RU2021115120A - Способы синтеза радионуклидного комплекса - Google Patents
Способы синтеза радионуклидного комплекса Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021115120A RU2021115120A RU2021115120A RU2021115120A RU2021115120A RU 2021115120 A RU2021115120 A RU 2021115120A RU 2021115120 A RU2021115120 A RU 2021115120A RU 2021115120 A RU2021115120 A RU 2021115120A RU 2021115120 A RU2021115120 A RU 2021115120A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radionuclide
- solution
- dota
- tate
- chelating agent
- Prior art date
Links
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title claims 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 18
- 102000011096 Somatostatin receptor family Human genes 0.000 claims 9
- 108050001286 Somatostatin receptor family Proteins 0.000 claims 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 7
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N Gentisic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2S,3R)-2-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2R)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- KEKAEHDXIJNAIJ-TWVRELQASA-N (2S,3R)-2-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-7-(1-hydroxyethyl)-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic ac Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KEKAEHDXIJNAIJ-TWVRELQASA-N 0.000 claims 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical group C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims 1
- MXDPZUIOZWKRAA-PRDSJKGBSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-y Chemical compound [177Lu+3].C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1)C1=CC=CC=C1 MXDPZUIOZWKRAA-PRDSJKGBSA-K 0.000 claims 1
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 claims 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 1
Claims (48)
1. Способ синтеза радионуклидного комплекса, образованного радионуклидом и пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенного с хелатирующим агентом, отличающийся тем, что указанный способ включает следующие стадии в следующем порядке:
a) внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,
b) перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,
c) внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,
d) перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,
e) перенос раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,
f) взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса, и
g) извлечение указанного радионуклидного комплекса.
2. Способ по п.1, где указанный хелатирующий агент представляет собой DOTA.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный пептид, связывающий рецептор соматостатина, выбран из октреотида и октреотата.
4. Способ по любому из пп.1-3, где пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, выбран из DOTA-TOC и DOTA-TATE, более предпочтительно, DOTA-TATE.
5. Способ по любому из пп.1-4, где указанный радионуклидный комплекс представляет собой 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид), предпочтительно, 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид).
6. Способ по п.5, где указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор хлорида 177LuCl3, где удельная активность на стадии взаимодействия f составляет по меньшей мере 407 ГБк/мг, предпочтительно, между 407ГБк/мг и 1110 ГБк/мг.
7. Способ по любому из пп.1-6, где молярное соотношение между пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, и радионуклидом на стадии взаимодействия f составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно, между 1,5 и 3,5.
8. Способ по любому из пп.1-7, где указанный рабочий буферный раствор содержит по меньшей мере стабилизатор против радиолитического разложения, предпочтительно, выбранный из гентизиновой кислоты.
9. Способ по любому из пп.1-8, где указанный рабочий буферный раствор не содержит аскорбиновую кислоту.
10. Способ по любому из пп.1-9, где время реакции на стадии взаимодействия f составляет между 2 и 15 минутами, обычно 5 или 12 минут, и температура находится в диапазоне 80-100°C, предпочтительно, между 90-95°C.
11. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий по меньшей мере одну или несколько стадий промывки для эффективного извлечения радионуклидного комплекса.
12. Способ по любому из пп.1-11, где объем смеси на стадии реакции составляет между 4 и 12 мл и конечный объем, содержащий радионуклидный комплекс, после стадии извлечения составляет между 14 и 25 мл.
13. Способ по любому из пп.1-12, где
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор 77LuCl3 с концентрацией 74ГБк±20% в объеме 1-2 мл, обычно, 1,5 мл,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 2 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 157 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.
14. Способ по любому из пп.1-13, где
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой 177LuCl3 при 148ГБк±20% в объеме 2-3 мл, обычно 2,5 мл,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 4 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 3,5 и 4,5 мл, обычно 4 мл,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 314 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 3,5 и 5,5 мл, обычно 4 мл,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.
15. Способ по п.13, где радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, представляет собой водный концентрат маточного раствора, содержащий 177Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 45,0 ГБк и/или в концентрации между 1875 и 3400 МБк/мл.
16. Способ по п.14, где указанный радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, представляет собой водный концентрат маточного раствора, содержащий 177Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 59,0 ГБк и/или в концентрации между 1875 и 3400 МБк/мл.
17. Способ по любому из пп.1-16, который автоматизирован и реализован в модуле синтеза с одноразовым набором кассеты.
18. Способ по п.17, где указанный модуль синтеза содержит:
a) одноразовый набор кассеты, содержащий необходимые каналы прохождения жидкости, и
b) одноразовый набор, содержащий реагенты для осуществления способа синтеза.
19. Способ по любому из пп.1-18, где синтез происходит в системе с компьютерной поддержкой.
20. Способ по любому из пп.18-19, где модуль синтеза и набор кассеты содержат следующее:
(i) в первой позиции помещается игла для введения в верхнюю часть указанного первого сосуда, содержащего раствор радиоактивного прекурсора,
(ii) во второй позиции помещается игла для введения в верхнюю часть сосуда с указанным раствором, содержащим пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом,
(iii) в третьей позиции устанавливается мешок с водой для инъекций, для стадий промывки,
(iv) в четвертой позиции устанавливается рабочий буферный раствор, и,
(v) в пятой позиции устанавливается удлинительный кабель для переноса радионуклидного комплекса из модуля синтеза в дозирующий изолятор.
21. Способ по любому из пп.1-20, дополнительно включающий следующую стадию:
h разбавление радионуклидного комплекса в буферной смеси.
22. Способ по п.21, где указанный радионуклидный комплекс представляет собой 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC.
23. Способ по п.21 или 22, в котором раствор, полученный непосредственно после стадии h, представляет собой раствор для инфузии, предпочтительно, готовый к применению для лечения субъекта, нуждающегося в этом.
24. Способ по любому из пп.1-23, где способ не включает какую-либо стадию очистки для удаления свободного (нехелатированного) радионуклида, предпочтительно, способ не включает стадию очистки твердофазной экстракцией (ТФЭ) tC18
25. Водный фармацевтический раствор, содержащий радионуклидный комплекс, где раствор можно получить или непосредственно получен способом по любому из пп.1-24.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2018/079909 | 2018-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021115120A true RU2021115120A (ru) | 2022-11-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2509637B1 (en) | Purification method | |
| JP6496726B2 (ja) | １８ｆ標識組成物を合成するための二重使用カセット | |
| JP2023178388A (ja) | 放射性核種錯体を合成するための方法 | |
| KR102109225B1 (ko) | 18f-플루시클로빈의 제조 | |
| RU2021115120A (ru) | Способы синтеза радионуклидного комплекса | |
| JP6737782B2 (ja) | フッ化物を捕捉する配置 | |
| WO2011044422A2 (en) | Solid phase extraction purification method | |
| US20120178902A1 (en) | Method for obtaining 68ga | |
| Haveman et al. | State of the art procedures towards reactive [18F] fluoride in PET tracer synthesis | |
| CN105120905A (zh) | 放射性标记方法 | |
| CN107405538B (zh) | 用于从来源于68Ge/68Ga发生器的洗脱物纯化Ga-68的工艺和用于所述工艺中的色谱柱 | |
| US20020155063A1 (en) | Method for the synthesis of radiolabeled compounds | |
| WO2013173630A1 (en) | Formulation of radiopharmaceuticals containing multiple acidic groups | |
| JP2020504670A (ja) | 固相コンディショニング | |
| JP3993181B2 (ja) | 放射性標識化合物の製造装置および製造方法 | |
| CN110128504B (zh) | [18f]氟化铝与nota标记法自动化生产方法 | |
| RU2418606C1 (ru) | Способ получения радиофармпрепарата с палладием-103 | |
| CN106512030A (zh) | 一种68Ga标记化学药物的合成工艺 | |
| Iwata et al. | Preparation of [18F] FRP-170 by Microfluidics and Solid-phase Extraction | |
| WO2024058665A1 (en) | One-pot synthesis of 6-l-[18f] fluoro-3,4-dihydroxyphenylalanine (6-l-[18f] fdopa). | |
| AU2015258247A1 (en) | Purification method | |
| Ulin et al. | Method for obtaining 68Ga | |
| Ishikawa et al. | Automated Preparation of [18F] FRP-170 as a Hypoxic Cell Marker for Clinical PET Studies | |
| BR112015024344B1 (pt) | Método para obter uma composição |