RU2023114068A - Антитела к fgfr2 в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака - Google Patents
Антитела к fgfr2 в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2023114068A RU2023114068A RU2023114068A RU2023114068A RU2023114068A RU 2023114068 A RU2023114068 A RU 2023114068A RU 2023114068 A RU2023114068 A RU 2023114068A RU 2023114068 A RU2023114068 A RU 2023114068A RU 2023114068 A RU2023114068 A RU 2023114068A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fgfr2
- days
- iiib
- once
- antibody
- Prior art date
Links
Claims (92)
1. Способ лечения рака желудка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к рецептору фактора роста фибробластов 2 IIIb (анти–FGFR2–IIIb) и применение модифицированного режима химиотерапии FOLFOX6 (mFOLFOX6).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb обладает одним или более из следующих свойств:
связывается с FGFR2–IIIb с более высокой аффинностью, чем с FGFR2–IIIc, или не связывается с FGFR2–IIIc обнаруживаемым образом;
ингибирует связывание FGF2 с человеческим FGFR2;
ингибирует связывание FGF7 с человеческим FGFR2;
ингибирует рост опухоли человека в мышиной модели опухоли;
индуцирует активность АЗКЦ;
обладает повышенной активностью АЗКЦ;
является афукозилированным; и
способно увеличивать количество одной или более положительных по PD–L1 клеток, NK–клеток, CD3+ T–клеток, CD4+ T–клеток, CD8+ T–клеток и макрофагов в опухолевой ткани в мышиной модели опухоли по сравнению с контролем.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, причем вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(i) HVR–H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR–H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
(iii) HVR–H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
а вариабельная область легкой цепи содержит:
(iv) HVR–L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;
(v) HVR–L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и
(vi) HVR–L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что вариабельный домен легкой цепи антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
6. Способ по любому из пп. 3–5, отличающийся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
7. Способ по любому из пп. 3–6, отличающийся тем, что вариабельный домен легкой цепи антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что тяжелая цепь антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
9. Способ по п. 3 или 8, отличающийся тем, что легкая цепь антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
10. Способ по любому из пп. 3, 8 или 9, отличающийся тем, что тяжелая цепь антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
11. Способ по любому из пп. 3 или 8–10, отличающийся тем, что легкая цепь антитела к FGFR2–IIIb содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
12. Способ по любому из пп. 1–11, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb является химерным, гуманизированным или человеческим.
13. Способ по любому из пп. 1–7, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb выбрано из Fab, Fv, scFv, Fab’ и (Fab’)2.
14. Способ по любому из пп. 3–13, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb является афукозилированным.
15. Способ по любому из пп. 3–14, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb обладает одним или более из следующих свойств:
отсутствует фукоза в положении Asn297;
содержит константную область легкой цепи κ;
содержит константную область тяжелой цепи IgG1;
обладает повышенной активностью АЗКЦ in vitro по сравнению с антителом, имеющим ту же аминокислотную последовательность, которое фукозилировано в положении Asn297;
обладает повышенной аффинностью к Fc–гамма RIIIA по сравнению с антителом, имеющим ту же аминокислотную последовательность, которое фукозилировано в положении Asn297; и
способно увеличивать количество одной или более положительных по PD–L1 клеток, NK–клеток, CD3+ T–клеток, CD4+ T–клеток, CD8+ T–клеток и макрофагов в опухолевой ткани в мышиной модели опухоли по сравнению с контролем.
16. Способ по любому из пп. 1–15, отличающийся тем, что рак желудка является локально–распространенным, неоперабельным или метастатическим.
17. Способ по любому из пп. 1–16, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят в дозе 6–15 мг/кг, 10–15 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг, 14 мг/кг или 15 мг/кг.
18. Способ по любому из пп. 1–17, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят один раз в 7–21 сутки, один раз в 7–15 суток, один раз в 7–10 суток, один раз в 10–14 суток, один раз в 11–17 суток, один раз в 12–16 суток, один раз в 13–15 суток, один раз в 7 суток, один раз в 8 суток, один раз в 9 суток, один раз в 10 суток, один раз в 11 суток, один раз в 12 суток, один раз в 13 суток, один раз в 14 суток, один раз в 15 суток, один раз в 16 суток, один раз в 17 суток, один раз в 18 суток, один раз в 19 суток, один раз в 20 суток или один раз в 21 сутки.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят в следующем режиме дозирования:
(a) в дозе 6–15 мг/кг, причем антитело к FGFR2–IIIb вводят один раз в 14 суток;
(b) в дозе 6 мг/кг, причем антитело к FGFR2–IIIb вводят один раз в 14 суток;
(c) в дозе 10 мг/кг, причем антитело к FGFR2–IIIb вводят один раз в 14 суток; или
(d) в дозе 15 мг/кг, причем антитело кFGFR2–IIIb вводят один раз в 14 суток.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что (a) антитело к FGFR2–IIIb вводят в дозе 6–15 мг/кг, 10–15 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг, 14 мг/кг или 15 мг/кг один раз в 11–17 суток, в 12–16 суток, в 13–15 суток или в 14 суток, и тем, что (b) по меньшей мере одну промежуточную дозу 3–8 мг/кг, 5–8 мг/кг, 7–8 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг или 8 мг/кг вводят между двумя дозами (a), и причем доза (b) ниже, чем доза (a).
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что:
(i) доза (a) составляет 10–15 мг/кг один раз в 13–15 суток;
(ii) доза (a) составляет 15 мг/кг один раз в 13–15 суток;
(iii) доза (b) составляет 5–8 мг/кг и вводится через 6–8 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 6–8 суток до последующей дозы (a);
(iv) доза (a) составляет 10–15 мг/кг один раз в 13–15 суток, а доза (b) составляет 7–8 мг/кг и вводится через 6–8 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 6–8 суток до последующей дозы (a);
(v) доза (a) составляет 15 мг/кг один раз в 14 суток, а доза (b) составляет 7–8 мг/кг и вводится через 7 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 7 суток до последующей дозы (a);
(vi) доза (a) составляет 15 мг/кг один раз в 14 суток, а доза (b) составляет 7,5 мг/кг и вводится через 7 суток после по меньшей мере одной дозы (a) и за 7 суток до последующей дозы (a); и/или
(vii) дозу (b) вводят после первого введения дозы (a) в любом из (i)–(vi).
22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят в дозе 15 мг/кг один раз в 14 суток, и тем, что через 6–8 суток после первого введения антитела к FGFR2–IIIb, антитело к FGFR2–IIIb дополнительно вводят в дозе 7,5 мг/кг.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят в дозе 15 мг/кг один раз в 14 суток, и тем, что через 7 суток после первого введения антитела к FGFR2–IIIb антитело к FGFR2–IIIb вводят в дозе 7,5 мг/кг.
24. Способ по любому из пп. 1–23, отличающийся тем, что mFOLFOX6 включает введение 85 мг/м2 оксалиплатина, 400 мг/м2 лейковорина и 400 мг/м2 5–фторурацила (5–ФУ) путем внутривенной (в/в) инфузии или внутривенной болюсной инъекции.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что mFOLFOX6 включает введение 85 мг/м2 оксалиплатина, 400 мг/м2 лейковорина и 400 мг/м2 5–фторурацила (5–ФУ) путем внутривенной (в/в) инфузии или внутривенной болюсной инъекции с последующим введением 2400 мг/м2 5–ФУ путем внутривенной инфузии в течение 44–48 часов.
26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что mFOLFOX6 вводят один раз в 10–21 сутки, один раз в 10–15 суток, один раз в10 суток, один раз в 11 суток, один раз в 12 суток, один раз в 13 суток, один раз в 14 суток, один раз в 15 суток, один раз в 16 суток, один раз в 17 суток, один раз в 18 суток, один раз в 19 суток, один раз в 20 суток или один раз в 21 сутки.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что mFOLFOX6 вводят один раз в 14 суток.
28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что mFOLFOX6 включает введение 85 мг/м2 оксалиплатина, 400 мг/м2 лейковорина и 400 мг/м2 5–фторурацила (5–ФУ) путем внутривенной (в/в) инфузии или внутривенной болюсной инъекции с последующим введением 2400 мг/м2 5–ФУ путем внутривенной инфузии в течение 44–48 часов, и при этом mFOLFOX6 вводят один раз в 14 суток.
29. Способ по любому из пп. 1–28, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb и mFOLFOX6 вводят одновременно или последовательно.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что одно или несколько введений mFOLFOX6 проводят до введения антитела к FGFR2–IIIb.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что два введения mFOLFOX6 проводят до введения антитела к FGFR2–IIIb.
32. Способ по п. 29, отличающийся тем, что два введения mFOLFOX6 проводят до введения антитела к FGFR2–IIIb.
33. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят в те же сутки, что и mFOLFOX6, и до введения mFOLFOX6.
34. Способ по любому из пп. 1–33, отличающийся тем, что ранее было определено, что рак желудка сверхэкспрессирует FGFR2–IIIb, и/или ранее было определено, что рак желудка имеет амплификацию гена FGFR2.
35. Способ по любому из пп. 1–33, отличающийся тем, что способ дополнительно включает определение того, сверхэкспрессирует ли рак желудка FGFR2–IIIb, и/или определение того, имеет ли рак желудка амплификацию гена FGFR2.
36. Способ по п. 34 или 35, отличающийся тем, что сверхэкспрессия FGFR2–IIIb определяется иммуногистохимией (ИГХ).
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что сверхэкспрессия была определена ранее или определяется сигналом ИГХ +2 или 3+ по меньшей мере в 10%, 20%, 30%, 40% или 50% опухолевых клеток.
38. Способ по п. 34 или 35, отличающийся тем, что амплификация гена FGFR2 была определена ранее или определяется путем получения отношения FGFR2 к центромере хромосомы 10 (CEN10) с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), где ген FGFR2 считается амплифицированным, если отношение FGFR2/CEN10, определенное посредством FISH, больше или равно 2.
39. Способ по пп. 34, 35 или 38, отличающийся тем, что амплификация FGFR2 была ранее обнаружена или обнаруживается в циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК).
40. Способ лечения локально распространенного, неоперабельного или метастатического рака желудка, который сверхэкспрессирует FGFR2–IIIb, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к FGFR2–IIIb и применение модифицированного режима химиотерапии FOLFOX6 (mFOLFOX6),
отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb является афукозилированным и содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(i) HVR–H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR–H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
(iii) HVR–H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
а вариабельная область легкой цепи содержит:
(iv) HVR–L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;
(v) HVR–L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и
(vi) HVR–L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11;
и отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb вводят внутривенно в дозе 6–15 мг/кг с последующим введением mFOLFOX6, включающим введение 85 мг/м2 оксалиплатина, 400 мг/м2 лейковорина и 400 мг/м2 5–фторурацила (5–ФУ) путем внутривенной инфузии или внутривенной болюсной инъекции с последующим введением 2400 мг/м2 5–ФУ путем внутривенной инфузии в течение 44–48 часов; и
отличающийся тем, что антитело к FGFR2–IIIb и mFOLFOX6 вводят каждые 13–15 суток и, необязательно, при этом однократную дозу антитела к FGFR2–IIIb 3–8 мг/кг вводят через 6–8 суток после первой дозы 6–15 мг/кг антитела к FGFR2–IIIb и перед второй дозой 6–15 мг/кг антитела к FGFR2–IIIb.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что (a) антитело к FGFR2–IIIb вводят внутривенно в дозе 15 мг/кг, (b) антитело к FGFR2–IIIb и mFOLFOX6 вводят один раз в 14 суток в одни и те же сутки, и (c) однократную дозу 7,5 мг/кг антитела к FGFR2–IIIb вводят через 7 суток после первой дозы 15 мг/кг антитела к FGFR2–IIIb и перед второй дозой 15 мг/кг антитела к FGFR2–IIIb.
42. Способ по п. 40 или 41, отличающийся тем, что ранее было определено, что рак желудка сверхэкспрессирует FGFR2–IIIb, на что указывает сигнал ИГХ 2+ или 3+ по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, и/или в котором ранее было определено, что рак желудка имеет амплификацию гена FGFR2 в цоДНК.
43. Способ по любому из пп. 40–42, отличающийся тем, что субъект получал два введения mFOLFOX6 до первого введения антитела к FGFR2–IIIb.
44. Применение антитела к FGFR2–IIIb по любому из пп. 1–15 и каждого из оксалиплатина, лейковорина и 5–ФУ для приготовления лекарственного средства для лечения рака желудка у пациента в соответствии со способом по любому из пп. 1–43.
45. Композиция, содержащая антитело к FGFR2–IIIb по любому из пп. 1–15 и каждый из оксалиплатина, лейковорина и 5–ФУ, для применения при лечении рака желудка у пациента в соответствии со способом по любому из пп. 1–403.
46. Композиция, содержащая комбинацию антитела к FGFR2–IIIb по любому из пп. 1–15 и по меньшей мере одного из оксалиплатина, лейковорина и 5–ФУ.
47. Композиция по п. 46, отличающаяся тем, что антитело к FGFR2–IIIb и по меньшей мере один из оксалиплатина, лейковорина и 5–ФУ находятся в отдельных контейнерах или отсеках.
48. Композиция по п. 47, содержащая каждый из оксалиплатина, лейковорина и 5–ФУ в отдельных контейнерах или отсеках.
49. Композиция по любому из пп. 46–48, дополнительно содержащая инструкции по применению при лечении рака желудка.
50. Композиция по любому из пп.46–48 для применения при лечении рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/507,053 | 2017-05-16 | ||
| US62/581,992 | 2017-11-06 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019141070A Division RU2797560C2 (ru) | 2017-05-16 | 2018-05-15 | Антитела к fgfr2 в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023114068A true RU2023114068A (ru) | 2023-06-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109071639B (zh) | Pd1/ctla4结合剂 | |
| US11866509B2 (en) | Humanized antibodies against CEACAM1 | |
| JP6325527B2 (ja) | ヒト化ｐａｎ−ｈｅｒ抗体組成物 | |
| JP2018538274A5 (ru) | ||
| CN108473585A (zh) | Pd1和/或lag3结合剂 | |
| JP2014158469A5 (ru) | ||
| WO2014198748A1 (en) | Anti-her2 single domain antibodies, polypeptides comprising thereof and their use for treating cancer | |
| JP2023093527A5 (ru) | ||
| CN111094339A (zh) | 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| Pandey et al. | Monoclonal antibodies as therapeutics in human malignancies | |
| AU2018379320B2 (en) | Combination therapy between anti-progastrin antibody and immunotherapy to treat cancer | |
| TW202104263A (zh) | 雙特異性CD123xCD3雙抗體在血液系統惡性腫瘤治療中的給藥方案 | |
| RU2023114068A (ru) | Антитела к fgfr2 в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака | |
| RU2019141070A (ru) | Антитела к fgfr2 в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака | |
| US11427647B2 (en) | Polynucleotides encoding humanized antibodies against CEACAM1 | |
| KR20180132401A (ko) | 암 치료 또는 예방용 조성물 | |
| CN107684624A (zh) | 表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗 | |
| US20230192866A1 (en) | Treatment of cancers with an antibody that binds lgr5 and egfr | |
| US20220259316A1 (en) | Multiple-Variable Dosage Regimen for the Treatment of Cancers with High Expression of EGFR | |
| US20240092934A1 (en) | Assessment of ceacam1 expression on tumor infiltrating lymphocytes | |
| JPWO2016163433A1 (ja) | 抗ｆｇｆｒ２抗体と他剤を含む組成物 | |
| AU2020222749A1 (en) | Combinations of binding moieties that bind EGFR, HER2 and HER3. | |
| CN113454122A (zh) | 结合egfr、her2及her3的结合部分的组合 | |
| CN116510007A (zh) | 采用抗il-11抗体的肿瘤组合疗法 | |
| Kiprijanov | Bispecific antibodies and immune therapy targeting |