RU2019121950A - Реагенты для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (офмд) и их применение - Google Patents

Реагенты для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (офмд) и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2019121950A
RU2019121950A RU2019121950A RU2019121950A RU2019121950A RU 2019121950 A RU2019121950 A RU 2019121950A RU 2019121950 A RU2019121950 A RU 2019121950A RU 2019121950 A RU2019121950 A RU 2019121950A RU 2019121950 A RU2019121950 A RU 2019121950A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
nucleic acid
construct
effector
sequence
Prior art date
Application number
RU2019121950A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2763319C2 (ru
RU2019121950A3 (ru
Inventor
Ванесса СТРИНГЗ-УФОМБАХ
Дэвид СЬЮХИ
Original Assignee
Бенитек Байофарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бенитек Байофарма Лимитед filed Critical Бенитек Байофарма Лимитед
Publication of RU2019121950A3 publication Critical patent/RU2019121950A3/ru
Publication of RU2019121950A publication Critical patent/RU2019121950A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2763319C2 publication Critical patent/RU2763319C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/861—Adenoviral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/864—Parvoviral vectors, e.g. parvovirus, densovirus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/867—Retroviral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/50—Biochemical production, i.e. in a transformed host cell
    • C12N2330/51—Specially adapted vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2740/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
    • C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2740/15043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
    • C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Claims (114)

1. Нуклеиновая кислота, содержащая последовательность ДНК, которая кодирует короткую шпилечную микроРНК (кшмиР - shmiR - short hairpin microRNA), причем указанная кшмиР содержит:
эффекторную последовательность длиной по меньшей мере 17 нуклеотидов;
эффекторную комплементарную последовательность;
последовательность стебля-петли; и
остов первичной микроРНК (пер-миРНК - pri-miRNA - primary micro RNA);
при этом указанная эффекторная последовательность по существу комплементарна области соответствующей длины в РНК-транскрипте, указанном в любой из SEQ ID NO: 1-13.
2. Нуклеиновая кислота по п. 1, отличающаяся тем, что кшмиР выбирают из группы, состоящей из:
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 15, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 14;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 17, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 16;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 19, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 18;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 21, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 20;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 23, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 22;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 25, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 24;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 27, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 26;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 29, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 28;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 31, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 30;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 33, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 32;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 35, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 34;
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 37, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 36; и
кшмиР, содержащей эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 39, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 38.
3. Нуклеиновая кислота по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что кшмиР содержит в направлении от 5' к 3':
5'-фланкирующую последовательность остова пер-миРНК;
эффекторную комплементарную последовательность;
последовательность стебля-петли;
эффекторную последовательность; и
3'-фланкирующую последовательность остова пер-миРНК.
4. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что последовательность стебля-петли представляет собой последовательность, указанную в SEQ ID NO: 40.
5. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что остов пер-миРНК представляет собой остов пер-миР-30a.
6. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 3-5, отличающаяся тем, что 5'-фланкирующая последовательность остова пер-миРНК указана в SEQ ID NO: 41, и 3'-фланкирующая последовательность остова пер-миРНК указана в SEQ ID NO: 42.
7. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что кшмиР содержит последовательность, указанную в любой из SEQ ID NO: 43-55.
8. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что последовательность ДНК, которая кодирует кшмиР, указана в любой из SEQ ID NO: 56-68.
9. Множество нуклеиновых кислот, содержащее:
(a) по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту по любому из пп. 1-8; и
(b) по меньшей мере одну дополнительную нуклеиновую кислоту, выбранную из:
(i) нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-8; или
(ii) нуклеиновой кислоты, содержащей последовательность ДНК, кодирующую кшмиР или короткую шпилечную РНК (кшРНК), содержащую эффекторную последовательность длиной по меньшей мере 17 нуклеотидов и эффекторную комплементарную последовательность, причем эффекторная последовательность по существу комплементарна РНК-транскрипту, соответствующему белку PABPN1, который является причиной окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД);
при этом кшмиР, кодируемая нуклеиновой кислотой в (а), и кшмиР или кшРНК, кодируемая нуклеиновой кислотой в (b), содержат разные эффекторные последовательности.
10. Конструкт ДНК-направленной РНК-интерференции (днРНКи - ddRNAi - DNA-directed RNA interference), содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 1-8 или множество нуклеиновых кислот по п. 9.
11. Конструкт днРНКи по п. 10, содержащий по меньшей мере две нуклеиновые кислоты по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что каждая из нуклеиновых кислот кодирует разные кшмиР.
12. Конструкт днРНКи по п. 11, отличающийся тем, что каждая из по меньшей мере двух нуклеиновых кислот кодирует кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, которая по существу комплементарна области соответствующей длины в РНК-транскрипте, указанном в одной из SEQ ID NO: 1, 2, 4, 7, 9, 10 и 13.
13. Конструкт днРНКи по п. 11 или 12, отличающийся тем, что по меньшей мере две нуклеиновые кислоты выбирают из группы, состоящей из:
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 15, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 14 (кшмиР2);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 17, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 16 (кшмиР3);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 21, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 20 (кшмиР5);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 27, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 26 (кшмиР9);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 31, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 30 (кшмиР13);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 33, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 32 (кшмиР14); и
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 39, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 38 (кшмиР17).
14. Конструкт днРНКи по п. 13, отличающийся тем, что по меньшей мере две нуклеиновые кислоты выбирают из группы, состоящей из:
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 56 (кшмиР2);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 57 (кшмиР3);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 59 (кшмиР5);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 62 (кшмиР9);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 64 (кшмиР13);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 65 (кшмиР14); и
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 68 (кшмиР17).
15. Конструкт днРНКи по любому из пп. 11-14, отличающийся тем, что каждая из по меньшей мере двух нуклеиновых кислот кодирует кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, которая по существу комплементарна области соответствующей длины в РНК-транскрипте, указанном в одной из SEQ ID NO: 2, 9, 10 и 13.
16. Конструкт днРНКи по любому из пп. 11-15, отличающийся тем, что по меньшей мере две нуклеиновые кислоты выбирают из группы, состоящей из:
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 17, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 16 (кшмиР3);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 31, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 30 (кшмиР13);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 33, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 32 (кшмиР14); и
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 39, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 38 (кшмиР17).
17. Конструкт днРНКи по п. 16, отличающийся тем, что по меньшей мере две нуклеиновые кислоты выбирают из группы, состоящей из:
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 57 (кшмиР3);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 64 (кшмиР13);
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 65 (кшмиР14); и
нуклеиновой кислоты, содержащей или состоящей из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 68 (кшмиР17).
18. Конструкт днРНКи по любому из пп. 11-17, отличающийся тем, что указанный конструкт днРНКи содержит:
(a) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 31, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 30 (кшмиР13); и
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 39, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 38 (кшмиР17).
19. Конструкт днРНКи по п. 18, отличающийся тем, что указанный конструкт днРНКи содержит:
(a) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 64 (кшмиР13); и
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности ДНК, указанной в SEQ ID NO: 68 (кшмиР17).
20. Конструкт днРНКи по любому из пп. 11-17, отличающийся тем, что указанный конструкт днРНКи содержит:
(a) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 17, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 16 (кшмиР3); и
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности ДНК, кодирующей кшмиР, содержащую эффекторную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 33, и эффекторную комплементарную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 32 (кшмиР14).
21. Конструкт днРНКи по п. 20, отличающийся тем, что указанный конструкт днРНКи содержит:
(a) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности, указанной в SEQ ID NO: 57 (кшмиР3); и
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности, указанной в SEQ ID NO: 65 (кшмиР14).
22. Конструкт днРНКи по любому из пп. 10-21, содержащий промотор РНК pol III, над одной или каждой нуклеиновой кислотой, кодирующей кшмиР.
23. Конструкт днРНКи по п. 22, отличающийся тем, что указанные один или каждый промотор РНК pol III выбирают из промотора U6 и H1.
24. Конструкт днРНКи по п. 22 или 23, отличающийся тем, что один или каждый промотор РНК pol III представляет собой промотор U6, выбранный из промотора U6-9, промотора U6-1 и промотора U6-8.
25. Конструкт ДНК, содержащий:
(a) конструкт днРНКи по любому из пп. 10-24; и
(b) конструкт PABPN1, содержащий последовательность ДНК, кодирующую функциональный белок PABPN1, имеющий мРНК-транскрипт, на который не нацеливается кшмиР, кодируемая конструктом днРНКи.
26. Конструкт ДНК по п. 25, отличающийся тем, что в последовательности ДНК, кодирующую функциональный белок PABPN1, оптимизируют кодоны, так что на ее мРНК-транскрипт не нацеливается кшмиР конструкта днРНКи.
27. Конструкт ДНК по п. 25 или 26, отличающийся тем, что последовательность ДНК, кодирующая функциональный белок PABPN1, указана в SEQ ID NO: 73.
28. Конструкт ДНК по любому из пп. 25-27, отличающийся тем, что последовательность ДНК, кодирующая функциональный белок PABPN1, функционально связана с промотором, содержащимся в конструкте PABPN1 и расположенном над последовательностью ДНК, кодирующей функциональный белок PABPN1.
29. Конструкт ДНК по п. 28, отличающийся тем, что промотор, содержащийся в конструкте PABPN1, представляет собой мышечно-специфический промотор.
30. Конструкт ДНК по любому из пп. 25-29, отличающийся тем, что конструкт ДНК содержит в направлении от 5' к 3' конструкт днРНКи и конструкт PABPN1.
31. Конструкт ДНК по любому из пп. 25-29, отличающийся тем, что конструкт ДНК содержит в направлении от 5' к 3' конструкт PABPN1 и конструкт днРНКи.
32. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 1-9, или конструкт днРНКи по любому из пп. 10-24, или конструкт ДНК по любому из пп. 25-31.
33. Множество векторов экспрессии, содержащее:
(a) вектор экспрессии, содержащий конструкт днРНКи по любому из пп. 10-24; и
(b) вектор экспрессии, содержащий конструкт PABPN1, содержащий последовательность ДНК, кодирующую функциональный белок PABPN1, имеющий мРНК-транскрипт, на который не нацеливаются кшмиР, кодируемые конструктом днРНКи.
34. Множество векторов экспрессии по п. 33, отличающееся тем, что в последовательности ДНК, кодирующей функциональный белок PABPN1, оптимизируют кодоны, так что на ее мРНК-транскрипт не нацеливается кшмиР конструкта днРНКи.
35. Множество векторов экспрессии по п. 33 или 34, отличающееся тем, что последовательность ДНК, кодирующая функциональный белок PABPN1, указана в SEQ ID NO: 73.
36. Множество векторов экспрессии по любому из пп. 33-35, отличающееся тем, что последовательность ДНК, кодирующая функциональный белок PABPN1, функционально связана с промотором, содержащимся в конструкте PABPN1 и расположенном над последовательностью ДНК, кодирующей функциональный белок PABPN1.
37. Множество векторов экспрессии по п. 36, отличающееся тем, что промотор, содержащийся в конструкте PABPN1, представляет собой мышечно-специфический промотор.
38. Вектор экспрессии по п. 32 или множество векторов экспрессии по любому из пп. 33-37, отличающиеся тем, что один или каждый вектор экспрессии представляет собой плазмиду или мини-кольцо.
39. Вектор экспрессии по п. 32 или множество векторов экспрессии по любому из пп. 33-37, отличающиеся тем, что один или каждый вектор экспрессии представляет собой вирусный вектор, выбранный из группы, состоящей из аденоассоциированного вирусного вектора (AAV), ретровирусного вектора, аденовирусного вектора (AdV) и лентивирусного вектора (LV).
40. Композиция, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 1-9, или конструкт днРНКи по любому из пп. 10-24, или конструкт ДНК по любому из пп. 25-31, или вектор экспрессии по любому из пп. 32, или 38, или 39, или множество векторов экспрессии по любому из пп. 33-39.
41. Композиция по п. 40, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых носителей.
42. Способ ингибирования экспрессии белка PABPN1, который является причиной окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД) у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-9 или конструкта днРНКи по любому из пп. 10-24, или конструкта ДНК по любому из пп. 25-31, или вектора экспрессии по любому из пп. 32, 38 или 39, или множества векторов экспрессии по любому из пп. 33-39, или композиции по п. 40 или 41.
43. Способ лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД) у субъекта, страдающего от нее, причем указанный способ включает введение субъекту нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-9 или конструкта днРНКи по любому из пп. 10-24, или конструкта ДНК по любому из пп. 25-31, или вектора экспрессии по любому из пп. 32, 38 или 39, или множества векторов экспрессии по любому из пп. 33-39, или композиции по п. 40 или 41.
44. Способ по п. 42 или 43, отличающийся тем, что указанный способ включает введение множества векторов экспрессии по любому из пп. 33-39 субъекту вместе, одновременно или последовательно.
45. Набор, содержащий:
(a) один или более агентов для ингибирования экспрессии белка PABPN1, который является причиной ОФМД, причем указанный агент(ы) выбирают из: (i) нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-9; или (ii) конструкта днРНКи по любому из пп. 10-24; или (iii) вектора экспрессии по любому из пп. 32, 38 или 39; или (iv) композиции по п. 40 или 41; и
(b) вектор экспрессии, содержащий последовательность ДНК, кодирующую функциональный белок PABPN1, имеющий мРНК-транскрипт, на который не нацеливаются кшмиР, экспрессируемые агентом в (а).
46. Набор по п. 45, отличающийся тем, что в последовательности ДНК, кодирующей функциональный белок PABPN1, оптимизируют кодоны, так что на ее мРНК-транскрипт не нацеливаются кшмиР, кодируемые агентом в (а).
47. Набор по п. 45 или 46, отличающийся тем, что последовательность ДНК, кодирующая функциональный белок PABPN1, указана в SEQ ID NO: 73.
48. Набор по любому из пп. 45-47, отличающийся тем, что последовательность ДНК, кодирующая функциональный белок PABPN1, функционально связана с промотором, содержащимся в векторе экспрессии и расположенным над последовательностью ДНК, кодирующей функциональный белок PABPN1.
49. Набор по любому из пп. 45-48, содержащий множество векторов экспрессии по любому из пп. 33-39, отличающийся тем, что (а) и (b) во множестве векторов экспрессии предоставляются как компоненты (а) и (b) набора.
50. Набор по любому из пп. 45-49, когда его применяют для лечения ОФМД в соответствии со способом по любому из пп. 42-44.
RU2019121950A 2016-12-14 2017-12-14 Реагенты для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (офмд) и их применение RU2763319C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662434312P 2016-12-14 2016-12-14
US62/434,312 2016-12-14
PCT/AU2017/051385 WO2018107228A1 (en) 2016-12-14 2017-12-14 Reagents for treatment of oculopharyngeal muscular dystrophy (opmd) and use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019121950A3 RU2019121950A3 (ru) 2021-01-18
RU2019121950A true RU2019121950A (ru) 2021-01-18
RU2763319C2 RU2763319C2 (ru) 2021-12-28

Family

ID=62557655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121950A RU2763319C2 (ru) 2016-12-14 2017-12-14 Реагенты для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (офмд) и их применение

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11142765B2 (ru)
EP (1) EP3555294A4 (ru)
JP (2) JP7233149B2 (ru)
KR (1) KR102495222B1 (ru)
CN (1) CN110382698B (ru)
AU (2) AU2017377661B2 (ru)
BR (1) BR112019012312A8 (ru)
CA (1) CA3047154A1 (ru)
IL (2) IL267353B2 (ru)
MX (1) MX2019007110A (ru)
RU (1) RU2763319C2 (ru)
WO (1) WO2018107228A1 (ru)
ZA (1) ZA202106827B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019012312A8 (pt) * 2016-12-14 2023-02-28 Benitec Biopharma Ltd Reagentes para tratamento da distrofia muscular oculofaríngea (opmd) e uso dos mesmos
MX2021004225A (es) * 2018-10-17 2021-05-27 Benitec Ip Holdings Inc Metodos para tratar distrofia muscular oculofaringea (dmof).
SG11202108469XA (en) 2019-02-28 2021-09-29 Benitec Ip Holdings Inc Compositions and methods for treating oculopharyngeal muscular dystrophy (opmd)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040022449A (ko) * 2001-07-12 2004-03-12 유니버시티 오브 매사추세츠 유전자 불활성화를 매개하는 소형 간섭 ｒｎａ의 생체내제조
EP1783645A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-09 Actigenics Methods for the identification of microRNA and their applications in research and human health
AR065121A1 (es) * 2007-01-31 2009-05-20 Basf Plant Science Gmbh Plantas con rasgos aumentados relacionados con el rendimiento y/o resistencia incrementada al estres abiotico y un metodo para desarrollar las mismas
US8258286B2 (en) * 2007-04-26 2012-09-04 University Of Iowa Research Foundation Reduction of off-target RNA interference toxicity
WO2010105372A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing hepatitis c virus expression
NZ628126A (en) * 2012-02-16 2016-10-28 Atyr Pharma Inc Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases
WO2014077693A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Means and methods for reducing an effect of aging in a mammalian cell
CA2897342A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Benitec Biopharma Limited Age-related macular degeneration treatment
KR102353847B1 (ko) 2016-04-14 2022-01-21 베니텍 바이오파마 리미티드 안구인두 근이영양증(opmd)의 치료용 시약 및 이의 용도
BR112019012312A8 (pt) 2016-12-14 2023-02-28 Benitec Biopharma Ltd Reagentes para tratamento da distrofia muscular oculofaríngea (opmd) e uso dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
IL267353A (en) 2019-08-29
US20190330629A1 (en) 2019-10-31
JP7431359B2 (ja) 2024-02-14
CN110382698A (zh) 2019-10-25
JP2023062092A (ja) 2023-05-02
JP2020503014A (ja) 2020-01-30
IL267353B1 (en) 2023-08-01
IL267353B2 (en) 2023-12-01
EP3555294A1 (en) 2019-10-23
KR20190104151A (ko) 2019-09-06
US11142765B2 (en) 2021-10-12
EP3555294A4 (en) 2020-08-26
US11932852B2 (en) 2024-03-19
CN110382698B (zh) 2024-05-10
AU2017377661B2 (en) 2023-07-27
ZA202106827B (en) 2022-07-27
MX2019007110A (es) 2019-12-05
IL304674A (en) 2023-09-01
JP7233149B2 (ja) 2023-03-06
US20220056446A1 (en) 2022-02-24
BR112019012312A2 (pt) 2020-02-11
WO2018107228A1 (en) 2018-06-21
AU2023222827A1 (en) 2023-09-14
KR102495222B1 (ko) 2023-02-09
RU2763319C2 (ru) 2021-12-28
AU2017377661A1 (en) 2019-07-18
BR112019012312A8 (pt) 2023-02-28
RU2019121950A3 (ru) 2021-01-18
KR20230020586A (ko) 2023-02-10
CA3047154A1 (en) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2732023T3 (es) Supresión del gen de la huntingtina inducida por ARNi
JP2019533439A5 (ru)
RU2019111648A (ru) Средство лечения болезни гентингтона на основе aav
RU2019121950A (ru) Реагенты для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (офмд) и их применение
JP2015518714A5 (ru)
JP2015523853A5 (ru)
RU2016150050A (ru) Терапевтические соединения для лечения болезни хантингтона
JP2016522674A5 (ru)
US20180237775A1 (en) Antisense oligonucleotides and uses thereof
RU2015133046A (ru) Двойной вектор для подавления вируса иммунодефицита человека
JP2019511216A5 (ru)
AU2019252204A1 (en) Novel small activating RNA
RU2018138271A (ru) Реагенты для лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (OPMD) и их применение
JP2020503014A5 (ru)
US10329566B2 (en) Nucleic acid molecule, expression cassette, expression vector, eukaryotic host cell, induction method of RNA interference in eukaryotic host and use of the nucleic acid molecule in therapy of diseases induced by expansion of trinucleotide CAG repeats
WO2020104295A1 (en) Rnai induced reduction of ataxin-3 for the treatment of spinocerebellar ataxia type 3
JP2019513395A5 (ru)
CA2542871A1 (en) Retroviral vectors for delivery of interfering rna
WO2020153478A1 (ja) 人工マイクロｒｎａ前駆体およびそれを含む改良されたマイクロｒｎａ発現ベクター
JP2019514401A5 (ru)
RU2021113126A (ru) Средства для лечения инфекции вируса гепатита в (hbv) и их применение
WO2016145608A1 (zh) 一种小激活rna及其制备方法和应用
CN114144202A (zh) 用于载体的多重shRNA
RU2021113665A (ru) Способы лечения окулофарингеальной мышечной дистрофии (opmd)
Danish A novel Adenoviral miRNA, a candidate for development of a novel gene therapy startegy

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant