RU2030399C1

RU2030399C1 - 1-methoxy-1-(2-chlorophenylseleno)alkanes showing antiinflammatory and antimicrobial activity

Info

Publication number: RU2030399C1
Authority: RU
Inventors: А.Ф. Голенева; Т.С. Прохорова; А.Н. Недугов; Н.Н. Павлова
Original assignee: Естественно-научный институт при Пермском государственном университете
Priority date: 1991-06-28
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1995-03-10

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 1-methoxy-(2-chlorophenylseleno)ethane, CH-O-CH(CH)-Se-C₆H₄-Cl-2, empirical formula is C₉H₁₁ClOSe, yield is 80% , b. p. is 113-115 C/2 mm mercury column. 1-Methoxy-1-(2-chlorophenylseleno)-2-methylpropane, CH-O-CH(izo-C₃H₇)Se-C₆H₄-Cl-2, empirical formula is C₁₁H₁₅ClOSe, m. p. is 147-149 C/3 mm mercury column, yield is 65%. Reagent 1: 2-chlorophenylselenomagnesium bromide. Reagent 2: chloromethyl or α-chloroisobutylmethyl ester. Reaction conditions: in diethyl ether, on water bath for 1 h. Synthesized compounds were used in medicine. EFFECT: improved method of synthesis. 2 tbl

Description

Изобретение относится к селенорганическим соединениям, а именно к 1-метокси-1-(2-хлорфенилселено)алканам формулы I
CH₃-O-

H-SE

где R - метил или изопропил, проявляющих противовоспалительную и антимикробную активность.The invention relates to organoselenium compounds, namely to 1-methoxy-1- (2-chlorophenylseleno) alkanes of the formula I
CH ₃ -O-

H-se

where R is methyl or isopropyl, exhibiting anti-inflammatory and antimicrobial activity.

Известно, что бис(арилселенометиловые) эфиры общей формулы ArSeCH₂OCH₂SeAr обладают противовоспалительной активностью, но не проявляют антимикробное действие [1]. Последнее описано для производных селеназолидиндиона-2,4 [2].It is known that bis (arylselenomethyl) esters of the general formula ArSeCH ₂ OCH ₂ SeAr have anti-inflammatory activity, but do not exhibit antimicrobial activity [1]. The latter is described for derivatives of selenazolidinedione-2,4 [2].

Задача изобретения - выявление новых селенорганических соединений, проявляющих одновременно выраженную противовоспалительную и антимикробную активность. The objective of the invention is the identification of new organo-selenium compounds exhibiting simultaneously pronounced anti-inflammatory and antimicrobial activity.

Поставленная задача достигается синтезом соединений формулы I, который заключается во взаимодействии 2-хлорфенилселеномагнийбромида с монохлорированными эфирами в диэтиловом эфире с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. The problem is achieved by the synthesis of compounds of formula I, which consists in the interaction of 2-chlorophenylselenomagnesium bromide with monochlorinated ethers in diethyl ether, followed by isolation of the target products by known methods.

П р и м е р 1. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)этан. PRI me R 1. 1-Methoxy-1- (2-chlorophenylseleno) ethane.

К 0,1 моля 2-хлорфенилселеномагнийбромида, полученного из 0,1 моля бромхлорбензола (19,1 г), 0,1 моля магния (2,4 г) и 0,08 моля селена (6,3 г) в безводном диэтиловом эфире, по каплям прибавляют 0,1 моля (9,45 г) α-хлорэтилметилового эфира в диэтиловом эфире. Греют на водяной бане 1 час. Разлагают реакционную смесь водой, эфирный слой промывают 10%-ным раствором NaHCO₃, водой, сушат Na₂SO₄. После отгонки растворителя продукт перегоняют в вакууме.To 0.1 mol of 2-chlorophenylselenium magnesium bromide obtained from 0.1 mol of bromochlorobenzene (19.1 g), 0.1 mol of magnesium (2.4 g) and 0.08 mol of selenium (6.3 g) in anhydrous diethyl ether 0.1 mol (9.45 g) of α-chloroethyl methyl ether in diethyl ether is added dropwise. Warm in a water bath for 1 hour. The reaction mixture is decomposed with water, the ether layer is washed with 10% NaHCO ₃ solution, water, dried with Na ₂ SO ₄ . After distilling off the solvent, the product is distilled in vacuo.

Выход 80% (19,9 г). Т.кип. 113-115^оС/ 2 мм рт.ст. n_D ²⁰ 1,5868. d₄ ²⁰ 1,4534. MR_D найдено 57,685. MR_D вычислено 57,471.Yield 80% (19.9 g). T.kip. 113-115 ^about C / 2 mm Hg n _D ²⁰ 1.5868. d ₄ ²⁰ 1.4534. MR _D found 57.685. MR _D calculated 57,471.

Найдено, %: Se 31,69. Found,%: Se 31.69.

C₉H₁₁ClOSe.C ₉ H ₁₁ ClOSe.

Вычислено, %: Se 31,63. Calculated,%: Se 31.63.

Спектр ПМР, δ , м.д.: 1,68 д (CH₃, 3H), 5,18 кВ (СН, 1Н), 7,00-7,65 м (С₆H₄, 4Н), 3,36 с (СН₃О, 3Н).PMR spectrum, δ, ppm: 1.68 d (CH ₃ , 3H), 5.18 kV (СН, 1Н), 7.00-7.65 m (С ₆ H ₄ , 4Н), 3, 36 s (CH ₃ O, 3H).

П р и м е р 2. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселенo)-2-метилпропан. PRI me R 2. 1-Methoxy-1- (2-chlorophenylseleno) -2-methylpropane.

Синтез проведен аналогично вышеописанному, вместо α-хлорэтилметилового эфира использован α-хлоризобутилметиловый эфир. The synthesis was carried out similarly to the above, instead of α-chloroethyl methyl ether, α-chloroisobutyl methyl ether was used.

Выход 65% (18 г). Т. кип. 147-149^оС /3 мм рт.ст. n_D ²⁰ 1,5700. d₄ ²⁰ 1,3634. MR_D найдено 66,816. MR_D вычислено 66,707.Yield 65% (18 g). T. bale. 147-149 ^about C / 3 mm Hg n _D ²⁰ 1.5700. d ₄ ²⁰ 1.3634. MR _D found: 66.816. MR _D calculated 66,707.

Найдено, %: Se 28,20. Found,%: Se 28.20.

С₁₁H₁₅СlOSe.C ₁₁ H ₁₅ ClOSe.

Вычислено, %: Se 28,44. Calculated,%: Se 28.44.

Спектр ПМР, δ, м.д.: 0,94 дд [(CH₃)₂, 6H], 1,95-2,10 м (СН, 1Н), 4,95 д (СН, 1Н), 7,16-7,65 м (С₆Н₄, 4Н). ₁ H-NMR spectrum, δ, ppm: 0.94 dd [(CH ₃ ) ₂ , 6H], 1.95-2.10 m (CH, 1H), 4.95 d (CH, 1H), 7, 16-7.65 m (C ₆ H ₄ , 4H).

Первичным этапом биологических исследований было изучение препаратов на токсичность, которую изучали на беспородных белых мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном введении. Наблюдения велись в течение 5 сут, ежедневно отмечалось поведение и гибель животных. Соединения малотоксичны, их ЛД₅₀ превышает 400 мкг/кг.The primary stage of biological research was the study of toxicity preparations, which was studied on outbred white mice weighing 18-20 g with a single intraperitoneal injection. Observations were carried out for 5 days, daily behavior and death of animals was noted. Compounds are low toxic, their LD ₅₀ exceeds 400 mcg / kg.

Для оценки противовоспалительного действия использована модель формалинового воспаления, которую вызывали инъекцией под плантарный апоневроз задней лапы крысы 0,1 мл 2,5%-ного раствора формалина. Величину эксудативной реакции оценивали онкометрически по изменению воспаленной конечности через 4 ч после введения флогогенного агента. Контрольная группа животных получала эквиобъемные количества крахмальной слизи. Противовоспалительное действие заявляемых соединений сравнивали с таковым вольтарена в дозе 8 мг/кг (ЕД₅₀). Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. В этой дозе препараты ингибируют отек от 82 до 85%, превосходя таковой вольтарена. Аналоги по структуре - бис(арилселенометиловые) эфиры обладают противовоспалительной активностью, уступающей заявляемым соединениям (табл. 1).To evaluate the anti-inflammatory effect, we used a model of formalin inflammation, which was caused by injection under a plantar aponeurosis of the hind paw of a rat with 0.1 ml of a 2.5% formalin solution. The magnitude of the exudative reaction was evaluated oncometrically by the change in the inflamed limb 4 hours after the administration of the phlogogenic agent. The control group of animals received equivolume amounts of starch mucus. The anti-inflammatory effect of the claimed compounds was compared with that of voltaren at a dose of 8 mg / kg (ED ₅₀ ). Test compounds were administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg. At this dose, drugs inhibit edema from 82 to 85%, exceeding that of voltaren. Analogues in structure - bis (arylslenomethyl) esters have anti-inflammatory activity inferior to the claimed compounds (table. 1).

Антимикробную активность изучали методом двукратных разведений на жидкой питательной среде с использование 6 штаммов микроорганизмов: E.coli; Staphylococcus aureus, 209-P; Staphylococcus epidermidis, 52186; Staphylococcus Saprophyticus, 6/2; Micrococcus luteus, 4698; Micrococcus varians, 9341. Antimicrobial activity was studied by the method of double dilutions in a liquid nutrient medium using 6 strains of microorganisms: E. coli; Staphylococcus aureus, 209-P; Staphylococcus epidermidis, 52186; Staphylococcus Saprophyticus, 6/2; Micrococcus luteus, 4698; Micrococcus varians, 9341.

Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон (рН 7,2-7,4). Микробная нагрузка составляла 2,5 ˙ 10⁵ клеток 18-часовой агаровой культуры в 1 мл среды. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической концентрации (МБсК), выраженной в мкг/мл. Эталоном сравнения служил хлорамин.For the cultivation of bacteria used meat-peptone broth (pH 7.2-7.4). The microbial load was 2.5 × 10 ⁵ cells of an 18-hour agar culture in 1 ml of medium. Antimicrobial activity was evaluated by the minimum bacteriostatic concentration (MBsK), expressed in μg / ml. The reference standard was chloramine.

Результаты опытов, подтверждающих антимикробную активность новых соединений, аналогов по структуре и эталона по действию представлены в табл. 2. The results of experiments confirming the antimicrobial activity of new compounds, analogues in structure and reference in action are presented in table. 2.

Как видно из табл. 2, заявляемые соединения проявляют практически одинаковую активность с аналогом - 5-(2-окси-5-бромфенил)селеназолидиндионом-2,4 в отношении золотистого стафилококка и незначительно уступают по действию 5-(4-метоксифенил)селеназолидиндиону-2,4 в отношении кишечной палочки. С другой стороны, новые соединения обладают высокой противовоспалительной активностью (в литературе отсутствуют сведения о подобной активности у аналогов ) и показывают выраженную антимикробную активность в отношении еще четырех штаммов микроорганизмов. Эталон сравнения - хлорамин уступает по активности заявляемым соединениям в зависимости от вида микроорганизмов от 4 до 128 раз. As can be seen from the table. 2, the claimed compounds exhibit almost the same activity with the analogue - 5- (2-hydroxy-5-bromophenyl) selenazolidinedione-2,4 in relation to Staphylococcus aureus and are slightly inferior to 5- (4-methoxyphenyl) selenazolidinedione-2,4 in relation to E. coli. On the other hand, the new compounds have high anti-inflammatory activity (there is no information on similar activity in analogues in the literature) and show pronounced antimicrobial activity against four more strains of microorganisms. The comparison standard - chloramine is inferior in activity to the claimed compounds, depending on the type of microorganism, from 4 to 128 times.

Кроме бактериостатического действия новые соединения проявляют бактерицидное действие в отношении испытанных культур в концентрациях 62,6-1000 мкг/мл, что превышает активность эталона - хлорамина, МБК которого составляет 1000-4000 мкг/мл, в зависимости от вида микроорганизма в 4-64 раза. In addition to the bacteriostatic effect, the new compounds exhibit bactericidal action against the tested cultures at concentrations of 62.6-1000 μg / ml, which exceeds the activity of the standard - chloramine, whose MBC is 1000-4000 μg / ml, depending on the type of microorganism, 4-64 times .

В связи с тем, что новые соединения проявляют более высокую противовоспалительную активность по сравнению с аналогами по структуре и обладают наряду с этим антимикробным действием, они могут найти применение в медицинской практике. Due to the fact that the new compounds exhibit a higher anti-inflammatory activity in comparison with analogues in structure and possess, along with this antimicrobial effect, they can be used in medical practice.

Claims

1-METHOXY-1- (2-CHLOROPHENYLSELENO) ALKANES MANIFESTING ANTI-INFLAMMATORY AND ANTIMICROBIC ACTIVITY.

1-Methoxy-1- (2-chlorophenylseleno) alkanes of the general formula

where R is methyl or iso-propyl,
showing anti-inflammatory and antimicrobial activity.