RU2021113823A - Модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения - Google Patents

Модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2021113823A
RU2021113823A RU2021113823A RU2021113823A RU2021113823A RU 2021113823 A RU2021113823 A RU 2021113823A RU 2021113823 A RU2021113823 A RU 2021113823A RU 2021113823 A RU2021113823 A RU 2021113823A RU 2021113823 A RU2021113823 A RU 2021113823A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
halogen
nhso
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2021113823A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2797622C2 (ru
Inventor
Хань-Цзе Чжоу
Питер ВИРСИК
Реймонд Джон АНДЕРСЕН
Original Assignee
Эсса Фарма, Инк.
Провиншл Хелт Сервисиз Эсорити
Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эсса Фарма, Инк., Провиншл Хелт Сервисиз Эсорити, Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа filed Critical Эсса Фарма, Инк.
Publication of RU2021113823A publication Critical patent/RU2021113823A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2797622C2 publication Critical patent/RU2797622C2/ru

Links

Claims (149)

1. Соединение, имеющее структуру формулы (IIIA)
Figure 00000001
(IIIA),
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где
A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;
C представляет собой 3-10-членное кольцо;
X представляет собой связь, -(CR5R6)t- или -NR7;
Y представляет собой связь, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7- или -N(COCH3)-;
W представляет собой связь, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7- или -NSO2R7-;
Z представляет собой связь, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- или -N(COCH3)-;
V представляет собой -CH2-, и L представляет собой галоген, -NH2, -CHCl2, -CCl3 или -CF3;
V представляет собой -CH2CH2-, и L представляет собой галоген или -NH2;
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF3, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-(C1-C6 алкокси), необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-OH, -NR13R14, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-NR13R14, -NR14SO2R16, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)NR14SO2R16, -NR14COR16, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-NR14COR16, -CONR13R14, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-CONR14R15, -SO2NR14R15, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-SO2NR14R15, необязательно замещенный -SO2R16 или необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-SO2R16;
R3 выбран из галогена, оксо, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 алкила), C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 алкокси, -NR13R14, -(C1-C3 алкил)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 алкил)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 алкил)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 алкил)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 алкил)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 алкила) или -(C1-C6 алкил)-SO2(C1-C3 алкила);
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил, C2-C3 алкинил или C1-C3 алкокси; или R5 и R6, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;
R7 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил;
R8 и R9, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C1-C3 алкил;
R8a и R9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил, C2-C3 алкинил, C1-C3 алкокси, -NR13R14, -(C1-C3 алкил)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 алкил)-NR14COR16, -CONR14R15 или -(C1-C3 алкил)-CONR14R15; или R8a и R8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;
R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил или C2-C3 алкинил; или R14 и R15, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;
R16 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-C3 алкил, необязательно замещенный C2-C3 алкенил, необязательно замещенный C2-C3 алкинил, C3-C6 циклоалкил или фенил;
каждый m независимо равно 0, 1 или 2;
n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;
n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5;
t равно 0, 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет структуру формулы (IVA)
Figure 00000001
(IVA)
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где
A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;
C представляет собой 3-10-членное кольцо;
X представляет собой связь, -(CR5R6)t- или -NR7;
Y и Z, каждый независимо, представляют собой связь, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- или -N(COCH3)-;
W представляет собой связь, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO- или -CONR7-;
V представляет собой -CH2-, и L представляет собой галоген, -NH2 или -CF3;
V представляет собой -CH2CH2-, и L представляет собой галоген или -NH2;
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF3, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-(C1-C6 алкокси), необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-OH, -NR13R14, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-NR13R14, -NR14SO2R16, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)NR14SO2R16, -NR14COR16, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-NR14COR16, -CONR13R14, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-CONR14R15, -SO2NR14R15, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-SO2NR14R15, необязательно замещенный -SO2R16, необязательно замещенный -(C1-C6 алкил)-SO2R16;
R3 выбран из галогена, оксо, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 алкила), C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 алкокси, -NR13R14, -(C1-C3 алкил)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 алкил)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 алкил)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 алкил)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 алкил)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 алкила) или -(C1-C6 алкил)-SO2(C1-C3 алкила);
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил, C2-C3 алкинил или C1-C3 алкокси; или R5 и R6, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;
R7 представляет собой H или C1-C6 алкил;
R13, R14 и R15, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил или C2-C3 алкинил; или R14 и R15, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;
R16 представляет собой водород, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил или C2-C3 алкинил;
n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;
n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и
t равно 0, 1 или 2.
3. Соединение по п. 2, где С представляет собой 5-10-членный гетероарил или арил.
4. Соединение по п. 3, где С представляет собой 5-7-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца.
5. Соединение по п. 4, где C, замещенный (R3)n3, представляет собой пиразол, имидазол, оксазол, оксадиазол, оксазолон, изоксазол, тиазол, пиридил, пиразин, фуран или пиримидил.
6. Соединение по п. 5, где C, замещенный (R3)n3, выбран из
Figure 00000002
Figure 00000003
,
где R3a представляет собой C1-C3 алкил.
7. Соединение по п. 6, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой Cl, -CN, -CF3, -OH, метил, метокси или -CONH2.
8. Соединение по п. 2, где
A и B представляют собой фенил;
X представляет собой -(CR5R6)t-;
каждый
Y и Z представляют собой -O-;
V представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
L представляет собой галоген;
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF3, -OH или необязательно замещенный C1-C6 алкил;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C1-C3 алкил; и
R16 представляет собой водород, C1-C3 алкил, C2-C3 алкенил или C2-C3 алкинил.
9. Соединение по п. 8, где
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C3 алкил;
W представляет собой -CH2- или -C(CH3)H-;
V представляет собой -CH2CH2-; и
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или -CN.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет структуру формулы (A-I)
Figure 00000004
(A-I)
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:
C представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца;
X представляет собой связь, -(CR5R6)t- или -NR7;
Y представляет собой связь, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3- или -N(COCH3)-;
Z представляет собой связь, -CH2-, -O- или -NH-;
W представляет собой связь, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO- или -CONR7-;
V представляет собой -CH2-, и L представляет собой галоген, -NH2 или -CF3; или
V представляет собой -CH2CH2-, и L представляет собой галоген или -NH2;
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF3, метил или -CONH2;
R3 выбран из -CN, C1-C3 алкокси, -CF3, C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, -S(C1-C3 алкила), -SO2(C1-C3 алкила), -NH2, -(C1-C3 алкил)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 алкила)2, -CONH(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила), -N(CH3)COO(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила) или -N(CH3)COO(C1-C3 алкила);
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C1-C3 алкил;
R7 представляет собой H или C1-C6 алкил;
n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;
n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и
t равно 0, 1 или 2.
11. Соединение по п. 10, где:
по меньшей мере один R3 выбран из -CN, C1-C3 алкокси, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3 или -SO2CH3, а другой R3, если присутствует, выбран из -CN, -CF3, C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 алкокси, -S(C1-C3 алкила), -SO2(C1-C3 алкила), -NH2, -(C1-C3 алкила)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 алкила)2, -CONH(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила), -N(CH3)COO(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила) или -N(CH3)COO(C1-C3 алкила).
12. Соединение по п. 10, где
X представляет собой связь или -(CR5R6)t;
W представляет собой связь, -CH2- или -C(CH3)H-;
Y представляет собой -O-;
Z представляет собой -O-;
V представляет собой -CH2- или -CH2CH2-; и
L представляет собой галоген.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет структуру формулы (G-II)
Figure 00000004
(G-II)
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство,
где C представляет собой
Figure 00000005
X представляет собой -(CR5R6)t-;
Y представляет собой -O-;
Z представляет собой -O-;
W представляет собой -CH2- или -C(CH3)H-;
V представляет собой -CH2CH2-;
L представляет собой галоген;
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;
по меньшей мере один R3 выбран из -CN, C1-C3 алкокси, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3 или -SO2CH3, а другой R3, если присутствует, выбран из -CN, -CF3, C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 алкокси, -S(C1-C3 алкила), -SO2(C1-C3 алкила), -NH2, -(C1-C3 алкил)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 алкила)2, -CONH(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила), -N(CH3)COO(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила) или -N(CH3)COO(C1-C3 алкила);
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород или метил;
n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;
n3 равно 1 или 2; и
t равно 1.
14. Соединение по п. 13, где:
по меньшей мере один R3 выбран из -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3 или -SO2CH3, а другой R3, если присутствует, выбран из -CN, C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, -SO2(C1-C3 алкила), -NH2, -(C1-C3 алкил)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 алкила)2, -CONH(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила), -N(CH3)COO(C1-C3 алкила), -NHCO(C1-C3 алкила) или -N(CH3)COO(C1-C3 алкила).
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что соединение выбрано из
Figure 00000021
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 4 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 10 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 13 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 15 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 16 и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Способ лечения рака, включающий введение соединения, фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера или пролекарства соединения по п. 1 субъекту, нуждающемуся в этом.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что рак представляет собой рак предстательной железы.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что рак предстательной железы представляет собой метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что рак предстательной железы экспрессирует полноразмерный андрогеновый рецептор или усеченный вариант сплайсинга андрогенового рецептора.
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что соединение выбрано из
Figure 00000023
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство.
RU2021113823A 2018-10-18 2019-10-18 Модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения RU2797622C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/747,209 2018-10-18
US62/803,516 2019-02-10
US62/857,516 2019-06-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021113823A true RU2021113823A (ru) 2022-11-18
RU2797622C2 RU2797622C2 (ru) 2023-06-07

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AR109958A1 (es) Lactamas bicíclicas de piridona y sus métodos de uso
RU2014114466A (ru) ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/β-КАТЕНИНА
RU2477723C2 (ru) Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
RU2472797C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[(2-(ФЕНИЛАМИНО)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IGF-1R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
RU2019133646A (ru) Изохинолины в качестве ингибиторов hpk1
RU2021100040A (ru) Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
JP2015523383A5 (ru)
RU2017121906A (ru) Конъюгаты цистеамина и жирной кислоты и их применение в качестве активаторов аутофагии
RU2012140961A (ru) ПРОИЗВОДНОЕ 1,3,4,8-ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНИБИТОРА ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ
RU2016108987A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
JP2011137006A5 (ru)
JP2007532651A5 (ru)
AR091176A1 (es) Pirrodilina-2-carboxamidas sustituidas
JP2015509927A5 (ru)
JP2020500182A5 (ru)
RU2012138709A (ru) Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения
AR112338A2 (es) Arilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazuleno
JP2016506958A5 (ru)
RU2015123738A (ru) Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 1
JP2017525744A5 (ru)
JP2006520755A5 (ru)
JP2017508795A5 (ru)
RU2021109549A (ru) ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
RU2016104844A (ru) Производные n-мочевино замещенных аминокислот как модуляторы формил-пептидного рецептора
RU2019113149A (ru) Низкомолекулярные активаторы амфк