Nouvelles compositions pharmaceutiques solides 21 enrobage
entérique, sous forme de doses unitaires La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques solides, à enrobage entérique, sous forme de doses unitaires, par exemple des comprimés, des dragées ou des capsules.
Les médicaments à enrobage entérique, sous forme de doses unitaires, comprennent chacun une même quantité déterminée de principe actif dans le noyau enrobé, le noyau du médicament étant un comprimé nu ou une capsule contenant une dose efficace du point de vue thérapeutique d'un principe actif, par exemple, sous la forme d'une poudre ou d'un liquide. L'enrobage reste intact lorsqu'il entre en contact avec les sucs gastriques, empêchant ainsi la libération du principe actif lorsque la composition passe dans l'estomac ;au contraire, il se désagrège suffisamment lorsqu'il entre en contact avec las sucs intestinaux,pour permettre ainsi au principe actif de se dissoudre dans les sucs intestinaux. Dans ce cas, le principe actif agit au niveau des intestins ou est résorbé par les parois du tractus intestinal. Divers essais in vitro permettant de
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enrobage entérique, ont été publiés dans les pharmacopées de nombreux pays.
Par enrobage entérique on entend,au cours de
la présente description, un enrobage qui reste intact
(ne se désagrège pas ou ne présente pas de ruptures)
lorsqu'il est en contact pendant au moins une heure avec de l'acide chlorhydrique de pH 1,2 à une température comprise entre 36 et 38[deg.], et qui se désagrège en l'espace de
60 minutes lorsqu'on élève le pH à 6,8, par exemple dans une solution tamponnée au dihydrogénophosphate de potassium.
Les dérivés de la cellulose sont des composés connus, universellement acceptés pour l'enrobage des noyaux de médicaments. Les esters partiels de la cellulose,
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cette description par CAP) ou le phtalate d'hydroxypropyl- <EMI ID=3.1>
ticulièrement appropriés pour l'enrobage entérique. Les procédés d'enrobage utilisés jusqu'à présent pour appliquer ces dérivés de cellulose sur les noyaux de médicaments, ont été effectués à partir de solutions organiques. De tels procédés présentent de nombreux inconvénients.
Premièrement; les solvants sont d'une manière générale inflammables, nécessitant ainsi des conditions spéciales pour leur stockage. En deuxième lieu, les solvants peuvent conduire, en présence d'air, à des mélanges explosifs
de sorte qu'il est nécessaire de prévoir des systèmes spéciaux de sécurité. Troisièmement, dans le cas de solvants organiques toxiques, il existe des risques de pollution nécessitant ainsi des installations particulières pour l'élimination ou l'épuration des gaz résiduels. En quatrième lieu,il faut contrôler soigneusement la quantité de solvant organique toxique susceptible de rester dans l'enrobage. En cinquième lieu, les solvants organiques sont coûteux. Il a donc été proposé d'employer des systèmes de solvants aqueux-organiques; pour les enrobages non-entériques utilisant des dérivés de la cellulose solubles dans l'eau, on utilise un
système purement aqueux à l'échelle industrielle.
Il existe différentes propositions pour éliminer les solutions organiques, également lors de l'enrobage entérique avec des esters partiels de la cellulose. Ainsi, selon le certificat d'auteur de l'Union Soviétique n[deg.] 374082 publié en juin 1973 au nom de l'Institut de Recherches sur les Antibiotiques de Léningrad, on enrobe
des comprimés dans un granulateur à lit fluidisé par pulvérisation en trois étapes: premièrement au moyen d'une solution aqueuse d'un sel d'ammonium de CAP, deuxièmement au moyen d'une cire hydrophobe telle qu'une huile végétale et, troisièmement, à nouveau au moyen d'une solution aqueuse d'un sel d'ammonium de CAP. Selon ce procédé
il est essentiel, pour obtenir un enrobage entérique, d'appliquer une couche de cire.
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Zhurnal, vol 7(8), Août 1973, p. 46-49, Zhitomirskii et coll. indiquent que le procédé par couche fluidisée est plus avantageux que le procédé d'enrobage par dragêification; apparemment ces auteurs ont considéré les enrobages obtenus par granulation en lit fluidisé au moyen de solutions aqueuses du sel d'ammonium de l'acétophtalate de cellulose et de gomme laque en association avec des sous-couches de cires hydrophobes grasses . Le procédé d'enrobage par dragéification présente néanmoins certains avantages par rapport à celui par couche fluidisée, par exemple l'abrasion des comprimés et la perte de produits d'enrobage sont moindres, les volumes d'air pour le séchage sont plus petits ce qui entraîne des économies d' énergie ,et le fonctionnement des turbines de dragéification est plus économique.
La demande de brevet allemand n[deg.] 2 524 813 publiée en 1976 au nom de Shinetsu décrit un procédé d'enrobage en deux étapes. Au cours de la première étape, les noyaux de médicament scnt enrobés par une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble d'un ester partiel de la cellulose en couche fluidisée ou dans un dragéificateur. Au cours de la deuxième étape, le noyau enrobé est traité par un acide ce qui permet d'obtenir un enrobage entérique par conversion de l'enrobage à base du sel de l'ester cellulosique en acide insoluble.
Cette seconde étape concernant le traitement par 1.'acide est essentielle; en effet, il est stipulé que tous les noyaux des médicaments, enrobés au cours de la première étape mais qui n'ont pas été soumis ensuite au traitement par l'acide, se désagrègent complètement ou une grande partie de leur teneur est dissoute par les sucs gastriques lorsqu'ils sont soumis aux essais de délitement pour comprimés non enrobés selon les méthodes décrites par la Pharmacopée
<EMI ID=5.1> l'acide est coûteux et difficile à réaliser sur le plan industriel. Ce traitement à l'acide peut également dissoudre le principe actif ou détruire les principes actifs sensibles aux acides.
La demande de brevet japonais n[deg.] 2918/1977 au nom de Toyama, concerne une étude extensive pour remédier aux inconvénients du procédé de Shinetsu. Cette demande de brevet propose d'employer une solution d'enrobage de HPMCP ou de CAP contenant au moins 5% d'un solvant organique miscible. L'utilisation d'un solvant organique est cependant indésirable. Récemment, Shinetsu (voir par exemple Technical Information H-20 du 21 janvier 1979 et Technical Information H-23 du 20 février 1979) a proposé d'utiliser, pour l'enrobage entérique, une dispersion aqueuse de HPMCP en présence de triacétine.
Cependant, au cours de l'enrobage, la dispersion doit être continuellement agitée et, même dans ce cas, les tuyères de pulvérisation ont tendance à s'obturer. De plus, le HPMCP doit être présent sous la forme d'une poudre très fine et il est nécessaire d'appliquer une sous-couche, par exemple Pharmacoat 606.
Il existe donc un réel besoin pour un procédé permettant d'appliquer un enrobage entérique à base d'esters cellulosiques à partir de solutions purement aqueuses,
en particulier dans des turbines de dragéification; actuellement il n'y a pas de solution simple, acceptable sur le plan industriel.
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé que, en dépit de ce qui a été spécifié dans la demande de brevet allemand n[deg.] 2 524 813, il est possible de préparer une composition pharmaceutique solide à enrobage entérique sous forme de doses unitaires, la résistance au suc gastrique de l'enrobage étant essentiellement conférée par une seule composante, à savoir un sel hydrosoluble d'un ester partiel cellulosique d'un acide dicarboxylique, et ceci même lorsque les doses unitaires sont enrobées par contact étroit dans une cuve de dragéification, pour autant que l'on surveille soigneusement les conditions de pulvérisation afin d'éviter la rupture ou l'abrasion du film d'enrobage. Le traitement à l'acide nécessaire dans le procédé décrit dans la demande de brevet allemand n[deg.] 2 524 813 n'est plus nécessaire.
L'invention concerne donc particulièrement une composition pharmaceutique solide à enrobage entérique, sous forme de doses unitaires, caractérisée en ce que la résistance aux sucs gastriques de cet enrobage est essentiellement due à une seule composante qui est un sel hydrosoluble de la cellulose partiellement estérifiée par un acide dicarboxylique.
L'invention comprend également un procédé de préparation des nouvelles compositions pharmaceutiques spécifiées ci-dessus, caractérisé en ce qu'on enrobe des noyaux de médicament avec une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble ce la cellulose partiellement estérifiée par un acide dicarboxylique, la solution aqueuse étant complètement exempte ou ne contenant pas de quantités significatives de solvants organiques,jusqu'à ce que chaque,.noyau de médicament soit enrobé par un film gastro-résistant.
Il faut souligner que l'enrobage effectué uniquement avec l'ester partiel de la cellulose donne un enrobage entérique; il n'est pas nécessaire d'appliquer
un autre enrobage entérique par exemple une matière hydrophobe telle que la cire, la gomme laque ou une huile végétale.
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tion, on peut utiliser un appareil d'enrobage connu
(voir J.F. Pickard et coll., Manufacturing Chemist and Aérosol News, Mai 1974, p. 42), par exemple un appareil d'enrobage par fluidisation ou, de préférence,un appareil de dragéification. Si on le désire, on peut employer une turbine de dragéification ventilée ou une turbine de dragëification modifiée (par exemple un appareil du type Pellegrini équipé d'un soc de ventilation,disponible chez Fellegrini, Italie ou chez Glatt R.F. d'Allemagne). De préférence,la turbine de dragëification est perforée et ouverte latéralement, par exemple comme dans les appareils Accela Cota, Manesty (Angleterre) ou les appareils HiCoater, Vector Corporation (USA).
L'appareil d'enrobage peut être équipé de pistolets nébuliseurs. Les pistolets nébuliseurs appropriés sont ceux habituellement utilisés pour les autres systèmes d'enrobage en milieu aqueux,, par exemple des pistolets
à air comprimé utilisés dans les turbines de dragéification et dont les gicleurs ont un diamètre compris entre
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Le :.film entérique peut être appliqué selon les méthodes habituellement utilisées pour des esters cellulosiques analogues, par exemple l'hydroxypropylméthyl-cellulose, à partir d'une solution purement aqueuse sur des doses unitaires semblables,dans le même
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machine, le moment de l'application et dépendent entre autres, de la charge de la turbine, de la vitesse de la turbine,de la présence d'un système de clapets, de la vitesse d'application, de l'alimentation et de l'évacuation de l'air pour le séchage, de la température de l'air de séchage, de l'humidité relative, de la dimension des noyaux, de la viscosité de la solution pulvérisée, du degré de nébulisation, du profil de la nébulisation etc...
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avec soin les paramètres du procédé susceptibles d'affecter la qualité de l'enrobage et de conduire par exemple à des cassures; au cours du procédé d'enrobage, ces paramètres doivent être ajustés comme cela est le cas dans les procédés connus,de manière à obtenir des conditions optimales d'enrobage, en particulier éviter que le procédé ne se déroule sous des conditions trop humides ou trop sèches.
Ainsi, le frottement des noyaux
enrobés les uns contre les autres ainsi que le frottement de ces noyaux contre les parois de la turbine, usent
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(par exemple les arêtes ) et réduisent l'épaisseur du film d'enrobage sur les bords sans toutefois exposer les noyaux.
Ce phénomène d'abrasion intervient lorsque le procédé est effectué sous des conditions trop sèches; il peut être supprimé, par exemple par augmentation de la vitesse de nébulisation ou diminution de la différence de température entre l'air d'alimentation et l'air évacué. Lorsque le procédé est effectué sous des conditions trop humides, les noyaux enrobés peuvent coller ensemble
(agglomérats) ou contre les parois de la turbine; dans ces cas,l'enrobage comporte des défauts (par exemple
des micro-bulles) qui peuvent être évités par exemple par diminution de la vitesse de nébulisation ou augmentation de la différence de la température entre l'air d'alimentation et l'air évacué.
Les défauts dus à un enrobage effectué en milieu trop sec ( abrasion) ou sous des conditions trop humides
(enrobage collànt) ne sont pas toujours visibles à l'oeil nu sur les noyaux de médicaments enrobés. Ces défauts peuvent, néanmoins, être détectés par grossissement ou lorsqu'on met les noyaux en contact avec des sucs gastriques artificiels ou de l'acide chlorhydrique à pH 1,2. On peut également constater de visu la réduction de l'épaisseur du film d'enrobage sur les arêtes des noyaux de médicaments due à l'abrasion, et le soulèvement du film sans qu'il
se forme toutefois un trou, sur les faces du noyau du médicament dû à l'adhérence.
Les esters partiels préférés de la cellulose sont ceux dérivés de l'acide succinique, de l'acide maléique ou, de préférence,de l'acide phtalique. L'ester cellulosique utilisé pour le procédé de l'invention, peut comporter en outre des groupes monocarboxyla�es, par exemple un groupe acétyle, ou peut être partiellement éthérifié, par exemple il peut comprendre des groupes méthoxy ou 3-hydroxypropoxy.
Les esters partiels cellulosiques, appropriés
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on peut citer les produits HP 50 et HP 55 commercialisés par Shinetsu, Tokyo (Japon) et, comme exemples de phtalates d'hydroxypropyl-méthyl-cellulose, les produits CAP commercialisés par Eastman Kodak, Rochester, N.Y.
(USA).
Le phtalate d'hydroxypropyl-méthyl -cellulose est caractérisé comme suit:
Formule simplifiée d'une partie dimère du polymère:
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R signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou 2-hydroxy-
propyle
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L'acéto-phtalate mentionné ci-dessus est caractérisé comme suit:
Formule simplifiée d'une unité monomère du polymère:
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Composition
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cellulose comprenant de 30 à 40% de groupes phtalyle, de 17 à 23% de groupes acétyle et au maximum 6% de
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lique.
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d'ester partiel de la cellulose. Comme mélange approprié, on peut citer celui formé par le phtalate d'hydroxypropyl-
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exemple dans un rapport pondéral compris entre 20:1 et
60:1.
Les sels appropriés de ces esters sont par exemple le sel de triéthanolamine, de préférence le sel d'ammonium et, plus particulièrement, le sel de sodium. Les esters peuvent être transformés en leurs sels selon des méthodes connues, par réaction dans l'eau d'un ester partiel de la cellulose avec des quantités appropriées ou équivalentes d'une base jusqu'à la formation d'une solution.
L'enrobage peut par exemple être effectué à partir d'une solution aqueuse ayant une viscosité comprise
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moyen d'un viscosimètre Brookfield. Ceci correspond généralement à une solution de 5 à 20% en poids d'ester partiel de la cellulose.
Outre l'ester partiel de la cellulose, la solution d'enrobage peut, bien entendu, contenir d'autres excipients connus, acceptables du point de vue pharmaceutique, lesquels seront incorporés dans l'enrobage entérique. Ces excipients représentent avantageusement de 0,005 à
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Comme exemple de tels excipients, ont peut citer des colorants tels que l'amaranthe soluble dans l'eau et/ou des pigments tels que l'oxyde de fer rouge, l'érythrosine ou le dioxyde de titane, présents dans une proportion comprise par exemple entre environ 0,1 et 1% de l'enrobage. Des agents anti-adhérence ou des agents de charge. tels que le talc peuvent également être présents, dans une proportion jusqu'à 25% de l'enrobage entérique. On peut également incorporer un plastifiant, par exemple le phtalate de dioctyle, ou de préférence la triacétine, dans une proportion pouvant atteindre environ 50% de l'enrobage entérique,
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environ 5% de l'enrobage entérique. La solution d'enrobage peut également contenir des quantités déterminées de polymères qui influencent la désagrégation de l'enrobage par les sucs gastriques et intestinaux. D'une manière générale, ces derniers sont présents dans une concentration pouvant atteindre 5%, par exemple comprise entre 0,1 et 5%, de la solution d'enrobage et 30% de l'enrobage entérique. Les polymères appropriés comprennent les polymères synthétiques solubles dans les acides aqueux, tels que le polyéthylèneglycol, le polypropylèneglycol, la polyvinylpyrrolidone, les polymères semi-synthétiques solubles dans les acides aqueux, par exemple l'hydroxy-
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tiques insolubles dans les acides aqueux tels que le copolymère acétate de vinyle-acide crotonique, les polymères naturels solubles dans les acides aqueux, tels que l'acide alginique et ses sels, et les polymères semjsynthétiques insolubles dans les acides aqueux, par
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Les quantités et la forme de chaque excipient ajouté à la solution d'enrobage, par exemple sous forme d'un sel lorsque le sel est soluble et que l'acide ne l'est pas, sont de préférence choisies de manière à obtenir une solution d'enrobage de faible viscosité telle que spécifiée.
Il est entendu que l'enrobage entérique peut être constitué par une couche unique de composition uniforme, ou peut comprendre plusieurs couches de différentes compositions, par exemple plusieurs couches contenant chacune un sel hydrosoluble d'un ester partiel de
la cellulose et une couche contenant un pigment.
D'une manière générale, un enrobage compris entre 0,045 et 0,65 mg par mm de dose unitaire solide (d'une épaisseur comprise entre 0,035 et 0,5 mm) confère une bonne résistance au suc gastrique; toutefois, une épaisseur en dehors de ces limites peut également fournir un enrobage satisfaisant.
La résistance de l'enrobage au suc gastrique augmente bien entendu avec l'épaisseur de l'enrobage.
Le procédé de l'invention permet de préparer des noyaux de médicament enrobé qui répondent à des exigences plus rigoureuses en ce qui concerne les enrobages entéri-
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établies par la Pharmacopée Japonaise VIII et la Pharmacopée Europe I.
Ainsi, le procédé de l'invention a permis de préparer des enrobages qui ne présentent pas de ramollissement ou de craquelures visibles après un séjour de deux heures dans les sucs gastriques. Bien entendu, le principe actif a pu diffuser dans les sucs gastriques, bien que l'enrobage reste intact. D'une manière générale, des essais effectués in vitro on permis de déterminer que moins de 20% du principe actif ont diffusé en l'espace d'une heure en présence d'acide chlorhydrique de pH 1,2. On a préparé des enrobages qui limitent la diffusion du principe actif en l'espace de deux heures à moins de 10% ou de 5%.
Les enrobages obtenus selon le procédé de l'invention sont du moins aussi stables que les enrobages équivalents produits à partir de solvants organiques d'esters partiels de cellulose. Par exemple, on a enrobé des comprimés de propyphonazone à partir de solutions aqueuses de sel de sodium ou de sel d'ammonium de HPMCP
et de sel de sodium de CAP et on a stocké ces comprimés <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
dans de l'acide chlorhydrique de pH 1,2 pendant 2 heures,
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diffusée par les comprimés avant le stockage. Les propriétés de l'enrobage sont également maintenues lorsque les comprimés enrobés sont stockés pendant 6 mois à 35[deg.].
Le procédé de l'invention peut également convenir
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en une seule pièce; toutefois, il est utilisé de préférence pour l'enrobage de comprimés-noyaux.
La dimension des comprimés-noyaux peut être telle qu'allé perret un enrobage satisfaisant dans les
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noyaux appropriés peur un appareil Accela Cota ont un diamètre d'environ 3 mm ou supérieur à 3 mm, ce qui correspond par exemple à des comprimés d'environ 50 mg jusqu'à environ 1000 mg.
Les doses unitaires enrobées selon le procédé de l'invention peuvent ensuite être séchées selon des méthodes connues, puis conditionnées, par exemple sous forme de plaquettes alvéolaires. Le cas échéant, ces doses unitaires peuvent, avant d'être conditionnées, être enrobées par une couche non entérique qui peut contenir un principe actif. Ainsi, on peut appliquer sur des noyaux de médicaments enrobés une couche externe contenant une substance active qui se libère immédiatement dans l'estomac.
Les principes actifs présents dans les noyaux de médicaments et éventuellement dans la couche externe peuvent être une substance active quelconque agissant par exemple au niveau des intestins ou étant résorbée par les parois intestinales. Comme exemples de tels principes actifs,
on peut citer les analgésiques, les antibiotiques, les anti-histaminiques, les tranquillisants, les myotonolytiques, les enzymes, les agents cardiotoniques, les agents bloqueurs des récepteurs 0 et/ou a, les vasoconstricteurs , les hypotenseurs, les vasodilatateurs, les neuroleptiques et les antidépressifs.
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exemple un alcaloïde de l'ergot de seigle, par exemple l'ergotamine, la dihydroergotamine, la co-dergocrine, ou la bromoergocryptine. Comme autres exemples de principe actif, on peut citer le diclofénac sodique, le pindolol, la phénylpropanolamine ou des préparations d'enzymes sensibles aux acides.
Les noyaux de médicament et les couches externes peuvent contenir les excipients et diluants acceptables du point de vue pharmaceutique, habituellement utilisés pour les doses unitaires.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Les abréviations utilisées dans ces exemples ont les significations suivantes:
HPMCP représente le phtalate d'hydroxypropylméthyl-cellulose, commercialisé sous le nom HP 50 et fabriqué par Shinetsu;
CAP correspond à l'acéto-phtalate de cellulose fabriqué par Eastman Kodak;
PEG 6000 correspond au polyéthylëneglycol ayant un poids moléculaire d'environ 6000;
PVP correspond à la polyvinylpyrrolidone, vendue sous la marque Kollidon 30, et ayant un poids moléculaire moyen d'environ 28000;
la triacétine est le triacétate de la glycérine;
amaranthe est le colorant amaranthe soluble dans l'eau;
Kelacid est un nom commercial de l'acide alginique;
CMC est la carboxyméthyl-cellulose vendue sous le nom Hercules 7LF;
HPC est l'hydroxypropyl-cellulose vendue sous le nom Klucel LF; et
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connuesous le nom Pharmacoat E 15.
Tous les composés utilisés dans ces exemples ont
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für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" par
H.P. Fiedler, Edito Cantor KG 1971, qui indique également le nom des fournisseurs.
Exemple 1
Solution d'enrobage
On fait réagir l'ester de cellulose insoluble dans l'eau avec une base appropriée afin de le rendre soluble dans l'eau. Divers exemples de solutions d'enroba-
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tés y sont indiquées en gramme par charge. Noyaux de médicaments
Les noyaux de médicaments (235 mg chacun) ont la composition suivante:
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On granule les composants du comprimé en procédant selon les méthodes connues et on les comprime en noyaux de 9 mm de diamètre ayant des arêtes taillées et des faces supérieures et inférieures légèrement concaves (rayon de courbure: 18 à 20 mm).
Enrobage
On place 10 kg des comprimés-noyaux obtenus ci-dessus dans une turbine rotative perforée de 24 inch
(Accela Cota). Les conditions de pulvérisation de la solution d'enrobage sont les suivantes:
Vitesse de rotation de la turbine: 16 rotations par minute Quantité d'air d'admission: environ 3.000 m<3>/h
Quantité d'air évacué-: environ 3.200 m<3>/h
Température de l'air d'admission: 56-60[deg.]
<EMI ID=38.1>
Différence de température entre l'air d'alimentation et l'air évacué: environ 20 à 22[deg.].Pistolet nébuliseur: du type Binks 2610 à deux vitesses
Gicleur n[deg.] 63; aiguille n[deg.] 363; couvercle n[deg.] 63 PB; 10 à
20 ouvertures
Diamètre du gicleur: 0,7 à 1,8 mm
Distance entre le gicleur et les noyaux: environ 15 à
30 cm
Pression de pulvérisation: 3 atmosphères
Solution pompée par une pompe péristaltique à 4 tuyaux à
35-60 rotations par minute. Diamètre du bras de la pompe péristaltique: environ 5 cm
Diamètre du tuyau de la pompe péristaltique: 4 à 8 mm Programme de pulvérisation: 60 secondes de pulvérisation:
2 secondes d'intervalle de pulvérisation Durée totale de L'enrobage: 4,25 à 5,5 heures.
Essai de désagrégation entérique
On traite pendant 2 heures à 37[deg.] un groupe de ; 6 comprimés avec de l'acide chlorhydrique de pH 1,2 et
on les observe. Les résultats sont rassemblés dans le
<EMI ID=39.1>
intact et le si^ne - correspondant à un enrobage non
intact.
L'aspect des comprimés est déterminé comme
i suit: S = dur F = ferme
On place ensuite les comprimés dans une solution à 37[deg.] de dihydrogéno-phosphate de potassium de pH
6,8 et on note le temps nécessaire pour la dissolution
du film d'enrobage. Les résultats concernant la durée
maximale ou la durée moyenne en minutes de la désagrégation ainsi que, le cas échéant, les déviations standard,
sont indiqués dans le tableau Ici-après.
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
Exemple 2
<EMI ID=42.1>
750 mg chacun, de la forme d'un losange oblong et contenant une préparation enzymatique sensible aux acides de 300 mg de pancréatine (lipase; amylase; protéase), 180 mg d'acide dôhydrocholique et 40 mg de dimëthylpolysiloxane.
On enrobe 10 kg de ces noyaux dans une machine Accela Cota de 24 inch, en les pulvérisant successivement, sans interruption, avec les trois solutions suivantes:
<EMI ID=43.1>
Il faut surveiller la vitesse de rotation de l'appareil Accela Cota avec soin en raison de la grande taille des comprimés et de la turbine de petite dimension; en effet, il faut éviter que les comprimés soient mélangés par à-coups au lieu d'être mélangés de manière, continue, que les noyaux supérieurs trop peu au contact de la solution ne soient trop secs et que les noyaux inférieurs ne reçoivent trop de solution et ne deviennent trop mouillés. Ce problème (le mélange par à-coups) ne se pose pas lorsqu'on utilise des appareils Accela Cota plus grands. La vitesse de rotation de la turbine est de 16 à 20 tours
par minute pour la solution d'enrobage I et de 9 à 12 tours/ minute pour les solutions d'enrobage II et III. Vitesse de la pompe (tours/minute) = 40 (solution I) ; 47,5
<EMI ID=44.1>
d'admission est de 59[deg.]. La température de l'air évacué est de 40[deg.]. Ouverture du gicleur: 20. La durée totale de l'enrobage est de 140 minutes; les autres conditions de la pulvérisation correspondent pour l'essentiel à celles de l'exemple 1.
On compare la résistance aux sucs gastriques des noyaux de Gillazyme enrobés selon l'invention à celle
des préparations de Gillazyme du commerce comportant un enrobage de HPMCP d'une épaisseur comparable appliqué à partir d'une solution organique. L'essai de résistance aux sucs gastriques est effectué selon la méthode
décrite par la Pharmacopée US XIX.
Les noyaux:enrobés avec les solutions
I et II selon le procédé de l'invention restent entièrement intacts ainsi que les préparations du commerce
<EMI ID=45.1>
pendant 60 minutes. On observe une pénétration de l'acide
<EMI ID=46.1>
la préparation du commerce, la pénétration de l'acide
<EMI ID=47.1>
tion de la solution III, les noyaux enrobés selon l'invention présentent une pénétration de l'acide comparable
<EMI ID=48.1>
grégation de l'enrobage à pH 5,5 est comparable (8 à 16 minutes) pour les noyaux de Gillazyme préparés selon l'invention et pour les préparations commerciales.
Exemple 3
En procédant comme décrit dans la demande de brevet allemand DOS n[deg.] 2 732 335, on prépare des noyaux de pindolol/laurylsulfate de sodium ayant la composition suivante:
<EMI ID=49.1>
Laurylsulfate de sodium 5 mg
<EMI ID=50.1>
On enrobe 10 kg de ces noyaux en procédant comme décrit à l'exemple 1.
Solution d'enrobage
<EMI ID=51.1>
Conditions de la pulvérisation
Vitesse de la turbine 16 tours/minute Température de l'air d'admission: 59[deg.]
Température de l'air évacué: 36-37[deg.]
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
Durée de l'enrobage 104 minutes
Les autres conditions sont analogues à celles de l'exemple 1.
<EMI ID=54.1>
On effectue cet essai en traitant les comprimés avec des sucs gastriques artificiels pendant 2 heures, puis avec du dihydrogéno-phosphate de potassium.
Essai a) :
On compare la quantité de pindolol libérée par trois noyaux (A) enrobés chacun selon le procédé de l'invention par une couche de 15 mg à celle libérée par des noyaux (B) enrobés avec du HPMCP à partir d'une solution organique selon la demande de brevet allemand mentionnée plus haut, par une couche de 11 mg.
Les résultats sont les suivants:
Durée Comprimé de Comprimé Quantité de pindolol
(minutes) l'invention A connu B libérée en %
(- écart-type)
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
Essai b):
En procédant comme décrit ci-dessus, on enrobe des noyaux avec des films de différentes épaisseurs
(C-E).
On compare ces comprimés à des comprimés préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemand citée ci-dessus, avec un enrobage de 11 mg (F) appliqué à partir de solutions organiques; on détermine les quantités de pindolol libérées par les sucs gastriques
<EMI ID=57.1>
Quantité de pindolol libérée à partir du noyau en % (film d'enrobage en mg):
<EMI ID=58.1>
Ces essais démontrent que les enrobages préparés selon le procédé de l'invention sont nettement plus résistants aux sucs gastriques que les enrobages préparés à partir de solutions organiques. Le film d'enrobage se désagrège rapidement dans les sucs intestinaux permettant ainsi la libération du principe actif.
Exemple 4
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on anrobe des comprimés de propyphénazone avec les solutions suivantes:
<EMI ID=59.1>
On stocke les comprimés pendant 1 an à 25[deg.] puis on les soumet à un essai de désagrégation en les traitant par des sucs gastriques artificiels pendant 2 heures puis par des sucs intestinaux artificiels. On compare la quantité de propyphénazone libérée à celles libérées initialement avant le stockage.
<EMI ID=60.1>
Durée en Valeur après Valeur après Valeur après minutes initiale 1 an initiale 1 an initiale 1 an
<EMI ID=61.1>
Les résultats indiquent que les enrobages préparés selon le procédé de l'invention sont stables; dans les
cas d'un enrobage avec HPCMP, les films obtenus deviennent plus résistants aux sucs gastriques dans le temps, mais se désagrègent dans les sucs intestinaux.
Exemple 5
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on enrobe des noyaux d'optalidon de 355 mg chacun ayant la composition suivante:
<EMI ID=62.1>
On enrobe 10 kg de ces noyaux avec les solutions d'enrobage indiquées dans le tableau II suivant (la quantité de chaque composant est indiquée en g). On effectue ensuite l'essai de désagrégation en procédant comme décrit à l'exemple 1.
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
REVENDICATIONS
1.- Une composition pharmaceutique solide
à enrobage entérique, sous forme de doses unitaires, caractérisée en ce que la résistance au suc gastrique
de cet enrobage est essentiellement due à une seule composante qui est un sel hydrosoluble de la cellulose partiellement estérifiée par un acide dicarboxylique.
New solid pharmaceutical compositions 21 coating
The present invention relates to new solid pharmaceutical compositions, with enteric coating, in the form of unit doses, for example tablets, dragees or capsules.
Enteric-coated medicinal products, in the form of unit doses, each comprise the same given quantity of active principle in the coated core, the core of the medicinal product being a bare tablet or a capsule containing a therapeutically effective dose of a principle active, for example, in the form of a powder or a liquid. The coating remains intact when it comes into contact with the gastric juices, thus preventing the release of the active principle when the composition passes into the stomach; on the contrary, it disintegrates sufficiently when it comes into contact with the intestinal juices, to allow the active ingredient to dissolve in the intestinal juices. In this case, the active ingredient acts in the intestines or is absorbed by the walls of the intestinal tract. Various in vitro tests allowing
<EMI ID = 1.1>
enteric coating, have been published in pharmacopoeias of many countries.
By enteric coating is meant, during
the present description, a coating which remains intact
(does not fall apart or show any breaks)
when it is in contact for at least one hour with hydrochloric acid of pH 1.2 at a temperature between 36 and 38 [deg.], and which disintegrates in the space of
60 minutes when the pH is raised to 6.8, for example in a potassium dihydrogen phosphate buffered solution.
The cellulose derivatives are known compounds, universally accepted for coating the nuclei of medicaments. Partial esters of cellulose,
<EMI ID = 2.1>
this description by CAP) or hydroxypropyl phthalate- <EMI ID = 3.1>
particularly suitable for enteric coating. The coating processes used until now to apply these cellulose derivatives to the drug cores have been carried out using organic solutions. Such methods have many drawbacks.
First; solvents are generally flammable, thus requiring special conditions for their storage. Second, solvents can lead to explosive mixtures in the presence of air.
so it is necessary to provide special security systems. Thirdly, in the case of toxic organic solvents, there are risks of pollution, thus requiring special facilities for the elimination or purification of residual gases. Fourth, it is necessary to carefully control the amount of toxic organic solvent likely to remain in the coating. Fifth, organic solvents are expensive. It has therefore been proposed to use aqueous-organic solvent systems; for non-enteric coatings using water-soluble cellulose derivatives, a
purely aqueous system on an industrial scale.
There are various proposals for eliminating organic solutions, also during the enteric coating with partial esters of cellulose. Thus, according to the certificate of author of the Soviet Union n [deg.] 374082 published in June 1973 on behalf of the Research Institute on Antibiotics of Leningrad, one coats
tablets in a fluidized bed granulator by spraying in three stages: firstly by means of an aqueous solution of an ammonium salt of PAC, secondly by means of a hydrophobic wax such as a vegetable oil and, thirdly, again using an aqueous solution of an ammonium salt of CAP. According to this process
it is essential, to obtain an enteric coating, to apply a layer of wax.
<EMI ID = 4.1>
Zhurnal, vol 7 (8), August 1973, p. 46-49, Zhitomirskii et al. indicate that the fluidized layer method is more advantageous than the coating process by drageration; apparently these authors have considered the coatings obtained by granulation in a fluidized bed by means of aqueous solutions of the ammonium salt of cellulose acetophthalate and of shellac in association with sublayers of fatty hydrophobic waxes. The coating coating process nevertheless has certain advantages over that of the fluidized layer, for example the abrasion of the tablets and the loss of coating products are less, the volumes of air for drying are smaller which results in energy savings, and the operation of the coating turbines is more economical.
German patent application No. [deg.] 2,524,813 published in 1976 in the name of Shinetsu describes a two-step coating process. During the first step, the drug cores are coated with an aqueous solution of a water-soluble salt of a partial ester of cellulose in a fluidized layer or in a coating. During the second step, the coated core is treated with an acid which makes it possible to obtain an enteric coating by converting the coating based on the salt of the cellulose ester to insoluble acid.
This second step regarding acid treatment is essential; in fact, it is stipulated that all the nuclei of the drugs, coated during the first stage but which were not subsequently subjected to the acid treatment, disintegrate completely or a large part of their content is dissolved by the gastric juices when subjected to disintegration tests for uncoated tablets according to the methods described by the Pharmacopoeia
<EMI ID = 5.1> the acid is expensive and difficult to produce on an industrial level. This acid treatment can also dissolve the active ingredient or destroy the active ingredients sensitive to acids.
Japanese patent application No. [deg.] 2918/1977 in the name of Toyama, concerns an extensive study to remedy the drawbacks of the Shinetsu process. This patent application proposes to use a coating solution of HPMCP or CAP containing at least 5% of a miscible organic solvent. The use of an organic solvent is however undesirable. Recently, Shinetsu (see for example Technical Information H-20 of January 21, 1979 and Technical Information H-23 of February 20, 1979) proposed to use, for the enteric coating, an aqueous dispersion of HPMCP in the presence of triacetin.
However, during the coating, the dispersion must be continuously agitated and, even in this case, the spray nozzles tend to clog. In addition, the HPMCP must be present in the form of a very fine powder and it is necessary to apply an undercoat, for example Pharmacoat 606.
There is therefore a real need for a process making it possible to apply an enteric coating based on cellulose esters from purely aqueous solutions,
in particular in coating turbines; currently there is no simple, industrially acceptable solution.
By continuing its research, the applicant has now found that, despite what has been specified in German patent application No. [deg.] 2,524,813, it is possible to prepare a solid enteric-coated pharmaceutical composition in the form of unit doses, the resistance to gastric juice of the coating being essentially imparted by a single component, namely a water-soluble salt of a partial cellulose ester of a dicarboxylic acid, and this even when the unit doses are coated by close contact in a coating tank, as long as the spraying conditions are carefully monitored in order to avoid breaking or abrasion of the coating film. The acid treatment necessary in the process described in German patent application n [deg.] 2,524,813 is no longer necessary.
The invention therefore particularly relates to a solid pharmaceutical composition with enteric coating, in the form of unit doses, characterized in that the resistance to gastric juices of this coating is essentially due to a single component which is a water-soluble salt of the cellulose partially esterified by a dicarboxylic acid.
The invention also includes a process for the preparation of the new pharmaceutical compositions specified above, characterized in that the nuclei of the medicament are coated with an aqueous solution of a water-soluble salt such as cellulose partially esterified with a dicarboxylic acid, the solution aqueous being completely free or not containing significant amounts of organic solvents, until each drug core is coated with an enteric film.
It should be emphasized that the coating carried out only with the partial ester of the cellulose gives an enteric coating; it is not necessary to apply
another enteric coating, for example a hydrophobic material such as wax, shellac or a vegetable oil.
<EMI ID = 6.1>
tion, one can use a known coating device
(see J.F. Pickard et al., Manufacturing Chemist and Aérosol News, May 1974, p. 42), for example a fluidization coating device or, preferably, a coating device. If desired, a ventilated coating turbine or a modified dredging turbine can be used (for example a device of the Pellegrini type equipped with a ventilation share, available from Fellegrini, Italy or from Glatt R.F. from Germany). Preferably, the dredging turbine is perforated and open laterally, for example as in the Accela Cota devices, Manesty (England) or the HiCoater devices, Vector Corporation (USA).
The coating device can be equipped with spray guns. The suitable spray guns are those usually used for other coating systems in an aqueous medium, for example spray guns.
with compressed air used in coating turbines and whose nozzles have a diameter between
<EMI ID = 7.1>
The enteric film can be applied according to the methods usually used for analogous cellulose esters, for example hydroxypropyl methyl cellulose, from a purely aqueous solution in similar unit doses, in the same
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
machine, the moment of application and depend, among other things, on the turbine load, the turbine speed, the presence of a valve system, the application speed, the supply and the evacuation of the air for drying, the temperature of the drying air, the relative humidity, the size of the cores, the viscosity of the sprayed solution, the degree of nebulization, the profile of the nebulization etc ...
<EMI ID = 10.1>
carefully the process parameters likely to affect the quality of the coating and lead, for example, to breaks; during the coating process, these parameters must be adjusted as is the case in the known processes, so as to obtain optimal coating conditions, in particular to prevent the process from taking place under conditions that are too humid or too dry.
So the friction of the nuclei
coated against each other as well as the friction of these cores against the walls of the turbine, wear
<EMI ID = 11.1>
(for example the edges) and reduce the thickness of the coating film on the edges without however exposing the cores.
This abrasion phenomenon occurs when the process is carried out under too dry conditions; it can be eliminated, for example by increasing the nebulization speed or decreasing the temperature difference between the supply air and the exhaust air. When the process is carried out under too wet conditions, the coated cores can stick together
(agglomerates) or against the walls of the turbine; in these cases, the coating has defects (for example
micro-bubbles) which can be avoided for example by reducing the speed of nebulization or increasing the difference in temperature between the supply air and the exhaust air.
Defects due to coating carried out in an excessively dry environment (abrasion) or under excessively wet conditions
(sticky coating) are not always visible to the naked eye on the coated drug cores. These defects can, however, be detected by magnification or when the nuclei are brought into contact with artificial gastric juices or hydrochloric acid at pH 1.2. We can also see visually the reduction in the thickness of the coating film on the edges of the drug cores due to abrasion, and the lifting of the film without it
however, a hole is formed on the faces of the drug core due to adhesion.
The preferred partial esters of cellulose are those derived from succinic acid, maleic acid or, preferably, phthalic acid. The cellulosic ester used for the process of the invention can also comprise monocarboxylated groups, for example an acetyl group, or can be partially etherified, for example it can comprise methoxy or 3-hydroxypropoxy groups.
Partial cellulose esters, suitable
<EMI ID = 12.1>
mention may be made of the HP 50 and HP 55 products sold by Shinetsu, Tokyo (Japan) and, as examples of hydroxypropyl-methyl cellulose phthalates, the CAP products sold by Eastman Kodak, Rochester, N.Y.
(USA).
Hydroxypropyl methylcellulose phthalate is characterized as follows:
Simplified formula of a dimer part of the polymer:
<EMI ID = 13.1>
R is hydrogen or methyl or 2-hydroxy-
propyl
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
The aceto-phthalate mentioned above is characterized as follows:
Simplified formula of a monomer unit of the polymer:
<EMI ID = 16.1>
Composition
<EMI ID = 17.1>
cellulose comprising from 30 to 40% of phtalyl groups, from 17 to 23% of acetyl groups and at most 6% of
<EMI ID = 18.1>
lique.
<EMI ID = 19.1>
partial ester of cellulose. As an appropriate mixture, mention may be made of that formed by hydroxypropyl phthalate.
<EMI ID = 20.1>
example in a weight ratio between 20: 1 and
60: 1.
Suitable salts of these esters are for example the triethanolamine salt, preferably the ammonium salt and, more particularly, the sodium salt. The esters can be transformed into their salts according to known methods, by reaction in water of a partial cellulose ester with appropriate or equivalent amounts of a base until the formation of a solution.
The coating can for example be carried out from an aqueous solution having a viscosity comprised
<EMI ID = 21.1>
using a Brookfield viscometer. This generally corresponds to a solution of 5 to 20% by weight of partial ester of the cellulose.
In addition to the partial cellulose ester, the coating solution can, of course, contain other known excipients, acceptable from the pharmaceutical point of view, which will be incorporated into the enteric coating. These excipients advantageously represent from 0.005 to
<EMI ID = 22.1>
As an example of such excipients, mention may be made of dyes such as water-soluble amaranth and / or pigments such as red iron oxide, erythrosine or titanium dioxide, present in a proportion comprised by example between about 0.1 and 1% of the coating. Anti-adhesion agents or bulking agents. such as talc can also be present, in a proportion up to 25% of the enteric coating. It is also possible to incorporate a plasticizer, for example dioctyl phthalate, or preferably triacetin, in a proportion which can reach approximately 50% of the enteric coating,
<EMI ID = 23.1>
about 5% of the enteric coating. The coating solution may also contain determined quantities of polymers which influence the disintegration of the coating by the gastric and intestinal juices. Generally, the latter are present in a concentration of up to 5%, for example between 0.1 and 5%, of the coating solution and 30% of the enteric coating. Suitable polymers include synthetic polymers soluble in aqueous acids, such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinylpyrrolidone, semi-synthetic polymers soluble in aqueous acids, for example hydroxy-
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>
ticks insoluble in aqueous acids such as the vinyl acetate-crotonic acid copolymer, natural polymers soluble in aqueous acids, such as alginic acid and its salts, and synthetic polymers insoluble in aqueous acids, for example
<EMI ID = 26.1>
The amounts and the form of each excipient added to the coating solution, for example in the form of a salt when the salt is soluble and the acid is not, are preferably chosen so as to obtain a solution low viscosity coating as specified.
It is understood that the enteric coating may consist of a single layer of uniform composition, or may comprise several layers of different compositions, for example several layers each containing a water-soluble salt of a partial ester of
cellulose and a layer containing a pigment.
In general, a coating of between 0.045 and 0.65 mg per mm of solid unit dose (with a thickness of between 0.035 and 0.5 mm) gives good resistance to gastric juice; however, a thickness outside these limits can also provide a satisfactory coating.
The resistance of the coating to gastric juice naturally increases with the thickness of the coating.
The process of the invention makes it possible to prepare cores of coated medicament which meet more stringent requirements with regard to enteric coatings.
<EMI ID = 27.1>
established by the Japanese Pharmacopoeia VIII and the Pharmacopoeia Europe I.
Thus, the process of the invention has made it possible to prepare coatings which do not exhibit any softening or visible cracks after a stay of two hours in the gastric juices. Of course, the active ingredient may have diffused in the gastric juices, although the coating remains intact. In general, tests carried out in vitro have made it possible to determine that less than 20% of the active principle has diffused over the course of an hour in the presence of hydrochloric acid of pH 1.2. Coatings have been prepared which limit the diffusion of the active principle in the space of two hours to less than 10% or 5%.
The coatings obtained according to the process of the invention are at least as stable as the equivalent coatings produced from organic solvents of partial cellulose esters. For example, propyphonazone tablets have been coated with aqueous solutions of sodium salt or ammonium salt of HPMCP
and sodium salt of CAP and these tablets were stored <EMI ID = 28.1> <EMI ID = 29.1>
in hydrochloric acid of pH 1.2 for 2 hours,
<EMI ID = 30.1>
diffused by the tablets before storage. The properties of the coating are also maintained when the coated tablets are stored for 6 months at 35 [deg.].
The process of the invention may also be suitable
<EMI ID = 31.1>
in one piece; however, it is preferably used for the coating of core tablets.
The size of the core tablets can be such that a satisfactory coating is achieved in the
<EMI ID = 32.1>
suitable cores for an Accela Cota device have a diameter of approximately 3 mm or more than 3 mm, which corresponds, for example, to tablets of approximately 50 mg up to approximately 1000 mg.
The unit doses coated according to the process of the invention can then be dried according to known methods, then packaged, for example in the form of blister packs. If necessary, these unit doses can, before being packaged, be coated with a non-enteric layer which may contain an active principle. Thus, it is possible to apply to coated drug cores an outer layer containing an active substance which is released immediately in the stomach.
The active principles present in the nuclei of medicaments and possibly in the external layer can be any active substance acting for example on the level of the intestines or being absorbed by the intestinal walls. As examples of such active ingredients,
there may be mentioned analgesics, antibiotics, antihistamines, tranquilizers, myotonolytics, enzymes, cardiotonic agents, blockers of the 0 and / or a receptors, vasoconstrictors, hypotensors, vasodilators, neuroleptics and antidepressants.
<EMI ID = 33.1>
example an ergot alkaloid, for example ergotamine, dihydroergotamine, co-dergocrine, or bromoergocryptine. As other examples of active principle, mention may be made of diclofenac sodium, pindolol, phenylpropanolamine or preparations of enzymes sensitive to acids.
The drug cores and outer layers may contain the pharmaceutically acceptable excipients and diluents commonly used for unit doses.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are all indicated in degrees Celsius. The abbreviations used in these examples have the following meanings:
HPMCP represents hydroxypropylmethylcellulose phthalate, marketed under the name HP 50 and manufactured by Shinetsu;
CAP corresponds to cellulose aceto-phthalate manufactured by Eastman Kodak;
PEG 6000 corresponds to polyethylene glycol having a molecular weight of approximately 6000;
PVP corresponds to polyvinylpyrrolidone, sold under the brand Kollidon 30, and having an average molecular weight of approximately 28,000;
triacetin is the triacetate of glycerin;
amaranth is the water soluble amaranth dye;
Kelacid is a trade name for alginic acid;
CMC is carboxymethyl cellulose sold under the name Hercules 7LF;
HPC is hydroxypropyl cellulose sold under the name Klucel LF; and
<EMI ID = 34.1>
known under the name Pharmacoat E 15.
All of the compounds used in these examples have
<EMI ID = 35.1>
für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete "by
H.P. Fiedler, Edito Cantor KG 1971, which also indicates the names of the suppliers.
Example 1
Coating solution
The water-insoluble cellulose ester is reacted with an appropriate base to make it water-soluble. Various examples of coating solutions
<EMI ID = 36.1>
tees are indicated in grams per charge. Drug cores
The drug cores (235 mg each) have the following composition:
<EMI ID = 37.1>
The components of the tablet are granulated using known methods and are compressed into 9 mm diameter cores having cut edges and slightly concave upper and lower faces (radius of curvature: 18 to 20 mm).
Coating
10 kg of the core tablets obtained above are placed in a 24 inch perforated rotary turbine
(Accela Cota). The conditions for spraying the coating solution are as follows:
Turbine rotation speed: 16 rotations per minute Intake air quantity: about 3,000 m <3> / h
Quantity of exhaust air: approx.3,200 m <3> / h
Intake air temperature: 56-60 [deg.]
<EMI ID = 38.1>
Temperature difference between supply air and exhaust air: about 20 to 22 [deg.] Nebulizer gun: type Binks 2610 with two speeds
Nozzle 63 [deg.]; needle n [deg.] 363; cover n [deg.] 63 PB; 10 to
20 openings
Nozzle diameter: 0.7 to 1.8 mm
Distance between the nozzle and the cores: about 15 to
30 cm
Spray pressure: 3 atmospheres
Solution pumped by a 4-pipe peristaltic pump
35-60 rotations per minute. Diameter of the arm of the peristaltic pump: about 5 cm
Pipe diameter of the peristaltic pump: 4 to 8 mm Spraying program: 60 seconds of spraying:
2 second spray interval Total coating time: 4.25 to 5.5 hours.
Enteric disintegration test
We treat for 2 hours at 37 [deg.] A group of; 6 tablets with hydrochloric acid of pH 1.2 and
we observe them. The results are collected in the
<EMI ID = 39.1>
intact and if not - corresponding to a coating not
intact.
The appearance of the tablets is determined as
i follows: S = hard F = firm
The tablets are then placed in a solution at 37 [deg.] Of potassium dihydrogen phosphate of pH
6.8 and note the time necessary for the dissolution
coating film. Duration results
maximum or the average duration in minutes of the disaggregation as well as, where applicable, the standard deviations,
are shown in the table below.
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
Example 2
<EMI ID = 42.1>
750 mg each, in the shape of an oblong diamond and containing an acid-sensitive enzyme preparation of 300 mg of pancreatin (lipase; amylase; protease), 180 mg of dohrocholic acid and 40 mg of dimethylpolysiloxane.
10 kg of these cores are coated in a 24 inch Accela Cota machine, spraying them successively, without interruption, with the following three solutions:
<EMI ID = 43.1>
The speed of rotation of the Accela Cota device must be carefully monitored due to the large size of the tablets and the small turbine; indeed, it is necessary to avoid that the tablets are mixed in spurts instead of being mixed continuously, that the upper cores too little in contact with the solution are too dry and that the lower cores do not receive too much solution and don't get too wet. This problem (intermittent mixing) does not arise when using larger Accela Cota devices. The turbine rotation speed is 16 to 20 turns
per minute for coating solution I and from 9 to 12 revolutions / minute for coating solutions II and III. Pump speed (revolutions / minute) = 40 (solution I); 47.5
<EMI ID = 44.1>
admission is 59 [deg.]. The temperature of the exhaust air is 40 [deg.]. Sprinkler opening: 20. The total duration of the coating is 140 minutes; the other spraying conditions essentially correspond to those of Example 1.
The resistance to gastric juices of the Gillazyme nuclei coated according to the invention is compared to that
commercial Gillazyme preparations comprising a coating of HPMCP of comparable thickness applied from an organic solution. The gastric juice resistance test is carried out according to the method
described by the US Pharmacopoeia XIX.
The cores: coated with the solutions
I and II according to the process of the invention remain entirely intact as well as the commercial preparations
<EMI ID = 45.1>
for 60 minutes. Acid penetration is observed
<EMI ID = 46.1>
trade preparation, acid penetration
<EMI ID = 47.1>
tion of solution III, the coated cores according to the invention exhibit comparable acid penetration
<EMI ID = 48.1>
aggregation of the coating at pH 5.5 is comparable (8 to 16 minutes) for the Gillazyme nuclei prepared according to the invention and for the commercial preparations.
Example 3
By proceeding as described in German patent application DOS n [deg.] 2,732,335, pindolol / sodium lauryl sulphate cores are prepared having the following composition:
<EMI ID = 49.1>
Sodium lauryl sulfate 5 mg
<EMI ID = 50.1>
10 kg of these cores are coated by proceeding as described in Example 1.
Coating solution
<EMI ID = 51.1>
Spraying conditions
Turbine speed 16 revolutions / minute Intake air temperature: 59 [deg.]
Exhaust air temperature: 36-37 [deg.]
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
Duration of the coating 104 minutes
The other conditions are similar to those of Example 1.
<EMI ID = 54.1>
This test is carried out by treating the tablets with artificial gastric juices for 2 hours, then with potassium dihydrogen phosphate.
Test a):
The quantity of pindolol released by three nuclei (A) each coated according to the method of the invention by a 15 mg layer is compared to that released by nuclei (B) coated with HPMCP from an organic solution according to the German patent application mentioned above, by a layer of 11 mg.
The results are as follows:
Duration Tablet Tablet Amount of pindolol
(minutes) invention A known B released in%
(- standard deviation)
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
Test b):
By proceeding as described above, the cores are coated with films of different thicknesses
(THIS).
These tablets are compared to tablets prepared according to the method described in the German patent application cited above, with a coating of 11 mg (F) applied from organic solutions; the amounts of pindolol released by the gastric juices are determined
<EMI ID = 57.1>
Amount of pindolol released from the nucleus in% (coating film in mg):
<EMI ID = 58.1>
These tests demonstrate that the coatings prepared according to the process of the invention are clearly more resistant to gastric juices than the coatings prepared from organic solutions. The coating film rapidly disintegrates in the intestinal juices, thus allowing the release of the active principle.
Example 4
By proceeding as described in Example 1, propyphenazone tablets are coated with the following solutions:
<EMI ID = 59.1>
The tablets are stored for 1 year at 25 [deg.] And then subjected to a disintegration test by treating them with artificial gastric juices for 2 hours and then with artificial intestinal juices. The amount of propyphenazone released is compared to that released initially before storage.
<EMI ID = 60.1>
Duration in Value after Value after Value after minutes initial 1 year initial 1 year initial 1 year
<EMI ID = 61.1>
The results indicate that the coatings prepared according to the process of the invention are stable; in the
in the case of a coating with HPCMP, the films obtained become more resistant to gastric juices over time, but disintegrate in the intestinal juices.
Example 5
By proceeding as described in Example 1, optalidon cores of 355 mg are each coated with the following composition:
<EMI ID = 62.1>
10 kg of these cores are coated with the coating solutions indicated in Table II below (the amount of each component is indicated in g). The disaggregation test is then carried out by proceeding as described in Example 1.
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
CLAIMS
1.- A solid pharmaceutical composition
enteric coated, in unit dosage form, characterized in that resistance to gastric juice
of this coating is essentially due to a single component which is a water-soluble salt of the cellulose partially esterified with a dicarboxylic acid.