RU2017142686A - Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени - Google Patents
Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017142686A RU2017142686A RU2017142686A RU2017142686A RU2017142686A RU 2017142686 A RU2017142686 A RU 2017142686A RU 2017142686 A RU2017142686 A RU 2017142686A RU 2017142686 A RU2017142686 A RU 2017142686A RU 2017142686 A RU2017142686 A RU 2017142686A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction
- deoxy
- compound
- acid
- azido
- Prior art date
Links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Claims (29)
1. Лиганды, характеризующиеся афинностью к асиалогликопротеиновому рецептору, и предназначенные для доставки противоопухолевых соединений, используемых при терапии гепатоцеллюлярной карциномы, представляющие собой производные N-ацетилгалактозамина формул 1, 2 и 3:
2. Соединение для терапии гепатоцеллюлярной карциномы, характеризующееся тем, что представляет собой конъюгат лиганда по п. 1 с противоопухолевым соединением, содержащим свободную гидроксильную или амино группу, образующих ковалентную связь с лигандом.
3. Соединение по п. 2, характеризующееся тем, что в качестве противоопухолевого соединения, содержащего свободную гидроксильную группу, используют паклитаксел, или гемцитабин, или цитарабин, или азацитидин.
4. Соединение по п. 2, характеризующееся тем, что в качестве противоопухолевого соединения, содержащего свободную амино группу, используют доксорубицин или даунорубицин.
5. Способ получения соединения по п. 2, характеризующийся тем, что осуществляют проведение двух последовательных реакций, сначала реакции карбодиимидного синтеза путем смешения противоопухолевого соединения и алкиниловой кислоты с терминальной тройной связью, взятых из расчета, что на 1.0 мольный эквивалент противоопухолевого соединения берут не менее 1.0 мольного эквивалента алкиниловой кислоты, в присутствии активатора карбоксильной группы, взятом из расчета на 1.0 мольный эквивалент алкиниловой кислоты берут 1.0 эквивалент активатора, в среде, обеспечивающей протекание реакции карбодиимидного синтеза, с последующим выделением промежуточного продукта путем колоночной хроматографии - противоопухолевого соединения, модифицированного алкинильной кислотой с терминальной тройной связью, а затем реакции [3+2] азид-алкинового циклоприсоединения посредством смешения промежуточного продукта и компонента, содержащего азидо-группу, в присутствии соединения одновалентной меди в качестве катализатора, в среде, обеспечивающей протекание реакции циклоприсоединения, при этом на 1.0 мольный эквивалент промежуточного продукта используют по меньшей мере 1.0 эквивалент компонента, содержащего азидо-группу, и по меньшей мере 0.2 эквивалент катализатора, после прохождения реакции осуществляют удаление среды с последующим выделением конечного продукта при помощи колоночной хроматографии.
6. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве противоопухолевого соединения используют паклитаксел, или гемцитабин, или цитарабин, или азацитидин, или доксорубицин, или даунорубицин.
7. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве алкиниловой кислоты с терминальной тройной связью используют проп-2-иновую кислота, бут-3-иновую кислота, пент-4-иновую кислота, гекс-5-иновую кислота, гепт-6-иновую кислоту.
8. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве среды, обеспечивающей протекание реакции карбодиимидного синтеза, используют диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, тетрогидрофуран, 1,2-дихлорэтан.
9. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве активатора карбоксильной группы используют растворимые в среде, обеспечивающей протекание реакции карбодиимидного синтеза, карбодиимиды.
10. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что в качестве карбодиимидов используют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид.
11. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что для выделения промежуточного продукта используют прямую колоночную хроматографию в системе с градиентом концентраций CH2Cl2 : МеОН (10:1) → МеОН.
12. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве компонента, содержащего азидо-группу используют производное N-ацетилгалактозамина, выбранное из группы, включающей 1-Азидо-1-дезокси-2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-галактопиранозу, 1-O-(2'-азидоэтил)-2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-галактопиранозу, 1-О-Аллил-2-ацетамидо-2-дезокси-6-азидо-6-дезокси-β-D-галактопиранозы.
13. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве соединения одновалентной одновалентной меди, используют одновалентные соли меди растворимые в среде, обеспечивающей прохождение реакции циклоприсоединения.
14. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что в качестве одновалентных солей меди используют иодид меди или бромид меди или хлорид меди.
15. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве среды, обеспечивающей протекание реакции [3+2] азид-алкинового циклоприсоединения, используют ДМФА, смесь вода-тетрогидрофуран в объемном соотношении 1:1, ДМСО.
16. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что для выделения конечного продукта используют обращено-фазовую колоночную хроматографию в системе Н2О-MeCN.
17. Способ получения конъюгата по п. 2, характеризующийся тем, что получают лиганд по п. 1 путем проведения реакции [3+2] азид-алкинового циклоприсоединения посредством смешения соединения, содержащего терминальный алкильный фрагмент, и соединения, содержащего азидо-группу, взятых в мольном соотношении 1:1, в присутствии катализатора - соли одновалентной меди, взятой из расчета на 1.0 мольный эквивалент компонента, содержащего азидо-группу, по меньшей мере 0.25 эквивалента катализатора в среде, обеспечивающей протекание реакции, после прохождения реакции удаляют среду и выделяют лиганд при помощи колоночной хроматографии, с последующим проведением реакции карбодиимидного синтеза между полученным лигандом и противоопухолевым соединением с доступной для модификации аминогруппой, взятых в мольном соотношении 1:1, в присутствии активатора карбоксильной группы, взятом из расчета на 1.0 мольный эквивалент лиганда берут не менее 1.0 мольных эквивалента активатора карбоксильной группы, в ДМФА, после прохождения реакции удаляют ДМФА и выделяют полученный конъюгат при помощи колоночной хроматографии.
18. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что в качестве среды, обеспечивающей протекание реакции [3+2] азид-алкинового присоединения, используют ДМФА, смесь вода-тетрогидрофуран в объемном соотношении 1:1, ДМСО.
19. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что в качестве противоопухолевого соединения с доступной для модификации аминогруппой используют доксорубицин или даунорубицин.
20. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что в качестве соединения, содержащего терминальный алкиновый фрагмент, используют алкиниловые кислоты с терминальной тройной связью.
21. Способ по п. 20, характеризующийся тем, что в качестве алкиниловой кислоты с терминальной тройной используют проп-2-иновую кислоту, бут-3-иновую кислоту, пент-4-иновую кислоту, гекс-5-иновую кислоту, гепт-6-иновую кислоту.
22. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что в качестве соединения, содержащего азидо-группу используют производные N-ацетилгалактозамина: 1-Азидо-1-дезокси-2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-галактопиранозу, 1-O-(2'-азидоэтил)-2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-галактопиранозу, 1-O-аллил-2-ацетамидо-2-дезокси-6-азидо-6-дезокси-β-D-галактопиранозу.
23. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что в качестве солей одновалентной меди используют соли меди растворимые в среде, обеспечивающей прохождение реакции циклоприсоединения.
24. Способ по п. 23, характеризующийся тем, что в качестве солей меди используют иодид меди или бромид меди или хлорид меди.
25. Способ по п. 17, для выделения лиганда используют прямую колоночную хроматографию системе с градиентом концентраций CH2Cl2 : МеОН (10:1) → МеОН.
26. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что в качестве активатора карбоксильной группы используют растворимые в ДМФА карбодиимиды.
27. Способ по п. 26, характеризующийся тем, что в качестве карбодиимидов используют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид.
28. Способ по п. 17, для выделения конъюгата используют две последовательные колоночные хроматографии прямую колоночную хроматографию системе с градиентом концентраций CH2Cl2 : МеОН (20:1) → МеОН и обращено-фазовую колоночную хроматографию в системе H2O-MeCN.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017142686A RU2696096C2 (ru) | 2017-12-07 | 2017-12-07 | Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017142686A RU2696096C2 (ru) | 2017-12-07 | 2017-12-07 | Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017142686A true RU2017142686A (ru) | 2019-06-07 |
| RU2017142686A3 RU2017142686A3 (ru) | 2019-06-07 |
| RU2696096C2 RU2696096C2 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=66793148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017142686A RU2696096C2 (ru) | 2017-12-07 | 2017-12-07 | Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2696096C2 (ru) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20051743A1 (it) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Uni Di Bologna Dipartimento Di Patologia Spa | Uso di coniugati della doxorubicina con albumina lattosaminata |
| WO2011072290A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Targeted dendrimer-drug conjugates |
| AU2011215900A1 (en) * | 2010-02-10 | 2012-07-26 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
-
2017
- 2017-12-07 RU RU2017142686A patent/RU2696096C2/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2696096C2 (ru) | 2019-07-31 |
| RU2017142686A3 (ru) | 2019-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2917161C (en) | Oligonucleotide-ligand conjugates and process for their preparation | |
| ES2858090T3 (es) | Complejo de ácidos nucleicos | |
| JP4499141B2 (ja) | 修飾核酸合成用アミダイド及び修飾核酸合成方法 | |
| CA3013619A1 (en) | Glucose conjugates of triptolide, analogs and uses thereof | |
| WO2017010575A1 (ja) | β２ＧＰＩ遺伝子発現抑制核酸複合体 | |
| JP2017531041A5 (ru) | ||
| Bittman et al. | Stopped-flow kinetic studies of actinomycin binding to DNAs | |
| US20140187768A1 (en) | Chlorination of carbohydrates and carbohydrate derivatives | |
| BR112019021137A2 (pt) | Processo para a preparação de um conjugado | |
| Robinson et al. | Halogen bonding rotaxanes for nitrate recognition in aqueous media | |
| CN101111509A (zh) | 新嘧啶核苷化合物或其盐 | |
| Bloemink et al. | Reactions of unsymmetrically substituted derivatives of cisplatin with short oligodeoxynucleotides containing a-GpG-sequence: H-bonding interactions in pGpG moieties cross-linked by an asymmetric platinum complex enhancing the formation of one geometrical isomer | |
| KR20170138399A (ko) | 다가 양이온 염 조성물을 사용한 폴리뉴클레오티드 제조의 방법 | |
| CN106750250B (zh) | 以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA3140233A1 (en) | Nucleic acid, pharmaceutical composition and conjugate, preparation method and use | |
| CN101039963B (zh) | 生物素化十六糖，它们的制备方法及其用途 | |
| CN106146325A (zh) | 一种y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法 | |
| RU2017142686A (ru) | Низкомолекулярные конъюгаты противоопухолевых агентов и высокоселективных лигандов асиалогликопротеинового рецептора для терапии онкологических патологий печени | |
| Kondakov et al. | Synthesis of 3, 6-di-O-methyl-β-d-glucopyranose conjugates | |
| CN106905120B (zh) | Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法 | |
| JP6995375B2 (ja) | ｐＨ応答性ポリマー及び薬物送達システム | |
| WO2019027009A1 (ja) | 核酸複合体 | |
| JP2017114842A (ja) | ６−アミノヘキサノイル乳糖（６−ａｍｉｎｏ Ｈｅｘａｎｏｙｌ Ｌａｃｔｏｓｅ）−ＮＯＴＡ（ｔｒｉａｚａｎｏｎａｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）結合物の新規合成法 | |
| WO2013004669A1 (en) | Multivalent oligosaccharides | |
| Kaucher et al. | N2, C8-disubstituted guanosine derivatives can form G-quartets |