Claims (25)
1. Фармацевтическая композиция, включающая множество частиц, содержащих по меньшей мере один пищеварительный фермент, где частицы имеют низкие величины размера частиц.1. A pharmaceutical composition comprising a plurality of particles comprising at least one digestive enzyme, wherein the particles have low particle sizes.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где частицы имеют объемный диаметр d(v,0.1) не меньше около 400 мкм и объемный диаметр d(v,0.9) не больше около 800 мкм.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the particles have a volume diameter d (v, 0.1) of not less than about 400 microns and a volume diameter of d (v, 0.9) of not more than about 800 microns.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанные частицы имеют по меньшей мере одно покрытие, и частицы включают: около 40-98 вес.% смеси пищеварительных ферментов; около 2-20 вес.% полимера; необязательно около 0-30 вес.% инертного ядра и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.3. The pharmaceutical composition according to claim 1, where these particles have at least one coating, and the particles include: about 40-98 wt.% A mixture of digestive enzymes; about 2-20 wt.% polymer; optionally about 0-30 wt.% inert core and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанные частицы включают по меньшей мере около 60% по весу смеси пищеварительных ферментов.4. The pharmaceutical composition according to claim 3, where these particles include at least about 60% by weight of a mixture of digestive enzymes.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанные частицы представляют собой микропеллеты и имеют по меньшей мере одно покрытие, и они включают: около 40-98 вес.% смеси пищеварительных ферментов; около 2-10 вес.% водорастворимого полимера; необязательно около 0-30 вес.% инертного ядра и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.5. The pharmaceutical composition according to claim 3, where these particles are micropellets and have at least one coating, and they include: about 40-98 wt.% A mixture of digestive enzymes; about 2-10 wt.% a water-soluble polymer; optionally about 0-30 wt.% inert core and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
6. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанные частицы представляют собой микрогранулы и имеют по меньшей мере одно покрытие, и они включают: около 80-95 вес.% смеси пищеварительных ферментов; около 5-20 вес.% не растворимого в воде полимера и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.6. The pharmaceutical composition according to claim 3, where these particles are microgranules and have at least one coating, and they include: about 80-95 wt.% A mixture of digestive enzymes; about 5-20 wt.% water-insoluble polymer and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где не растворимый в воде полимер представляет собой коацервированный полимер.7. The pharmaceutical composition according to claim 6, where the water-insoluble polymer is a coacervation polymer.
8. Фармацевтическая композиция по п.3, где покрытие включает: один или несколько гидрофильных полимеров, один или несколько пластификаторов и необязательный фармацевтически приемлемый гидрофобный материал.8. The pharmaceutical composition according to claim 3, where the coating includes: one or more hydrophilic polymers, one or more plasticizers and optional pharmaceutically acceptable hydrophobic material.
9. Фармацевтическая композиция по п.3, где покрытие включает: один или несколько энтеросолюбильных полимеров и один или несколько пластификаторов.9. The pharmaceutical composition according to claim 3, where the coating includes: one or more intersolubility polymers and one or more plasticizers.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один пищеварительный фермент представляет собой смесь, которая включает по меньшей мере одну липазу, по меньшей мере одну амилазу и по меньшей мере одну протеазу.10. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the at least one digestive enzyme is a mixture that includes at least one lipase, at least one amylase and at least one protease.
11. Фармацевтическая композиция по п.8. где гидрофобный материал выбирают из группы, состоящей из талька, коллоидного диоксида кремния, а также стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, жирных кислот, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и их смесей.11. The pharmaceutical composition of claim 8. where the hydrophobic material is selected from the group consisting of talc, colloidal silicon dioxide, as well as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, fatty acids, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate and mixtures thereof.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, где энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, состоящей из фталата ацетилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата и их смесей.12. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the enteric polymer is selected from the group consisting of cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate acetate, polyvinyl acetate phthalate and mixtures thereof.
13. Композиция по п.9, где указанное энтеросолюбильное покрытие дополнительно включает неорганическое средство при соотношении энтеросолюбильный полимер и неорганического средства от около 4:1 до около 1:25 по весу.13. The composition of claim 9, wherein said enteric coating further comprises an inorganic agent in a ratio of enteric polymer to inorganic agent from about 4: 1 to about 1:25 by weight.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция имеет влагосодержание около 3% или меньше, измеряемое посредством потери веса при высушивании.14. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the composition has a moisture content of about 3% or less, measured by weight loss during drying.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где пищеварительный фермент проявляет потерю активности пищеварительного фермента не больше около 20% после шести месяцев ускоренного испытания стабильности.15. The pharmaceutical composition according to claim 1, where the digestive enzyme exhibits a loss of digestive enzyme activity of not more than about 20% after six months of accelerated stability tests.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где ускоренное испытание стабильности включает хранение композиции в герметичной сумке Nialene при 40°C, относительной влажности 75% в течение 6 месяцев.16. The pharmaceutical composition according to clause 15, where the accelerated stability test includes storing the composition in a sealed Nialene bag at 40 ° C, relative humidity of 75% for 6 months.
17. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-12 или 13, включающий формование частиц посредством контролируемой сферонизации, наслоения порошка или коацервации.17. A method of obtaining a pharmaceutical composition according to claims 1-12 or 13, comprising forming particles by controlled spheronization, powder layering, or coacervation.
18. Способ по п.17, где контролируемую сферонизацию проводят с помощью одновременного направления порошковой смеси, включающей по меньшей мере один пищеварительный фермент с объемным медианным диаметром d(v,0.5) не больше около 25 мкм и необязательно полимерное связующее и вспомогательное средство текучести, в порошковый слой в камеру продукта, и в то же время распыляют раствор полимерного связующего.18. The method according to 17, where the controlled spheronization is carried out using the simultaneous direction of the powder mixture, comprising at least one digestive enzyme with a volume median diameter d (v, 0.5) of not more than about 25 microns and optionally a polymeric binder and flow aid, into the powder layer into the product chamber, and at the same time, a polymer binder solution is sprayed.
19. Способ по п.17, где наслоение порошка проводят посредством направления к инертным ядрам, суспендированным в камере продукта, порошковой смеси, включающей по меньшей мере один пищеварительный фермент с объемным медианным диаметром, d(v,0.5), не больше около 25 мкм и необязательно полимерное связующее и вспомогательное средство текучести, и в то же время распыляют раствор полимерного связующего.19. The method according to 17, where the layering of the powder is carried out by directing to inert nuclei suspended in the chamber of the product, a powder mixture comprising at least one digestive enzyme with a volume median diameter, d (v, 0.5), not more than about 25 microns and optionally a polymeric binder and fluidity aid, and at the same time a solution of the polymeric binder is sprayed.
20. Способ по п.17, где коацервацию проводят с не растворимым в воде полимером, растворенным в гидрофобном органическом растворителе в присутствии средства для разделения фаз.20. The method according to 17, where the coacervation is carried out with a water-insoluble polymer dissolved in a hydrophobic organic solvent in the presence of a phase separation agent.
21. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:21. A method of obtaining a pharmaceutical composition, including:
a) формование частиц, включающих по меньшей мере один пищеварительный фермент с d(v.0.1)-d(v,0.9) размером частицы около 400-800 мкм,a) molding particles comprising at least one digestive enzyme with d (v.0.1) -d (v, 0.9) particle size of about 400-800 microns,
b) необязательно покрытие частиц из этапа а) составом покрытия, включающим по меньшей мере один гидрофильный полимер и по меньшей мере один пластификатор; иb) optionally coating the particles from step a) with a coating composition comprising at least one hydrophilic polymer and at least one plasticizer; and
c) нанесение энтеросолюбильного покрытия, включающего энтеросолюбильный полимер и необязательно пластификатор, на частицы из этапа а) или на частицы из этапа b).c) applying an enteric coating, including an enteric polymer and optionally a plasticizer, to particles from step a) or to particles from step b).
22. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:22. A method of obtaining a pharmaceutical composition, including:
a) формование частиц, включающих по меньшей мере один пищеварительный фермент с размером частицы от около 250 до около 500 мкм;a) forming particles comprising at least one digestive enzyme with a particle size of from about 250 to about 500 microns;
b) необязательно покрытие частиц из этапа a) составом покрытия, включающим по меньшей мере один гидрофильный полимер и по меньшей мере один пластификатор; иb) optionally coating the particles from step a) with a coating composition comprising at least one hydrophilic polymer and at least one plasticizer; and
c) нанесение энтеросолюбильного покрытия, включающего эитеросолюбильный полимер и необязательно пластификатор, на частицы из этапа a) или на частицы из этапа b).c) the application of an enteric coating, comprising an ester-soluble polymer and optionally a plasticizer, to particles from step a) or to particles from step b).
23. Лекарственная форма, включающая композицию по пп.1-12 или 13.23. A dosage form comprising a composition according to claims 1-12 or 13.
24. Способ лечения или предохранения пациента с нарушением, ассоциированным с дефицитом пищеварительных ферментов, включающий введение фармацевтической композиции по пп.1-12 или 13 пациенту для лечения расстройств пищеварения, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, муковисцидоза, диабета I типа и/или II типа.24. A method of treating or preventing a patient with a disorder associated with a digestive enzyme deficiency, comprising administering a pharmaceutical composition according to claims 1-12 or 13 to a patient for treating digestive disorders, exocrine pancreatic insufficiency, cystic fibrosis, type I diabetes and / or type II.
25. Способ лечения или предохранения пациента с нарушением, ассоциированным с дефицитом пищеварительных ферментов, включающий введение композиции по пп.1-12 или 13 в комбинации с лекарственным препаратом, который повышает pH GI тракта, пациентам, нуждающимся в этом.
25. A method of treating or preserving a patient with a disorder associated with a digestive enzyme deficiency, comprising administering a composition according to claims 1-12 or 13 in combination with a medicament that increases the pH of the GI tract to patients in need thereof.