состав замедленного высвобождения ингибитора синтеза хитина, представляющего собой никомицин или его производные. Состав замедленного высвобождения может содержать различные компоненты. В одном из вариантов он содержит лецитин, этиловый спирт, диметилсульфоксид, кукурузный крахмал, физиологический раствор. В другом варианте состав содержит ланолин, хлопковое масло, "TWEEN" 40, стеариновую кислоту, гидроксиметилцеллюлозу, карбопол и физиологический раствор. При этом композицию вводят либо непрерывно внутривенно, либо перорально, либо подкожно.
Данная противогрибковая композиция является химическим препаратом, вызывающим ряд побочных эффектов. В частности, возможно его аллергизирующее, токсическое воздействие ввиду непереносимости больными некоторых реагентов, входящих в состав препарата. Кроме этого, препарат не решает задачи освобождения организма больного от возбудителя.
Известно средство против кандидоза, включающее убитую культуру Candida albicans (см. заявка РФ №97105400, кл. МПК А 61 К 39/116, опуб. 10.04.99 г.). Средство предназначено для предотвращения вагинальных инфекций путем введения его в пищеварительный тракт. Средство получают путем смешивания убитого микроорганизма с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем, разбавителем и/или другим вспомогательным веществом.
Однако данное средство готовится из микроорганизмов, выделенных непосредственно от больных и применяется на них же. Такое средство не обладает стабильными антигенными свойствами и не может быть постоянно в наличии в лечебном учреждении.
Известно также лекарственное средство против кожного и висцерального кандидозов млекопитающих (человека и животных) для инъекций (см. Патент РФ №2219945, кл. МПК А 61 К 39/00, опуб. 27.12.2003 г.), содержащее гомогенизированные инактивированные микроконидии дерматофитов и инактивированные дрожжевые бластоспоры или их антигенный материал. При этом дрожжевые бластоспоры принадлежат к штаммам Candida albicans НБМ-9456, и/или Candida albicans НБМ-9457, и/или Candida albicans НБМ-9458, и/или Candida albicans НБМ-9459. Препарат может содержать или не содержать адъювант и вещество с иммуномодулирующей активностью. Содержание спор составляет 10-90 миллионов спор на мл (1·107-9·107 спор/мл).
Однако, в данном препарате присутствуют бластоспоры и микроконидии, т.е. карпускулярный антиген, эффективность которого незначительна. Кроме этого, наличие спор приводит к аллергизации организма человека.
Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство против кандидоза человека (см. Effectiveness of a vaccine composed of heat-killed Candida albicans and a novel mucosal adjuvant, LT (R192G), against systemic candidiasis. / Cardenas-Freytag L; Cheng E; Mayeux P; Domer JE; Clements JD // Infect. Immun. 1999 Feb. 67(2):826-33), содержащее термоубитую цитоплазматическую фракцию гриба из штамма С.albicans и адъювант, в качестве которого используют детоксинированную форму термолабильного энтеротоксина E.coli.
Недостатком такого средства является его низкая иммуногенность. Напряженность иммунитета колеблется в пределах 1·104-1·105 спор/мл при контрольном внутривенном заражении возбудителем кандидоза. Кроме того, использование в качестве адъюванта термолабильного энтеротоксина, являющегося прежде всего антигеном E.coli, вызывает вынужденное образование в организме дополнительно и антител к возбудителю колибактериоза. Данное обстоятельство отрицательно влияет на органы и системы иммунитета. Недостатком средства является и то, что образование специфических противокандидозных антител происходит только после искусственного заражения, а не после профилактической иммунизации данным препаратом. При этом средство вводят интраназально.
Изобретение направлено на решение задачи создания эффективного и безопасного лекарственного средства для инъекций против кандидоза человека, которое обладает высокоиммуногенными и низкореактогенными свойствами за счет наличия в нем большого количества макромолекулярных полипептидов, низкого содержания липидов и высокого уровня полисахаридов.
Для решения поставленной задачи в лекарственном средстве против кандидоза человека, содержащем активную часть в виде инактивированной цитоплазматической фракции гриба из штамма Candida albicans и растворитель, согласно изобретению активная часть представляет собой клеточные стенки и цитоплазму гриба со сроком культивирования 28-36 часов штамма Candida albicans №253 с концентрацией клеток гриба 1,85·108-2,5·108 в 1 см3 дистиллированной воды, индексом иммуногенности 6-9% и содержанием липидов - до 0,2%, полисахаридов - 50-76%, пептидов с м.м > 10 Кд - 80-87%, средство содержит в качестве инактиватора - формалин, а в качестве растворителя - дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов (мас.%):
Активная часть  
в виде клеточных стенок и цитоплазмы  
гриба из штамма Candida albicans №253  
с концентрацией спор 1,85·108-2,5·108  
в 1 см3 дистиллированной воды 2,0-2,7
Формалин 0,1-0,15
Дистиллированная вода Остальное
В известных авторам источниках патентной и научно-технической литературы не описано эффективного и безопасного лекарственного средства для инъекций против кандидоза человека, содержащего в качестве активной части клеточные стенки и цитоплазму гриба со сроком культивирования 28-36 часов штамма Candida albicans №253 с концентрацией клеток гриба 1,85·108-2,5·108 в 1 см3 дистиллированной воды, индексом иммуногенности 6 - 9% и определенным содержанием липидов, углеводов и полипептидов. При этом большое количество макромолекулярных полипептидов (до 87%), низкое содержание липидов (до 0,2%) и высокий уровень полисахаридов (до 76%) позволяют считать заявляемый препарат высокоиммуногенным и обладающим низкой реактогенностью, способствующей освобождению организма человека от возбудителя.
Процентное соотношение компонентов, указанных в формуле изобретения, было подобрано экспериментальным путем.
Штамм Candida albicans №253, предназначенный для изготовления данного препарата, депонирован во Всероссийском государственном научно-исследовательском институте контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов и кормов (ВГНКИ) (Справка о депонировании штамма от 12.10.01 г. прилагается). На штамм получен патент РФ на изобретение №2209243.
Штамм Candida albicans №253 характеризуется следующими свойствами.
Морфологические признаки. Овальные (2:1) или почти круглые клетки с хорошо заметными вакуолями с небольшими ядрами.
Культуральные признаки. На агаре Сабуро через 48 часов культивирования при температуре 28°С образуются выпуклые белые колонии с небольшим кремовым оттенком сметанообразной консистенции с гладкой блестящей поверхностью и ровными краями. На 5 сутки культивирования поверхность колонии гладкая, матовая, с кремовым оттенком, края слегка волнистые.
При культивировании на жидких питательных средах через 48 часов при 28°С заметно помутнение бульона и образование компактного осадка.
Ферментативные свойства. Ферментативная активность проявляется на полужидкой среде Гисса: с глюкозой - образованием кислоты и газа; с мальтозой - также кислоты и газа; с сахарозой - только кислоты; с лактозой активность не проявляется.
Активность штамма - начало спорообразования на 2-е сутки культивирования.
Антигенные свойства. Антигены штамма - комплекс специфических белков, полисахаридов и липидов.
Способ изготовления лекарственного средства против кандидоза человека заключается в следующем.
1. Выращивают культуру штамма Candida albicans №253.
Для этого штамм Candida albicans №253 засевают в пробирки с агаром Сабуро и культивируют в термостате при 28°С в течение 3 суток.
2. Выросшую культуру смывают стерильным физиологическим раствором и отбирают ту, у которой урожайность спор составляет 4,7·108-5,2·108 в 1 см3 физиологического раствора.
3. Высевают полученную культуру в бактериологические матрасы с питательной средой, содержащей (мас.%): глюкозу 4-5; пептон 0,95-1,05; агар 3,5-3,6; сыворотку крови крупного рогатого скота 9-11; солевой раствор Хенкса - остальное.
3. Проводят ее культивирование в термостате при 28°С в течение 28-36 часов. Полученные клетки гриба смывают стерильной дистиллированной водой и доводят их концентрацию в 1 см3 дистиллированной воды до 1,85·108-2,5·108.
При этом концентрацию спор (по п.1) и клеток гриба (по п.3) определяют путем подсчета в камере Горяева с использованием фазоконтрастного устройства.
4. Осуществляют выделение цитоплазматической фракции из этих клеток в виде клеточных стенок и цитоплазмы.
Для этого используют метод разрушения клеточных мембран микроорганизмов с помощью ультразвукового дезинтегратора "Solana" (Erian industries). Воздействие дезинтегратором осуществляют в течение 60 минут. Освобождение от разрушенных и не разрушенных клеток проводят методом фильтрации через мембрану "Владипор" МФА - МА №3 при помощи вакуум-насоса. Полученный фильтрат представляет собой растворимый комплекс белково-полисахаридных антигенов.
4. Осуществляют оценку свойств полученной цитоплазматической фракции по индексу агломерации лейкоцитов и содержанию липидов, полисахаридов и пептидов.
5. Выбирают те фракции, индекс агломерации лейкоцитов которых составляет 6-9%, содержание липидов - до 0,2%, полисахаридов - 50-76%, пептидов с м.м. > 10 Кд - 80-87%.
Для выявления фракций с индексом агломерации лейкоцитов 6-9% берут пробу фильтрата, разводят ее физиологическим раствором в соотношении 1:5. В пробирки вносят по 0,04 мл полученной смеси и туда же добавляют по 0,02 мл комплемента морской свинки. Смесь выдерживают 30 минут при 37°С, затем вносят по 0,2 мл цитратной крови кролика-донора. При этом контролем являются пробирки с антигеном с изотоническим раствором хлорида натрия вместо комплемента и стабилизированной кровью кролика. Другим контролем служат пробирки со стабилизированной кровью кролика, комплементом морской свинки и изотоническим раствором хлорида натрия вместо антигена. Содержимое пробирок встряхивают и инкубируют при 37°С в течение 45 минут.
Смесь из пробирок наносят на предметные стекла и делают мазки, которые подсушивают и затем фиксируют метиловым спиртом в течение 20 минут. Окраску мазков проводят 0,1% раствором метиленовой сини в течение 5 минут.
Окрашенные мазки просматривают под микроскопом при увеличении ×450. Для анализа выбирают 100 лейкоцитов и выявляют среди них число агломерированных (склеенных не менее 3-х). При наличии склеенных (агломерированных) лейкоцитов от 6 до 9% от общего числа лейкоцитов - 100 фракцию считают наиболее иммуногенной.
Биохимический состав цитоплазматической фракции грибов определяли с предварительным концентрированием проб в 100 раз с осаждением ацетоном. Содержание белка устанавливали по методу Бредфорда, с денатурированием в однократном буфере, содержащем 1 М трис, рН 6,8; 10% SDS, 8M мочевины; 0,1% меркаптоэтанола; 5% глицерина бромфенолового синего, с последующим кипячением в течение 5 минут. Белковый электрофорез поводили в 12,5% ПААГ по методу Laemli на аппарате ЕС 120 Mini Vertical Gel System (США). Использовали маркеры с м.м 225, 150, 100, 75, 50, 35, 25, 15, 10 кД. Пробы загружали в трех концентрациях: по 40, 20 и 10 мкл на лунку. Электрофорез проводили при напряжении 120 В, силе тока 50 мА и толщине геля 0,75 мм, с экспозицией 1 час. Содержание азота определяли с ТХУ и 3% фосфорно-молибденовой кислотой. Липиды и их кислотный состав определяли согласно "Методам биохимического исследования растений". Определение растворимых и легкогидролизуемых углеводов проводили согласно ГОСТ 26176-91 по методу Бертрана.
6. Осуществляют инактивирование отобранных фракций с использованием раствора формалина 36,5-37,5%-ной концентрации в количестве 0,1-0,15% от общего объема препарата.
Проверку лекарственного средства на стерильность и безвредность проводят общепринятыми методами, а оценку иммуногенных свойств препарата - на лабораторных животных.
Для оценки иммуногенных свойств препарата его вводят внутримышечно двукратно с интервалом 7-10 дней в дозе: мышам - по 0,5 мл, морским свинкам - по 3 мл и кроликам - по 5 мл. Напряженный иммунитет наступает через 14 дней после последнего введения препарата.
Способ лечения кандидоза человека заключается в следующем.
Препарат вводят внутримышечно двукратно в дозе 5 мл с интервалом 7-10 дней. При необходимости, проводят два курса лечения. Возможно и трехкратное введение препарата - через 7 дней после первого введения и через 14 дней после второго.
Пример 1.
Больная А., 19 лет, болеет кандидозным вульвовагинитом. Заболевание было диагностировано три года назад. Лечение традиционными препаратами не давало результатов.
Проведено два курса лечения:
1 курс - внутримышечное введение препарата в дозе 5 мл двукратно с интервалом 7 дней. 2 курс - спустя две недели после первого курса, при этом повторное двукратное введение препарата осуществляли с интервалом 7 дней между инъекциями.
В результате лечения клинические признаки заболевания отсутствовали, улучшилось общее состояние больной. Микроскопические исследования свидетельствовали об отсутствии возбудителя.
Пример 2.
Больная Б., 48 лет, диагноз: Кандидозный вульвовагинит. Болеет более 7 лет. Проведено 2 курса лечения по схеме, указанной в примере 1.
Спустя 30 дней по завершении 2 курса лечения проявления кандидоза полностью исчезли.
Подобно описанному в примере 1 проводилось лечение еще 5-ти больных с аналогичным диагнозом. Результаты лечения положительные.
Пример 3.
Больная В., 54 года. Диагноз: Дрожжевой стоматит.
Проведено трехкратное введение препарата в дозе 5 мл: в 1-й, 7-й и на 21-й день после первого введения.
Через 3 месяца наступило полное выздоровление. Отсутствовали клинические признаки заболевания и характерные поражения ротовой полости.
Пример 4.
Больной Г., 40 лет. Диагноз: Кандидозный баланит. Заболевание диагностировано два года назад. Лечение традиционными препаратами не давало результатов.
Проведено два курса лечения:
1 курс - внутримышечное введение препарата в дозе 5 мл двукратно с интервалом 7 дней; 2 курс - спустя две недели после первого курса повторное двукратное введение препарата с интервалом 7 дней между инъекциями.
В результате лечения улучшилось общее состояние больного. Клинические признаки заболевания отсутствовали.
Таким образом, заявляемое лекарственное средство эффективно, безопасно, дает положительный результат уже через 30 дней после начала лечения.

Claims (1)

  1. Лекарственное средство против кандидоза человека, содержащее активную часть в виде инактивированной цитоплазматической фракции гриба из штамма Candida albicans и растворитель, отличающееся тем, что активная часть представляет собой клеточные стенки и цитоплазму гриба со сроком культивирования 28-36 ч штамма Candida albicans № 253 с концентрацией клеток гриба 1,85·108-2,5·108 в 1 см3 дистиллированной воды, индексом иммуногенности 6-9% и содержанием липидов - до 0,2%, полисахаридов - 50-76%, пептидов с м.м. > 10 Кд - 80-87%, средство содержит в качестве инактиватора - формалин, а в качестве растворителя - дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
    Активная часть в виде   клеточных стенок и цитоплазмы   гриба из штамма Candida albicans № 253   с концентрацией клеток гриба спор 1,85·108-2,5·108   в 1 см3 дистиллированной воды 2,0-2,7 Формалин 0,1-0,15 Дистиллированная вода Остальное
RU2005103460/15A 2005-02-10 2005-02-10 Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций RU2281110C1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005103460/15A RU2281110C1 (ru) 2005-02-10 2005-02-10 Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций
PCT/RU2006/000050 WO2006085797A1 (fr) 2005-02-10 2006-02-09 Medicament pour injections destine a combattre la candidose chez l'humain

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005103460/15A RU2281110C1 (ru) 2005-02-10 2005-02-10 Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2281110C1 true RU2281110C1 (ru) 2006-08-10

Family

ID=36793294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005103460/15A RU2281110C1 (ru) 2005-02-10 2005-02-10 Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2281110C1 (ru)
WO (1) WO2006085797A1 (ru)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886151A (en) * 1996-05-03 1999-03-23 Regents Of The University Of Minnesota Candida albicans integrin-like protein
EP0834322A3 (en) * 1996-10-04 1998-04-22 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Mycosis vaccine
RU2195948C2 (ru) * 2000-11-30 2003-01-10 Солагран Лимитед Бактерицидное и фунгицидное средство
RU2217163C2 (ru) * 2002-02-19 2003-11-27 Государственное научное учреждение Саратовская научно-исследовательская ветеринарная станция Вакцина против кандидоза сельскохозяйственных животных

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЛАЗАРЕВ И.М. Цитологическая диагностика заболеваний прямой кишки. / Под ред. проф. И.А.Яковлевой. - Кишинев: Штиинца, 1980, с.160. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006085797A1 (fr) 2006-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Culbertson et al. Experimental infection of mice and monkeys by Acanthamoeba
WO2020147547A1 (zh) 分离的赤红球菌细胞壁骨架在制备治疗宫颈糜烂的药物中的用途
CA1180291A (en) Process for the production of immunobiological preparations applicable in the diagnosis, prevention and/or treatment of candida guilliermondii infections
US4472378A (en) Live vaccine for the prevention of salmonellosis in water fowl, a process for making and applying the same
JP2911603B2 (ja) 新規な弱毒化シュードモナス・エルギノーザ株
RU2281110C1 (ru) Лекарственное средство против кандидоза человека для инъекций
RU2217163C2 (ru) Вакцина против кандидоза сельскохозяйственных животных
KR101210082B1 (ko) 돼지 다발성 장막염 예방용 백신 조성물 및 그 제조방법
RU2348427C2 (ru) Адъювантная композиция для инъекционных вакцин против тканевых гельминтозов
RU2263143C2 (ru) Штамм бактерий streptococcus pyogenes №289, используемый для изготовления вакцин против стрептококкоза пушных зверей
RU2818361C1 (ru) Штамм бактерий Streptococcus dysgalactiae для изготовления биопрепаратов для специфической профилактики мастита коров
RU2815387C1 (ru) Штамм бактерий Corynebacterium pseudotuberculosis, предназначенный для получения моно- или поливалентных иммуногенных композиций, направленных на специфическую профилактику казеозного лимфаденита (псевдотуберкулеза) мелкого рогатого скота
EA029938B1 (ru) Вакцина против мыта лошадей
KR20120039113A (ko) 돼지 다발성 장막염 예방용 백신 조성물 및 그 제조방법
RU2784067C1 (ru) Композиция для поддержания нормального состояния гомеостаза и препарат на её основе
RU2601123C1 (ru) ШТАММ Candida albicans var. stellatoidea ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО АЛЛЕРГЕНА
RU2348425C2 (ru) Способ изготовления ассоциированной вакцины против стрептококкоза и псевдомоноза песцов и лисиц
RU2270694C1 (ru) Вакцина против висцеральных микозов сельскохозяйственных животных, вызываемых грибом рода mucor racemosus
JP4150631B2 (ja) 魚類冷水病ワクチン
RU2145353C1 (ru) Штамм бактерий moraxella bovis "г97-вниви", используемый для изготовления диагностикумов и вакцин против инфекционного кератоконъюнктивита крупного рогатого скота
RU2252031C1 (ru) Способ получения иммунной сыворотки к антигенам вирулентного штамма bacillus anthracis
EA014065B1 (ru) Средство, обладающее свойством формировать клеточный иммунитет против mycobacterium tuberculosis h37 rv, способ получения его (варианты), рекомбинантный штамм и средство для диагностики туберкулеза
JPH06505226A (ja) ブタ赤痢用の減少化タンパク質のサブユニットワクチン
US20060073167A1 (en) Vaccine for fish cold-water disease
KR970001710B1 (ko) 녹농균 감염증 치료제 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090211