RU2205025C1 - Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство - Google Patents

Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2205025C1
RU2205025C1 RU2001135014/14A RU2001135014A RU2205025C1 RU 2205025 C1 RU2205025 C1 RU 2205025C1 RU 2001135014/14 A RU2001135014/14 A RU 2001135014/14A RU 2001135014 A RU2001135014 A RU 2001135014A RU 2205025 C1 RU2205025 C1 RU 2205025C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antigen
immune response
correction
immune
monoclonal
Prior art date
Application number
RU2001135014/14A
Other languages
English (en)
Inventor
О.И. Эпштейн
Original Assignee
Гольдберг Евгений Данилович
Дыгай Александр Михайлович
Эпштейн Олег Ильич
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гольдберг Евгений Данилович, Дыгай Александр Михайлович, Эпштейн Олег Ильич filed Critical Гольдберг Евгений Данилович
Priority to RU2001135014/14A priority Critical patent/RU2205025C1/ru
Priority to PCT/RU2002/000375 priority patent/WO2003055517A1/ru
Priority to AU2002313938A priority patent/AU2002313938A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2205025C1 publication Critical patent/RU2205025C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Abstract

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для получения лекарственных препаратов, не имеющих выраженных побочных эффектов, и лечения различных заболеваний, сопровождающихся нарушением иммунного ответа. Сущностью изобретения является способ коррекции иммунного ответа путем введения активированных форм сверхмалых доз моноклональных, поликлональных иммунных или естественных антител к антигену главного комплекса гистосовместимости или к комплексу антигена и ассоциированного с ней пептида, полученных путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия. Лекарственное средство для коррекции иммунного ответа содержит активированную форму сверхмалых доз моноклональных, поликлональных иммунных или естественных антител к антигену главного комплекса гистосовместимости или комплексу антигена и ассоциированного с ним пептида, полученную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии. Техническим результатом является повышение эффективности коррекции иммунного ответа и создание эффективного и безопасного лекарственного средства, обладающее специфической фармакологической активностью, отсутствием побочных эффектов, экологической чистотой и низкой себестоимостью. 2 с. и 1 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для получения лекарственных препаратов, не имеющих выраженных побочных эффектов, и лечения различных заболеваний, сопровождающихся нарушением иммунного ответа.
Из уровня техники известно использование антител для лечения патологических синдромов (SU 1131508 А, А 61 К 39/00, 1984; SU 1730144 А1, С 12 N 7/00, 1992).
Известны также лекарственные препараты для коррекции нарушенного иммунного ответа (например, см. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 7-е изд., 2000, стр. 1155).
Однако данные препараты оказываются неэффективными при ряде иммунопатологических состояний, при которых в развитии патологического процесса значимую роль играют антигены главного комплекса гистосовместимости I или II класса или ассоциированные с ними пептиды, что ограничивает сферу терапевтического использования антител.
Изобретение направлено на повышение эффективности лечения иммунопатологических состояний, формирование которых обусловлено нарушением физиологических процессов, опосредуемых антигенами главного комплекса гистосовместимости (преимущественно I или II класса) или ассоциированными с ними пептидами, а также на создание новых иммунотропных лекарственных средств, не имеющих выраженных побочных эффектов.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что при лечении иммунопатологического состояния в организм вводят сверхмалые дозы антител в активированной форме, полученной путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, к антигенам главного комплекса гистосовместимости - антигенам системы HLA (преимущественно I или II класса) или к комплексу антигена системы HLA и ассоциированного с ней пептида.
Лекарственное средство для коррекции иммунного ответа содержит активированную форму сверхмалых доз моноклональных, поликлональных иммунных или естественных антител к антигену главного комплекса гистосовместимости - HLA (преимущественно I или II класса) или к комплексу молекулы HLA и ассоциированного с ним пептида; при этом активированную форму получают путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии.
При этом для получения антител возможно использование выделенного из поли-пептидной структуры антигена фрагмента размером не менее 3 аминокислотных остатков.
Предпочтительно применение смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.
Полученное в соответствии с изобретением иммунотропное лекарственное средство представляет собой новый фармакологический препарат, который характеризуется наличием иммунотропной активности, отсутствием побочных эффектов, экологической чистотой и низкой себестоимостью.
Лекарственный препарат приготовляют следующим образом.
Для лечения конкретного заболевания, патологического синдрома или иммунопатологического состояния экспериментально-клиническими методами выявляют, какой антиген главного комплекса гистосовместимости (преимущественно I или II класса) или ассоциированный с ним пептид участвуют в формировании иммунопатологического состояния.
Определяют первичную полипептидную структуру этого антигена (белка или пептида) и выделяют или получают генноинженерными методами указанный белок или пептид. На основании данных о первичной структуре белка или пептида возможно получение методом твердофазного пептидного синтеза полипептидного фрагмента антигена. Полученный рекомбинантный антиген или его фрагмент используют в качестве иммуногена для иммунизации лабораторных животных для получения иммунных антител или в гибридомной технологии для получения моноклональных антител. Полученные антитела очищают методом аффинной хроматографии.
Методика получения поликлональных иммунных и моноклональных антител описана, например, в кн. : Иммунологические методы / под ред. Г.Фримеля. М.: Медицина, 1987, с. 9-33.
Методика получения естественных антител описана, например, в кн.: Мягкова М. А. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям. М.: МГУЛ, 2001 (ISBN 5-8135-0058-8), с. 70-114.
Выделенные антитела последовательно многократно разводят и подвергают внешнему воздействию до получения сверхмалых или малых доз, например по гомеопатической технологии потенцирования (см. Швабе В. Гомеопатические лекарственные средства. Руководство по описанию и изготовлению. М.: 1967, с. 12-38). При этом производят равномерное уменьшение концентрации путем последовательного разведения 1 объемной части исходной субстанции (антител) в 9 объемных частях (для десятичного разведения D) или в 99 объемных частях (для сотенного разведения С) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием каждого полученного разведения и использованием преимущественно отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой дозы (потенции).
Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.
Используют приготовленное таким образом лекарственное средство преимущественно в принятых в гомеопатической практике лекарственных формах и разведениях, в виде спиртовых или водных растворов или таблеток (гранул), полученных путем пропитывания до насыщения содержащегося в лекарственной форме наполнителя потенцированным раствором или непосредственным введением последнего в жидкую лекарственную форму.
Пример 1
Больной Р. , 48 лет, в течение 27 лет страдает хроническим гломерулонефритом, осложнившимся нефросклерозом, хронической почечной недостаточностью (ХПН) и нефрогенной артериальной гипертензией. В связи с прогрессированием ХПН (до 3 степени, уровень креатинина 1000 мкм) после HLA-типирования больному была проведена трансплантация донорской почки одновременно с нефрэктомией первично сморщенных почек. В связи с появлением на 5-й день после операции симптомов острого отторжения трансплантата и непереносимостью циклоспорина А больному назначено: активированная форма моноклональных антител к антигенам HLA-A, В и DR, соответствующим HLA-фенотипу донорской почки (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200) - по 10 капель водного раствора per os каждый час. Через сутки после начала лечения уменьшились общие симптомы криза отторжения (головная боль, анорексия, гипертермия, лейкоцитоз), через 3 суток после начала лечения повысился клиренс креатинина, снизилась протеинурия. Лабораторными методами подтверждено достоверное снижение in vitro реакции бласттрансформации лейкоцитов, полученных от реципиента, в смешанной культуре с лейкоцитами донора. Продолжено введение препарата 3-5 раз в сутки. Через 14, 30 и 60 дней после трансплантации - функция трансплантата удовлетворительная, признаков отторжения нет.
Пример 2
Больная У., 36 лет, страдающая дилятационной кардиомиопатией, проконсультирована через 4 недели после операции по трансплантации сердца в связи с появлением признаков отторжения трансплантата на фоне проводимой антибактериальной и цитостатической (иммуносупрессивной) терапии. Назначено: активированная (потенцированная) форма сверхмалой дозы моноклональных антител к композиции пептидных фрагментов антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA-A, В, С, G и DR, входящих в состав соответствующих антигенов HLA-фенотипа донорского сердца (в смеси гомеопатических разведений С30+С1000) - по 1 таблетке 3 раза в сутки. Через 7 суток после начала лечения признаки отторжения трансплантата (и сопутствующей сердечной недостаточности) достоверно редуцировались, состояние реципиента удовлетворительное. Рекомендовано продолжить лечение.
Пример 3
Больной В. , 19 лет, в течение 5 лет страдает инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). В связи со снижением эффективности инсулинотерапии и стойкой гипергликемией, развившимися после вирусного заболевания, больному назначено: композиция моноклональных антител к антигенам HLA, соответствующим основным гаплотипам, ассоциированным с ювенильным ИЗСД: В8, В15, В18, Dw3, Dw4, DR4. Антитела назначены в виде активированных (потенцированных) сверхмалых доз (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200) - по 1 таблетке 3 раза в сутки. Через 3 суток после начала лечения у больного снизилась выраженность гипергликемии после приема пищи, через 7 суток - нормализовался уровень глюкозы крови натощак. Через 2 недели дозы вводимого инсулина уменьшены в 2 раза.
Пример 4
Больная Л., 42 лет, в течение 5 лет страдает ревматоидным артритом (РА). Является носителем HLA B27. Поступила в связи с обострением, уточненный клинический диагноз: ревматоидный артрит высокой активности, полиартрит с лихорадочным синдромом. В связи с непереносимостью глюкокортикостероидных препаратов назначено: поликлональные антитела к синтетическому пептидному фрагменту антигена HLA B27, ассоциированной с ревматоидным артритом. Антитела назначены в виде активированных (потенцированных) сверхмалых доз (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200) - по 1 таблетке для рассасывания во рту каждые 2 часа. Через 3 суток после начала лечения зарегистрировано снижение активности воспалительного процесса (снижение температуры тела до субфебрильной, уменьшение проявлений артрита). Через 10 суток после начала лечения обострение заболевания купировано, рекомендовано продолжить поддерживающее лечение (по 1 таблетке 3 раза в сутки). При повторном осмотре через 3 недели - клиническая ремиссия РА.
Пример 5
При онкологических заболеваниях опухолевая прогрессия в значительной степени обусловлена сниженной экспрессией на клетках опухоли антигенов 1 класса главного комплекса гистосовместимости (МНС 1), что сопровождается снижением эффективности клеточных механизмов противоопухолевой цитотоксичности. При изучении влияния активированных форм сверхмалых доз антител к антигенам МНС 1 класса на течение опухолевого процесса мышам линии С57В1/6 вводили внутримышечно 4-6•106 клеток меланомы В-16 в 0,1 мл физиологического раствора в бедро задней лапы. Мыши опытной группы получали сверхмалые дозы активированных антител к композиции пептидных фрагментов мышиных антигенов МНС 1 класса (смесь гомеопатических разведений D12+C30+LM2) - по 0,2 мл водного раствора per os 2 раза в сутки. Показано, что в опытной группе средняя продолжительность жизни мышей составила 60-80 дней (в контроле - 30-40 дней); у мышей, получавших активированные антитела, масса опухоли и число метастазов в легких были достоверно меньше, чем в контроле.
Пример 6.
Больной К. 25 лет в течение 10 лет страдает инсулинзависимым сахарным диабетом. В связи с развитием диабетической ретинопатии и стойкой гипергликемией больному был проведен курс лечения препаратом аутоантител (естественных антител) к антигену HLA класса В. Антитела выделяли аффинной хроматографией из крови женщин, которым проводилась иммунизация лимфоцитами мужа по поводу невынашивания беременности. 10-дневный курс лечения потенцированными сверхмалыми дозами антител (в гомеопатическом разведении С 100) по 1 таблетке 2 раза в день позволил уменьшить выраженность клинических проявлений гликемии после приема пищи и нарушений зрения.
Пример 7.
Больная М. с обострением анкилозирующего спондилоартрита поступила с жалобами на снижение подвижности и усиление болей в суставах. В связи с ассоциацией анкилозирующего артрита с гаплотипом HLA B27, был проведен курс лечения препаратом аутоантител (естественных антител) к антигену HLA B27 в гомеопатическом разведении С200.
Аутоантитела выделены из крови пациента, страдающего хронической формой реакции трансплантат против хозяина после пересадки костного мозга. Трехдневный прием по 1-й таблетке 2 раза в день позволил устранить болезненность и повысить подвижность в суставах. Рекомендовано продолжить курс лечения.

Claims (3)

1. Способ коррекции иммунного ответа, характеризующееся тем, что в организм вводят активированные формы сверхмалых доз моноклональных или поликлональных иммунных или естественных антител к антигену главного комплекса гистосовместимости (система HLA) или к комплексу антигена системы HLA и ассоциированного с ним пептида, при этом активированную форму получают путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия.
2. Лекарственное средство, содержащее активированную форму сверхмалых доз моноклональных, поликлональных иммунных или естественных антител к антигену главного комплекса гистосовместимости (система HLA) или к комплексу антигена системы HLA и ассоциированного с ним пептида, при этом активированную форму получают путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии.
3. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что используют смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.
RU2001135014/14A 2001-12-26 2001-12-26 Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство RU2205025C1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001135014/14A RU2205025C1 (ru) 2001-12-26 2001-12-26 Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство
PCT/RU2002/000375 WO2003055517A1 (fr) 2001-12-26 2002-08-06 Procede de correction de la reponse immunitaire et medicament
AU2002313938A AU2002313938A1 (en) 2001-12-26 2002-08-06 Method for correcting immune response and medicinal agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001135014/14A RU2205025C1 (ru) 2001-12-26 2001-12-26 Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2205025C1 true RU2205025C1 (ru) 2003-05-27

Family

ID=20254871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001135014/14A RU2205025C1 (ru) 2001-12-26 2001-12-26 Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2002313938A1 (ru)
RU (1) RU2205025C1 (ru)
WO (1) WO2003055517A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012018284A1 (ru) * 2010-08-06 2012-02-09 Epshtein Oleg Ilich Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
WO2021040570A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Oleg Iliich Epshtein Medicament and method for treating infectious diseases
RU2778522C2 (ru) * 2019-08-29 2022-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Фирма "Материа Медика Холдинг" Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260422A (en) * 1988-06-23 1993-11-09 Anergen, Inc. MHC conjugates useful in ameliorating autoimmunity
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
RU2187334C2 (ru) * 1998-05-22 2002-08-20 Эпштейн Олег Ильич Способ коррекции нарушенного иммунного гомеостаза и лекарственное средство

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012018284A1 (ru) * 2010-08-06 2012-02-09 Epshtein Oleg Ilich Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
GB2498276A (en) * 2010-08-06 2013-07-10 Oleg Lliich Epshtein Drug and method for the prophylaxis of HIV infection and for the prophylaxis and treatment of diseases caused by or associated with HIV, including AIDS
CN103209705A (zh) * 2010-08-06 2013-07-17 奥列格·伊里奇·爱泼斯坦 预防hiv感染以及对由hiv引起的疾病和hiv相关疾病、包括aids进行预防和治疗的药剂和方法
AU2011286486B2 (en) * 2010-08-06 2017-02-02 Oleg Iliich Epshtein Drug and method for the prophylaxis of HIV infection and for the prophylaxis and treatment of diseases caused by or associated with HIV, including aids
GB2498276B (en) * 2010-08-06 2018-05-23 Iliich Epshtein Oleg Medicinal agent and mode of prevention of HIV contamination, prevention and treatment of diseases caused by HIV and HIV-associated diseases including AIDS.
EA030411B1 (ru) * 2010-08-06 2018-08-31 Олег Ильич ЭПШТЕЙН Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
WO2021040570A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Oleg Iliich Epshtein Medicament and method for treating infectious diseases
RU2778522C2 (ru) * 2019-08-29 2022-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Фирма "Материа Медика Холдинг" Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний
RU2778521C2 (ru) * 2019-08-29 2022-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Фирма "Материа Медика Холдинг" Лекарственное средство для лечения бактериальных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002313938A1 (en) 2003-07-15
WO2003055517A1 (fr) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9308259B2 (en) Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance
US7504106B2 (en) Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis
RU2309732C1 (ru) Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
US20150023972A1 (en) Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases
RU2535034C2 (ru) Лекарственное средство и способ профилактики инфицирования вич, профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вич или ассоциированных с вич, в том числе спида
MX2013000804A (es) Una composicion de combinacion farmaceutica y metodos para tratar la diabetes y los trastornos metabolicos.
JP2013538195A (ja) Hiv汚染の予防、aidsを含むhivによって引き起こされる疾患及びhivに関連する疾患の予防及び治療のための医薬及び方法
KR100938590B1 (ko) 폴리클론항체 항-hiv 산양 혈청의 치료제로의 용도
CN102370979B (zh) 一种针对人TNF-α分子的自体疫苗的构建方法
RU2187334C2 (ru) Способ коррекции нарушенного иммунного гомеостаза и лекарственное средство
JPH07505365A (ja) 耐性の誘導に有用なペプチド
CN113573732A (zh) TACI-Fc融合蛋白及其用途
RU2205025C1 (ru) Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство
CN101214372A (zh) 一种体内诱导出针对TNF-α分子的自身抗体的蛋白疫苗的构建方法
WO2022105922A1 (zh) 源自于ssx2抗原的短肽
CN110041404B (zh) 瓜氨酸化抗原修饰肽及其应用
KR102090160B1 (ko) 특정 항원 정제 방법 및 이를 이용한 단일클론 항체 제조 방법
RU2209084C1 (ru) Лекарственное средство и способ лечения депрессивных расстройств
WO2018111156A1 (ru) Средство для лечения заболеваний, сопровождающихся отеком макулы вследствие повышенной экспрессии vegf-a
Liu Natural and biotech‐derived therapeutic proteins: What is the future?
JPH0779795A (ja) ヒトモノクローナル抗体産生株の製造法
JPH04500003A (ja) ブタ多クローン性抗体および単クローン性抗体
WO1989007601A1 (en) Antigens against autoimmune diseases
RU2287345C2 (ru) Средство для стимуляции выработки фактора viii свертывания крови
NZ795260A (en) Manufacturing Optimization of GL-2045, a Multimerizing Stradomer

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070723

QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20071026

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20071026

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20071026

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20071026

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20121226

QC41 Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20071026

Effective date: 20121221

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20130114

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20130114

Effective date: 20140714

TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -QB4A- IN JOURNAL: 6-2013

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20130114

Effective date: 20150406

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20130114

Effective date: 20160229

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20130114

Effective date: 20170830

QC41 Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20130114

Effective date: 20190129

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20190201