RU2109055C1 - Способ выделения бактериофагов - Google Patents
Способ выделения бактериофагов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2109055C1 RU2109055C1 RU96122514A RU96122514A RU2109055C1 RU 2109055 C1 RU2109055 C1 RU 2109055C1 RU 96122514 A RU96122514 A RU 96122514A RU 96122514 A RU96122514 A RU 96122514A RU 2109055 C1 RU2109055 C1 RU 2109055C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phage
- phagolysate
- bacteriophages
- ultrafiltration
- concentration
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Способ может быть использован при получении лечебно-профилактических бактериофагов, предназначенных для парантерального и внутривенного введения. Фаголизат подвергают микрофильтрации через мембраны для удаления детрита и клеток. В осветительный фаголизат вводят комплексообразователь или детергент. Концентрируют фаголизат ультрафильтрацией через мембраны с порогом задержания 200 - 300 КДа. Затем проводят диафильтрацию против раствора комплексообразователя или детергента со сменой трех объемов физиологически приемлемого буфера. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к биотехнологии, а именно к производству медицинских биологических препаратов и может быть использовано при получении лечебно-профилактических бактериофагов, предназначенных для парентерального и внутривенного введения.
Препараты бактериофагов оказывают непосредственное литическое действие на микробные клетки (терапевтическое) в отличие от вакцин, требующих длительного иммунологического процесса для профилактики инфекции.
Известные способы получения бактериофагов [1 и 2] позволяют получать препараты бактериофагов, пригодных только для местного и энтерального применения (per os). Однако энтеральный способ применения эффективен в основном при локализации инфекции в желудочно-кишечном тракте, а местное применение бактериофагов обеспечивает поступление препарата лишь в поверхностные ткани, что снижает эффективность препарата лишь в поверхностные ткани, что снижает эффективность лечения. Более эффективные способы введения бактериофагов - подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриполостной - не могут быть применены из-за побочных реакций, связанных с пирогенностью препаратов и анафилактоидными свойствами остатков питательной среды.
Поэтому в действующих фармакопейных статьях [3] на эти препараты предусмотрено только два пути введения - местный и энтеральный.
Известны способы удаления балластных веществ (остатков питательной среды, белков, метаболитов бактерий) из полуфабриката бактериофагов, например, ультрафильтрацией [2] . Однако предлагаемые способы неэффективности в отношении устранения пирогена (эндотоксинов, липополисахаридов), хотя и обеспечивают удаление части белка и балластных веществ [2 и 4]. Так 10-кратная ультрафильтрация на полых волокнах 100000 Да [4] депирогенизировала лишь 15±7,98% пирогенных серий (табл. 1). Кроме того, в литературе имеются сведения об опыте получения стафилококкового бактериофага для парентерального применения, однако его получение связано со сложным технологическим процессом и не нашло промышленного применения [5].
Наиболее близким техническим решением к предлагаемому способу получения бактериофагов для парентерального применения является способ выделения бактериофагов [4] , включающий микрофильтрацию фаголизатов известных фагов с последующей ультрафильтрацией и стерилизующей фильтрацией.
Задача изобретения - разработка способа получения препаратов бактериофагов, пригодных для парентерального введения.
Технический результат: устранение пирогенности и повышение эффективности препарата за счет парентерального введения, достигается тем, что ультрафильтрацию проводят на мембранах с порогом задержания 200 - 300 КДа в присутствии комплексообразователей или детергентов с их последующим удалением диафильтрацией физиологически приемлемым буфером.
В качестве комплексообразователей используют одно из следующих соединений этилендиаминтетраацетат натрия (ЭДТА), этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУК) в концентрации 0,002 - 0,03 М; в качестве дегергентов - твин 80, твин 20, тритон X 100 и другие подобные соединения, используемая концентрация составляет 0,05 - 1%.
Общими признаками для этих способов является микрофильтрация фаголизатов, процесс ультрафильтрации на мембранах и заключительная стерилизующая фильтрация.
Отличительными признаками предлагаемого способа получения бактериофагов для парентерального введения является применение на этапе ультрафильтрации детергентов или комплексообразователей и использование мембран с большим порогом задержания по молекулярной массе от 200 до 300 КДа (прототип 100 КДа). Введение детергентов или комплексообразователей на этапе ультрафильтрации облегчает прохождение сквозь мембрану с большим диаметром пор в фильтрат молекул эндотоксинов, денатурированных белков, липополисахаридов (ЛПС), метаболитов бактерий и питательной среды. Частицы фага, задерживаясь мембраной, переводятся в физиологически приемлемый буфер, свободный от эндотоксинов. Тем самым происходит очистка бактериофагов от пирогена, причем возможна очистка фагов как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. Наличие пирогенности в последних, видимо, можно объяснить наличием эндотоксинов в питательной среде, на оборудовании, реактивах.
Как видно из таблицы, использование вновь предлагаемого способа позволяет:
провести очистку фагов от эндотоксинов;
очистить препарат от метаболитов бактерий и белков среды на 99,02±0,95% по белку разница с прототипом статистически недостоверна).
провести очистку фагов от эндотоксинов;
очистить препарат от метаболитов бактерий и белков среды на 99,02±0,95% по белку разница с прототипом статистически недостоверна).
Препараты бактериофагов, полученные предлагаемым способом, не обладали токсическими свойствами при внутрибрюшинном введении белым мышам в дозе, в 3500 раз превышающей максимально разовую для человека. Гибели животных, падения массы тела, патологических изменений внутренних органов не обнаружено.
Препараты бактериофагов, полученные предлагаемым способом, не обладали токсическими свойствами при внутрибрюшинном введении в терапевтических дозах в течение 21 дня (хроническая токсичность).
Пирогенность бактериофагов оценивалась согласно Государственной Фармакопее СССР, 11 издание, вып. 2 [6]. Препараты бактериофагов вводились кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела внутривенно. Препарат считали апирогенным, если сумма повышения температур у трех кроликов меньше или равна 1,4oC Σ≤ + 1,4oC. Если эта сумма превышает 2,2oC Σ> + 2,2oC, то бактериофаг считали пирогенным.
Предлагаемый способ позволяет провести депирогенизацию практически всех видов бактериофагов, а контактирование детергентов или комплексообразователей с бактериофагами не приводило к разрушению или потере литической активности фаговых частиц или нарушению стабильности бактериофагов во время хранения. Приведенная совокупность отличительных признаков способа в данной комбинации в литературе не описана, а их влияние на достижение технического результата не следует из известного уровня техники. Предложенное техническое решение обеспечивает достижение технического результата и может быть реализовано в технологии получения бактериофагов.
Способ осуществляют следующим образом. Фаголизат подвергают микрофильтрации через мембраны 0,2 мкм для удаления детрита и клеток. В осветленный фаголизат вводят комплексообразователь до концентрации 0,002 - 0,01 М, либо детергент - до 05 - 1,0% и концентрируют ультрафильтрацией, например, на плоскокамерном аппарате с мембранами с порогом задержания по мол.массе 200 - 300 КДа, затем проводят диафильтрацию против 0,002 - 0,03 М раствора комплексообразователя или 0,05 - 1,0% детергента со сменой трех объемов и удаляют из препарата бактериофага введенные компоненты диафильтрацией 3 - 5 объемами физиологически приемлемого буфера типа изотонического 0,85% раствора натрия хлорида, фосфатного или трис-буфера. Затем проводят заключительную стерилизующую фильтрацию.
Пример 1. Фаголизат дизентерийного бактериофага Зонне S1 фильтруют через фильтр-картон, затем через капроновые мембраны с размером пор 0,2 мк в тангенциальном потоке. Профильтрованный фаголизат 10 л не содержит бактериальных клеток, концентрация фага составляет 7•1010 фаг. част./мл; концентрация белка - 1900 мкг/мл, в результате на единицу активности (фаговую частицу) - 271,4•1--10 мкг/фаг. част. Введение фага трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +1,2; +1,4; +1,5oC Σ± 4,1oC. В фаголизат для устранения пирогена добавляют ЭДТА до концентрации 2 мМ и концентрируют ультрафильтрацией в 10 раз по объему через мембраны УПМ-200, 200000 Да, (ПО "Тасма", Казань) в режиме тангенциального потока. Затем проводят диафильтрацию в постоянном объеме тремя объемами стерильного апирогенного 0,15 М раствора NaCl, содержащего 2 мМ ЭДТА. Далее удаляют ЭДТА диафильтрацией в постоянном объеме со сменой 3 объемов 0,15 М раствора NaCl. Полученный диафильтрат разводят до исходного объема (10 л) 0,15 М раствором NaCl. Полученный диафильтрат содержит 7•1010 фаг.част./мл (выход 100%); концентрация белка - 6 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 0,86•10-10 мкг/фаг. част.; степень очистки - 99,95%. Препарат апирогенен: введение фага трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +0,2; +0,3; +0,3oC Σ± 0,8oC). Очищенный по известному способу препарат оказался пирогенным: +1,0; +1,1; +1,2oC Σ± 3,3oC.
Пример 2. Фаголизат бактериофага Staphylococcus aureus фильтруют через фильтр-картон. Затем через капроновые мембраны с размером пор 0,2 мк в тангенциальном потоке. Профильтрованный фаголизат 10 л не содержит бактериальных клеток, концентрация фага составляет 3•109 фаг.част./мл; концентрация белка 10000 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 33333•10-10 мкг/фаг. част. Введение фага кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +2,0; +2,0; +2,0oC Σ± . В профильтрованный фаголизат добавляют ЭДТУК до концентрации 10 мМ и концентрируют ультрафильтрацией в 5 раз по объему через полисульфоновые мембраны 30000 Да (Sartorlus AG, Germany) в режиме тангенциального потока. Затем проводят диафильтрацию в постоянном объеме тремя объемами стерильного 0,15 М раствора трис-буфера, содержащего 10 мМ ЭДТУК. Далее удаляют ЭДТУК диафильтрацией в постоянном объеме со сменой 5 объемов 0,15 М NaCl. Полученный диафильтрат разводят до исходного объема (10 л) диафильтрующим раствором. Полученный диафильтрат содержит 3•109 фаг.част./мл (выход 100%); концентрация белка 80,0 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 266,7\10-10 мкг/фаг.част.; степень очистки - 99,2oC. Препарат апирогенен: введение фага трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +0,1; +0,2; +0,2oC (Σ +0,5oC). Очищенный по известному способу препарат пирогенен: +1,7; +1,8+1,8oC Σ± 5,3oC.
Пример 3. Фаголизат бактериофага Streptococcus enterococcus фильтруют через фильтр-картон. Затем через капроновые мембраны с размером пор 0,2 мк с тангенциальном потоке. Профильтрованный фаголизат 10 л не содержит бактериальных клеток, концентрация фага составляет 2,9•107 фаг.част./мл; концентрация белка 6000 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 206.89•10-6 мкг/фаг. част. Введение фага трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +1,8; +1,9+1,9oC Σ± 5.5oC). В профильтрованный фаголизат добавляют ЭДТУК до концентрации 0,03 М и концентрируют ультрафильтрацией в 10 раз по объему через полисульфоновые мембраны РТМК 300000 Да (Mllllpore, USA) в режиме тангенциального потока. Затем проводят диафильтрацию в постоянном объеме тремя объемами стерильного раствора, содержащего 0,14 М NaCl, 0,003 М LH2 PO4, 0,007 M Na2HPO4, 0,03 М ЭДТУК. Далее комплексообразователь удаляют диафильтрацией в постоянном объеме со сменой 5 объемов диафильтрующего раствора без ЭДТУК. Полученный диафильтрат разводят до исходного объема (10 л) диафильтрующим раствором. Полученный диафильтрат содержит 2,9•107 фаг. част./мл (выход 100%); концентрация белка 27 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 0,93•10-6 мкг/мл/фаг. част. ; степень очистки - 99,55%. Препарат апирогенен: введение фага трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +0,0; +0,1; +0,2oC ( Σ 0,3oC). Очищенный по известному способу препарат пирогенен: +1,5; +1,6+1,6oC ( Σ± 4,7oC).
Пример 4. Фаголизат синегнойного бактериофага Pseudomonas aeruglnosa фильтруют через фильтр-картон. Затем через капроновые мембраны с размером пор 0,2 мк с тангенциальном потоке. Профильтрованный фаголизат 10 л не содержит бактериальных клеток, концентрация фага составляет 5•106 фаг.част/мл; концентрация белка 8500 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 1700•10-6 мкг/фаг.част. Введение трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +1,7; +1,7; +1,9oC ( Σ 5,3oC). В профильтрованный фаголизат добавляют твин 80 до концентрации 0,1% и концентрируют ультрафильтрацией в 10 раз по объему через поливинилидендифторидные мембраны PZHK 200000 Да (Mllllpore, USA) в режиме тангенциального потока. Затем проводят диафильтрацию в постоянном объеме тремя объемами стерильного апирогенного 0,15 М раствора NaCl, содержащего 0,1% твина 80. Далее удаляют детергент диафильтрацией в постоянном объеме со сменой 3 объемов 0,15 М раствора NaCl. Полученный диафильтрат разводят до исходного объема (10 л) диафильтрующим раствором. Полученный диафильтрат содержит 5•10-6 фаг.част./мл (выход 100%); концентрация белка 59,5 мкг/мл, а расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 11,9•10-6 мкг/фаг.част.; степень очистки - 99,3%. Препарат апирогенен: введение фага 3 кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +0,3; +0,3; +0,4oC ( Σ± 1,0oC). Очищенный по известному способу препарат оказался пирогенным: +1,3; +1,4; +1,4oC ( Σ± 4,1oC).
Пример 5. Фаголизат протейного бактериофага Proteus vulgarls фильтруют через фильтр-картон. Затем через капроновые мембраны с размером пор 0,2 мк в тангенциальном потоке. Профильтрованный фаголизат 10 л не содержит бактериальных клеток, концентрация фага составляет 4•106 фаг.част./мл; концентрация белка 7200 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 1800•10-6мкг/фаг. част. Введение фага кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +1,4; +1,4; +1,5oC ( Σ± 4,3oC). В профильтрованный фаголизат добавляют твин 20 до концентрации 1% и концентрируют ультрафильтрацией в 10 раз по объему через поливинилидендифторидные мембраны PZHK 200000 Да (Mllllpore, USA) в режиме тангенциального потока. Затем проводят диафильтрацию в постоянном объеме тремя объемами стерильного апирогенного 0,15 М раствора NaCl, содержащего 1% твин 20. Далее удаляют детергент диафильтрацией в постоянном объеме сменой 5 объемов 0,15 М раствора NaCl. Полученный диафильтрат разводят до исходного объема (10 л) диафильтрующим раствором. Полученный диафильтрат содержит 4•106 фаг.част./мл (выход 100%); концентрация белка 68,4 мкг/мл, в расчете на единицу активности (фаговую частицу) - 17,1•10-6 мкг/фаг.част.; степень очитки - 99,5;. Препарат апирогенен: введение фага трем кроликам в дозе 1 мл/кг массы тела вызывало повышение температуры на +0,2; +0,3; +0,3oC ( Σ± 0,8oC). Очищенный по известному способу препарат оказался пирогенным: +1,0; +1,1; +1,2oC ( Σ± 3,3oC).
Внедрение препаратов бактериофагов пригодных для парентерального применения позволит практическому здравоохранению расширить показания к применению и повысить эффективность препарата.
Использованные литературные источники
1. Регламент производства пиобактериофага комбинированного жидкого N 242-82. Тбилисский НИИВС.
1. Регламент производства пиобактериофага комбинированного жидкого N 242-82. Тбилисский НИИВС.
2. Патент РФ N 2036232, кл. C 12 N 7/00. Способ получения пиобактериофага.
3. ФС: Бактериофаг стафилококковый жидкий 42-3236-95. Бактериофаг стрептококковый жидкий 42-3243-95. Бактериофаг Pseudomonas aeruglnosa (синегнойный) жидкий 42-3239-95. Бактериофаг сальмонеллезных групп ABCDE жидкий и сухой с кислотоустойчивым покрытием 42-16BC-86. Бактериофаг дизентерийный поливалентный жидкий ВФС 42-2460-95.
4. Патент РФ N 1412302, кл. C 12 N 7/00, 1983. Способ выделения бактериофагов.
5. Чанишвили Т.Г., Ц.В.Георгадзе, Т.Г.Чиракадзе, Н.К.Чхенкели. Опыт получения лечебного ареактивного препарата стафилофага на ПСС для внутривенного введения и изучение продукции экзотоксинов стафилококка в процессе фаголизиса. Материалы юбилейного симпозиума, посвященного 50-летию Тбилисского НИИВС. Теоретические и практические вопросы бактериофагии, Тбилиси, 1974, 263 - 265.
6. Государственная фармакопея СССР, 11 издание, вып. 2, с. 184.
Claims (3)
1. Способ выделения бактериофагов микрофильтрацией с последующей ультрафильтрацией и стерилизующей фильтрацией, отличающийся тем, что ультрафильтрацию проводят на мембранах с порогом задержания 200 - 300 КДа в присутствии комплексообразователей или детергентов с последующей диафильтрацией физиологически приемлемым буфером.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве комплексообразователей используют ЭДТА и ЭДТУК в концентрации 0,002 - 0,03 М.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве детергентов используют твин 80, или твин 20, или тритон Х-100 в концентрации 0,05 - 1,0%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96122514A RU2109055C1 (ru) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Способ выделения бактериофагов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96122514A RU2109055C1 (ru) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Способ выделения бактериофагов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2109055C1 true RU2109055C1 (ru) | 1998-04-20 |
| RU96122514A RU96122514A (ru) | 1998-10-10 |
Family
ID=20187575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96122514A RU2109055C1 (ru) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Способ выделения бактериофагов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2109055C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003008564A2 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Instytut Immunologii I Terapii Doswiadczalnej Pan | Methods of polyvalent bacteriophage preparation for the treatment of bacterial infections |
| WO2010036132A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN | Novel bacteriophage strains for the treatment of bacterial infections, especially drug resistant strains of the genus enterococcus |
| WO2011162626A1 (en) | 2010-06-20 | 2011-12-29 | Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN | Novel strains of bacteriophages for the treatment of bacterial infections, particularly by strains of drug-resistant bacteria of the genus stenotrophomonas |
| WO2011162733A1 (ru) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Rozenfeld Vladislav | Антибактериальный и/или противогрибковый компонент, обладающий свойством специфически связываться с бактериями и/или грибами |
| RU2525141C1 (ru) * | 2013-06-07 | 2014-08-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Способ получения бактериофага |
| RU2574023C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2016-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Неорганические материалы" | Средство для помещений дезодорирующее с содержанием бактериофагов |
-
1996
- 1996-11-27 RU RU96122514A patent/RU2109055C1/ru active
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003008564A2 (en) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Instytut Immunologii I Terapii Doswiadczalnej Pan | Methods of polyvalent bacteriophage preparation for the treatment of bacterial infections |
| WO2003008564A3 (en) * | 2001-07-18 | 2003-11-06 | Inst Immunologii I Terapii Dos | Methods of polyvalent bacteriophage preparation for the treatment of bacterial infections |
| EA007472B1 (ru) * | 2001-07-18 | 2006-10-27 | Институт Иммунологии И Терапии Досвядчальней Пан | Поливалентные штаммы бактериофага, способы их получения и использования и содержащее указанные штаммы лекарственное средство |
| US7232564B2 (en) | 2001-07-18 | 2007-06-19 | Instytut Immunologii I Terapii Doswiadczal-Nej Pan | Methods of polyvalent bacteriophage preparation for the treatment of bacterial infections |
| WO2010036132A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN | Novel bacteriophage strains for the treatment of bacterial infections, especially drug resistant strains of the genus enterococcus |
| WO2011162626A1 (en) | 2010-06-20 | 2011-12-29 | Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN | Novel strains of bacteriophages for the treatment of bacterial infections, particularly by strains of drug-resistant bacteria of the genus stenotrophomonas |
| WO2011162733A1 (ru) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Rozenfeld Vladislav | Антибактериальный и/или противогрибковый компонент, обладающий свойством специфически связываться с бактериями и/или грибами |
| RU2525141C1 (ru) * | 2013-06-07 | 2014-08-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Способ получения бактериофага |
| RU2574023C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2016-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Неорганические материалы" | Средство для помещений дезодорирующее с содержанием бактериофагов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3297433B2 (ja) | ウイルスで汚染された薬理組成物中のウイルスの不活性化方法 | |
| US7329409B2 (en) | Compositions and methods for treatment of microbial infections | |
| Rytel et al. | Induction of interferon in mice infected with Toxoplasma gondii. | |
| JPH06507375A (ja) | Ｄｎａ及びウイルスを除去する方法及び装置 | |
| RU2109055C1 (ru) | Способ выделения бактериофагов | |
| EP4038183A1 (en) | Method for purification of bacteriophage particles | |
| KR100874888B1 (ko) | 박테리아 감염 치료용 다가 박테리오파지 제조방법 | |
| CN112175915B (zh) | 一种噬菌体制剂中内毒素的去除方法及应用 | |
| CN114377127B (zh) | 一种三联卵黄抗体制剂及其制备方法和应用 | |
| RU2080124C1 (ru) | Способ получения живой гриппозной вакцины | |
| RU2412197C2 (ru) | Полимерный фрагмент пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий, способ его получения и его применение в качестве иммуностимулятора | |
| RU2470664C2 (ru) | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом | |
| RU2036232C1 (ru) | Способ получения пиобактериофага | |
| RU2108804C1 (ru) | Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения | |
| RU2195308C1 (ru) | Способ получения вещества, обладающего иммуностимулирующей, противовирусной и антибактериальной активностью, вещество, полученое этим способом, и фармацевтическая композиция на его основе | |
| CN117586352B (zh) | 一种基于宽体金线蛭唾液腺的抗菌多肽aph220及其应用 | |
| LEACH et al. | Micrococcus tetragenus meningitis; Report of a case and review of the literature | |
| JPH07816A (ja) | エンドトキシン吸着材 | |
| CN111093646A (zh) | 分级分离的抗微生物组合物及其用途 | |
| Luksza et al. | Influenza B virus infection complicated by pneumonia, acute renal failure and disseminated intravascular coagulation | |
| RU2153534C1 (ru) | Способ получения пиобактериофага поливалентного | |
| JPH01104182A (ja) | 新規多糖類、それらの製造法及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物 | |
| FI62103C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heparin med hoeg specifik aktivitet | |
| RU1412302C (ru) | Способ выделения бактериофагов | |
| RU2703043C1 (ru) | Литический фермент бактериофага и антибактериальная композиция на его основе |