RU2778522C2 - Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний - Google Patents
Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778522C2 RU2778522C2 RU2019127186A RU2019127186A RU2778522C2 RU 2778522 C2 RU2778522 C2 RU 2778522C2 RU 2019127186 A RU2019127186 A RU 2019127186A RU 2019127186 A RU2019127186 A RU 2019127186A RU 2778522 C2 RU2778522 C2 RU 2778522C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- drug
- product
- dilution
- initial
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 100
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims abstract description 100
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 9
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims abstract description 4
- 108010039343 HLA-DRB1 Chains Proteins 0.000 claims abstract 4
- 102100020485 HLA-DRB1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 claims abstract 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims abstract 3
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 claims abstract 3
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 claims abstract 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims abstract 3
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 claims abstract 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims abstract 3
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 claims abstract 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims description 7
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 claims description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 102100011514 B2M Human genes 0.000 claims 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims 1
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 16
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 8
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N Oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 4
- 229960003752 Oseltamivir Drugs 0.000 description 4
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 4
- 108010039694 ergoferon Proteins 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 4
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 4
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 3
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 3
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N Arbidol Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 3
- 108090000745 Immune Sera Proteins 0.000 description 3
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 3
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 3
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 229960004626 Umifenovir Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 3
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- JCAIWDXKLCEQEO-LXOWHHAPSA-N Copalyl diphosphate Natural products [P@@](=O)(OP(=O)(O)O)(OC/C=C(\CC[C@H]1C(=C)CC[C@H]2C(C)(C)CCC[C@@]12C)/C)O JCAIWDXKLCEQEO-LXOWHHAPSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 206010061353 Pneumococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000000686 immunotropic Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- RGNDKSSUUISHGP-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound CC1=CC=C(C)C2=C1CC(C)C2 RGNDKSSUUISHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000193798 Aerococcus Species 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 241001533362 Astroviridae Species 0.000 description 1
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000150347 Bunyavirales Species 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241001115395 Caulimoviridae Species 0.000 description 1
- 241000046135 Cedecea Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 241001533399 Circoviridae Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 210000000795 Conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241001533413 Deltavirus Species 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 210000004754 Hybrid Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 1
- 101000018804 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N Isomalt Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 241001454354 Kingella Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000711513 Mononegavirales Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 210000002850 Nasal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241001292005 Nidovirales Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000922889 Ophioviridae Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241001144416 Picornavirales Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 241000607000 Plesiomonas Species 0.000 description 1
- 241001631648 Polyomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 102000030002 Prion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 Skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229960001462 Sodium Cyclamate Drugs 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Sodium cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000605008 Spirillum Species 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- MPMFCABZENCRHV-UHFFFAOYSA-N Tilorone Chemical compound C1=C(OCCN(CC)CC)C=C2C(=O)C3=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C3C2=C1 MPMFCABZENCRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 206010044008 Tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 241000961632 Tymovirales Species 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 241000961586 Virgaviridae Species 0.000 description 1
- 210000002268 Wool Anatomy 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000569 anti-influenza Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic Effects 0.000 description 1
- 102000028267 human IFNG protein Human genes 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству для лечения инфекционных заболеваний. Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, выбранными из Pseudomonas aeruginosa, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus Pneumanie, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus и ОРВИ, представляющее собой смесь, включающую в эффективном количестве в виде десятичных и сотенных разведений в соотношении 1:1:1:1 а) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к β1 - домену молекулы главного комплекса гистосовместимости класса 2 (HLA-DRB1), б) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к 02-микроглобулину (β2-МГ), в) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к интерферону-гамма (IFN-γ), г) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к CD4, где продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител представляет собой водный или водно-спиртовой раствор, полученный путем многократного последовательного разведения матричного исходного раствора антител в сочетании с внешним механическим воздействием - многократным встряхиванием каждого разведения, при этом в качестве матричного раствора используется концентрация антител 0,5÷5,0 мг/мл. Вышеописанное средство позволяет эффективно лечить инфекционные заболевания, вызванные бактериями, выбранными из Pseudomonas aeruginosa, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus Pneumanie, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus и ОРВИ. 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к средству для лечения инфекционных заболеваний и способу лечения инфекционных заболеваний.
Инфекционные заболевания - группа заболеваний, вызываемых проникновением в организм патогенных (болезнетворных) микроорганизмов, вирусов и прионов. Бактериальная инфекция - это инфекция, вызванная бактериями. Это широкий спектр заболеваний от банальной кожной инфекции до таких тяжелых болезней, как чума. Помимо бактерий, инфекции могут вызываться вирусами. Бактериальные инфекции могут стать следствием прогрессирующей вирусной инфекции, либо инфекция может развиваться независимо. Часто вирусная инфекция осложняется бактериальной. Это происходит тогда, когда вирусная инфекция принимает более тяжелые формы.
Инфекции можно разделить на простые - вызванные одним возбудителем, и смешанные - вызванные двумя и более возбудителями. От смешанных инфекций следует отличать вторичные инфекции (суперинфекции), возникающие на фоне уже имеющегося заболевания. Реинфекция - это повторное заражение после полного выздоровления тем же видом возбудителя; возникает при отсутствии иммунитета.
Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) - самая распространенная в мире группа заболеваний, объединяющая грипп, парагрипп, респираторно-синцитиальную инфекцию, риновирусную и аденовирусную инфекции и другие катаральные воспаления верхних дыхательных путей. Распространение вирусов происходит чаще всего путем самоинокуляции на слизистую оболочку носа или конъюнктиву с рук, загрязненных при контакте с больным или с зараженными вирусом поверхностями. Другой путь - воздушно-капельный - при вдыхании частичек аэрозоля, содержащего вирус, или при попадании более крупных капель на слизистые оболочки при тесном контакте с больным. При отсутствии должного лечения или при неэффективной терапии могут развиться серьезные осложнения, такие как отит, синусит, ангина, ДВС-синдром и другие.
Анализ данных официальной статистики Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) показал, что к началу XXI в. смертность от инфекционных болезней составляла четвертую часть всех смертей в мире, а в развивающихся странах - практически половину. Можно констатировать, что инфекционные болезни по-прежнему занимают значительное место среди причин смертности населения во всем мире. Разработка новых способов лечения данного типа заболеваний - одна из передовых задач в области медицины и фармацевтики.
Из уровня техники известны препараты для лечения инфекционных заболеваний в частности лекарственные препараты для лечения бактериальных инфекций, например, «Амоксициллин», «Гентамицин», «Тетрациклин», «Левомецитин» и другие
[https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_222.htm //
https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_876.htm //
https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_82.htm //
https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4699.htm]. Препараты класса антибиотиков обладают двумя основными проблемами: увеличивающееся число микроорганизмов, резистентных к антибиотикам и широкий спектр противопоказаний и побочных эффектов при применении антибиотиков [Белозерцева В.Н. и др. Антибиотики - резистентность и токсичность. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, г. 2017. - N 2. - С. 59-61].
Также из уровня техники известны препараты для лечения инфекционных заболеваний, в частности противовирусные препараты, например «Арбидол», «Амиксин» и другие
[https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4196.htm,
https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1526.htm]. Препараты указанного класса также имеют побочные эффекты и малоэффективны для лечения некоторых вирусных заболеваний [Leneva I.A. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res 2009 81(2):132-40].
Из уровня техники известно лекарственное средство, содержащее активированную форму сверхмалых доз моноклональных, поликлональных иммунных или естественных антител к антигену главного комплекса гистосовместимости (система HLA) или к комплексу антигена системы HLA и ассоциированного с ним пептида [патент RU 2205025 C1, 26.12.2001]. Полученное в соответствии с изобретением иммунотропное лекарственное средство представляет собой новый фармакологический препарат, который характеризуется наличием иммунотропной активности, отсутствием побочных эффектов, экологической чистотой и низкой себестоимостью. Однако не известно об эффективности данного препарата для лечения бактериальных и/или вирусных инфекций.
Из уровня техники известно комплексное лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующих компонентов активированную-потенцированную форму антител к гамма-интерферону человека и активированную-потенцированную форму антител к CD4 рецептору [патент RU 2521392, 06.08.2010]. Однако не известно об эффективности данного препарата для лечения бактериальных или смешанных инфекций.
Аналогом заявленного средства является лекарственный препарат «Эргоферон» [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_46844.htm]. Спектр фармакологической активности «Эргоферона» включает в себя противовирусную, иммуномодулирующую активность, а также препарат применяется в комплексной терапии бактериальных инфекций. Препарат «Эргоферон» содержит активированную - потенцированную форму антител к гамма-интерферону человека (IFN-γ), активированную - потенцированную форму антител к CD4 рецептору Т-лимфоцитов (CD4) и активированную - потенцированную форму антител к гистамину (Г).
Настоящее изобретение направлено на создание нового эффективного комплексного средства, обладающего высокой противовирусной, антибактериальной, иммуномодулирующей активностью, при этом не оказывающего токсического или мутагенного действия на организм пациента.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что заявленное лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, обладает антибактериальной и противовирусной активностью, представляет собой продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций а) антител к β1 - домену молекулы главного комплекса гистосовместимости класса 2 (HLA-DRB1), б) антител к β2-микроглобулину (β2-МГ), в) антител к интерферону-гамма (IFN-γ), г) антител к CD4.
Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть использовано для лечения вирусных инфекций. При этом указанная вирусная инфекция вызвана, например: вирусами, содержащими двуцепочечную ДНК (например, Herpesvirales, Adenoviridae, Papillomavirida, Polyomaviridae.); вирусами, содержащими одноцепочечную ДНК (например, Circoviridae, Parvoviridae); вирусами, в которых РНК способна к репликации (например, Reoviridae, Birnaviridae); вирусами, содержащими одноцепочечную (+)РНК (например, Nidovirales, Picornavirales, Tymovirales, Astroviridae, Caliciviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Virgaviridae); вирусами, содержащими одноцепочечную (-)PHK (например, Bunyavirales, Mononegavirales, Arenaviridae, Ophioviridae, Orthomyxoviridae, Deltavirus); вирусами, содержащими одноцепочечную (+)PHK, реплицирующиеся через стадию ДНК (например, Retroviridae); вирусами, содержащими двуцепочечную ДНК, реплицирующие через стадию одноцепочечной РНК (например. Caulimoviridae, Hepadnaviridae) [https://ru.wikipedia.org/wiki/Классификация_вирусов_по_Балтимору].
Заявленное лекарственное средство обладает широким спектром антибактериального действия. При этом указанная бактериальная инфекция вызвана бактериями, выбранными из группы, например: спирохеты (например, Treponema, Borrelia, Leptospira); аэробные и микроаэрофильные, подвижные, спиральные и изогнутые грамотрицательные бактерии (например, Campylobacter, Helicobacter, Spirillum); грамотрицательные аэробные и микроаэрофильные палочки и кокки (например, Achromobacter, Bordetella, Kingella, Neisseria); факультативно-анаэробные грамотрицательные палочки (например, Cedecea, Escherihia, Klebsiella, Plesiomona, Haemophilus, Streptobacillus); грамотрицательные анаэробные прямые, изогнутые и спиральные бактерии (например, Anaerobiospirrilum, Bacteroides, Porphyromonas); анаэробные грамотрицательные кокки (например, Veillonella); риккетсии и хламидии (например, Ehrlichia, Chlamydophila); грамположительные кокки (например, Aerococcus, Staphylococcus, Streptococcus);
грамположительные палочки и кокки, образующие эндоспоры (например, Bacillus, Clostridium); не образующие спор грамположительные палочки правильной формы (например, Erysipelothrix, Listeria); не образующие спор грамположительные палочки неправильное формы (например, Bifidobacterium, Corinebacterium, Rothia); микобактерии (например, Mycobacterium); актиномицеты (например, Actinomadura, Nocardia, Streptomyces); микоплазмы (например, Mycoplasma, Ureaplasma) [И.В. Смирнов. Возбудители бактериальных инфекций человека. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, №2, Том 2, 2000, с. 4-11].
Кроме того, настоящее лекарственное средство эффективно для лечения смешенных инфекций - развивающихся в организме при одновременном воздействий двух и более разных возбудителей, как вирусных, так и бактериальных, и вторичных (суперинфекций) - развивающихся в результате заражения организма инфекцией с последующим повторным заражением через какое-то время иной инфекцией.
Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств, обладающих комплексным противовирусным и антибактериальным действием, в создании средства широкого спектра действия. Также заявленное средство обладает низкой токсичностью и мутагенностью.
Продукты технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител к HLA-DRB1, антител к β2-МГ, антител к IFN-γ и антител к CD4 представляют собой водное или водно-спиртовое разведение антител (или сочетание таких разведений), полученное путем последовательного многократного разведения (потенцирования) матричного исходного раствора антител с внешним воздействием - встряхиванием каждого разведения.
В предшествующих работах [см. RU 2205025 C1, 26.12.2001; RU 2500422 C2 06.08.2010 и др.] заявитель для описания продуктов технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител использовал термины «активированная форма антител», «активированная-потенцированная форма антител», «сверхвысокие разведения», «сверхмалые дозы антител». При этом заявитель обращает внимание на то, что термин «релиз-активная форма» и термин «активированная форма антител», «активированная-потенцированная форма антител», «сверхмалые дозы антител», «сверхвысокие разведения», «активные разведения» полностью взаимозаменяемые [Эпштейн О.И. Релиз-активность (современный взгляд на гомеопатию и негомеопатию). М.: Издательство РАМН, 2017. 48 с. // Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Издательство РАМН, 2008. 336 с.].
При этом, под разведением антител к IFNγ, антител к CD4, антител к HLA-DRB1 и антител к β2-МГ следует понимать любые, в том числе десятичные, сотенные, тысячные разведения матричного раствора антител, начиная с С2 (т.е. с разведения матричного раствора в 100 раз), а также любые их сочетания (например, C2+D34+M45, D20+C4 и др.) и соотношения (например, 1:1:2, 2:3 и др.).
Для приготовления заявленного лекарственного средства в качестве исходной субстанции антител используют естественные, моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам описанным, например, в: Мягкова М.А., Морозова B.C. Иммунохимические свойства естественных антител к физиологически активным соединениям, Фундаментальные исследования №11, 2014, с. 1066-1070 и Иммунологические методы, под ред. Г. Фримеля, М., «Медицина», 1987, с. 9-33; или, например, в статье Laffly Е., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol. 14. - N 1-2. P. 33-55 и обладающие специфичностью в отношении соответствующих антигенов: HLA-DRB1, β2-МГ, IFNγ и CD4.
Естественные антитела - иммуноглобулины, которые вырабатываются организмом в строго определенных количествах в полном отсутствии какой-либо внешней антигенной стимуляции, поэтому эти антитела, как правило, циркулируют в кровотоке даже здоровых людей. Естественные аутоантитела как правило полиреактивны и имеют достаточно низкую аффинность к определенному набору аутоантигенов.
Моноклональные антитела - это гетерогенные антитела к конкретному эпитопу антигена, полученные из одного клона антител-продуцирующих В-клеток [Lipman NS1, Jackson LR, Trudel LJ, Weis-Garcia F. Monoclonal versus polyclonal antibodies: distinguishing characteristics, applications, and information resources. ILAR J. 2005; 46(3):258-68. // IHC Staining Methods. Fifth edition. Preface Chapter 1. Thomas Boenisch. Antibodies. р: 1-9]. Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.
Поликлональные антитела - это совокупность иммуноглобулинов, реагирующих с различными эпитопами специфического антигена и секретируемые В-клетками различных линий организма [Lipman NS1, Jackson LR, Trudel LJ, Weis-Garcia F. Monoclonal versus polyclonal antibodies: distinguishing characteristics, applications, and information resources. ILAR J. 2005; 46(3):258-68. // IHC Staining Methods. Fifth edition. Preface Chapter 1. Thomas Boenisch. Antibodies. р: 1-9]. Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемым в соответствии с изобретением веществом - антигеном. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют в технологической обработки методом последовательных множественных разведений для получения конечного продукта. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.
Согласно вышесказанному, под термином «антитела» понимают иммуноглобулины любого происхождения (естественные, поликлональные или моноклональные антитела), которые специфически связываются с молекулой-мишенью (антигеном). При этом, способность антител распознавать определенный тип эпитопов молекулы антигена и взаимодействовать с ним - специфичность - ключевое свойство антител, определяющее весь спектр эффектов того или иного антитела [Boyd WC. Fundamentals of immunology. Fundam. Immunol. 1946; Langman RE. The specificity of immunological reactions. Mol. Immunol. 2000; 37: 555-561]. Специфичность не зависит от природы происхождения и способа получения последних: естественные, поликлональные или моноклональные антитела при одной и той же специфичности будут воздействовать на одну и ту же мишень [А. Ройт и др., Иммунология. Пер. с англ. - М.: Мир, 2000, с. 149-161, 527-544], а следовательно, могут применяться для получения заявленного средства.
Вариантом для приготовления заявленного лекарственного средства является использование поликлональных антител, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, используют для технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител с получением конечного продукта.
Технологическая обработка методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител представляет собой равномерное уменьшение концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения D) или в 99 частях (для сотенного разведения С) или в 999 частях (для тысячного разведения М) нейтрального растворителя в сочетании с внешним воздействием (например, в виде встряхивания) на каждое полученное разведение и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения [см. В. Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с. 14-29].
Было установлено, что внешне простая процедура последовательного многократного уменьшения концентрации веществ является сложной технологией, продукты которой приобретают уникальные свойства. Исторически продукты технологии потенцирования называют «малыми дозами», «потенцированными препаратами», «высокими разведениями».
Конечный продукт может быть представлен в различных лекарственных формах [ОФС.1.6.2.001.18 Государственная фармакопея РФ, издание XIV] и содержать фармацевтически приемлемые добавки.
Так, например, заявленное лекарственное средство может быть выполнено в твердой лекарственной форме и содержать технологически необходимое (эффективное) количество фармацевтически приемлемой добавки, представляющей собой нейтральный носитель (например, лактоза), насыщенный смесью продуктов технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител к HLA-DRB1, β2-МГ, IFNγ и CD4, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества (эксципиенты), которые включают, например, гипромеллоза, мальтитол, глицерол, сорбат калия, лиманная кислота безводная, изомальт, кремния диоксид, цикламат натрия, сахарин натрия, целлюлозу микрокристаллическую, магния стеарат и другие.
Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства в установке кипящего слоя (например, типа «Huttlin Pilotlab» производства компании Hiittlin GmbH) производят орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой гранул нейтрального носителя - лактозы (молочного сахара), предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором (концентрация подбирается экспериментальным путем, ОФС.1.6.2.0010.18 Государственная Фармакопея) продуктов технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°С. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет-прессе Korsch - XL 400) [WO 2007105981 (A1), 20.09.2007]. После таблетирования получают таблетки массой 300 мг, пропитанные водным или водно-спиртовым раствором продуктов технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций а) антител к HLA-DRB1, б) антител к β2-микроглобулину, в) антител к интерферону-гамма, г) антител к CD4.
Настоящее изобретение проиллюстрировано ниже представленными примерами вместе с прилагаемыми чертежами:
Фиг. 1. - Влияние Препаратов 1 и 2 на содержание КОЕ S. pneumoniae в легких мышей после последовательного инфицирования вирусом A/New Jersey/8/76 (H1N1) и S. pneumoniae. Примечание: * - отличие от группы «Контроль модели» статистически значимо, р<0,05; # - отличие от группы «Нелеченый контроль» и «Контроль» статистически значимо, р<0,05; $ - отличие от группы «Препарат 1» статистически значимо, р<0,05.
Пример 1
Противовирусное действие заявленного лекарственного средства на модели летальной гриппозной инфекции, вызванной штаммом вируса гриппа A/California/07/09(H1N1)pdm09 у белых мышей.
Данное исследование является слепым плацебоконтролируемым. Целью исследования является изучение противовирусной эффективности заявленного препарата в сравнении с препаратом Тамифлю™ (Осельтамивир) в его эффективной дозе на штамме вируса гриппа А/California/07/09 (H1N1) pdm09 in vivo. Препарат по настоящему изобретению содержит в соотношении 1:1:1:1 по объему, продукты технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций а) антител к HLA-DRB1 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), б) антител к β2-микроглобулину (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), в) антител к интерферону-гамма (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), г) антител к CD4 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1):
А) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций поликлональных антител к β1 - домену молекулы главного комплекса гистосовместимости класса 2 (HLA-DRB1), получают путем объединения трех различных последовательных разведений исходного (матричного) раствора поликлональных антител к HLA-DRB1 в водном растворителе (концентрация 2,5 мг/мл). В соотношении 1:3:1 по объему смешивались следующие разведения:
1) разведение исходного (матричного) раствора в 10012 раз, что эквивалентно сотенному разведению С12 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
2) разведение исходного (матричного) раствора в 10030 раз, что эквивалентно сотенному разведению С30 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
3) разведение исходного (матричного) раствора в 10050 раз, что эквивалентно сотенному разведению С50 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.
Б) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций поликлональных антител к β2-микроглобулину (β2-МГ), получают путем объединения трех различных последовательных разведений исходного (матричного) раствора поликлональных антител к β2-МГ в водном растворителе (концентрация 1,0 мг/мл). В соотношении 1:3:1 по объему смешивались следующие разведения:
1) разведение исходного (матричного) раствора в 10012 раз, что эквивалентно сотенному разведению С12 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
2) разведение исходного (матричного) раствора в 10030 раз, что эквивалентно сотенному разведению С30 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
3) разведение исходного (матричного) раствора в 10050 раз, что эквивалентно сотенному разведению С50 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.
В) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций поликлональных антител к гамма интерферону (IFN-γ), получают путем объединения трех различных последовательных разведений исходного (матричного) раствора поликлональных антител к IFN-γ в водном растворителе (концентрация 2,5 мг/мл). В соотношении 1:3:1 по объему смешивались следующие разведения:
1) разведение исходного (матричного) раствора в 10012 раз, что эквивалентно сотенному разведению С12 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
2) разведение исходного (матричного) раствора в 10030 раз, что эквивалентно сотенному разведению С30 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
3) разведение исходного (матричного) раствора в 10050 раз, что эквивалентно сотенному разведению С50 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.
Г) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций поликлональных антител к CD4, получают путем объединения трех различных последовательных разведений исходного (матричного) раствора поликлональных антител к CD4 в водном растворителе (концентрация 1,0 мг/мл). В соотношении 1:3:1 по объему смешивались следующие разведения:
1) разведение исходного (матричного) раствора в 10012 раз, что эквивалентно сотенному разведению С12 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
2) разведение исходного (матричного) раствора в 10030 раз, что эквивалентно сотенному разведению С30 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения,
3) разведение исходного (матричного) раствора в 10050 раз, что эквивалентно сотенному разведению С50 в сочетании с внешним механическим воздействием - встряхиванием каждого разведения.
Экспериментальные группы:
Группа 1 - группа животных, которым вводили плацебо в течение всего эксперимента (n=30) (отрицательный контроль («вирусный контроль»)).
Группа 2 - группа мышей, которым вводился препарат сравнения Тамифлю™ (Осельтамивир) в течение 5 дней после заражения, а в остальное время вводилось открытое плацебо (n=30) (положительный контроль-препарат сравнения).
Группа 3 - мыши, получавшие заявленный препарат в течение всего эксперимента (n=30).
Группа 4 - мыши, получавшие активированную-потенцированную форму антител к интерферону-гамма в течение всего эксперимента (n=30).
Группа 5 - мыши, получавшие активированную-потенцированную форму антител к CD4 в течение всего эксперимента (n=30).
Группа 6 - мыши, получавшие активированную-потенцированную форму антител к HLA-DRB1 в течение всего эксперимента (n=30).
Группа 7 - мыши, получавшие активированную-потенцированную форму антител к β2-микроглобулину в течение всего эксперимента (n=30).
Дизайн исследования:
Животные получали заявленный препарат перорально ежесуточно в объеме 0,4 мл/мышь 2 раза в день, утром и вечером в 10.00 и 17.00 (0,8 мл/мышь/сут.) курсом в течение 5 дней до заражения, в день инфицирования за 4 часа до и после заражения и 14 дней после заражения вирусом, до окончания эксперимента (общий курс введения тестируемых образцов - 20 дней) [«Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под ред. Миронова А.Н. (Москва, 2012)].
Вирус вводили животным интраназально в объеме 0,05 мл/мышь (2.5×103 TCID50, 5 LD50) [Не В, Fu Y, Xia S, et al. Intranasal application of polyethyleneimine suppresses influenza virus infection in mice. Emerging Microbes & Infections. 2016; 5(4):e41 - .doi: 10.1038/emi.2016.64].
Препарат сравнения Тамифлю™ (Осельтамивир) вводили перорально с помощью желудочного зонда в дозе 15 мг/кг в объеме 0,4 мл/мышь 2 раза в день в 10.00 и 17.00 (30 мг/мышь/сут.) в течение 5 суток после заражения вирусом (начиная введение за 1 час до инфицирования) [Озельтамивир при свином гриппе // Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2005, 55, р. 5-21]. В течение 5 суток до и, начиная с 6 суток по 14 сутки после заражения (до окончания наблюдения за животными), мышам этой группы вводили дистиллированную воду в объеме 0,4 мл/мышь, дважды в сутки (0,8 мл/мышь/сут). Группе отрицательного контроля также вводили плацебо в дозе 0,4 мл/мышь, дважды в сутки (0,8 мл/мышь/сут) в течение всего периода наблюдения.
У всех мышей изучали зоотехнические показатели (живую массу, сохранность, среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ), индекс защиты), проводили вирусологические исследования.
Результаты исследования:
Первичные данные об активности заявленного препарата с указанием смертности, средней продолжительности жизни (СПЖ) животных и индекс защиты приведены таблице 1. Наблюдение животными осуществляли в течение 14 дней после инфицирования. Ежедневно фиксировали смертность животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных данных в каждой группе рассчитывали:
• процент смертности - отношение числа павших за 14 дней животных к общему числу зараженных животных в группе: М (% смертности)=М/Nt;
• индекс защиты - отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе: IP=((Мс - Me) / Мс) × 100%;
• среднюю продолжительность жизни животных из расчета 14 дней наблюдения: MDD=(∑ N × D) / Nt;
где М - число павших за 14 дней животных в группе; Мс и Me - смертность в процентах в контрольной («контроль вируса») и опытной группах, соответственно; N - количество животных, проживших D дней; Nt - общее число животных в группе.
Как следует из приведенных данных инфицирование мышей вирусом гриппа A/California/097/09 (H1N1)pdm09 приводило к развитию патологического процесса и гибели 75% животных в среднем через 8,5 суток после инфицирования. Применение заявленного препарата снижало показатель гибели до 25% (индекс защиты 64,2%). Показатель СПЖ составил в этой группе 8,9 суток.
При анализе изменения массы животных учитывались данные только тех особей, на которых проводился анализ смертности в течение 14 дней после инфицирования.
В ткани легких на 5 сутки после инфицирования животных (n=10) определялся титр вируса. Усредненные значения инфекционной активности вируса гриппа в легких животных для каждой группы приведены в таблице 3.
В соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: ЗАО «Гриф и К». - 2012. - Часть первая. - 944 с.], снижение титра вируса на 1,75 lg и более в группе леченых животных свидетельствует об угнетении его репродукции. Заявленный препарат в данном исследовании снижал титр вируса на 2,4 lgTCID50. Вывод:
Наибольшую активность в отношении снижения смертности проявило заявленное лекарственное средство (ИЗ=64,2), при этом эффективность средства выше эффективности, проявляемой его отдельными компонентами. Кроме того, препарат по настоящему изобретению проявлял выраженное противовирусное действие, снижал титр вируса на 2,4 lgTCID50.
Пример 2
Изучение противомикробной активности препаратов 1 и 2 после последовательного in vivo заражения животных вирусом гриппа A/New Jersey/8/76 (H1N1) и Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae).
Целью исследования является сравнительная оценка противомикробного действия препаратов 1 и 2 по отношению к пневмококковой инфекции, вызванной S. pneumoniae, через 7 дней после заражения животных вирусом гриппа A/New Jersey/8/76 (H1N1).
Препарат 1
- смесь трех активных водно-спиртовых разведений 10012, 10030, 10050 антител к γ-интерферону человека, антител к гистамину и антител к CD4 (препарат «Эргоферон»). Препарат 2 по настоящему изобретению содержит в соотношении 1:1:1:1 по объему, продукты технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций а) антител к HLA-DRB1 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:1:1), б) антител к β2-микроглобулину (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:1:1)., в) антител к интерферону-гамма (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:1:1), г) антител к CD4 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:1:1).
Экспериментальные группы:
Группа 1 - мыши-самки, получали Препарат 1 каждый день внутрижелудочно в суммарной дозе 20 мл/кг/сут (2 раза в сутки примерно по 0,2 мл/мышь с интервалом 2 ч) в течение 5 дней до инфицирования вирусом и в день инфицирования за 2 ч. до заражения (n=15).
Группа 2 - мыши-самки, получали заявленный Препарат 2 каждый день внутрижелудочно в суммарной дозе 20 мл/кг/сут (2 раза в сутки примерно по 0,2 мл/мышь с интервалом 2 ч) в течение 5 дней до инфицирования вирусом и в день инфицирования за 2 ч. до заражения (n=15).
Группа 3 - контроль, мыши-самки, получали очищенную воду каждый день внутрижелудочно в суммарной дозе 20 мл/кг/сут (2 раза в сутки примерно по 0,2 мл/мышь с интервалом 2 ч) в течение 5 дней до инфицирования и в день инфицирования за 2 ч. до инфекции вирусом (n=15).
Группа 4 - нелеченый контроль, мыши-самки, которые были заражены вирусом A/New Jersey/8/76 (H1N1) и спустя 7 дней - S. pneumoniae. Такой контроль позволяет выделить эффект плацебо группы 2 (n=15).
Группа 5 - контроль модели, мыши-самки, которые были заражены только S. pneumoniae. Такой контроль позволяет выделить эффект предварительного вирусного заражения на итоговое количество КОЕ (n=15).
Дизайн исследования:
Животных интраназально инфицировали вирусом A/New Jersey/8/76 (H1N1) в дозе 1×106 ЦПД50/мышь и на 7 день после инфицирования вирусом интратрахеально заражали 1×106 КОЕ S. pneumoniae. Через 24, 48 и 120 часов после введения S. pneumoniae по 5 мышей из каждой группы умерщвляли, выделяли легкие и оценивали их бактериальную обсемененность. Для этого легкие гомогенизировали в стерильном фосфатном буфере и готовили серийные разведения, и делали посев на плотную питательную среду в чашки Петри с дальнейшим подсчетом выросших колоний. Полученные результаты выражали в КОЕ/г легких.
Резулътаты исследования:
В ходе исследования изучали противомикробное действие препаратов 1 и 2 по отношению пневмококковой инфекции, вызванной S. pneumoniae, через 7 дней после заражения животных вирусом гриппа A/New Jersey/8/76 (H1N1). А также сравнивали эффективность препаратов 1 и 2 в отношении смоделированной патологии.
Через 24 часа после инфицирования мышей S. pneumoniae самое значительное количество КОЕ S. pneumoniae наблюдалось в группах нелеченого контроля (мыши, последовательно зараженные вирусом гриппа A/New Jersey/8/76 (H1N1) и S. pneumoniae, без лечения) и контроля (мыши, последовательно зараженные вирусом гриппа A/New Jersey/8/76 (H1N1) и S. pneumoniae, леченные очищенной водой) (фиг. 1). К этому сроку препарат 1 и препарат 2 статистически значимо уменьшили бактериальную обсемененность легких инфицированных вирусом и бактериями мышей в 2 и 6 раз по сравнению с контролем (группа 3), соответственно. При этом по выраженности эффекта препарат 2 был в 3 раза активнее Препарата 1.
Через 48 часов после инфицирования мышей S. pneumoniae самое значительное количество КОЕ S. pneumoniae все еще наблюдалось в группах нелеченого контроля и контроля. Однако в абсолютных значениях количество КОЕ в этих группах уменьшилось более чем в 5 раз. Выраженность противомикробного эффекта Препарата 1 к этому сроку, по-прежнему, в 2 раза превосходила контрольные значения (группы 3 и 4), тогда как в легких мышей, получавших Препарат 2 (группа 2), бактериальная обсемененность составила 24.4% от контроля (группа 3) и 26.7% от нелеченого контроля (группа 4). Статистически значимые отличия между значениями групп Препарат 1 и Препарат 2 отсутствовали.
Через 120 часов после инфицирования мышей S. pneumoniae во всех группах наблюдались только единичные случаи появления КОЕ S. pneumoniae.
Вывод:
В результате исследования противомикробной активности Препаратов 1 и 2 было показано, что каждый из указанных препаратов обладает выраженным антибактериальным действием. Сравнительный анализ специфической активности Препаратов 1 и 2 показал более выраженный эффект заявленного по настоящему изобретению лекарственного средства (Препарата 2) по отношению к Препарату 1.
Пример 3
Токсичность.
Токсикологические исследования были проведены в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (ГОСТ 33044-2014) и «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [Миронов АН, Бунатян НД. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М Гриф и К. 2012; 944 с.].
В связи с тем, что привычные параллели фармакокинетики и фармакодинамики (связь доза - концентрация - эффект), принятые для большинства лекарственных средств, к заявленному лекарственному препарату не применимы (существующие физико-химические и иммунологические методы не позволяют регистрировать концентрации препарата в биологических средах организма) при подборе доз для токсикологических исследований ориентировались на физиологически приемлемые объемы носителя (в экспериментальных исследованиях - очищенной воды), в которых вносится лекарственный препарат.
Токсичность при остром введении:
Исследование выполнено на нелинейных половозрелых белых мышах обоего пола (масса 22-26 г, возраст 2,5 мес) и половозрелых крысах линии Вистар обоего пола (масса 225-250 г, возраст 4 мес) при внутрижелудочном введении. Исследуемый препарат (n=18) или очищенную воду (контроль, n=18) вводили дважды с интервалом в 2 часа в максимально допустимых объемах: внутрижелудочно - 25 мл/кг мышам и 20 мл/кг крысам. Интактная группа не получала никаких веществ (n=18). После введения веществ наблюдение за животными вели в течение 2 недель.
Полученные данные анализировали с помощью многофакторного дисперсионного анализа (two-way ANOVA) с последующим сравнением всех групп друг с другом пост-хок критерием Тьюки. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Введение заявленного лекарственного средства, содержащего продукты технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций а) антител к HLA-DRB1 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), б) антител к β2-МГ (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), в) антител к IFN-γ (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), г) антител к CD4 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1) внутрижелудочно в максимально допустимых объемах половозрелым мышам и крысам не меняло общего состояния животных (отсутствовали признаки беспокойства, изменения аппетита, выделений, состояния слизистых, шерсти, кожи и др.) и не влияло на прирост общей массы крыс и мышей (как самок, так и самцов).
Отсутствие летальности у животных, получавших препарат, не позволило определить показатель ЛД50. Условно за ЛД50 приняли дозу, превышающую максимальный введенный животным объем препарата.
Учитывая, что двукратное внутрижелудочное введение заявленного препарата в максимально допустимых объемах не оказало токсического действия на организм животных, можно сделать вывод о его безвредности и основание отнести к классу малотоксичных или к 5 категории по классификации GHS.
Токсичность при введении повторных доз:
Исследование проведено на 200 половозрелых белых конвенциональных крысах обоего пола (масса 180-242 г, возраст 3,5-4 мес.) и 24 половозрелых кроликах породы «Шиншилла» обоего пола (масса 1,9 кг, возраст 2,5-3 мес.). Поскольку не удалось определить величину ЛД50 для препарата, в исследовании хронической токсичности на крысах заявленный препарат, содержащий в соотношении по объему 1:1:1:1, продукты технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций а) антител к HLA-DRB1 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), б) антител к β2-МГ (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), в) антител к IFN-γ (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1), г) антител к CD4 (в разведении С12С30С50 в соотношении 1:3:1) или очищенную воду вводили внутрижелудочно в максимально допустимом объеме для внутрижелудочного введения и в 1/4 максимально допустимого объема. Кролики получали препарат в объеме, приближенном к ежесуточной норме потребления воды.
Продолжительность введения составляла 6 месяцев, состояние крыс и кроликов оценивали через 3 и 6 месяцев после начала введения препарата, а также спустя месяц отмены.
Хроническое внутрижелудочное введение препарата по настоящему изобретению взрослым крысам обоего пола в дозах, превышающих более чем в 100 раз рекомендованные суточные дозы для человека, не вызывало гибели животных в течение 6 месяцев введения, значимых изменений по сравнению с контрольной группой в поведенческой активности, морфологических и функциональных показателей периферической крови - через 3 и 6 месяцев введения, а также через 1 месяц после отмены препарата
Хроническое введение препарата в указанных дозах также не сопровождалось значимыми изменениями в макро- и микроморфологическом состоянии и гистологической архитектоники внутренних органов крыс.
В исследовании на кроликах весь период исследования также не было отмечено гибели животных. Хроническое введение препарата не оказывало значимого влияния на общее состояние, поведение, массу тела животных, а также на показатели периферической крови и костномозгового кроветворения. По результатам биохимических исследований плазмы крови у кроликов существенных изменений не обнаружено. Не выявлено также изменений при обследовании мочи у кроликов, получавших препарат в течение 6-ти месяцев. При макроскопическом обзоре внутренних органов кроликов, получавших препарат в течение 6-ти месяцев, патологических изменений не выявлено. При гистологическом исследовании тканей органов также не зафиксировано патологических изменений.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что заявленный препарат при шестимесячном внутрижелудочном введении половозрелым крысам в дозе 10 мл/кг и кроликам в дозе 50 мл/кг (более чем в 100 раз превышающих средние суточные дозы для человека) не оказывает существенного влияния на общее состояние и поведение животных; не вызывает патологических и морфофункциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной и выделительной систем.
Claims (8)
1. Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, выбранными из Pseudomonas aeruginosa, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus Pneumanie, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus и ОРВИ, представляющее собой смесь, включающую в эффективном количестве в виде десятичных и сотенных разведений в соотношении 1:1:1:1 а) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к β1 - домену молекулы главного комплекса гистосовместимости класса 2 (HLA-DRB1), б) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к 02-микроглобулину (β2-МГ), в) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к интерферону-гамма (IFN-γ), г) продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител к CD4, где продукт технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходной субстанции антител представляет собой водный или водно-спиртовой раствор, полученный путем многократного последовательного разведения матричного исходного раствора антител в сочетании с внешним механическим воздействием - многократным встряхиванием каждого разведения, при этом в качестве матричного раствора используется концентрация антител 0,5÷5,0 мг/мл.
2. Лекарственное средство по п. 1, где инфекционное заболевание представляет собой смешанную инфекцию.
3. Лекарственное средство по п. 1, где антитело представляет собой моноклональное, поликлональное или естественное антитело к HLA-DRB1.
4. Лекарственное средство по п. 1, где антитело представляет собой моноклональное, поликлональное или естественное антитело к β2-микроглобулину.
5. Лекарственное средство по п. 1, где антитело представляет собой моноклональное, поликлональное или естественное антитело к интерферону-гамма.
6. Лекарственное средство по п. 1, где антитело представляет собой моноклональное, поликлональное или естественное антитело к CD4.
7. Лекарственное средство по п. 1, дополнительно включающее фармацевтически приемлемые добавки.
8. Лекарственное средство по п. 1, выполненное в твердой лекарственной форме и содержащее эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного продуктом технологической обработки методом последовательных множественных разведений исходных субстанций антител к HLA DRB1, антител к β2-МГ, антител к IFN-γ и антител к CD4 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019127186A RU2778522C2 (ru) | 2019-08-29 | Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний | |
BR112022001472A BR112022001472A2 (pt) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medicamentos e métodos para curar doenças infecciosas |
PT208003533T PT4021505T (pt) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medicamento para o tratamento de doenças infecciosas |
US17/608,270 US20220213197A1 (en) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medicament and method for treating infectious diseases |
DK20800353.3T DK4021505T3 (da) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medikament til behandling af infektionssygdomme |
MX2022000536A MX2022000536A (es) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medicamento y metodos para tratar enfermedades infecciosas. |
RS20240275A RS65255B1 (sr) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Lek za lečenje infektivnih bolesti |
PCT/RU2020/050193 WO2021040570A1 (en) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medicament and method for treating infectious diseases |
EP20800353.3A EP4021505B1 (en) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Medicament for treating infectious diseases |
JP2022506768A JP2022545178A (ja) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | 感染症を治療するための医薬及び方法 |
FIEP20800353.3T FI4021505T3 (fi) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Lääke tartuntatautien hoitamiseksi |
CN202080060725.3A CN114375200A (zh) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | 治疗传染病的药物和方法 |
SI202030365T SI4021505T1 (sl) | 2019-08-29 | 2020-08-19 | Zdravilo za zdravljenje nalezljivih bolezni |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019127186A RU2778522C2 (ru) | 2019-08-29 | Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019127186A3 RU2019127186A3 (ru) | 2021-03-01 |
RU2019127186A RU2019127186A (ru) | 2021-03-01 |
RU2778522C2 true RU2778522C2 (ru) | 2022-08-22 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2205025C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-05-27 | Гольдберг Евгений Данилович | Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство |
RU2500422C2 (ru) * | 2010-08-06 | 2013-12-10 | Олег Ильич Эпштейн | Комплексное лекарственное средство для лечения вирусных инфекций и способ лечения вирусных инфекций |
RU2519862C2 (ru) * | 2010-08-06 | 2014-06-20 | Олег Ильич Эпштейн | Комплексное лекарственное средство и способ профилактики и лечения инфекционных вирусных заболеваний |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2205025C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-05-27 | Гольдберг Евгений Данилович | Способ коррекции иммунного ответа и лекарственное средство |
RU2500422C2 (ru) * | 2010-08-06 | 2013-12-10 | Олег Ильич Эпштейн | Комплексное лекарственное средство для лечения вирусных инфекций и способ лечения вирусных инфекций |
RU2519862C2 (ru) * | 2010-08-06 | 2014-06-20 | Олег Ильич Эпштейн | Комплексное лекарственное средство и способ профилактики и лечения инфекционных вирусных заболеваний |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"ИФА для количественного определения в сыворотке человека БЕТА-2 МИКРОГЛОБУЛИНА" Производитель : DAI (US). Методика от 07-10-2009. Перечень данных [он-лайн] 2009 [найдено 2020.04.08] - найдено в Интернете: URL: file:///C:/Users/i_a_b/Desktop/Удоленная%20работа/ссылка%20диамед%20препарат%20инструкция.pdf. * |
ВАСИЛЬЕВ А.Н. и др. Применение сверхмалых доз антител к гамма-интерферону в лечении и профилактике вирусных инфекций. - Антибиотики и химиотерапия, 2008; 53:32-35. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Mandel et al. | Bacillus coagulans: a viable adjunct therapy for relieving symptoms of rheumatoid arthritis according to a randomized, controlled trial | |
KR101801864B1 (ko) | 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도 | |
Waihenya et al. | Efficacy of crude extract of Aloe secundiflora against Salmonella gallinarum in experimentally infected free-range chickens in Tanzania | |
CA2436403A1 (en) | Anti-rubeola antibody for treating crohn's disease | |
JP6441888B2 (ja) | 自己免疫性障害の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用 | |
JP2012153706A (ja) | 粘膜感染症の処置のための組成物および方法 | |
CN101790540A (zh) | 局部施用鸡卵黄免疫球蛋白(IgY)以治疗和预防真菌感染 | |
JP2022545341A (ja) | アフリカ豚熱を治療するための薬物組成物及びその使用 | |
WO2004012766A1 (fr) | Procede de correction de reactions immunitaires pathologiques et preparation medicinale | |
Cazzola et al. | Bacterial extracts for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: a point of view | |
RU2778522C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний | |
Kang et al. | In vitro inactivation of respiratory viruses and rotavirus by the oral probiotic strain weissella cibaria CMS1 | |
EP4021505B1 (en) | Medicament for treating infectious diseases | |
Vidal et al. | Prophylactic inhibition of colonization by Streptococcus pneumoniae with the secondary bile acid metabolite deoxycholic acid | |
RU2778521C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения бактериальных инфекций | |
Nooreh et al. | Protective and immunostimulatory effects of in-feed preparations of an anticoccidial, a probiotic, a vitamin-selenium complex, and Ferulago angulata extract in broiler chickens infected with Eimeria species | |
Zhang et al. | Antigen-specific memory Th17 cells promote cross-protection against nontypeable Haemophilus influenzae after mild influenza A virus infection | |
Fong et al. | Role of probiotics in Chronic Rhinosinusitis: A systematic review of randomised controlled trials | |
US20030003110A1 (en) | Immunomodulatory effective compositions, methods for the production thereof and their use | |
Aleshkin et al. | Bacteriophages in therapy and prevention of acute intestinal infections in children | |
Karabaev et al. | Determination of microorganisms markers by the method GC-MS and efficacy evaluation of rhinosinusitis | |
Sprott et al. | Trichomonal vaginitis refractory to treatment: case report. | |
Dherange et al. | Zoliflodacin: a hope to treat antibiotic-resistant Neisseria gonorrhoeae | |
AU2002248189B2 (en) | Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies | |
RU2505312C2 (ru) | Комплексное лекарственное средство для лечения гриппа различных типов |