RU2019128696A - Линкерные звенья и содержащие их молекулярные конструкции - Google Patents

Линкерные звенья и содержащие их молекулярные конструкции Download PDF

Info

Publication number
RU2019128696A
RU2019128696A RU2019128696A RU2019128696A RU2019128696A RU 2019128696 A RU2019128696 A RU 2019128696A RU 2019128696 A RU2019128696 A RU 2019128696A RU 2019128696 A RU2019128696 A RU 2019128696A RU 2019128696 A RU2019128696 A RU 2019128696A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
reaction
conjugating
growth factor
antigen
Prior art date
Application number
RU2019128696A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2752671C2 (ru
RU2019128696A3 (ru
Inventor
Тсе-Вен ЧАНГ
Хсинг-Мао ЧУ
Original Assignee
Иммунворк Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммунворк Инк. filed Critical Иммунворк Инк.
Publication of RU2019128696A publication Critical patent/RU2019128696A/ru
Publication of RU2019128696A3 publication Critical patent/RU2019128696A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2752671C2 publication Critical patent/RU2752671C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6859—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from liver or pancreas cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/303—Liver or Pancreas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (61)

1. Линкерное звено, содержащее:
ядро, содержащее 2-20 лизиновых (K) остатков, один или несколько спейсеров и первый конъюгирующий фрагмент, при этом:
любые два из остатков K прилегают друг к другу или разделены одним из спейсеров;
каждый из спейсеров независимо содержит (1) один или несколько не-K-аминокислотных остатков или (2) пегилированную аминокислоту, содержащую от 2 до 12 звеньев этиленгликоля (EG);
по меньшей мере один спейсер связан с N-концом первого остатка K, начиная с N-конца или с С-концом последнего остатка K, начиная с N-конца; и
первый конъюгирующий фрагмент содержит карбоксильную группу или аминогруппу и конъюгирующую группу, выбранную из азидной, алкиновой, тетразиновой, циклооктеновой и циклооктиновой групп, при этом:
если спейсер связан с N-концом первого остатка K, то первый конъюгирующий фрагмент содержит карбоксильную группу и связан со спейсером путем образования амидной связи с альфа-аминогруппой спейсера; или
если спейсер связан с С-концом последнего остатка K, то первый конъюгирующий фрагмент содержит аминогруппу и связан со спейсером путем образования амидной связи с карбоксильной группой спейсера; и
множество связывающих ветвей, при этом:
каждая из связывающих ветвей представляет собой пептид, содержащий от 2 до 12 не-K-аминокислотных остатков, или цепь полиэтиленгликоля (PEG), содержащую от 2 до 24 звеньев EG,
каждая из связывающих ветвей содержит реакционноспособную группу на одном конце и функциональную группу на другом конце и связана с остатками K ядра путем образования амидной связи между реакционноспособной группой связывающей ветви и аминогруппой остатка K ядра, и
функциональная группа выбрана из аминовой, карбоксильной, гидроксильной, трет-бутилдиметилсилиловой (TBDMS), N-гидроксисукцинимидиловой (NHS), малеимидной, винилсульфоновой, моносульфоновой, метилсульфонилбензотиазоловой, йодной, йодацетамидной, азидной, алкиновой, циклооктиновой, тетразиновой и циклооктеновой групп, при условии, что если конъюгирующая группа представляет собой азидную, алкиновую или циклооктиновую группу, то функциональная группа представляет собой тетразиновую или циклооктеновую группу, а если конъюгирующая группа представляет собой тетразиновую или циклооктеновую группу, то функциональная группа представляет собой азидную, алкиновую или циклооктиновую группу.
2. Линкерное звено по п. 1, в котором спейсер содержит один или несколько глициновых (G) остатков и/или сериновых (S) остатков.
3. Линкерное звено по п. 1, в котором реакционноспособная группа представляет собой сукцинимидиловый сложный эфир (SE), тетрафторфениловый сложный эфир (TFP) или карбоксильную группу.
4. Линкерное звено по п. 1, в котором ядро содержит два спейсера, связанных с N-концом первого остатка K и с С-концом последнего остатка K, соответственно, и ядро дополнительно содержит второй конъюгирующий фрагмент, содержащий карбоксильную группу или аминогруппу и конъюгирующую группу, выбранную из азидной, алкиновой, тетразиновой, циклооктеновой и циклооктиновой групп, при этом:
один из первого и второго конъюгирующих фрагментов связан с N-концом спейсера, соединенного с N-концом первого остатка K; и
другой из первого и второго конъюгирующих фрагментов связан с С-концом спейсера, соединенного с С-концом последнего остатка K.
5. Линкерное звено по п. 4, в котором:
функциональная группа представляет собой малеимидную, винилсульфоновую, моносульфоновую, йодную или йодацетамидную группу;
конъюгирующая группа одного из первого и второго конъюгирующих фрагментов представляет собой азидную, алкиновую или циклооктиновую группу; и
конъюгирующая группа другого из первого и второго конъюгирующих фрагментов представляет собой тетразиновую или циклооктеновую группу.
6. Линкерное звено по п. 1, в котором пептид связывающей ветви содержит от 5 до 10 аминокислотных остатков, независимо выбранных из остатков G, S, глутаминовой кислоты (Е) и аргинина (R).
7. Линкерное звено по п. 1, в котором:
циклооктеновая группа представляет собой норборненовую или транс-циклооктеновую (ТСО) группу;
циклооктиновая группа представляет собой дибензоциклооктиновую (DIBO), дифторциклооктиновую (DIFO), бициклонониновую (BCN) или дибензоазациклооктиновую (DIBAC) группу; или
тетразиновая группа представляет собой 1,2,3,4-тетразиновую, 1,2,3,5-тетразиновую или 1,2,4,5-тетразиновую группу или их производные.
8. Линкерное звено по п. 1, в котором ядро дополнительно содержит множество первых элементов, соответственно, связанных с множеством связывающих ветвей путем образования амидной или сложноэфирной связи между ними или путем тиол-малеимидной реакции, реакции SN2, реакции катализируемого медью азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC), промотируемой напряжением азид-алкиновой клик-реакции (SPAAC) или реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями (iEDDA).
9. Линкерное звено по п. 8, в котором ядро дополнительно содержит второй элемент, связанный с конъюгирующей группой путем реакции CuAAC, реакции SPAAC или реакции iEDDA.
10. Линкерное звено по п. 9, в котором:
каждый первый элемент представляет собой фрагмент первого антитела, специфичный к первому антигену клеточной поверхности; и
второй элемент представляет собой цитотоксическое лекарственное средство или фрагмент второго антитела, специфичный ко второму антигену клеточной поверхности.
11. Линкерное звено по п. 10, в котором первый антиген клеточной поверхности выбран из CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD27, CD30, CD33, CD34, CD37, CD38, CD43, CD72a, CD78, CD79a, CD79b, CD86, CD134, CD137, CD138 и CD319; или вторым антигеном клеточной поверхности является CD3 или CD16a.
12. Линкерное звено по п. 9, в котором:
каждый из первых элементов представляет собой пептидный гормон, первый фактор роста или фрагмент первого антитела, специфичный к опухоль-ассоциированному антигену; и
второй элемент представляет собой цитотоксическое лекарственное средство, агонист толл-подобных рецепторов, хелатор, образующий комплекс с радиоактивным нуклидом, цитокин или фрагмент второго антитела, специфичный ко второму фактору роста, антигену клеточной поверхности, гаптену или цитокину.
13. Линкерное звено по п. 12, в котором:
первый фактор роста выбран из эпидермального фактора роста (EGF), мутантного EGF, эпирегулина, гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF), фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), основного фактора роста фибробластов (bFGF) и фактора роста гепатоцитов (HGF);
второй фактор роста выбран из EGF, мутантного EGF, VEGF-A, bFGF и HGF;
пептидный гормон выбран из секретина, холецистокинина (CCK), соматостатина, октреотида и тиреотропного гормона (TSH);
опухоль-ассоциированный антиген выбран из рецептора эпидермального фактора роста (HER1, HER2, HER3, HER4), углеводного антигена 19-9 (СА 19-9), углеводного антигена 125 (СА 125), карциноэмбрионального антигена (СЕА), муцина 1 (MUC 1), ганглиозида GD2, меланом-ассоциированного антигена (MAGE), простат-специфического мембранного антигена (PSMA), антигена стволовых клеток простаты (PSCA), мезотелина, родственного муцину Tn, сиалированного Tn, глобо-Н, стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4) и адгезивной молекулы эпителиальных клеток (ЕрСАМ); или
антиген клеточной поверхности выбран из CD3, CD16a, CD28, CD134, цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4), белка 1 программируемой смерти клеток (PD-1) и первого лиганда белка 1 программируемой смерти клеток (PD-L1).
14. Линкерное звено по п. 5, в котором ядро дополнительно содержит:
множество первых элементов, соответственно, связанных с множеством связывающих ветвей путем образования амидной либо сложноэфирной связи между ними или путем тиол-малеимидной реакции либо реакции SN2; и
второй элемент и третий элемент, соответственно связанные с конъюгирующими группами первого и второго конъюгирующих фрагментов, причем один из второго и третьего элементов связан с одной конъюгирующей группой путем реакции iEDDA, а другой из второго и третьего элементов связан с другой конъюгирующей группой путем реакции SPAAC или реакции CuAAC.
15. Молекулярная конструкция, содержащая первое и второе линкерные звенья, независимо охарактеризованные в любом из пп. 1-8, в которой первое и второе линкерные звенья связаны реакцией между конъюгирующими группами первого и второго линкерных звеньев путем реакции CuAAC, реакции SPAAC или реакции iEDDA.
16. Молекулярная конструкция по п. 15, дополнительно содержащая множество первых элементов и множество вторых элементов, соответственно связанных со множеством связывающих ветвей первого линкерного звена и второго линкерного звена путем образования амидной либо сложноэфирной связи между ними или путем тиол-малеимидной реакции, реакции SN2, реакции CuAAC, реакции SPAAC либо реакции iEDDA.
17. Молекулярная конструкция по п. 16, в которой:
каждый первый элемент представляет собой фрагмент первого антитела, специфичный к первому антигену клеточной поверхности; и
каждый второй элемент представляет собой цитотоксическое лекарственное средство или фрагмент второго антитела, специфичный ко второму антигену клеточной поверхности.
18. Молекулярная конструкция по п. 17, в которой:
первый антиген клеточной поверхности выбран из CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD27, CD30, CD33, CD34, CD37, CD38, CD43, CD72a, CD78, CD79a, CD79b, CD86, CD134, CD137, CD138 и CD319; или
вторым антигеном клеточной поверхности является CD3 или CD16a.
19. Молекулярная конструкция по п. 16, в которой:
каждый из первых элементов представляет собой пептидный гормон, первый фактор роста или фрагмент первого антитела, специфичный к опухоль-ассоциированному антигену; и
каждый из вторых элементов представляет собой цитотоксическое лекарственное средство, агонист толл-подобных рецепторов, хелатор, образующий комплекс с радиоактивным нуклидом, цитокин или фрагмент второго антитела, специфичный ко второму фактору роста, антигену клеточной поверхности, гаптену или цитокину.
20. Молекулярная конструкция по п. 19, в которой:
первый фактор роста выбран из эпидермального фактора роста (EGF), мутантного EGF, эпирегулина, гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF), фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), основного фактора роста фибробластов (bFGF) и фактора роста гепатоцитов (HGF);
второй фактор роста выбран из EGF, мутантного EGF, VEGF-A, bFGF и HGF;
пептидный гормон выбран из секретина, холецистокинина (CCK), соматостатина, октреотида и тиреотропного гормона (TSH);
опухоль-ассоциированный антиген выбран из рецептора эпидермального фактора роста (HER1, HER2, HER3, HER4), углеводного антигена 19-9 (СА 19-9), углеводного антигена 125 (СА 125), карциноэмбрионального антигена (СЕА), муцина 1 (MUC 1), ганглиозида GD2, меланома-ассоциированного антигена (MAGE), простат-специфического мембранного антигена (PSMA), антигена стволовых клеток простаты (PSCA), мезотелина, родственного муцину Tn, сиалированного Tn, глобо-Н, стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4) и адгезивной молекулы эпителиальных клеток (ЕрСАМ); или
антиген клеточной поверхности выбран из CD3, CD16a, CD28, CD134, цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4), белка 1 программируемой смерти клеток (PD-1) и первого лиганда белка 1 программируемой смерти клеток (PD-L1).
RU2019128696A 2017-03-16 2018-03-16 Линкерные звенья и содержащие их молекулярные конструкции RU2752671C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762472011P 2017-03-16 2017-03-16
US62/472,011 2017-03-16
US201862613401P 2018-01-03 2018-01-03
US62/613,401 2018-01-03
PCT/CN2018/079301 WO2018166529A1 (en) 2017-03-16 2018-03-16 Linker units and molecular constructs comprising same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019128696A true RU2019128696A (ru) 2021-04-16
RU2019128696A3 RU2019128696A3 (ru) 2021-04-16
RU2752671C2 RU2752671C2 (ru) 2021-07-29

Family

ID=63520887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019128696A RU2752671C2 (ru) 2017-03-16 2018-03-16 Линкерные звенья и содержащие их молекулярные конструкции

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10894091B2 (ru)
EP (1) EP3595719A4 (ru)
JP (1) JP2020510097A (ru)
KR (1) KR102361890B1 (ru)
CN (1) CN110430897B (ru)
AU (1) AU2018233403B2 (ru)
CA (1) CA3056290C (ru)
IL (1) IL269328B2 (ru)
RU (1) RU2752671C2 (ru)
SG (1) SG11201908456VA (ru)
TW (1) TWI738987B (ru)
WO (1) WO2018166529A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230149857A (ko) 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
CN109485849B (zh) * 2018-10-31 2020-09-22 华南理工大学 一种含砜基聚烯胺类化合物及其制备方法
KR102225650B1 (ko) * 2019-02-12 2021-03-09 부경대학교 산학협력단 클릭 화학을 이용한 주입형 psma 유도체 하이드로겔, 이의 제조방법 및 이를 이용한 생체 내 겔 형성방법
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
AU2020246504B2 (en) * 2019-03-25 2024-02-15 Immunwork Inc. Composite polypeptide having a metal binding motif and molecular construct comprising the same
CN110672836B (zh) * 2019-09-30 2023-03-21 香港大德昌龙生物科技有限公司 磁珠包被物及其制备方法和应用、检测试剂盒
GB2594753B (en) * 2020-05-27 2022-05-18 Spirea Ltd Antibody-drug conjugates
WO2022263627A1 (en) * 2021-06-18 2022-12-22 Imescia Polymer derivatives of mertansine and therapeutic uses thereof
EP4108669A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As CR, V.V.I. Carbohydrate derivatives and kits for cell surface labeling
WO2023047090A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Spirea Limited Antibody-drug conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL178921A0 (en) * 1998-12-24 2007-03-08 Yeda Res & Dev Caspase-8 interacting proteins
CA2385609A1 (en) * 1999-09-24 2001-04-05 Large Scale Biology Corporation Creation of variable length and sequence linker regions for dual-domain or multi-domain molecules
US10351626B2 (en) * 2013-03-14 2019-07-16 The Scripps Research Institute Targeting agent antibody conjugates and uses thereof
US10011649B2 (en) * 2013-08-26 2018-07-03 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University High affinity synbodies for influenza
US9840493B2 (en) * 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2016112870A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Tse-Wen Chang Molecular constructs with targeting and effector elements
US10442861B2 (en) * 2015-05-20 2019-10-15 Immunwork Inc. Molecular constructs with targeting and effector moieties for treating infectious diseases
TWI617319B (zh) * 2015-09-01 2018-03-11 免疫功坊股份有限公司 用以治療病理性血栓的融合蛋白
WO2017144620A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Max Planck Florida Institute for Neuroscience Light-gated signaling modulation
EP3684414A4 (en) * 2017-09-19 2021-06-09 Immunwork Inc. PHARMACEUTICAL CONSTRUCTIONS WITH IMPROVED BINDING AFFINITY WITH ALBUMIN

Also Published As

Publication number Publication date
CA3056290C (en) 2021-09-28
AU2018233403B2 (en) 2021-02-25
KR20190122833A (ko) 2019-10-30
SG11201908456VA (en) 2019-10-30
RU2752671C2 (ru) 2021-07-29
RU2019128696A3 (ru) 2021-04-16
AU2018233403A1 (en) 2019-10-03
KR102361890B1 (ko) 2022-02-10
US10894091B2 (en) 2021-01-19
IL269328B2 (en) 2023-11-01
CN110430897B (zh) 2021-01-22
IL269328B1 (en) 2023-07-01
TWI738987B (zh) 2021-09-11
EP3595719A4 (en) 2020-12-30
EP3595719A1 (en) 2020-01-22
CN110430897A (zh) 2019-11-08
JP2020510097A (ja) 2020-04-02
WO2018166529A1 (en) 2018-09-20
TW201841660A (zh) 2018-12-01
IL269328A (en) 2019-11-28
CA3056290A1 (en) 2018-09-20
US20180264133A1 (en) 2018-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019128696A (ru) Линкерные звенья и содержащие их молекулярные конструкции
RU2017128109A (ru) Молекулярные конструкции с нацеливающими и эффекторными элементами
ES2754394T3 (es) Receptores de antígenos quiméricos con una región bisagra optimizada
US20190292266A1 (en) Novel binding proteins comprising a ubiquitin mutein and antibodies or antibody fragments
US20180346606A1 (en) Reversible protein multimers, methods for their production and use
Acchione et al. Impact of linker and conjugation chemistry on antigen binding, Fc receptor binding and thermal stability of model antibody-drug conjugates
CN113166246A (zh) 一种抗体及其用途
CN113164621B (zh) 蛋白-药物偶联物和定点偶联方法
RU2017129591A (ru) МАт-НАПРАВЛЯЕМЫЕ ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРНЫЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ СОРТИРОВКИ/ИСТОЩЕНИЯ СКОНСТРУИРОВАННЫХ ИММУННЫХ КЛЕТОК
KR101528392B1 (ko) 글리코실화된 반복-모티프-분자 공액체
CA2971288A1 (en) Targeting moiety peptide epitope complexes having a plurality of t-cell epitopes
EP4126970A1 (en) Method for producing multispecific antigen-binding molecules
Schmittnaegel et al. A new class of bifunctional major histocompatibility class I antibody fusion molecules to redirect CD8 T cells
Mangsbo et al. Linking T cell epitopes to a common linear B cell epitope: A targeting and adjuvant strategy to improve T cell responses
JP2024500242A (ja) 腫瘍特異的クローディン１８．２抗体と薬物との複合体
Park et al. Methods to generate site-specific conjugates of antibody and protein
Melton Preparation and purification of antibody-enzyme conjugates for therapeutic applications
US20220306740A1 (en) Bispecific binding molecules
WO2019075392A1 (en) ANTIGEN-BINDING PROTEIN CONSTRUCTS AND USES THEREOF
EP3878464A1 (en) Use of a car cell having crosslinked disulfide bridge on antigen recognizing moiety for targeting cancer cells
Moffett et al. Preparation and characterization of new anti-PSMA monoclonal antibodies with potential clinical use
Kim et al. Applications of the immunoglobulin Cw fragment (IgCw) composed of the constant regions of heavy and light (CH and CL) chains
US20230287082A1 (en) Nkp30 binders
WO2024131731A1 (zh) "κ/λ"Fab-Fab串联多特异性结合蛋白及其制备和应用
Alwash Exploring the Use of Ligand. BirA* Constructs for Cell Surface Receptor Discovery