DE102017104501A1 - A pharmaceutical composition comprising a carrier and a coating containing at least one lipase - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Träger und einen Überzug, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug wenigstens eine Lipase umfasst. Die Lipase ist bevorzugt Burlulipase. Sie betrifft ferner eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Einbringen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in eine Flüssigkeit hergestellt wird, wobei es sich um Lösungen in Wasser oder anderen Getränken handeln kann. Sie betrifft ferner Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Lipasemangelerkrankungen, die solche pharmazeutischen Zusammensetzungen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten oder daraus bestehen. Insbesondere betrifft sie solche Arzneimittel, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsproblemen, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz geeignet sind. Insbesondere sind sie zur Vorbeugung und/oder Behandlung von exokriner Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit Mukoviszidose und zur Behandlung von exokriner Pankreasinsuffizienz von Patienten in der Pädiatrie geeignet.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a carrier and a coating, characterized in that the coating comprises at least one lipase. The lipase is preferably burlulipase. It further relates to a liquid pharmaceutical composition prepared by incorporating a pharmaceutical composition of the invention into a liquid, which may be solutions in water or other beverages. It also relates to medicaments for the prevention and / or treatment of lipase deficiency disorders which contain or consist of such pharmaceutical compositions or liquid pharmaceutical compositions. In particular, it relates to such medicaments which are suitable for the prevention and / or treatment of digestive problems, in particular exocrine pancreatic insufficiency. In particular, they are useful for the prevention and / or treatment of exocrine pancreatic insufficiency in patients with cystic fibrosis and for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in pediatric patients.
Description
Einleitungintroduction
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Träger und einen Überzug, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug wenigstens eine Lipase umfasst. Die Lipase ist bevorzugt Burlulipase. Sie betrifft ferner eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Einbringen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in eine Flüssigkeit hergestellt wird, wobei es sich um Lösungen in Wasser oder anderen Getränken handeln kann. Sie betrifft ferner Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Lipasemangelerkrankungen, welche solche pharmazeutischen Zusammensetzungen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten oder daraus bestehen. Insbesondere betrifft sie solche Arzneimittel, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsproblemen, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz geeignet sind. Insbesondere sind sie zur Vorbeugung und/oder Behandlung von exokriner Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit Mukoviszidose und zur Behandlung von exokriner Pankreasinsuffizienz von Patienten in der Pädiatrie geeignet.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a carrier and a coating, characterized in that the coating comprises at least one lipase. The lipase is preferably burlulipase. It further relates to a liquid pharmaceutical composition prepared by incorporating a pharmaceutical composition of the invention into a liquid, which may be solutions in water or other beverages. It also relates to medicaments for the prevention and / or treatment of lipase deficiency diseases which contain or consist of such pharmaceutical compositions or liquid pharmaceutical compositions. In particular, it relates to such medicaments which are suitable for the prevention and / or treatment of digestive problems, in particular exocrine pancreatic insufficiency. In particular, they are useful for the prevention and / or treatment of exocrine pancreatic insufficiency in patients with cystic fibrosis and for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in pediatric patients.
Stand der TechnikState of the art
Exokrine Pankreasinsuffizienz ist eine Krankheit, bei der eine ungenügende Bildung von Bauchspeicheldrüsenenzymen auftritt, wodurch die Nahrung nicht mehr ausreichend aufgeschlossen werden kann. Diese kann beispielsweise durch Verlust von Bauchspeicheldrüsengewebe bei chronischer Pankreatitis oder durch Bauchspeicheldrüsenkrebs erworben, aber auch durch genetisch bedingte Erkrankungen, wie Mukoviszidose, angeboren sein. Die exokrine Pankreasinsuffizienz führt zu verschiedenen Verdauungsproblemen wie Steatorrhoe (Fettdurchfall) und wird in der Regel durch Verabreichung von Verdauungsenzymen zu den Mahlzeiten behandelt (Enzymersatztherapie).Exocrine pancreatic insufficiency is a disease in which insufficient production of pancreatic enzymes occurs, which means that the food can no longer be sufficiently digested. This can be acquired for example by loss of pancreatic tissue in chronic pancreatitis or by pancreatic cancer, but also by genetic diseases such as cystic fibrosis congenital. The exocrine pancreatic insufficiency leads to various digestive problems such as steatorrhea (fat diarrhea) and is usually treated by administering digestive enzymes with meals (enzyme replacement therapy).
Die Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, bei der die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert wird. Dabei ist der Salz- und Wassertransport der Zellen gestört und unter anderem sind die von der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungssäfte zäher als normal und verstopfen die Ausführungsgänge der Drüse. Die sich anstauenden Verdauungssäfte führen zu einer Reizung und schließlich einer Schädigung der Bauchspeicheldrüse.Cystic fibrosis is an autosomal recessive metabolic disease in which the composition of all secretions of exocrine glands is altered. The salt and water transport of the cells is disturbed and among other things, the digestive juices formed by the pancreas are tougher than normal and clog the ducts of the gland. The accumulating digestive juices cause irritation and eventually damage to the pancreas.
Bei der Enzymsubstitution wird ein aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen gewonnenes Produkt, in Form von sogenanntem „Pankreatin“ peroral verabreicht. Pankreatin ist ein Feststoff, der in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt wird, das das Entfetten von Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und das Entfernen von Fasern daraus umfasst. Es ist ein braunes Pulver, das neben den erwünschten Hauptbestandteilen Lipase, Protease und Amylase noch eine große Anzahl von Rückständen aus den Bauchspeicheldrüsen der Schweine enthält. Pankreatin wird im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) als „Pankreas-Pulver“ (Pancreas Powder) und im US-amerikanischen Arzneibuch (USP) als „Pancreatin“ bzw. „Pancrelipase“ beschrieben. Allgemein verfügbare Verabreichungsformen für Pankreatin sind überzogene Tabletten, Mikrotabletten, Mikrodragees, Kapseln, Pulver und Granulate bzw. Pellets, bevorzugt mit magensaftresistentem Filmüberzug, da die Pankreasenzyme, insbesondere die Pankreatin-Lipase, im sauren Magensaft instabil sind.In the enzyme substitution, a product obtained from the pancreas of pigs, in the form of so-called "pancreatin" administered orally. Pancreatin is a solid made in a multi-step process that involves degreasing porcine pancreas and removing fibers therefrom. It is a brown powder containing, in addition to the desired main components lipase, protease and amylase, a large number of residues from the pancreas of the pigs. Pancreatin is described in the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) As "pancreatic powder" (Pancreas Powder) and in the US Pharmacopoeia (USP) as "pancreatin" or "pancrelipase". Commonly available forms of administration for pancreatin are coated tablets, microtablets, microdrages, capsules, powders and granules or pellets, preferably with enteric coating, since the pancreatic enzymes, in particular the pancreatin lipase, are unstable in the acid gastric juice.
Die Behandlung mit Pankreatin hat jedoch Nachteile. Zum einen enthält Pankreatin große Anteile nicht aktiver Bestandteile aus der Bauchspeicheldrüse. Daher ist die Aktivität relativ gering, und es müssen große Mengen Pankreatin eingenommen werden, um eine wirksame Therapie zu erreichen. Je nach Formulierung muss hierbei eine große Anzahl an Kapseln oder Tabletten eingenommen werden; pro Mahlzeit können dies in Einzelfällen bis zu 8 - 15 Tabletten oder Kapseln sein. Dies ist unangenehm und führt häufig zu Compliance-Problemen. Zum anderen enthält das Pankreatin wechselnde Mengen an viralen und mikrobiellen Verunreinigungen, die aus der Bauchspeicheldrüse der Schweine stammen. Angesichts der Diskussion um die bovine spongiforme Enzephalopathie werden aus Säugetieren stammende biologische Verunreinigungen in Arzneimitteln von den Zulassungsbehörden immer kritischer gesehen. Zulassungen von Arzneimitteln, die aus tierischem Gewebe hergestellt werden, sind daher zunehmend problematisch. Noch problematischer ist die Verabreichung von Pankreatin bei Säuglingen und Kleinkindern. Diese können in der Regel keine Kapseln schlucken. Daher werden die Kapseln, die beispielsweise Pankreasenzymzubereitungen enthalten, geöffnet und die darin enthaltenen festen, magensaftresistent überzogenen, multipartikulären Einheiten auf oder in der Mahlzeit verteilt. Bei einer solchen peroralen Einnahme kann durch Kauen die Integrität des funktionell-magensaftresistenten Überzugs zerstört werden und die Enzyme an falscher Stelle, insbesondere vor der Magenpassage, freigesetzt, denaturiert und damit unwirksam gemacht werden. Außerdem kann Pankreatin nicht in flüssiger Form verabreicht werden, was ebenfalls für die Verwendung in der Pädiatrie ein Hindernis darstellt.However, treatment with pancreatin has disadvantages. First, pancreatin contains large amounts of non-active components from the pancreas. Therefore, the activity is relatively low and large amounts of pancreatin must be taken in order to achieve effective therapy. Depending on the formulation, a large number of capsules or tablets must be taken in this case; In individual cases, this can be up to 8 - 15 tablets or capsules per meal. This is uncomfortable and often leads to compliance issues. On the other hand, pancreatin contains varying amounts of viral and microbial contaminants originating from the pancreas of pigs. In view of the debate on bovine spongiform encephalopathy, mammalian-derived biological contaminants in drugs are becoming increasingly critical by regulatory agencies. Authorizations for medicinal products made from animal tissue are therefore increasingly problematic. Even more problematic is the administration of pancreatin to infants and toddlers. These can usually swallow no capsules. Therefore, the capsules containing, for example, pancreatic enzyme preparations are opened and the solid, enteric coated, multiparticulate units contained therein are dispensed on or in the meal. In the case of such peroral ingestion, the integrity of the functional enteric coating can be destroyed by chewing and the enzymes are released, denatured and thus rendered ineffective at the wrong place, especially before the passage of the stomach. In addition, pancreatin can not be administered in liquid form, which is also an obstacle to use in pediatrics.
Zudem sind die in Pankreatin-Produkten stets vorliegenden Proteasen und Amylasen bei einigen Behandlungen unerwünscht: Der Amylase-Gehalt ist bei Kindern mit Mukoviszidose unerwünscht, und Proteasen sind bei Patienten mit akuter Pankreatitis oder aktiven Phasen chronischer Pankreatitits kontraindiziert (siehe
Burlulipase (Internationaler Freiname; INN) ist die Lipase der Bakterienart Burkholderia plantarii. Burlulipase ist eine Triacylglycerolacylhydrolase (EC 3.1.1.3), die eine mit den durch Burkholderia plantarii und Burkholderia glumae produzierten Lipasen übereinstimmende Aminosäuresequenz aufweist. Die Burlulipase wird hergestellt durch einen klassischen Fermentationsprozess, in dem Burkholderia plantarii, ein nicht-rekombinantes, gram-negatives Bakterium, als Produktionsstamm eingesetzt wird. Reine Burlulipase kann eine spezifische Aktivität von mehr als 3.500 U/mg (Tributyrin-Einheiten pro Milligramm Protein) aufweisen. Aufgrund dieser hohen lipolytischen Aktivität ist Burlulipase zur Unterstützung der Verdauungsleistung bei gesunden und kranken Menschen besonders geeignet. Burlulipase kann in sehr hohen Konzentrationen mit hoher spezifischer Aktivität erhalten werden, so dass nur geringe Substanzmengen (d. h. eine geringe Masse bzw. ein geringes Volumen an Lösung) verabreicht werden müssen. Die Eignung von flüssigen Zubereitungen der Burlulipase zur Behandlung von Verdauungsstörungen ist aus der
Burlulipase hat jedoch Nachteile, die ihre praktische Verwendung in Arzneimitteln bisher verhindert haben. Sie ist thermisch instabil in flüssigen Lösungen, und solche Lösungen können daher nicht bei Raumtemperatur gelagert werden, was nachteilig ist. Die Herstellung von Tabletten und Granulaten geht in der Regel mit einen erheblichen Verlust der Aktivität einher (unveröffentlichte Daten). Bei der Tablettierung werden für gewöhnlich etwa 40 % der Burlulipase inaktiviert. Dies führt nicht nur zu einer Herabsetzung der Lipaseaktivität, sondern auch zu einer nicht akzeptablen Abweichung des Wirkstoffgehalts zwischen verschiedenen Chargen.Burlulipase, however, has disadvantages that have hitherto prevented its practical use in medicines. It is thermally unstable in liquid solutions, and therefore such solutions can not be stored at room temperature, which is disadvantageous. The production of tablets and granules is usually associated with a significant loss of activity (unpublished data). Tableting usually inactivates about 40% of burlulipase. This not only leads to a reduction in lipase activity, but also to an unacceptable deviation of the drug content between different batches.
Hingegen gelingt es mit Lipasen und insbesondere mit Burlulipase im Gegensatz zu Pankreatin, Arzneimittel mit nur einem einzelnen Verdauungsenzym bereitzustellen. Der pH-Bereich für die Stabilität und die Aktivität der Burlulipase liegt zwischen pH 4 und pH 9 und überwindet daher die Einschränkungen der Stabilität und Aktivität von Schweine-Lipase bzw. Schweine-Pankreatin, die im Magen deaktiviert werden. Für begrenzte Zeiträume übersteht Burlulipase auch Belastungen bei pH-Werten noch deutlich unterhalb von pH 4. Dies bedeutet, dass die lipolytische Wirkung der Bakterien-Lipasen mit größerer Wirkung im Magen-Darm-Trakt angewendet werden kann, als die für die Therapie von Verdauungsstörungen auf dem Markt geläufigen Produkte.On the other hand, with lipases and especially with burlulipase, unlike pancreatin, it is possible to provide drugs with only a single digestive enzyme. The pH range for the stability and activity of burlulipase is between pH 4 and pH 9 and therefore overcomes the limitations of the stability and activity of porcine lipase and porcine pancreatin, which are deactivated in the stomach. For limited periods of time, burlulipase survives even at pH levels well below pH4. This means that the lipolytic activity of the bacterial lipases can be more effective in the gastrointestinal tract than those used for the treatment of indigestion market familiar products.
Aufgabe der vorliegenden ErfindungObject of the present invention
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel enthaltend eine Lipase und insbesondere enthaltend Burlulipase zur Verfügung zu stellen. Diese Arzneimittel sollen die vorstehend genannten Probleme bei der Behandlung von Lipasemangelerkrankungen lösen oder lindern. Insbesondere soll das Arzneimittel ohne großen Verlust der Aktivität der Lipase und insbesondere der Burlulipase herstellbar sein. Es ist ferner eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das ohne großen Verlust der Aktivität lagerbar ist. Zudem soll das Arzneimittel gut reproduzierbar in genau festgelegten Dosen herstellbar sein. Ferner soll ein Verfahren bereitgestellt werden, das es erlaubt ein solches Arzneimittel herzustellen, ohne dass die Aktivität der eingesetzten Lipase während des Herstellungsprozesses stark abnimmt. Zusätzlich soll das Arzneimittel die Herstellung von flüssigen Zubereitungsformen der Lipase und insbesondere der Burlulipase ermöglichen, bei denen die Aktivität der Lipase gegenüber der Aktivität der ursprünglich zur Herstellung des Arzneimittels eingesetzten Lipase nur geringfügig oder gar nicht herabgesetzt ist. Das Arzneimittel soll die Verabreichung der Lipase in flüssigen Zubereitungsformen, Nahrungsmitteln und/oder als Bestandteil einer künstlichen Ernährung ermöglichen. Es ist daher auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die in der Pädiatrie Verwendung finden kann und/oder die zur Behandlung der Mukoviszidose und/oder zur Sondengabe bei künstlicher Ernährung geeignet ist.It is the object of the present invention to provide medicaments comprising a lipase and in particular containing burlulipase. These medicaments are intended to solve or alleviate the aforementioned problems in the treatment of lipase deficiency disorders. In particular, the drug should be produced without much loss of activity of the lipase and in particular the burlulipase. It is a further object of the present invention to provide a drug which is storable without significant loss of activity. In addition, the drug should be reproducibly produced in well-defined doses. Furthermore, a method is to be provided which makes it possible to produce such a drug without the activity of the lipase used being greatly reduced during the production process. In addition, the medicament is intended to enable the production of liquid preparation forms of the lipase and in particular of burlulipase, in which the activity of the lipase is only slightly or not at all reduced compared to the activity of the lipase originally used for the preparation of the medicament. The medicinal product is intended to allow administration of the lipase in liquid preparations, foods and / or as part of an artificial diet. It is therefore also an object of the present invention to provide a liquid pharmaceutical composition which can be used in pediatrics and / or which is suitable for the treatment of cystic fibrosis and / or for administration of probes in artificial nutrition.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Pharmazeutische ZusammensetzungPharmaceutical composition
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Träger und einen Überzug, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug wenigstens eine Lipase umfasst. Die Aktivität der wenigstens einen Lipase im Überzug ist bevorzugt gegenüber der Einwirkung von Magensäure in vivo stabil. Insbesondere ist sie bevorzugt gegen die Einwirkung von Magensäure stabiler als die Lipasen des Pankreatins. Bei der in dem Überzug verwendeten wenigstens einen Lipase handelt es sich bevorzugt um eine andere Lipase als die im Pankreatin vorkommenden Lipasen. Besonders bevorzugt handelt es sich um eine mikrobielle Lipase. Mikrobielle Lipasen lassen sich leicht großtechnisch herstellen, und es kann sichergestellt werden, dass sie keine für den Menschen schädlichen mikrobiellen Verunreinigungen enthalten. Ganz besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lipase eine bakterielle Lipase. Bakterielle Lipasen haben in der Regel eine höhere lipolytische Aktivität als Pankreatin und sind säurestabiler.One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a carrier and a coating, characterized in that the coating comprises at least one lipase. The activity of the at least one lipase in the coating is preferably stable to the action of gastric acid in vivo. In particular, it is preferably more stable to the action of gastric acid than the lipases of pancreatin. The at least one lipase used in the coating is preferably a different lipase than the lipases occurring in the pancreatin. Most preferably it is a microbial lipase. Microbial lipases are easily produced on an industrial scale and can be made sure that they do not contain harmful microbial contaminants. Most preferably, the at least one lipase is a bacterial lipase. Bacterial lipases usually have one higher lipolytic activity than pancreatin and are more acid stable.
Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der wenigstens einen Lipase um Burlulipase. Wegen der hohen spezifischen Aktivität der Burlulipase genügt die Verwendung einer relativ zur Menge des Pankreatins kleinen Menge (Masse) an Burlulipase, um eine genügende lipolytische Aktivität zu gewährleisten. Ferner ist die Aktivität der Burlulipase unter der Einwirkung von Magensäure beständig. Die Herstellung fester Zubereitungsformen der Burlulipase, wie etwa Tabletten, geht in der Regel mit einem großen Verlust der Aktivität der Burlulipase einher. Typischerweise verbleiben nur etwa 60 % der ursprünglichen Aktivität (gemessen in TBU Einheiten) der eingesetzten Burlulipase in den Tabletten und oft auch weniger als 60 %. Das Ausmaß des Aktivitätsverlustes hängt auch von den Verfahrensbedingungen ab. Gleichzeitig scheint Burlulipase empfindlich gegen einige der in Tabletten eingesetzten Hilfsstoffe zu sein. Der Aktivitätsverlust ist so groß, dass die Verwendung solcher Tabletten als Arzneimittel in der Regel nicht möglich ist. Dies gilt auch, weil der Unterschied in der Aktivität zwischen zwei verschiedenen Chargen sehr hoch sein kann.Most preferably, the at least one lipase is burlulipase. Because of the high specific activity of burlulipase, the use of a small amount (mass) of burlulipase relative to the amount of pancreatin is sufficient to ensure sufficient lipolytic activity. Furthermore, the activity of burlulipase is stable under the action of gastric acid. The preparation of solid formulations of burlulipase, such as tablets, is usually associated with a large loss of burlulipase activity. Typically, only about 60% of the original activity (measured in TBU units) of the burlulipase used remains in the tablets, and often less than 60%. The extent of the loss of activity also depends on the process conditions. At the same time, burlulipase appears to be sensitive to some of the excipients used in tablets. The loss of activity is so great that the use of such tablets as a drug is usually not possible. This is also true because the difference in activity between two different batches can be very high.
Überraschenderweise konnte hier jedoch gezeigt werden, dass es möglich ist, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Burlulipase in einem Überzug herzustellen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird die Burlulipase überraschenderweise nicht oder nur in geringem Maße inaktiviert. Typischerweise beträgt die Wiederfindungsrate der eingesetzten Burlulipase in der fertigen erfindungsgemäßen Zubereitungsform etwa 80 % oder mehr. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können leicht hergestellt werden und erlauben die Lagerung bei Raumtemperatur über einen für Arzneimittel üblichen Zeitraum. Auch bei Lagerung über mehrere Jahre sinkt die Aktivität der darin enthaltenen Burlulipase nicht oder lediglich in pharmazeutisch akzeptablem Ausmaß.Surprisingly, however, it has been shown that it is possible to prepare pharmaceutical compositions containing burlulipase in a coating. In the preparation of the pharmaceutical composition according to the invention, the burlulipase is surprisingly not or only slightly inactivated. Typically, the recovery rate of burlulipase used in the final preparation of the invention is about 80% or more. The pharmaceutical compositions can be easily prepared and allow storage at room temperature for a period of time that is usual for pharmaceuticals. Even when stored for several years, the activity of the burlulipase contained therein does not decrease or only to a pharmaceutically acceptable extent.
Zusätzlich erlaubt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung die einfache und schnelle Herstellung von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen durch einfaches Zusammengeben der pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Flüssigkeit wie zum Beispiel Wasser, Getränken oder dergleichen, gegebenenfalls unter Rühren. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ermöglicht es daher, flüssige Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, ohne dass die Zubereitungsform bei Lagerung gekühlt werden muss. Flüssige Zubereitungsformen der Burlulipase sind thermisch instabil und können nur in Form von gekühlten Lösungen in den Handel gebracht werden, mit allen Problemen, die eine ununterbrochene Kühlkette mit sich bringt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann hier erfolgreich eingesetzt werden, um die Lagerung flüssiger Zubereitungsformen zu umgehen. Auch die Verpackung ist einfacher als bei Flüssigkeiten.In addition, the pharmaceutical composition according to the invention allows the simple and rapid preparation of solutions, emulsions or suspensions by simply combining the pharmaceutical composition with a liquid such as water, drinks or the like, optionally with stirring. The pharmaceutical composition according to the invention therefore makes it possible to provide liquid medicaments without the preparation having to be cooled during storage. Liquid formulations of burlulipase are thermally unstable and can only be marketed in the form of chilled solutions, with all the problems associated with a continuous cold chain. The pharmaceutical composition according to the invention can be used successfully here in order to avoid the storage of liquid preparation forms. The packaging is easier than with liquids.
Da bei der Herstellung und der Lagerung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die Lipase und insbesondere die Burlulipase überraschenderweise nicht oder nur geringfügig inaktiviert wird, kann auf eine künstliche Stabilisierung der Lipasen und insbesondere der Burlulipase verzichtet werden. Die Verwendung von kristalliner Lipase wird unnötig. Auch eine Quervernetzung der wenigstens einen Lipase ist nicht notwendig. Das Kristallisieren ist ein aufwändiger, nicht leicht reproduzierbarer Prozess, und die Quervernetzung ist ebenfalls aufwändig und hat üblicherweise eine teilweise Inaktivierung der Lipase zur Folge. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist daher bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass die darin enthaltene wenigstens eine Lipase, insbesondere Burlulipase, chemisch nicht modifiziert ist. Sie ist ferner bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass die darin enthaltene wenigstens eine Lipase, insbesondere Burlulipase, nicht in kristalliner Form vorliegt, also amorph ist. Besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lipase und insbesondere die Burlulipase chemisch nicht modifiziert und liegt in amorpher Form vor.Since, in the production and storage of the pharmaceutical composition according to the invention, the lipase and in particular burlulipase is surprisingly not or only slightly inactivated, an artificial stabilization of the lipases and in particular of burlulipase can be dispensed with. The use of crystalline lipase becomes unnecessary. Crosslinking of the at least one lipase is not necessary either. Crystallization is a complex, not easily reproducible process, and cross-linking is also cumbersome and usually results in partial inactivation of the lipase. The pharmaceutical composition according to the invention is therefore preferably characterized in that the at least one lipase, in particular burlulipase, contained therein is not chemically modified. It is furthermore preferably characterized in that the at least one lipase, in particular burlulipase, contained therein is not present in crystalline form, ie is amorphous. Particularly preferably, the at least one lipase and in particular the burlulipase is not chemically modified and is present in amorphous form.
Der Träger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist bevorzugt ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Mikrotabletten, Mikropellets/Granulaten, Mikrodragees, Kapseln und Pulvern. Solche Darreichungsformen sind leicht zugänglich und alle gleichermaßen für die vorliegende Erfindung geeignet. Besonders bevorzugt handelt es sich um einen schnell zerfallenden Träger, wie schnell zerfallende Tabletten (FDT; fast disintegrating (oder dissolving) tablet) und ganz besonders bevorzugt um schnell zerfallende Mikrotabletten (FDMT; fast disintegrating (oder dissolving) micro-tablet). Am meisten bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine schnell zerfallende Mikrotablette als Kern, der einen Überzug aufweist, der Burlulipase umfasst.The carrier of the pharmaceutical composition according to the invention is preferably selected from the group consisting of tablets, microtablets, micropellets / granules, microdrages, capsules and powders. Such dosage forms are readily available and all equally suitable for the present invention. Particularly preferred is a fast disintegrating carrier, such as fast disintegrating tablets (FDT, fast disintegrating (or dissolving) tablet) and most preferably fast disintegrating micro-tablets (FDMT, fast disintegrating (or dissolving) micro-tablet). Most preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a rapidly disintegrating microtablet as a core having a coating comprising burulipase.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann im Träger oder im Überzug noch Hilfsstoffe enthalten. Hilfsstoffe im Sinne dieser Anmeldung sind alle Hilfsmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Wirkstoffe, insbesondere Enzyme, sind keine Hilfsstoffe im Sinne dieser Anmeldung. Geeignete Hilfsstoffe sind zum Beispiel im „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ der „American Pharmaceutical Association“ aufgeführt.The pharmaceutical composition according to the invention may also contain adjuvants in the carrier or in the coating. For the purposes of this application, auxiliaries are all auxiliaries which are customarily used in pharmaceutical compositions. Active substances, in particular enzymes, are not adjuvants within the meaning of this application. Suitable excipients are listed, for example, in the "Handbook of Pharmaceutical Excipients" of the American Pharmaceutical Association.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann Hilfsstoffe enthalten, die ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus Füllstoffen, strukturbildenden Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Lösungshilfen, Salzen zur Regulierung des osmotischen Drucks, Sprengmitteln, Brausesätzen und pH-Puffern. Der Träger enthält bevorzugt Hilfsstoffe, die ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus Füllstoffen, strukturbildenden Hilfsstoffen, Bindemitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Lösungshilfen, Sprengmitteln, Brausesätzen und pH-Puffern. Besonders bevorzugt enthält der Träger wenigstens einen Hilfsstoff, der ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus Füllstoffen, strukturbildenden Hilfsstoffen, Bindemitteln und Sprengmitteln.The pharmaceutical composition according to the invention may contain excipients which selected from the group consisting of fillers, structure-forming excipients, binders, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, solution aids, salts for regulating the osmotic pressure, disintegrants, effervescent compositions and pH buffers. The carrier preferably contains auxiliaries which are selected from the group consisting of fillers, structure-forming auxiliaries, binders, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, solution aids, disintegrants, effervescent compositions and pH buffers. The carrier particularly preferably contains at least one adjuvant selected from the group consisting of fillers, structure-forming excipients, binders and disintegrants.
Prinzipiell sind alle bekannten Füllstoffe und strukturbildenden Hilfsstoffe geeignet. Bevorzugt sind diese ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckeralkoholen, Zuckern, Cellulosepulver, Calciumsulfat und mikrokristalliner Cellulose. Bevorzugt sind Zuckeralkohole und Zucker. Besonders bevorzugt enthält der Träger einen Stoff ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Xylit, Isomalt, Trehalose, Laktose, Mannitol und Maltose. Die strukturbildenden Hilfsstoffe können in den vorstehend für die Hilfsstoffe angegebenen Mengen vorhanden sein.In principle, all known fillers and structure-forming auxiliaries are suitable. These are preferably selected from the group consisting of sugar alcohols, sugars, cellulose powder, calcium sulfate and microcrystalline cellulose. Preference is given to sugar alcohols and sugars. Particularly preferably, the carrier contains a substance selected from the group consisting of sucrose, xylitol, isomalt, trehalose, lactose, mannitol and maltose. The structure-forming auxiliaries may be present in the amounts indicated above for the auxiliaries.
Der Träger kann ausschließlich aus strukturbildenden Hilfsstoffen bestehen, was bevorzugt ist. Enthält er aber außerdem ein Bindemittel, so enthält der Träger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bevorzugt 5 Gew.-% - 90 Gew.-% Bindemittel und 5 Gew.-% - 90 Gew.-% strukturbildende Hilfsstoffe. Besonders bevorzugt enthält der Träger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung 20 Gew.-% - 80 Gew.-% Bindemittel und 20 Gew.-% - 80 Gew.-% strukturbildende Hilfsstoffe. Ganz besonders bevorzugt enthält der Träger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung 35 Gew.-% - 65 Gew.-% Bindemittel und 35 Gew.-% - 65 Gew.-% strukturbildende Hilfsstoffe. Am meisten bevorzugt enthält der Träger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung 40 Gew.-% - 60 Gew.-% Bindemittel und 40 Gew.-% - 60 Gew.-% strukturbildende Hilfsstoffe.The carrier can consist exclusively of structure-forming auxiliaries, which is preferred. But if it also contains a binder, the carrier of the pharmaceutical composition of the invention preferably contains 5 wt .-% - 90 wt .-% binder and 5 wt .-% - 90 wt .-% structure-forming excipients. The carrier of the pharmaceutical composition according to the invention particularly preferably contains 20% by weight to 80% by weight of binder and 20% by weight to 80% by weight of structure-forming auxiliaries. The carrier of the pharmaceutical composition according to the invention most preferably contains 35% by weight to 65% by weight of binder and 35% by weight to 65% by weight of structure-forming auxiliaries. Most preferably, the carrier of the pharmaceutical composition according to the invention contains 40% by weight to 60% by weight of binder and 40% by weight to 60% by weight of structure-forming auxiliaries.
Der Überzug kann ausschließlich aus der wenigstens einen Lipase bestehen. Er kann auch ausschließlich aus Burlulipase bestehen. Es ist aber bevorzugt, dass der Überzug pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst. Geeignete Hilfsstoffe sind zum Beispiel im „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ der „American Pharmaceutical Association“ aufgeführt. Der Überzug kann einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Bindemitteln, Weichmachern, Trennmitteln, Füllstoffen, Trägerstoffen, Feuchthaltemitteln, Desintegrationsmitteln und Färbemitteln. Diese Aufzählung ist nicht abschließend, vielmehr können andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe eingesetzt werden. Geeignete pharmakologisch verträgliche Bindemittel, die im Überzug vorliegen können, sind beispielsweise Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Gemische davon umfasst. Diese Aufzählung ist nicht abschließend, vielmehr können andere, dem Fachmann bekannte Bindemittel eingesetzt werden. Geeignete Farbstoffe sind beispielweise Lebensmittelfarbstoffe, insbesondere Lebensmittelfarbstoffe, die in der deutschen Arzneimittelfarbstoffverordnung beschrieben sind. Soll ein magensaftresistenter Überzug eingesetzt werden, so können hierfür die dem Fachmann bekannten Materialien und Methoden eingesetzt werden, dies gilt insbesondere für die vorgenannten Materialien und Methoden. Solche Materialien und Methoden sind zum Beispiel auch in der
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit einem schnell zerfallenden Träger kann als solche peroral verabreicht werden und löst sich dann innerhalb kürzester Zeit im Mundraum auf. Bevorzugt ist aber die Verabreichung als erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zusammensetzung. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung erlaubt die einfache reproduzierbare Herstellung von Arzneimitteln, die Lipasen enthalten, die einfache und sichere Lagerung ohne Aktivitätsverlust und die einfache und sichere Herstellung von flüssigen Darreichungsformen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ermöglicht darüber hinaus erst die Bereitstellung von flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Burlulipase enthalten, da sie drei Probleme löst, die bisher eine breite Verwendung der Burlulipase als Arzneimittel behindert haben. Sie sind leicht und ohne große Verluste der Aktivität der Burlulipase herstellbar. Sie können über lange Zeiträume ohne großen Verlust der Aktivität der Burlulipase aufbewahrt werden, und sie können mit einfachen Mitteln direkt vor der Einnahme innerhalb von Sekunden in flüssige Arzneiformen (Darreichungsformen) überführt werden. Auch dies geschieht ohne oder fast ohne Aktivitätsverlust. In einer Ausführungsform handelt es bei dem Träger der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Schmelztablette. Es ist bevorzugt, dass eine solche Schmelztablette ein Lyophilisat enthält. Solche Lyophilisate können aus Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen durch Gefriertrocknung hergestellt werden.The pharmaceutical composition according to the invention with a rapidly disintegrating carrier can be administered per se per se and then dissolves in the mouth within a very short time. However, the administration is preferably as a liquid pharmaceutical composition according to the invention. The pharmaceutical composition of the invention allows the simple reproducible production of drugs containing lipases, easy and safe storage without loss of activity and the simple and safe production of liquid dosage forms. Moreover, the pharmaceutical composition according to the invention first enables the provision of liquid pharmaceutical compositions containing burlulipase, since it solves three problems which hitherto have hindered the widespread use of burlulipase as a medicament. They can be produced easily and without great losses of the activity of burlulipase. They can be stored for long periods of time without much loss of burlulipase activity, and they can be converted into liquid dosage forms (dosage forms) within seconds using simple means just before ingestion. Again, this happens without or almost no loss of activity. In one embodiment, the carrier of the pharmaceutical composition of the invention is an orodispersible tablet. It is preferred that such an orodispersible tablet contains a lyophilisate. Such lyophilisates can be prepared from solutions, emulsions or suspensions by freeze-drying.
Die hier beschriebene erfindungsgemäße schnell zerfallende Mikrotablette mit einem Überzug, der wenigstens eine Lipase und insbesondere Burlulipase umfasst, löst sich in Wasser bei 20 °C in weniger als 3 Minuten auf. Unter Rühren lösen sie sich jedoch in der Regel innerhalb von wenigen Sekunden auf, typischerweise in weniger als 10 Sekunden.The rapidly disintegrating microtablet according to the invention with a coating comprising at least one lipase and especially burulipase described herein dissolves in water at 20 ° C less than 3 minutes up. However, with stirring, they usually dissolve within a few seconds, typically in less than 10 seconds.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält bevorzugt 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-% des wenigstens einen Lipase-Proteins, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 1 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wie hierin beschrieben ist dadurch gekennzeichnet, ihre Lipase-Aktivität im Überzug im Falle von multipartikulären Zubereitungen wie Pellets oder Mini-/Mikrotabletten bevorzugt 10.000 bis 500.000 TBU/g, und besonders bevorzugt 50.000 bis 400.000 TBU/g beträgt. Ganz besonders bevorzugt ist im Falle von Mini-/Mikrotabletten der Bereich von 100.000 bis 200.000 TBU/g, im Falle von etwas größeren Pellets (im Bereich von 1,4 bis 2,4 mm) der Bereich von 200.000 bis 300.000 TBU/g. und im Falle von etwas kleineren Pellets (im Bereich von 1,0 bis 1,6 mm) der Bereich von 225.000 bis 375.000 TBU/g. Bevorzugt im Falle von monolithischen Zubereitungen wie Tabletten ist der Bereich von 10.000 bis 200.000 TBU/g, besonders bevorzugt von 20.000 bis 150.000 TBU/g. und ganz besonders bevorzugt von 50.000 bis 100.000 TBU/g.dass sie 0,1 bis 20 mg, bevorzugt 0,5 bis 10 mg und ganz besonders bevorzugt 1 bis 5 mg Burlulipase enthält.The pharmaceutical composition according to the invention preferably contains 0.01% by weight to 40% by weight of the at least one lipase protein, more preferably 0.1% by weight to 30% by weight and most preferably 1% by weight. to 20% by weight. The pharmaceutical composition according to the invention as described herein is characterized in that its lipase activity in the coating in the case of multiparticulate preparations such as pellets or mini / micro tablets is preferably from 10,000 to 500,000 TBU / g, and more preferably from 50,000 to 400,000 TBU / g. Most preferably, in the case of mini / micro tablets, the range is from 100,000 to 200,000 TBU / g, in the case of slightly larger pellets (in the range from 1.4 to 2.4 mm), the range is from 200,000 to 300,000 TBU / g. and in the case of slightly smaller pellets (in the range of 1.0 to 1.6 mm) the range of 225,000 to 375,000 TBU / g. Preferred in the case of monolithic formulations such as tablets is the range of 10,000 to 200,000 TBU / g, more preferably from 20,000 to 150,000 TBU / g. and most preferably from 50,000 to 100,000 TBU / g. It contains 0.1 to 20 mg, preferably 0.5 to 10 mg and most preferably 1 to 5 mg Burlulipase.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann neben der wenigstens einen Lipase weitere Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wie hierin beschrieben kann neben der wenigstens Lipase auch weitere Enzyme enthalten, insbesondere weitere Verdauungsenzyme. Als Verdauungsenzyme kommen insbesondere Enzyme ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Protease und Amylase in Frage. Auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl Protease als auch Amylase enthalten, sind Teil der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt ist jedoch eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die keine weiteren Enzyme enthält. Solche Arzneiformen sind zur Behandlung von Krankheiten geeignet, bei denen die Anwesenheit von anderen Enzymen, wie Proteasen und Amylasen, unerwünscht ist. Zum Beispiel sind Proteasen bei akuter Pankreatitis oder aktiven Phasen chronischer Pankreatitis kontraindiziert. Amylasen sind bei Mukoviszidose besonders nachteilig.The pharmaceutical composition according to the invention may contain further active ingredients in addition to the at least one lipase. The pharmaceutical composition according to the invention as described herein may contain not only the at least lipase but also other enzymes, in particular further digestive enzymes. Suitable digestive enzymes are, in particular, enzymes selected from the group consisting of protease and amylase. Also, pharmaceutical compositions containing both protease and amylase are part of the present invention. However, preference is given to a pharmaceutical composition according to the invention which contains no further enzymes. Such dosage forms are useful in the treatment of diseases in which the presence of other enzymes, such as proteases and amylases, is undesirable. For example, proteases are contraindicated in acute pancreatitis or active phases of chronic pancreatitis. Amylases are particularly disadvantageous in cystic fibrosis.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt aus den erfindungsgemäßen pharmazeutischen ZusammensetzungenLiquid pharmaceutical composition prepared from the pharmaceutical compositions of the invention
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung umfassend wenigstens eine Lipase, insbesondere Burlulipase, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Einbringen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in eine Flüssigkeit hergestellt wird. Bevorzugterweise handelt es sich dabei um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die einen schnell zerfallenden Träger umfasst, wie sie vorstehend als bevorzugt beschrieben ist. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die einen schnell zerfallenden Träger umfasst, wird also gemäß derselben Methode wie bei der Verwendung von Alka-Seltzer® hergestellt und eingenommen. Die erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zusammensetzung hat den Vorteil, dass sie leicht verabreicht werden kann, auch und insbesondere an Säuglinge, Kleinkinder und ältere Patienten. Die erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zusammensetzung bietet die Möglichkeit einer bequemen Dosierung des Medikaments, der homogenen Verteilung der Burlulipase in der Nahrung und die Möglichkeit der Anwendung bei künstlicher Ernährung und insbesondere die Möglichkeit der Verabreichung durch eine Sonde. Die erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird bevorzugt durch Einbringen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in ein Getränk hergestellt. Das Getränk kann zum Beispiel Wasser, Fruchtsaft, wie Orangensaft, Milch oder dergleichen sein. Bei der erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich um eine Lösung, eine Suspension oder um eine Emulsion handeln. Bevorzugt ist eine Lösung. Am meisten bevorzugt sind wässrige Lösungen und darunter wiederum bevorzugt sind Lösungen in Trinkwasser.Another aspect of the present invention is a liquid pharmaceutical composition comprising at least one lipase, in particular burlulipase, characterized in that it is prepared by introducing a pharmaceutical composition according to the invention into a liquid. Preferably, this is a pharmaceutical composition according to the invention comprising a rapidly disintegrating carrier, as described above as being preferred. The pharmaceutical composition of the invention comprises a rapidly disintegrating carrier is thus prepared according to the same method as in the use of Alka-Seltzer ® and ingested. The liquid pharmaceutical composition of the present invention has the advantage that it can be easily administered, also and particularly to infants, toddlers and elderly patients. The liquid pharmaceutical composition of the present invention offers the possibility of convenient dosing of the drug, homogeneous distribution of burlulipase in the diet and the possibility of use in artificial nutrition, and in particular the possibility of administration by a probe. The liquid pharmaceutical composition of the present invention is preferably prepared by incorporating a pharmaceutical composition of the present invention into a beverage. The beverage may be, for example, water, fruit juice such as orange juice, milk or the like. The liquid pharmaceutical composition according to the invention may be a solution, a suspension or an emulsion. Preferred is a solution. Most preferred are aqueous solutions, and again preferred are solutions in drinking water.
Die wenigstens eine Lipase und insbesondere die Burlulipase liegt in der erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung bevorzugt in einer Konzentration von 0,0002 mg Protein/ml bis 50 mg Protein/ml, bevorzugt in einer Konzentration von 0,002 mg Protein/ml bis 5 mg Protein/ml und besonders bevorzugt in einer Konzentration von 0,001 mg Protein/ml bis 2 mg Protein/ml vor. Im Falle der Burlulipase sind diese Angaben bezogen auf das Burlulipase-Protein. Burlulipase liegt in der Regel vergesellschaftet mit Zuckern vor, die bei der Bestimmung des Gehaltes an Burlulipase jedoch nicht beachtet werden sollen. Dies gilt für alle Mengenangaben in Bezug auf Burlulipase in diesem Text.The at least one lipase and in particular burlulipase is preferably present in the liquid pharmaceutical composition of the invention in a concentration of 0.0002 mg protein / ml to 50 mg protein / ml, preferably in a concentration of 0.002 mg protein / ml to 5 mg protein / ml and more preferably in a concentration of 0.001 mg protein / ml to 2 mg protein / ml. In the case of burlulipase, these data are based on the burlulipase protein. Burlulipase is usually associated with sugars, but should not be taken into account when determining burlulipase content. This applies to all amounts of burlulipase in this text.
Die erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zusammensetzung ist bevorzugt ein Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsproblemen oder zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen Verdauungsprobleme eine Rolle spielen, wie exokriner Pankreasinsuffizienz. Bevorzugt wird mit dem Trinken des Getränks begonnen, nachdem mit der Mahlzeit begonnen wurde, bevorzugt nachdem etwa ¼ der Mahlzeit verzehrt wurde.The liquid pharmaceutical composition of the present invention is preferably a medicine for the prevention and / or treatment of digestive problems or for the prevention and / or treatment of diseases in which digestive problems are involved, such as exocrine pancreatic insufficiency. It is preferred to start drinking the drink after the meal has been started, preferably after about 1/4 of the meal has been consumed.
Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung Process for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie hierin beschrieben ist, umfassend die Schritte:
- - Bereitstellen eines Trägers
- - Bereitstellen einer Beschichtungszusammensetzung umfassend wenigstens eine Lipase,
- - Beschichten des Trägers mit der Beschichtungszusammensetzung.
- - Providing a carrier
- Providing a coating composition comprising at least one lipase,
- Coating the support with the coating composition.
In einem bevorzugten Verfahren erfolgt das Beschichten in einem Wirbelschichtverfahren. Besonders bevorzugt erfolgt das Beschichten in einem Wirbelschichtverfahren nach dem Top Spray-Verfahren mit Wurster-Einsatz. Bei der Beschichtungszusammensetzung handelt es sich bevorzugt um einen Burlulipasehaltigen Lack.In a preferred method, the coating is carried out in a fluidized bed process. Particularly preferably, the coating is carried out in a fluidized bed process according to the top spray process with Wurster use. The coating composition is preferably a burlulipase-containing paint.
Die Wiederfindungsrate der Aktivität der Burlulipase in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung im Vergleich mit der zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten Beschichtungszusammensetzung beträgt üblicherweise mehr als 70 %. Bevorzugt ist das vorstehend genannte Verfahren, bei dem wenigstens 80 %, besonders bevorzugt 90 % und am meisten bevorzugt 95 % der BTU-Aktivität der wenigstens einen Lipase und insbesondere der Burlulipase in der Beschichtungszusammensetzung, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wurde, in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wiedergefunden werden. Bevorzugt wird als Beschichtungszusammensetzung eine Lösung verwendet.The recovery rate of the activity of burlulipase in the pharmaceutical composition of the present invention as compared with the coating composition used to prepare the pharmaceutical composition of the present invention is usually more than 70%. Preferred is the aforesaid process wherein at least 80%, more preferably 90%, and most preferably 95% of the BTU activity of the at least one lipase and especially burlulipase in the coating composition used to make the pharmaceutical composition of the invention is in the pharmaceutical composition of the invention can be found again. Preferably, a solution is used as the coating composition.
Da Lipasen durch Druckeinwirkung inaktiviert werden können und insbesondere Burlulipase durch Druckeinwirkung inaktiviert werden kann, sollten erhöhte Drücke so weit wie möglich vermieden werden, nachdem die wenigstens eine Lipase hinzugefügt wurde. Bevorzugt sind daher erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, bei denen auf Pressvorgänge nach Zugabe der wenigstens einen Lipase verzichtet wird. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, bei denen auf jegliche mechanische Druckeinwirkung zur Verdichtung oder Verfestigung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nach Zugabe der wenigstens einen Lipase verzichtet wird.Since lipases can be inactivated by pressure and in particular Burlulipase can be inactivated by pressure, increased pressures should be avoided as far as possible after the at least one lipase was added. Preference is therefore given to production processes according to the invention for the pharmaceutical composition according to the invention, in which pressing operations are dispensed with after the at least one lipase has been added. Particular preference is given to production processes according to the invention for the pharmaceutical composition according to the invention in which any mechanical pressure action for densification or solidification of the pharmaceutical composition according to the invention is dispensed with after addition of the at least one lipase.
Arzneimitteldrug
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Lipaseinsuffizienz umfassend eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder eine erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Zusammensetzung. Bevorzugt handelt es sich um ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Verdauungsproblemen bei Erwachsenen, Kleinkindern und Säuglingen. Besonders bevorzugt handelt es sich um ein Arzneimittel zur Behandlung von Kleinkindern und Säuglingen und älteren Patienten. Ebenfalls bevorzugt handelt es sich um ein Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere von Pankreatitis und Verdauungsstörungen, die bei Mukoviszidose auftreten. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich um ein Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Pankreaserkrankungen, wie Pankreatitis, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz und Pankreaserkrankungen im Zusammenhang mit Mukoviszidose, wie Pankreatitis, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz. Ebenfalls bevorzugt handelt es sich um ein Arzneimittel zur Verwendung in Sondennahrung.Another aspect of the present invention is a medicament for the prevention or treatment of lipase insufficiency comprising a pharmaceutical composition or a liquid pharmaceutical composition according to the invention. It is preferably a medicine for the prevention or treatment of digestive problems in adults, infants and infants. Most preferably, it is a medicine for treating infants and infants and elderly patients. Also preferably, it is a medicine for the prevention and / or treatment of indigestion, in particular pancreatitis and indigestion, which occur in cystic fibrosis. Very particular preference is given to a medicament for the prevention and / or treatment of pancreatic disorders, such as pancreatitis, in particular exocrine pancreatic insufficiency and pancreatic disorders in connection with cystic fibrosis, such as pancreatitis, in particular exocrine pancreatic insufficiency. Also preferably, it is a drug for use in tube feeding.
BeispieleExamples
Analyseverfahren:Analytical method:
Die analytische Bestimmung der lipolytischen Aktivität erfolgt durch den sog. Tributyrin-Assay gemäß
Beispiel 1: Herstellen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen ZusammensetzungExample 1: Preparation of a Pharmaceutical Composition According to the Invention
3,5 Gewichtsteile Na-Stearylfumarat werden über ein 0,5 mm Sieb zu einer Mischung aus 91,8 Gewichtsteilen Mannitol, 4,82 Gewichtsteilen Croscarmellose-Na gegeben und in einem Zoller Freifallmischer 10 min bei 25 U/min gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit Hilfe einer Exzenterpresse Korsch EKO und Stempelwerkzeug mit einem Durchmesser von 2 mm, Dragee-gewölbt mit einem Pressdruck von 13,0 kN zu Mikrotabletten verpresst.3.5 parts by weight of Na stearyl fumarate are added via a 0.5 mm sieve to a mixture of 91.8 parts by weight of mannitol, 4.82 parts by weight of croscarmellose Na and mixed in a Zoller free fall mixer for 10 minutes at 25 rpm. The mixture thus obtained is compressed into microtablets with the aid of an eccentric Korsch EKO and a punching tool with a diameter of 2 mm, dragee-curved with a pressing pressure of 13.0 kN.
In 24,8 Gewichtsteile einer 10,5%igen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (Typ C606 der Firma „HARKE Germany Services GmbH & Co. KG“, in Mülheim an der Ruhr, Deutschland) in Wasser werden 75,2 Gewichtsteile einer Lösung von Burlulipase in Wasser mit einer TBU Aktivität von 64650 TBU/ml eingerührt. Der pH-Wert wird mit 3%iger Natronlauge auf 7,5 eingestellt. In 24.8 parts by weight of a 10.5% solution of hydroxypropylmethylcellulose (type C606 from "HARKE Germany Services GmbH & Co. KG", in Mülheim an der Ruhr, Germany) in water, 75.2 parts by weight of a solution of burlulipase in Water stirred with a TBU activity of 64650 TBU / ml. The pH is adjusted to 7.5 with 3% sodium hydroxide solution.
450 g der wie Vorstehend beschrieben hergestellten Tabletten werden in einem Wurster-Sprühbeschichtungssystem vom Typ Glatt-GPCG-5 mit Wurster-Kolonne mit 4500 g der Lösung der Burlulipase beschichtet. Dabei werden die folgenden Parameter verwendet: Zerstäuberluftdruck 1,5bar, Luftmenge 50-55 m3/h, Zulufttemperatur 47,0-50,1°C, Produkttemperatur 30,8-31,7°C, Sprührate 5,0-6,1 g/min, Sprühdauer 160 min. Die Ausbeute beträgt 98,1%.450 g of the tablets prepared as described above are coated in a Wurster spray coating system of the Glatt-GPCG-5 type with Wurster column with 4500 g of the Burlulipase solution. The following parameters are used: atomizing air pressure 1.5 bar, air flow 50-55 m3 / h, supply air temperature 47.0-50.1 ° C, product temperature 30.8-31.7 ° C, spray rate 5.0-6.1 g / min, spray time 160 min. The yield is 98.1%.
Der Aktivitätsverlust (in TBU) der Burlulipase in den überzogenen Mikropellets durch den Sprühvorgang beträgt 21,1 %. Dies schließt den Verlust durch Anhaftung des Enzyms an der Apparatur mit ein. Der korrigierte Aktivitätsverlust durch Inaktivierung der Burlulipase ist 20.1 %. Nach der Lagerung bei 25°C über 8 Monate in Polyethylenbeuteln ist keine weitere Veränderung der Aktivität feststellbar. Eine Wiederholung des Versuchs ergibt sehr ähnliche Ergebnisse. Diese Ergebnisse sind reproduzierbar und die Produkte sind für die Verwendung als Arzneimittel geeignet.The loss of activity (in TBU) of burlulipase in the coated micropellets by the spray process is 21.1%. This includes loss due to attachment of the enzyme to the apparatus. The corrected loss of activity due to inactivation of burlulipase is 20.1%. After storage at 25 ° C for 8 months in polyethylene bags no further change in activity is detectable. Repeating the experiment gives very similar results. These results are reproducible and the products are suitable for use as pharmaceuticals.
Vergleichsbeispiel:Comparative Example:
5,000 g Magnesiumstearat werden über ein 0,25 mm Sieb zu 495,0 g einer mikrokristallinen Cellulose (Eigenname:
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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- Erlanson, Ch. & Borgström, B.: „Tributyrine as a Substrate for Determination of Lipase Activity of Pancreatic Juice and Small Intestinal Content“; Scand. J. Gastroent. 5, 293-295 (1970) [0034]Erlanson, Ch. & Borgström, B .: "Tributyrins as a Substrate for Determination of Lipase Activity of Pancreatic Juice and Small Intestinal Content"; Scand. J. Gastroent. 5, 293-295 (1970) [0034]
- „Avicel PH101“, erhältlich von „FMC Corporation“, Philadelphia, USA [0039]"Avicel PH101" available from "FMC Corporation", Philadelphia, USA [0039]
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