RU2014125496A

RU2014125496A - Комбинированная терапия для лечения нарушений слуха и равновесия

Info

Publication number: RU2014125496A
Application number: RU2014125496A
Authority: RU
Inventors: Светлана АДАМСКИ; Елена Фейнштейн
Original assignee: Кварк Фармасьютикалс, Инк.
Priority date: 2012-01-12
Filing date: 2013-01-10
Publication date: 2016-02-27
Also published as: BR112014016937A2; EP2802657A1; IL233141B; JP2016528161A; IL233141A0; EP2802657B1; CN104080912A; CA2858630A1; US20140364484A1; WO2013106494A1; US9434946B2; AU2013208012A1; KR20140111673A; US20150126586A1; ZA201404268B

Abstract

1. Способ предотвращения, лечения или замедления прогрессирования нарушения слуха, снижения слуха и/или нарушения равновесия или для предотвращения потери слуховых (чувствительных) волосковых клеток внутреннего уха субъекта, включающий применение ингибитора HES1, ингибитора HES5 и ингибитора HEY2.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор HES1, ингибитор HES5 и ингибитор HEY2 вводят по существу одновременно или последовательно.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждый ингибитор независимо выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного органического соединения, белка, антитела или его фрагментов, пептида, пептидомиметика и молекулы нуклеиновой кислоты.4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что каждый ингибитор содержит молекулу нуклеиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемую соль.5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что первая молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечный олигонуклеотид, который связывается с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ген HES1, вторая молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечный олигонуклеотид, который связывается с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ген HES5, и третья молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечный олигонуклеотид, который связывается с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ген HEY2.6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что каждый из двухцепочечных олигонуклеотидов содержит молекулу дцРНК, содержащую смысловую цепь и антисмысловую цепь.7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что молекулы нуклеиновых кислот связаны или где молекулы нуклеиновых кислот соединены с образованием звездчатой РНК-структуры.8. Способ по п. 5, отличающийся тем,

Claims

1. Способ предотвращения, лечения или замедления прогрессирования нарушения слуха, снижения слуха и/или нарушения равновесия или для предотвращения потери слуховых (чувствительных) волосковых клеток внутреннего уха субъекта, включающий применение ингибитора HES1, ингибитора HES5 и ингибитора HEY2.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор HES1, ингибитор HES5 и ингибитор HEY2 вводят по существу одновременно или последовательно.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждый ингибитор независимо выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного органического соединения, белка, антитела или его фрагментов, пептида, пептидомиметика и молекулы нуклеиновой кислоты.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что каждый ингибитор содержит молекулу нуклеиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемую соль.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что первая молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечный олигонуклеотид, который связывается с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ген HES1, вторая молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечный олигонуклеотид, который связывается с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ген HES5, и третья молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечный олигонуклеотид, который связывается с нуклеотидной последовательностью, кодирующей ген HEY2.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что каждый из двухцепочечных олигонуклеотидов содержит молекулу дцРНК, содержащую смысловую цепь и антисмысловую цепь.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что молекулы нуклеиновых кислот связаны или где молекулы нуклеиновых кислот соединены с образованием звездчатой РНК-структуры.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что:

первый двухцепочечный олигонуклеотид содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, причем:

(a) длина каждой цепи независимо составляет 18-49 нуклеотидов;

(b) последовательность из 18-49 нуклеотидов антисмысловой цепи комплементарна последовательности мРНК, кодирующей HES1; и

(c) последовательность из 18-49 нуклеотидов смысловой цепи комплементарна антисмысловой цепи; и

второй двухцепочечный олигонуклеотид содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, причем:

(a) длина каждой цепи независимо составляет от 18 до 49 нуклеотидов;

(b) последовательность из 18-49 нуклеотидов антисмысловой цепи комплементарна последовательности мРНК, кодирующей HES5; и

третий двухцепочечный олигонуклеотид содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, причем:

(b) последовательность из 18-49 нуклеотидов антисмысловой цепи комплементарна последовательности мРНК, кодирующей HEY2; и

(c) последовательность из 18-49 нуклеотидов смысловой цепи комплементарна антисмысловой цепи.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные ингибиторы вводят субъекту совместно в одном лекарственном составе.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные ингибиторы вводят субъекту совместно в разных лекарственных составах.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные ингибиторы вводят субъекту совместно одним и тем же путем.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные ингибиторы вводят субъекту совместно различными путями.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанные ингибиторы вводят субъекту совместно путем транстимпанической инъекции.

14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанные ингибиторы вводят совместно топически.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что топическое введение включает нанесение ушных капель на барабанную перепонку.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение является по существу одновременным.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение является последовательным.

18. Способ по любому из пп. 5-17, отличающийся тем, что по меньшей мере один двухцепочечный олигонуклеотид независимо содержит структуру (A1):

(A1) 5′ (N)x-Z 3′ (антисмысловая цепь)

3′ Z′-(N′)y-z′′ 5′ (смысловая цепь)

причем каждый из N и N′ представляет собой рибонуклеотид, который может быть немодифицированным или модифицированным, или нетипичную группу;

при этом каждый из (N)x и (N′)y представляет собой олигонуклеотид, в котором каждый следующий N или N′ связан с соседним N или N′ ковалентной связью;

при этом каждый из Ζ и Ζ′ независимо присутствует или отсутствует, но если присутствует, независимо представляет собой 1-5 последовательных нуклеотидов, 1-5 последовательных ненуклеотидных групп или их комбинацию, и связан с 3′-концом цепи, в которой находится,

причем z′′ может присутствовать или отсутствовать, но если присутствует, представляет собой кэпирующую группу, ковалентно присоединенную к 5′-концу (N′)y;

при этом каждый из x и у независимо представляет собой целое число от 18 до 40;

при этом последовательность (N′)y комплементарна последовательности (N)x; и

при этом (N)x содержит антисмысловуго последовательность, комплементарную мРНК, выбранной из мРНК, кодирующей HES1, мРНК, кодирующей HES5, и мРНК, кодирующей HEY2.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что в двухцепочечном олигонуклеотиде x=y=19.

20. Способ по любому из пп. 5-17, отличающийся тем, что по меньшей мере один двухцепочечный олигонуклеотид независимо содержит структуру (А2):

(A2) 5′ N¹-(N)x-Z 3′ (антисмысловая цепь)

3′ Z′-N²-(N′)y-z′′ 5′ (смысловая цепь)

при этом каждый из Ν², N и Ν′ независимо представляет собой немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид или нетипичную группу;

причем каждый из (Ν)x и (N′)y представляет собой олигонуклеотид, в котором каждый следующий N или N′ связан с соседним N или N′ ковалентной связью;

при этом каждый из x и у независимо представляет собой целое число от 17 до 39;

при этом Ν² ковалентно связан с (N′)y;

при этом N¹ ковалентно связан с (N)x и не комплементарен мРНК-мишени, выбранной из мРНК HES1, мРНК HES5 и мРНК HEY2, или является дезоксирибонуклеотидной группой, комплементарной мРНК, выбранной из мРНК HES1, мРНК HES5 и мРНК HEY2;

причем N¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из природных или модифицированных: уридина, дезоксирибоуридина, риботимидина, дезоксириботимидина, аденозина, или дезоксиаденозина, остатка рибозы без азотистого основания и остатка дезоксирибозы без азотистого основания;

где z′′ может присутствовать или отсутствовать, но если присутствует, представляет собой кэпирующую группу, ковалентно присоединенную к 5′-концу Ν²-(N′)y; и

при этом каждый из Ζ и Z′ независимо присутствует или отсутствует, но если присутствует, независимо представляет собой 1-5 последовательных нуклеотидов, 1-5 последовательных ненуклеотидных групп или их комбинацию, и ковалентно связан с 3′-концом цепи, в которой находится;

причем последовательность (N′)y обладает комплементарностыо в отношении последовательности (N)x; и при этом последовательность (N)x обладает комплементарностыо в отношении непрерывной последовательности, выбранной из последовательности в составе мРНК HES1 (SEQ ID NO: 1), мРНК HES5 (SEQ ID NO: 2), и мРНК HEY2 (SEQ ID NO: 10).

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что в двухцепочечном олигонуклеотиде x=y=18.