RU2010140194A - Стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов - Google Patents
Стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2010140194A RU2010140194A RU2010140194/04A RU2010140194A RU2010140194A RU 2010140194 A RU2010140194 A RU 2010140194A RU 2010140194/04 A RU2010140194/04 A RU 2010140194/04A RU 2010140194 A RU2010140194 A RU 2010140194A RU 2010140194 A RU2010140194 A RU 2010140194A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxyecdysone
- deoxy
- ecdysone
- epi
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70567—Nuclear receptors, e.g. retinoic acid receptor [RAR], RXR, nuclear orphan receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/71—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing domain for transcriptional activaation, e.g. VP16
- C07K2319/715—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing domain for transcriptional activaation, e.g. VP16 containing a domain for ligand dependent transcriptional activation, e.g. containing a steroid receptor domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/001—Vector systems having a special element relevant for transcription controllable enhancer/promoter combination
- C12N2830/002—Vector systems having a special element relevant for transcription controllable enhancer/promoter combination inducible enhancer/promoter combination, e.g. hypoxia, iron, transcription factor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы ! ! или ! ! в которой ! R1, R2, R3 и R4 представляют собой: ! а) Н, (С1-С6)алкил; (С1-С6)галогеналкил; (С1-С6)цианоалкил; (С1-С6)гидроксиалкил; (С1-4)алкокси(С1-С6)алкил; (С2-С6)алкенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; (С2-С6)алкинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; С3-С5циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; или ! b) незамещенный или замещенный бензил, причем заместители независимо представляют собой от одного до пяти Н, галогенов, нитро, циано, гидроксилов, (С1-С6)алкилов или (С1-С6)алкокси; и ! R5 представляет собой Н; ОН; F; Cl; или (С1-С6)алкокси; ! при условии, что: ! если R1, R2, R3 и R4 представляют собой изопропил, то R5 не представляет собой гидроксил; ! если R5 представляет собой Н, гидроксил, метокси, или фтор, то по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой Н; ! если только один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой метил и R5 представляет собой Н или гидроксил, то остальные из R1, R2, R3 и R4 не представляют собой Н; ! если оба R4 и один из R1, R2 и R3 представляют собой метил, то R5 не представляет собой Н или гидроксил; ! если все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, то R5 не представляет собой гидроксил; ! если все R1, R2 и R3 представляют собой Н и R5 представляет собой гидроксил, то R4 не представляет собой этил, н-пропил, н-бутил, аллил или бензил. ! 2. Композиция, содержащая одно или более соединений по п.1 и носитель. ! 3. Композиция рекомбинантного переключателя гена, содержащая: ! по меньшей мере один переключатель генов и ! по меньшей мере один активирующий лиганд, ! причем указанный акти
Claims (25)
1. Соединение формулы
или
в которой
R1, R2, R3 и R4 представляют собой:
а) Н, (С1-С6)алкил; (С1-С6)галогеналкил; (С1-С6)цианоалкил; (С1-С6)гидроксиалкил; (С1-4)алкокси(С1-С6)алкил; (С2-С6)алкенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; (С2-С6)алкинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; С3-С5циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; или
b) незамещенный или замещенный бензил, причем заместители независимо представляют собой от одного до пяти Н, галогенов, нитро, циано, гидроксилов, (С1-С6)алкилов или (С1-С6)алкокси; и
R5 представляет собой Н; ОН; F; Cl; или (С1-С6)алкокси;
при условии, что:
если R1, R2, R3 и R4 представляют собой изопропил, то R5 не представляет собой гидроксил;
если R5 представляет собой Н, гидроксил, метокси, или фтор, то по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой Н;
если только один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой метил и R5 представляет собой Н или гидроксил, то остальные из R1, R2, R3 и R4 не представляют собой Н;
если оба R4 и один из R1, R2 и R3 представляют собой метил, то R5 не представляет собой Н или гидроксил;
если все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, то R5 не представляет собой гидроксил;
если все R1, R2 и R3 представляют собой Н и R5 представляет собой гидроксил, то R4 не представляет собой этил, н-пропил, н-бутил, аллил или бензил.
2. Композиция, содержащая одно или более соединений по п.1 и носитель.
3. Композиция рекомбинантного переключателя гена, содержащая:
по меньшей мере один переключатель генов и
по меньшей мере один активирующий лиганд,
причем указанный активирующий лиганд представляет собой 2-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22,25-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,3,14,22-тетраметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-пропиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-бутиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-аллиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-бензиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-(28R,S)-2'-этилоксираниловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2-метиловый эфир понастерона А, 14-метиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир понастерона А, 2,22-диметиловый эфир понастерона А, 3,22-диметиловый эфир понастерона А, 14,22-диметиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир дакрихайнанстерона, 25,26-дидегидропонастерон А, (изо-стахистерон С (Δ25(26))), шидастерон (стахистерон D), стахистерон С, 22-деозкси-20-гидроксиэкдизон (таксистерон), понастерон А, полипорустерон В, 22-дегидро-20-гидроксиэкдизон, диметилфуранилэкдизон, (22R)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, 22-дезоксиэкдизон, 25-дезоксиэкдизон, 22-дегидроэкдизон, экдизон, 22-эпи-экдизон, 24-метилэкдизон (20-дезоксимакистерон А), экдизон-22-гемисукцинат, 25-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, экдизон-22-миристат, 22-дегидро-20-изо-экдизон, 20-изо-экдизон, 20-изо-22-эпи-экдизон, 2-дезоксиэкдизон, силенеозид Е (2-дезоксиэкдизон-3β-глюкозид; блечнозид А), 2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезоксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 2-дезоксиэкдизон-25-β-D-глюкопиранозид 2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, 3-эпи-22-изо-экдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон (силеностерон), 3-дегидроэкдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, экдизон-6-карбоксиметилоксим, экдизон-2,3-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-20,22-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, паксиллостерон-20,22-р-гидроксибензилиденацеталь, постстерон, (20R)-дигидропостстерон, (20S)дигидропостстерон, постстерон-20-дансилгидразин, (20S)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (20S)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (5α-Н)-дигидрорубростерон; 2,14,22,25-тетрадезокси-5α-экдизон, 5α-кетодиол, бомбикостерол, 2α,3α,22S,25-тетрагидрокси-5α-холестан-6-он, (5α-Н)-2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, кастастерон, 24-эпи-кастастерон, (5α-Н)-2-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-22-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 24,25-дидегидродакрихайнанстерон, 25,26-дидегидродакрихайнанстерон, 5-дезоксикаладастерон (дакрихайнанстерон), (14α-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 25-гидроксидакрихайнанстерон, рубростерон, (5β-Н)-дигидрорубростерон, дигидрорубростерон-17β-ацетат, сидистерон, 20-гидроксиэкдизон-2,3,22-триацетат, 14-дезокси(14β-Н)-20-гидроксиэкдизон, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон, 9α,20-дигидроксиэкдизон, малакостерон, 2-дезоксиполиподин В-3-β-D-глюкопиранозид, аюгалактон, чеилантон В, 2βВ,3β,6α-тригидрокси-5β-холестан, 2β,3β,6β-тригидрокси-5β-холестан, 14-дегидрошидастерон, стахистерон В, 2β,3β,9α,20R,22R,25-гексагидрокси-5β-холест-7,14-диен-6-он, каладастерон, (14β-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 4-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 14-метил-12-ен-шидастерон, 14-метил-12-ен-15,20-дигидроксиэкдизон, подэкдизон В, 2β,3β,20R,22R-тетрагидрокси-25-фтор-5β-холест-8,14-диен-6-он (25-фторподэкдизон В), калонистерон, 14-дезокси-14,18-цикло-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9β,14β-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, 28-гомобрассинолид, изогомобрассинолид, нестероидный лиганд или соединение по п.1.
4. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.3, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере два переключателя гена.
5. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.4, отличающаяся тем, что один из указанных переключателей генов активируется нестероидным лигандом.
6. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.5, отличающаяся тем, что указанный нестероидный лиганд выбран из группы, включающей диацилгидразин, амидокетон и оксадиазолин.
7. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.4, отличающаяся тем, что каждый переключатель гена закодирован одной или более нуклеиновыми кислотами, расположенными в одном и том же векторном полинуклеотиде.
8. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.4, отличающаяся тем, что каждый переключатель генов образует гетеродимерный рецепторный комплекс.
9. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.8, отличающаяся тем, что присутствует компонент указанного гетеродимерного рецепторного комплекса, который является общим для всех переключателей генов.
10. Композиция рекомбинантного переключателя гена по п.9, отличающаяся тем, что указанный общий компонент включает домен связывания лиганда RXR или химерный лигандсвязывающий домен RXR/USP.
11. Композиция, содержащая множество индивидуально функционирующих рекомбинантных переключателей генов, в которой каждый индивидуально функционирующий рекомбинантный переключатель гена включает:
первую рекомбинантную кассету, содержащую первый полинуклеотид, который кодирует первый полипептид, включающий:
ДНК-связывающий домен, который распознает элемент ответа, функционально связанный с представляющим интерес геном, экспрессию которого предполагается модулировать;
домен связывания лиганда экдизонового рецептора, мутантный домен связывания лиганда экдизонового рецептора, V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana или E274V/V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana;
вторую рекомбинантную кассету, содержащую:
элемент ответа, способный связываться с указанным ДНК-связывающим доменом;
промотор, который активируется через домен трансактивации; и
представляющий интерес ген;
при этом указанная композиция включает множество лигандов, причем по меньшей мере один лиганд представляет собой:
2-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22,25-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,3,14,22-тетраметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-пропиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-бутиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-аллиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-бензиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-(28R,S)-2'-этилоксираниловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2-метиловый эфир понастерона А, 14-метиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир понастерона А, 2,22-диметиловый эфир понастерона А, 3,22-диметиловый эфир понастерона А, 14,22-диметиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир дакрихайнанстерона, 25,26-дидегидропонастерон А, (изо-стахистерон С (Δ25(26))), шидастерон (стахистерон D), стахистерон С, 22-дезокси-20-гидроксиэкдизон (таксистерон), понастерон А, полипорустерон В, 22-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 22-метиловый эфир понастерона А, 20-гидроксиэкдизон, птеростерон, (25R)-инокостерон, (25S)-инокостерон, пиннатастерон, 25-фторпонастерон А, 24(28)-дегидромакистерон А, 24-эпи-макистерон А, макистерон А, 20-гидроксиэкдизон-22-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-25-метиловый эфир, абутастерон, 22,23-ди-эпи-герадиастерон, 20,26-дигидроксиэкдизон (подэкдизон С), 24-эпи-абутастерон, герадиастерон, 29-норциастерон, аюгастерон В, 24(28)[Z]-дегидроамарастерон В, амарастерон А, макистерон С, рапистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22,25-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-22-этиловый эфир, картамостерон, 24(25)-дегидропрециастерон, левзеястерон, циастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-аллиловый эфир, 24(28)[Z]-дегидро-29-гидроксимакистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, витикостерон Е (20-гидроксиэкдизон-25-ацетат), 20-гидроксиэкдизон-22-н-пропиловый эфир, 24-гидроксициастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-н-бутиловый эфир, понастерон А-22-гемисукцинат, 22-ацетоацетил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-22-бензиловый эфир, канесценстерон, 20-гидроксиэкдизон-22-гемисукцинат, инокостерон-26-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, 20-гидроксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 20-гидроксиэкдизон-25-β-D-глюкопиранозид, силенеозид А (20-гидроксиэкдизон-22α-галактозид), 3-дезокси-1β,20-дигидроксиэкдизон (3-дезоксиинтегристерон А), 2-дезоксиинтегристерон А, 1-эпи-интегристерон А, интегристерон А, силенеозид С (интегристерон А 22α-галактозид), 2,22-дидезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 2-дезокси-20,26-дигидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, понастерон А 2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-βD-глюкопиранозид, 2-дансил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-2,22-диметиловый эфир, понастерон А 3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид В), 20-гидроксиэкдизон-3-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид А), 20-гидроксиэкдизон-3β-D-глюкопиранозид, силенеозид D (20-гидроксиэкдизон-3α-галактозид), 20-гидроксиэкдизон 3β-D-глюкопиранозил-[1-3]-β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид С), 20-гидроксиэкдизон-3,22-диметиловый эфир, циастерон-3-ацетат, 2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизон, 3-эпи-20-гидроксиэкдизон (коронатастерон), рапистерон D, 3-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 5β-гидрокси-25,26-дидегидропонастерон А, 5β-гидроксистахистерон С, 25-дезоксиполиподин В, полиподин В, 25-фторполиподин В, 5β-гидроксиабутастерон, 26-гидроксиполиподин В, 29-норсенгостерон, сенгостерон, 3β-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 6α-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-6-оксим, понастерон А 6-карбоксиметилоксим, 20-гидроксиэкдизон-6-карбоксиметилоксим, аюгастерон С, рапистерон В, муристерон А, атротостерон В, атротостерон А, туркестерон-2-ацетат, пунистерон (рапонтистерон), туркестерон, атротостерон С, 25-гидроксиатротостерон В, 25-гидроксиатротостерон А, паксиллостерон, туркестерон-2,22-диацетат, туркестерон-22-ацетат, туркестерон-11α-ацетат, туркестерон-2,11α-диацетат, туркестерон-11α-пропионат, туркестерон-11α-бутаноат, туркестерон-11α-гексаноат, туркестерон-11α-деканоат, туркестерон-11α-лаурат, туркестерон-11α-миристат, туркестерон-11α-арахидат, 22-дегидро-12β-гидроксинорсенгостерон, 22-дегидро-12β-гидроксициастерон, 22-дегидро-12β-гидроксисенгостерон, 14-дезокси(14α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-14-метиловый эфир, 14α-пергидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон 14,22-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2,3,14,22-тетраметиловый эфир, (20S)-22-дезокси-20,21-дигидроксиэкдизон, 22,25-дидезоксиэкдизон, (22S)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, (22R)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, 22-дезоксиэкдизон, 25-дезоксиэкдизон, 22-дегидроэкдизон, экдизон, 22-эпи-экдизон, 24-метилэкдизон (20-дезоксимакистерон А), экдизон-22-гемисукцинат, 25-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, экдизон-22-миристат, 22-дегидро-20-изо-экдизон, 20-изо-экдизон, 20-изо-22-эпи-экдизон, 2-дезоксиэкдизон, силенеозид Е (2-дезоксиэкдизон 3β-глюкозид; блечнозид А), 2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезоксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 2-дезоксиэкдизон 25-β-D-глюкопиранозид, 2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, 3-эпи-22-изо-экдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон (силеностерон), 3-дегидроэкдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, экдизон-6-карбоксиметилоксим, экдизон-2,3-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-20,22-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, паксиллостерон-20,22-p-гидроксибензилиден ацеталь, постстерон, (20R)-дигидропостстерон, (20S)дигидропостстерон, постстерон-20-дансилгидразин, (20S)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (20S)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (5α-Н)-дигидрорубростерон, 2,14,22,25-тетрадезокси-5α-экдизон, 5α-кетодиол, бомбикостерол, 2α,3α,22S,25-тетрагидрокси-5α-холестан-6-он, (5α-Н)-2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, кастастерон, 24-эпи-кастастерон, (5α-Н)-2-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-22-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 24,25-дидегидродакрихайнанстерон, 25,26-дидегидродакрихайнанстерон, 5-дезоксикаладастерон (дакрихайнанстерон), (14α-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 25-гидроксидакрихайнанстерон, рубростерон, (5β-Н)-дигидрорубростерон, дигидрорубростерон-17β-ацетат, сидистерон, 20-гидроксиэкдизон-2,3,22-триацетат, 14-дезокси(14β-Н)-20-гидроксиэкдизон, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон, 9α,20-дигидроксиэкдизон, малакостерон, 2-дезоксиполиподин B-3-β-D-глюкопиранозид, аюгалактон, чеилантон В, 2β,3β,6α-тригидрокси-5β-холестан, 2β,3β,6β-тригидрокси-5β-холестан, 14-дегидрошидастерон, стахистерон В, 2β,3β,9α,20R,22R,25-гексагидрокси-5β-холест-7,14-диен-6-он, каладастерон, (14β-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 4-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 14-метил-12-ен-шидастерон, 14-метил-12-ен-15,20-дигидроксиэкдизон, подэкдизон В, 2β,3β,20R,22R-тетрагидрокси-25-фтор-5β-холест-8,14-диен-6-он (25-фторподэкдизон В), калонистерон, 14-дезокси-14,18-цикло-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9βα,14β-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, 28-гомобрассинолид, изогомобрассинолид, нестероидный лиганд, который модулирует указанный индивидуально функционирующий рекомбинантный переключатель гена, или соединение формулы
или
в которой R1, R2, R3 и R4 представляют собой:
a) Н, (С1-С6)алкил; (С1-С6)галогеналкил; (С1-С6)цианоалкил; (C1-С6)гидроксиалкил; (С1-С4)алкокси(С1-С6)алкил; (С2-С6)алкенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; (С2-С6)алкинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; С3-С5циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; или
b) незамещенный или замещенный бензил, причем заместители независимо представляют собой от одного до пяти Н, галогенов, нитро, циано, гидроксилов, (С1-С6)алкилов или (С1-С6)алкокси; и
R5 представляет собой Н; ОН; F; Cl; или (С1-С6)алкокси.
12. Композиция, включающая множество индивидуально функционирующих рекомбинантных переключателей генов, в которой каждый переключатель генов контролируется отличным лигандом, при этом каждый индивидуально функционирующий переключатель гена включает:
A) одну или более кассет экспрессии гена, включающих:
первый полинуклеотид, кодирующий первый полипептид, содержащий:
домен трансактивации;
домен связывания лиганда ядерного рецептора;
второй полинуклеотид, кодирующий второй полипептид, содержащий:
ДНК-связывающий домен, распознающий элемент ответа, функционально связанный с представляющим интерес геном, экспрессию которого предполагается модулировать;
домен связывания лиганда ядерного рецептора;
третий полинуклеотид, содержащий:
элемент ответа, способный связываться с указанным ДНК-связывающим доменом;
промотор, функционально связанный с элементом ответа; и
представляющий интерес ген;
B) лиганд, причем указанный лиганд представляет собой:
2-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22,25-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,3,14,22-тетраметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-пропиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-бутиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-аллиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-бензиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-(28R,S)-2'-этилоксираниловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2-метиловый эфир понастерона А, 14-метиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир понастерона А, 2,22-диметиловый эфир понастерона А, 3,22-диметиловый эфир понастерона А, 14,22-диметиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир дакрихайнанстерона, 25,26-дидегидропонастерон А, (изо-стахистерон С (Δ25(26))), шидастерон (стахистерон D), стахистерон С, 22-дезокси-20-гидроксиэкдизон (таксистерон), понастерон А, полипорустерон В, 22-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 22-метиловый эфир понастерона А, 20-гидроксиэкдизон, птеростерон, (25R)-инокостерон, (25S)-инокостерон, пиннатастерон, 25-фторпонастерон А, 24(28)-дегидромакистерон А, 24-эпи-макистерон А, макистерон А, 20-гидроксиэкдизон-22-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-25-метиловый эфир, абутастерон, 22,23-ди-эпи-герадиастерон, 20,26-дигидроксиэкдизон (подэкдизон С), 24-эпи-абутастерон, герадиастерон, 29-норциастерон, аюгастерон В, 24(28)[Z]-дегидроамарастерон В, амарастерон А, макистерон С, рапистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22,25-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-22-этиловый эфир, картамостерон, 24(25)-дегидропрециастерон, левзеястерон, циастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-аллиловый эфир, 24(28)[Z]-дегидро-29-гидроксимакистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, витикостерон Е (20-гидроксиэкдизон 25-ацетат), 20-гидроксиэкдизон-22-н-пропиловый эфир, 24-гидроксициастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-н-бутиловый эфир, понастерон А 22-гемисукцинат, 22-ацетоацетил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-22-бензиловый эфир, канесценстерон, 20-гидроксиэкдизон-22-гемисукцинат, инокостерон-26-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, 20-гидроксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 20-гидроксиэкдизон-25-β-D-глюкопиранозид, силенеозид А (20-гидроксиэкдизон-22α-галактозид), 3-дезокси-1β,20-дигидроксиэкдизон (3-дезоксиинтегристерон А), 2-дезоксиинтегристерон А, 1-эпи-интегристерон А, интегристерон А, силенеозид С (интегристерон А 22α-галактозид), 2,22-дидезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 2-дезокси-20,26-дигидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, понастерон А 2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-βD-глюкопиранозид, 2-дансил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-2,22-диметиловый эфир, понастерон А 3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид В), 20-гидроксиэкдизон-3-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид А), 20-гидроксиэкдизон-3-β-D-глюкопиранозид, силенеозид D (20-гидроксиэкдизон-3β-галактозид), 20-гидроксиэкдизон 3β-D-глюкопиранозил-[1-3]-β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид С), 20-гидроксиэкдизон-3,22-диметиловый эфир, циастерон-3-ацетат, 2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизон, 3-эпи-20-гидроксиэкдизон (коронатастерон), рапистерон D, 3-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 5β-гидрокси-25,26-дидегидропонастерон А, 5β-гидроксистахистерон С, 25-дезоксиполиподин В, полиподин В, 25-фторполиподин В, 5β-гидроксиабутастерон, 26-гидроксиполиподин В, 29-норсенгостерон, сенгостерон, 6β-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 6α-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-6-оксим, понастерон А 6-карбоксиметилоксим, 20-гидроксиэкдизон-6-карбоксиметилоксим, аюгастерон С, рапистерон В, муристерон А, атротостерон В, атротостерон А, туркестерон-2-ацетат, пунистерон (рапонтистерон), туркестерон, атротостерон С, 25-гидроксиатротостерон В, 25-гидроксиатротостерон А, паксиллостерон, туркестерон-2,22-диацетат, туркестерон-22-ацетат, туркестерон-11α-ацетат, туркестерон-2,11α-диацетат, туркестерон-11α-пропионат, туркестерон-11α-бутаноат, туркестерон-11α-гексаноат, туркестерон-11α-деканоат, туркестерон-11α-лаурат, туркестерон-11α-миристат, туркестерон-11α-арахидат, 22-дегидро-12β-гидроксинорсенгостерон, 22-дегидро-12β-гидроксициастерон, 22-дегидро-12β-гидроксисенгостерон, 14-дезокси(14α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-14-метиловый эфир, 14α-пергидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-14,22-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2,3,14,22-тетраметиловый эфир, (20S)-22-дезокси-20,21-дигидроксиэкдизон, 22,25-дидезоксиэкдизон, (22S)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, (22R)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, 22-дезоксиэкдизон, 25-дезоксиэкдизон, 22-дегидроэкдизон, экдизон, 22-эпи-экдизон, 24-метилэкдизон (20-дезоксимакистерон А), экдизон-22-гемисукцинат, 25-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, экдизон-22-миристат, 22-дегидро-20-изо-экдизон, 20-изо-экдизон, 20-изо-22-эпи-экдизон, 2-дезоксиэкдизон, силенеозид Е (2-дезоксиэкдизон 3β-глюкозид; блечнозид А), 2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезоксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезоксиэкдизон-22-β-В-глюкопиранозид, 2-дезоксиэкдизон-25-β-В-глюкопиранозид, 2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, 3-эпи-22-изо-экдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон (силеностерон), 3-дегидроэкдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, экдизон-6-карбоксиметилоксим, экдизон-2,3-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-20,22-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, паксиллостерон-20,22-p-гидроксибензилиденацеталь, постстерон, (20R)-дигидропостстерон, (20S)дигидропостстерон, постстерон-20-дансилгидразин, (20R)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (20S)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (5α-H)-дигидрорубростерон, 2,14,22,25-тетрадезокси-5α-экдизон, 5α-кетодиол, бомбикостерол, 2α,3α,22S,25-тетрагидрокси-5α-холестан-6-он, (5α-Н)-2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, кастастерон, 24-эпи-кастастерон, (5α-Н)-2-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-22-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 24,25-дидегидродакрихайнанстерон, 25,26-дидегидродакрихайнанстерон, 5-дезоксикаладастерон (дакрихайнанстерон), (14α-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 25-гидроксидакрихайнанстерон, рубростерон, (5β-Н)-дигидрорубростерон, дигидрорубростерон-17β-ацетат, сидистерон, 20-гидроксиэкдизон-2,3,22-триацетат, 14-дезокси(14β-Н)-20-гидроксиэкдизон, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон, 9α,20-дигидроксиэкдизон, малакостерон, 2-дезоксиполиподин B-3-β-D-глюкопиранозид, аюгалактон, чеилантон В, 2β,3β,6α-тригидрокси-5β-холестан, 2β,3β,6β-тригидрокси-5β-холестан, 14-дегидрошидастерон, стахистерон В, 2β,3β,9α,20R,22R,25-гексагидрокси-5β-холест-7,14-диен-6-он, каладастерон, (14β-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 4-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 14-метил-12-ен-шидастерон, 14-метил-12-ен-15,20-дигидроксиэкдизон, подэкдизон В, 2β,3β,20R,22R-тетрагидрокси-25-фтор-5β-холест-8,14-диен-6-он (25-фторподэкдизон В), калонистерон, 14-дезокси-14,18-цикло-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9βα,14β-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон 2,3,20,22-диацетонид, 28-гомобрассинолид, изогомобрассинолид, нестероидный лиганд, который модулирует указанный индивидуально функционирующий рекомбинантный переключатель гена, или соединение формулы
или
в которой R1, R2, R3 и R4 представляют собой:
a) Н, (С1-С6)алкил; (С1-С6)галогеналкил; (С1-С6)цианоалкил; (С1-С6)гидроксиалкил; (С1-С4)алкокси(С1-С6)алкил; (С2-С6)алкенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; (С2-С6)алкинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; С3-С5циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; или
b) незамещенный или замещенный бензил, причем заместители независимо представляют собой от одного до пяти Н, галогенов, нитро, циано, гидроксилов, (С1-С6)алкилов, или (С1-С6)алкокси; и
R5 представляет собой Н; ОН; F; Cl или (С1-С6)алкокси.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере два переключателя генов.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что один из указанных переключателей генов активируется нестероидным лигандом.
15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанный нестероидный лиганд выбран из группы, включающей диацилгидразин, амидокетон и оксадиазолин.
16. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что каждый переключатель гена кодируется одной или более нуклеиновыми кислотами, расположенными в одном и том же векторном полинуклеотиде.
17. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что каждый переключатель генов образует гетеродимерный рецепторный комплекс.
18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный гетеродимерный рецепторный комплекс каждого переключателя гена имеет общий компонент.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанный общий компонент включает домен связывания лиганда RXR или химерный домен связывания лиганда RXR/USP.
20. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что каждый индивидуально функционирующий переключатель гена контролирует отдельный представляющий интерес ген.
21. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что один представляющий интерес ген способен вызвать гибель клетки.
22. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что один или более доменов связывания лигандов ядерных рецепторов представляют собой домен связывания лиганда USP, домен связывания лиганда RXR, домен связывания лиганда гомолога RXR или химерный домен связывания лиганда RXR.
23. Способ активации системы рекомбинантного переключателя гена путем введения эффективного количества лиганда, при котором указанный лиганд представляет собой:
2-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22,25-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,3,14,22-тетраметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-пропиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-бутиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-аллиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-бензиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-(28R,S)-2'-этилоксираниловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2-метиловый эфир понастерона А, 14-метиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир понастерона А, 2,22-диметиловый эфир понастерона А, 3,22-диметиловый эфир понастерона А, 14,22-диметиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир дакрихайнанстерона, 25,26-дидегидропонастерон А, (изо-стахистерон С (Δ25(26))), шидастерон (стахистерон D), стахистерон С, 22-дезокси-20-гидроксиэкдизон (таксистерон), понастерон А, полипорустерон В, 22-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 22-метиловый эфир понастерона А, 20-гидроксиэкдизон, птеростерон, (25R)-инокостерон, (25S)-инокостерон, пиннатастерон, 25-фторпонастерон А, 24(28)-дегидромакистерон А, 24-эпи-макистерон А, макистерон А, 20-гидроксиэкдизон-22-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-25-метиловый эфир, абутастерон, 22,23-ди-эпи-герадиастерон, 20,26-дигидроксиэкдизон (подэкдизон С), 24-эпи-абутастерон, герадиастерон, 29-норциастерон, аюгастерон В, 24(28)[Z]-дегидроамарастерон В, амарастерон А, макистерон С, рапистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22,25-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-22-этиловый эфир, картамостерон, 24(25)-дегидропрециастерон, левзеястерон, циастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-аллиловый эфир, 24(28)[Z]-дегидро-29-гидроксимакистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, витикостерон Е (20-гидроксиэкдизон 25-ацетат), 20-гидроксиэкдизон-22-н-пропиловый эфир, 24-гидроксициастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-н-бутиловый эфир, понастерон А 22-гемисукцинат, 22-ацетоацетил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-22-бензиловый эфир, канесценстерон, 20-гидроксиэкдизон-22-гемисукцинат, инокостерон-26-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, 20-гидроксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 20-гидроксиэкдизон-25-β-D-глюкопиранозид, силенеозид А (20-гидроксиэкдизон-22α-галактозид), 3-дезокси-1β,20-дигидроксиэкдизон (3-дезоксиинтегристерон А), 2-дезоксиинтегристерон А, 1-эпи-интегристерон А, интегристерон А, силенеозид С (интегристерон А 22α-галактозид), 2,22-дидезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 2-дезокси-20,26-дигидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, понастерон А 2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-β-D-глюкопиранозид, 2-дансил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-2,22-диметиловый эфир, понастерон А 3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид В), 20-гидроксиэкдизон-3-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид А), 20-гидроксиэкдизон-3-β-D-глюкопиранозид, силенеозид D (20-гидроксиэкдизон-3α-галактозид), 20-гидроксиэкдизон 3β-D-глюкопиранозил-[1-3]-β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид С), 20-гидроксиэкдизон-3,22-диметиловый эфир, циастерон-3-ацетат, 2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизон, 3-эпи-20-гидроксиэкдизон (коронатастерон), рапистерон D, 3-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 5β-гидрокси-25,26-дидегидропонастерон А, 5β-гидроксистахистерон С, 25-дезоксиполиподин В, полиподин В, 25-фторполиподин В, 5β-гидроксиабутастерон, 26-гидроксиполиподин В, 29-норсенгостерон, сенгостерон, 6β-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 6α-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-6-оксим, понастерон А 6-карбоксиметилоксим, 20-гидроксиэкдизон-6-карбоксиметилоксим, аюгастерон С, рапистерон В, муристерон А, атротостерон В, атротостерон А, туркестерон-2-ацетат, пунистерон (рапонтистерон), туркестерон, атротостерон С, 25-гидроксиатротостерон В, 25-гидроксиатротостерон А, паксиллостерон, туркестерон-2,22-диацетат, туркестерон-22-ацетат, туркестерон-11α-ацетат, туркестерон-2,11α-диацетат, туркестерон-11α-пропионат, туркестерон-11α-бутаноат, туркестерон-11α-гексаноат, туркестерон-11α-деканоат, туркестерон-11α-лаурат, туркестерон-11α-миристат, туркестерон-11α-арахидат, 22-дегидро-12β-гидроксинорсенгостерон, 22-дегидро-12β-гидроксициастерон, 22-дегидро-12β-гидроксисенгостерон, 14-дезокси(14α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-14-метиловый эфир, 14α-пергидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-14,22-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2,3,14,22-тетраметиловый эфир, (20S)-22-дезокси-20,21-дигидроксиэкдизон, 22,25-дидезоксиэкдизон, (22S)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, (22R)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, 22-дезоксиэкдизон, 25-дезоксиэкдизон, 22-дегидроэкдизон, экдизон, 22-эпи-экдизон, 24-метилэкдизон (20-дезоксимакистерон А), экдизон-22-гемисукцинат, 25-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, экдизон-22-миристат, 22-дегидро-20-изо-экдизон, 20-изо-экдизон, 20-изо-22-эпи-экдизон, 2-дезоксиэкдизон, силенеозид Е (2-дезоксиэкдизон 3β-глюкозид; блечнозид А), 2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезоксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 2-дезоксиэкдизон 25-β-D-глюкопиранозид, 2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, 3-эпи-22-изо-экдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон (силеностерон), 3-дегидроэкдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, экдизон-6-карбоксиметилоксим, экдизон-2,3-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-20,22-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, паксиллостерон-20,22-p-гидроксибензилиден ацеталь, постстерон, (20R)-дигидропостстерон, (20S)дигидропостстерон, постстерон-20-дансилгидразин, (20S)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (20S)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (5α-Н)-дигидрорубростерон, 2,14,22,25-тетрадезокси-5α-экдизон, 5α-кетодиол, бомбикостерол, 2α,3α,22S,25-тетрагидрокси-5α-холестан-6-он, (5α-Н)-2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, кастастерон, 24-эпи-кастастерон, (5α-Н)-2-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-22-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 24,25-дидегидродакрихайнанстерон, 25,26-дидегидродакрихайнанстерон, 5-дезоксикаладастерон (дакрихайнанстерон), (14α-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 25-гидроксидакрихайнанстерон, рубростерон, (5β-Н)-дигидрорубростерон, дигидрорубростерон-17β-ацетат, сидистерон, 20-гидроксиэкдизон-2,3,22-триацетат, 14-дезокси(14β-Н)-20-гидроксиэкдизон, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон, 9α,20-дигидроксиэкдизон, малакостерон, 2-дезоксиполиподин B-3-β-D-глюкопиранозид, аюгалактон, чеилантон В, 2β,3β,6α-тригидрокси-5β-холестан, 2β,3β,6β-тригидрокси-5β-холестан, 14-дегидрошидастерон, стахистерон В, 2β,3β,9α,20R,22R,25-гексагидрокси-5β-холест-7,14-диен-6-он, каладастерон, (14β-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 4-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 14-метил-12-ен-шидастерон, 14-метил-12-ен-15,20-дигидроксиэкдизон, подэкдизон В, 2β,3β,20R,22R-тетрагидрокси-25-фтор-5β-холест-8,14-диен-6-он (25-фторподэкдизон В), калонистерон, 14-дезокси-14,18-цикло-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9β,14β-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, 28-гомобрассинолид, изогомобрассинолид, нестероидный лиганд или соединение по п.1, причем указанная композиция рекомбинантного переключателя гена чувствительна к указанному лиганду.
24. Способ модулирования экспрессии представляющего интерес гена в клетке хозяина, при котором указанная клетка-хозяин содержит первую рекомбинантную кассету, причем указанная первая рекомбинантная кассета включает:
первый полинуклеотид, кодирующий один или более полипептидов, совместно содержащих:
домен трансактивации;
ДНК-связывающий домен, распознающий элемент ответа, функционально связанный с представляющим интерес геном, экспрессию которого предполагается модулировать;
домен связывания лиганда ядерного рецептора, домен связывания лиганда ядерного рецептора группы Н, домен связывания лиганда экдизонового рецептора, домен связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana с мутацией по типу замены, V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana или E274V/V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana, и
вторую рекомбинантную кассету, включающую:
элемент ответа, способный связываться с указанным ДНК-связывающим доменом;
промотор, функционально связанный с указанным элементом ответа; и
представляющий интерес ген;
при этом указанный способ включает приведение в контакт указанной клетки хозяина с соединением формулы
или
где
R1, R2, R3 и R4 представляют собой:
а) Н, (С1-С6)алкил; (С1-С6)галогеналкил; (С1-С6)цианоалкил; (C1-С6)гидроксиалкил; (С1-С4)алкокси(С1-С6)алкил; (С2-С6)алкенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; (С2-С6)алкинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (С1-С4)алкил; С3-С5циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, циано, гидроксил или (C1-С4)алкил; или
и) незамещенный или замещенный бензил, причем заместители независимо представляют собой от одного до пяти И, галогенов, нитро, циано, гидроксилов, (С1-С6)алкилов или (С1-С6)алкокси; и
R5 представляет собой Н; ОН; F; Cl; или (С1-С6)алкокси;
при условии, что:
если R1, R2, R3 и R4 представляют собой изопропил, то R5 не представляет собой гидрокси;
если R1, R2, R3 и R4 представляют собой Н, то R5 не представляет собой метокси;
если R1, R2 и R3 представляют собой Н и R5 представляет собой гидрокси, то R4 не представляет собой метил или этил;
если один, два или три из R1, R2 или R4 представляют собой метил, то домен связывания лиганда ядерного рецептора группы Н не представляет собой домен связывания лиганда дикого типа из Bombyx mori, Manduca sexta, Choristoneura fumiferana, Drosophila melanogaster, Aedes aegypti, Amblyomma americanum, Bemisia argentifolii, Nephotettix cincticeps, Tenebrio molitor и не представляет собой E274V/V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда из Choristoneura fumiferana; причем
если (1) R1, R2, R3 и R4 представляют собой H и R5 представляет собой Н, гидроксил или фтор, или (2) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой метил и остальные представляют собой Н, и R5 представляет собой Н или гидроксил, или (3) один из R1, R2 и R3 представляют собой метил, R4 представляет собой метил и R5 представляет собой Н или гидроксил, или (4) все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил и R5 представляет собой гидроксил, или (5) все R1, R2 и R3 представляют собой Н, R4 представляет собой н-пропил или бензил и R5 представляет собой гидроксил, то домен связывания лиганда ядерного рецептора группы Н не представляет собой домен связывания лиганда дикого типа из Choristoneura fumiferana или E274V/V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда из Choristoneura fumiferana.
25. Способ модулирования экспрессии представляющего интерес гена в клетке-хозяине, при котором указанная клетка-хозяин содержит:
первую рекомбинантную кассету, включающую первый полинуклеотид, кодирующий первый полипептид, содержащий:
домен трансактивации;
домен связывания лигандов ядерного рецептора группы Н;
вторую рекомбинантную кассету, включающую второй полинуклеотид, кодирующий второй полипептид, содержащий:
ДНК-связывающий домен, распознающий элемент ответа, функционально связанный с представляющим интерес геном, экспрессию которого предполагается модулировать;
домен связывания лиганда ядерного рецептора группы Н, домен связывания лиганда экдизонового рецептора, домен связывания лиганда экдизонового рецептора с мутацией по типу замены, V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana или E274V/V390I/Y410E мутант домена связывания лиганда экдизонового рецептора из Choristoneura fumiferana;
третью рекомбинантную кассету, включающую:
элемент ответа, способный связываться с указанным ДНК-связывающим доменом;
промотор, функционально связанный с указанным элементом ответа; и
представляющий интерес ген;
при этом указанный способ включает приведение в контакт указанной клетки хозяина с соединением, которое представляет собой: 2-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14-метиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 3,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 14,22-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22,25-диметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2,3,14,22-тетраметиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-м-пропиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-н-бутиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-аллиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-бензиловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 22-(28R,S)-2'-этилоксираниловый эфир 20-гидроксиэкдизона, 2-метиловый эфир понастерона А, 14-метиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир понастерона А, 2,22-диметиловый эфир понастерона А, 3,22-диметиловый эфир понастерона А, 14,22-диметиловый эфир понастерона А, 22-метиловый эфир дакрихайнанстерона, 25,26-дидегидропонастерон А, (изо-стахистерон С (Δ25(26))), шидастерон (стахистерон D), стахистерон С, 22-дезокси-20-гидроксиэкдизон (таксистерон), понастерон А, полипорустерон В, 22-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 22-метиловый эфир понастерона А, 20-гидроксиэкдизон, птеростерон, (25R)-инокостерон, (25S)-инокостерон, пиннатастерон, 25-фторпонастерон А, 24(28)-дегидромакистерон А, 24-эпи-макистерон А, макистерон А, 20-гидроксиэкдизон-22-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-25-метиловый эфир, абутастерон, 22,23-ди-эпи-герадиастерон, 20,26-дигидроксиэкдизон (подэкдизон С), 24-эпи-абутастерон, герадиастерон, 29-норциастерон, аюгастерон В, 24(28)[Z]-дегидроамарастерон В, амарастерон А, макистерон С, рапистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22,25-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-22-этиловый эфир, картамостерон, 24(25)-дегидропрециастерон, левзеястерон, циастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-аллиловый эфир, 24(28)[Z]-дегидро-29-гидроксимакистерон С, 20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, витикостерон Е (20-гидроксиэкдизон-25-ацетат), 20-гидроксиэкдизон-22-н-пропиловый эфир, 24-гидроксициастерон, 20-гидроксиэкдизон-22-н-бутиловый эфир, понастерон А 22-гемисукцинат, 22-ацетоацетил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-22-бензиловый эфир, канесценстерон, 20-гидроксиэкдизон-22-гемисукцинат, инокостерон-26-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, 20-гидроксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 20-гидроксиэкдизон-25-β-D-глюкопиранозид, силенеозид А (20-гидроксиэкдизон-22α-галактозид), 3-дезокси-1β,20-дигидроксиэкдизон (3-дезоксиинтегристерон А), 2-дезоксиинтегристерон А, 1-эпи-интегристерон А, интегристерон А, силенеозид С (интегристерон А 22α-галактозид), 2,22-дидезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 2-дезокси-20,26-дигидроксиэкдизон, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезокси-20-гидроксиэкдизон-22-бензоат, понастерон А 2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-2-гемисукцинат, 20-гидроксиэкдизон-2-β-D-глюкопиранозид, 2-дансил-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-2,22-диметиловый эфир, понастерон А - 3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид В), 20-гидроксиэкдизон-3-метиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-3-ацетат, 20-гидроксиэкдизон-3β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид А), 20-гидроксиэкдизон-3-β-D-глюкопиранозид, силенеозид D (20-гидроксиэкдизон-3α-галактозид), 20-гидроксиэкдизон 3β-D-глюкопиранозил-[1-3]-β-D-ксилопиранозид (лимнантеозид С), 20-гидроксиэкдизон-3,22-диметиловый эфир, циастерон-3-ацетат, 2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизон, 3-эпи-20-гидроксиэкдизон (коронатастерон), рапистерон D, 3-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 5 В-гидрокси-25,26-дидегидропонастерон А, 5β-гидроксистахистерон С, 25-дезоксиполиподин В, полиподин В, 25-фторполиподин В, 5β-гидроксиабутастерон, 26-гидроксиполиподин В, 29-норсенгостерон, сенгостерон, 3β-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 6α-гидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-6-оксим, понастерон А 6-карбоксиметилоксим, 20-гидроксиэкдизон-6-карбоксиметилоксим, аюгастерон С, рапистерон В, муристерон А, атротостерон В, атротостерон А, туркестерон-2-ацетат, пунистерон (рапонтистерон), туркестерон, атротостерон С, 25-гидроксиатротостерон В, 25-гидроксиатротостерон А, паксиллостерон, туркестерон-2,22-диацетат, туркестерон-22-ацетат, туркестерон-11α-ацетат, туркестерон-2,11α-диацетат, туркестерон-11α-пропионат, туркестерон-11α-бутаноат, туркестерон-11α-гексаноат, туркестерон-11α-деканоат, туркестерон-11α-лаурат, туркестерон-11α-миристат, туркестерон-11α-арахидат, 22-дегидро-12β-гидроксинорсенгостерон, 22-дегидро-12β-гидроксициастерон, 22-дегидро-12β-гидроксисенгостерон, 14-дезокси(14α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон-14-метиловый эфир, 14α-пергидрокси-20-гидроксиэкдизон, 20-гидроксиэкдизон 14,22-диметиловый эфир, 20-гидроксиэкдизон-2,3,14,22-тетраметиловый эфир, (20S)-22-дезокси-20,21-дигидроксиэкдизон, 22,25-дидезоксиэкдизон, (22S)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, (22R)-20-(2,2'-диметилфуранил)экдизон, 22-дезоксиэкдизон, 25-дезоксиэкдизон, 22-дегидроэкдизон, экдизон, 22-эпи-экдизон, 24-метилэкдизон (20-дезоксимакистерон А), экдизон-22-гемисукцинат, 25-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, экдизон-22-миристат, 22-дегидро-20-изо-экдизон, 20-изо-экдизон, 20-изо-22-эпи-экдизон, 2-дезоксиэкдизон, силенеозид Е (2-дезоксиэкдизон 3β-глюкозид; блечнозид А), 2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, 2-дезоксиэкдизон-3,22-диацетат, 2-дезоксиэкдизон-22-β-D-глюкопиранозид, 2-дезоксиэкдизон-25-β-D-глюкопиранозид, 2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, 3-эпи-22-изо-экдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон (силеностерон), 3-дегидроэкдизон, 3-дегидро-2-дезоксиэкдизон-22-ацетат, экдизон-6-карбоксиметилоксим, экдизон-2,3-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-2,3-ацетонид, 20-гидроксиэкдизон-20,22-ацетонид, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, паксиллостерон-20,22-р-гидроксибензилиден ацеталь, постстерон, (20R)-дигидропостстерон, (20S)дигидропостстерон, постстерон-20-дансилгидразин, (20S)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)-дигидропостстерон-2,3,20-трибензоат, (20R)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (20S)дигидропостстерон-2,3-ацетонид, (5α-Н)-дигидрорубростерон, 2,14,22,25-тетрадезокси-5α-экдизон, 5α-кетодиол, бомбикостерол, 2α,3α,22S,25-тетрагидрокси-5α-холестан-6-он, (5α-Н)-2-дезокси-21-гидроксиэкдизон, кастастерон, 24-эпи-кастастерон, (5α-Н)-2-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-22-дезоксиинтегристерон А, (5α-Н)-20-гидроксиэкдизон, 24,25-дидегидродакрихайнанстерон, 25,26-дидегидродакрихайнанстерон, 5-дезоксикаладастерон (дакрихайнанстерон), (14α-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 25-гидроксидакрихайнанстерон, рубростерон, (5β-Н)-дигидрорубростерон, дигидрорубростерон-17β-ацетат, сидистерон, 20-гидроксиэкдизон-2,3,22-триацетат, 14-дезокси(14β-Н)-20-гидроксиэкдизон, 14-эпи-20-гидроксиэкдизон, 9α,20-дигидроксиэкдизон, малакостерон, 2-дезоксиполиподин B-3-β-D-глюкопиранозид, аюгалактон, чеилантон В, 2β,3β,6α-тригидрокси-5β-холестан, 2β,3β,6β-тригидрокси-5β-холестан, 14-дегидрошидастерон, стахистерон В, 2β,3β,9α,20R,22R,25-гексагидрокси-5β-холест-7,14-диен-6-он, каладастерон, (14β-Н)-14-дезокси-25-гидроксидакрихайнанстерон, 4-дегидро-20-гидроксиэкдизон, 14-метил-12-ен-шидастерон, 14-метил-12-ен-15,20-дигидроксиэкдизон, подэкдизон В, 2β,3β,20R,22R-тетрагидрокси-25-фтор-5β-холест-8,14-диен-6-он (25-фторподэкдизон В), калонистерон, 14-дезокси-14,18-цикло-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9β,14β-эпокси-20-гидроксиэкдизон, 9α,14α-эпокси-20-гидроксиэкдизон-2,3,20,22-диацетонид, 28-гомобрассинолид, изогомобрассинолид, с нестероидным лигандом или соединением по п.1.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3664808P | 2008-03-14 | 2008-03-14 | |
| US61/036,648 | 2008-03-14 | ||
| US4705708P | 2008-04-22 | 2008-04-22 | |
| US61/047,057 | 2008-04-22 | ||
| US6070608P | 2008-06-11 | 2008-06-11 | |
| US61/060,706 | 2008-06-11 | ||
| PCT/US2009/001639 WO2009114201A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-16 | Steroidal ligands and their use in gene switch modulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010140194A true RU2010140194A (ru) | 2012-04-20 |
| RU2487134C2 RU2487134C2 (ru) | 2013-07-10 |
Family
ID=41065739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010140194/04A RU2487134C2 (ru) | 2008-03-14 | 2009-03-16 | Стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8536354B2 (ru) |
| EP (1) | EP2265116A4 (ru) |
| JP (1) | JP5777890B2 (ru) |
| KR (1) | KR101695035B1 (ru) |
| CN (1) | CN102014626B (ru) |
| AU (1) | AU2009223721B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0908747A2 (ru) |
| CA (1) | CA2718494C (ru) |
| IL (1) | IL208692A (ru) |
| MX (2) | MX336947B (ru) |
| RU (1) | RU2487134C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009114201A2 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009114201A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intrexon Corporation | Steroidal ligands and their use in gene switch modulation |
| CN102234303B (zh) * | 2010-05-07 | 2013-04-03 | 重庆植恩药业有限公司 | 蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途 |
| FR2982489B1 (fr) * | 2011-11-10 | 2013-12-27 | Inst Biophytis Sas | Phytoecdysones pour leur utilisation dans la stabilisation du poids apres un regime amaigrissant |
| FR3021318B1 (fr) * | 2014-05-20 | 2017-04-28 | Inst Biophytis | Produits derives de la 20-hydroxyecdysone et leur utilisation dans la preparation de medicaments |
| CN104756919B (zh) * | 2015-04-20 | 2017-05-03 | 福建师范大学 | 一种诱导龟足金星幼虫附着变态的方法 |
| US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
| CN109071626A (zh) | 2016-02-24 | 2018-12-21 | 阿罗姆斯公司 | 用于检测气味、香味和味道的生物传感器 |
| US11446398B2 (en) | 2016-04-11 | 2022-09-20 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
| UY37343A (es) | 2016-07-25 | 2018-02-28 | Intrexon Corp | Control del fenotipo en plantas |
| CN112481217A (zh) | 2016-09-01 | 2021-03-12 | 嵌合体生物工程公司 | Gold优化的car t-细胞 |
| CA3049652A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Intrexon Corporation | Modulating expression of polypeptides via new gene switch expression systems |
| FR3078252B1 (fr) * | 2018-02-28 | 2020-08-14 | Biophytis | Phytoecdysones pour leur utilisation dans la prevention de la perte de force musculaire lors d’une immobilisation |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981784A (en) | 1987-12-02 | 1991-01-01 | The Salk Institute For Biological Studies | Retinoic acid receptor method |
| CA2075192A1 (en) | 1990-03-22 | 1991-09-23 | Anthony E. Oro | Insect retinoid receptor compositions and methods |
| CA2213340C (en) | 1995-03-03 | 2011-07-26 | Novartis Ag | Control of gene expression in plants by receptor mediated transactivation in the presence of a chemical ligand |
| WO1996037609A1 (en) | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Zeneca Limited | A gene switch comprising an ecdysone receptor |
| CN1215432A (zh) | 1996-04-05 | 1999-04-28 | 索尔克生物学研究所 | 调节外源性基因在哺乳动物系统中表达的激素介导的方法及其相关产物 |
| AU738494B2 (en) | 1997-07-10 | 2001-09-20 | Salk Institute For Biological Studies, The | Modified lepidopteran receptors and hybrid multifunctional proteins for use in regulation of transgene expression |
| US6333318B1 (en) * | 1998-05-14 | 2001-12-25 | The Salk Institute For Biological Studies | Formulations useful for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
| US6258603B1 (en) | 1998-06-17 | 2001-07-10 | Rohm And Haas Company | Ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
| AU3642601A (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-30 | Avigen, Inc. | Ecdysone-inducible adeno-associated virus expression vectors |
| WO2001070816A2 (en) | 2000-03-22 | 2001-09-27 | Rohm And Haas Company | Ecdysone receptor-based inducible gene expression system |
| US20040033600A1 (en) | 2001-03-21 | 2004-02-19 | Palli Subba Reddy | Ecdysone receptor-based inducible gene expression system |
| US8105825B2 (en) | 2000-10-03 | 2012-01-31 | Intrexon Corporation | Multiple inducible gene regulation system |
| JP4955904B2 (ja) | 2001-02-20 | 2012-06-20 | イントレキソン コーポレーション | 新規エクジソン受容体／無脊椎動物レチノイドｘ受容体−ベースの誘導性遺伝子発現システム |
| WO2002066615A2 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Rheogene, Inc. | Novel substitution mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system |
| CA2445796C (en) | 2001-02-20 | 2014-09-16 | Rheogene, Inc. | Novel substitution mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system |
| US7531326B2 (en) | 2001-02-20 | 2009-05-12 | Intrexon Corporation | Chimeric retinoid X receptors and their use in a novel ecdysone receptor-based inducible gene expression system |
| US7919269B2 (en) | 2001-09-26 | 2011-04-05 | Intrexon Corporation | Whitefly ecdysone receptor nucleic acids, polypeptides, and uses thereof |
| WO2003027289A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Rheo Gene Holdings, Inc. | Leafhopper ecdysone receptor nucleic acids, polypeptides, and uses thereof |
| US20050228016A1 (en) | 2002-06-13 | 2005-10-13 | Enrique Michelotti | Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
| US7375093B2 (en) * | 2002-07-05 | 2008-05-20 | Intrexon Corporation | Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
| US20040049437A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-11 | Govone Solutions, Lp | Method, system and computer program product for automating transaction tax calculation |
| AU2003284316A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Caged ligands and uses thereof |
| US7304161B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-12-04 | Intrexon Corporation | Diaclhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes in mammalian systems via an ecdysone receptor complex |
| US7304162B2 (en) | 2003-02-21 | 2007-12-04 | Intrexon Corporation | Oxadiazoline ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
| US7456315B2 (en) | 2003-02-28 | 2008-11-25 | Intrexon Corporation | Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
| FR2863878B1 (fr) * | 2003-12-22 | 2006-06-30 | Oreal | Utilisation d'ecdysteroides pour la preparation de compositions dermathologiques ou cosmetiques anti-chute de cheveux. |
| US7935510B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-05-03 | Intrexon Corporation | Mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system |
| US20050191385A1 (en) * | 2004-10-25 | 2005-09-01 | Amato Daniel K. | Natural product derivatives as food supplements and pharmaceuticals |
| WO2009114201A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intrexon Corporation | Steroidal ligands and their use in gene switch modulation |
-
2009
- 2009-03-16 WO PCT/US2009/001639 patent/WO2009114201A2/en active Application Filing
- 2009-03-16 CN CN200980116670.7A patent/CN102014626B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-16 US US12/404,943 patent/US8536354B2/en active Active
- 2009-03-16 KR KR1020107022930A patent/KR101695035B1/ko active IP Right Grant
- 2009-03-16 EP EP09718924A patent/EP2265116A4/en not_active Withdrawn
- 2009-03-16 BR BRPI0908747A patent/BRPI0908747A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-16 MX MX2013006609A patent/MX336947B/es unknown
- 2009-03-16 JP JP2010550704A patent/JP5777890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-16 MX MX2010009996A patent/MX2010009996A/es active IP Right Grant
- 2009-03-16 CA CA2718494A patent/CA2718494C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-16 RU RU2010140194/04A patent/RU2487134C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-16 AU AU2009223721A patent/AU2009223721B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-10-13 IL IL208692A patent/IL208692A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-07-22 US US13/947,631 patent/US9243263B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX336947B (es) | 2016-02-08 |
| MX2010009996A (es) | 2010-10-20 |
| US8536354B2 (en) | 2013-09-17 |
| BRPI0908747A2 (pt) | 2023-04-18 |
| KR101695035B1 (ko) | 2017-01-23 |
| IL208692A0 (en) | 2010-12-30 |
| EP2265116A4 (en) | 2013-02-06 |
| CA2718494A1 (en) | 2009-09-17 |
| US20090298175A1 (en) | 2009-12-03 |
| AU2009223721A1 (en) | 2009-09-17 |
| IL208692A (en) | 2016-10-31 |
| KR20100127828A (ko) | 2010-12-06 |
| WO2009114201A2 (en) | 2009-09-17 |
| WO2009114201A3 (en) | 2009-12-30 |
| EP2265116A2 (en) | 2010-12-29 |
| JP2011518121A (ja) | 2011-06-23 |
| US9243263B2 (en) | 2016-01-26 |
| CA2718494C (en) | 2016-05-17 |
| US20140057349A1 (en) | 2014-02-27 |
| CN102014626B (zh) | 2016-01-13 |
| RU2487134C2 (ru) | 2013-07-10 |
| CN102014626A (zh) | 2011-04-13 |
| JP5777890B2 (ja) | 2015-09-09 |
| AU2009223721B2 (en) | 2015-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2010140194A (ru) | Стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов | |
| Xu et al. | Activation of transcription through the ligand‐binding pocket of the orphan nuclear receptor ultraspiracle | |
| Djerassi | Recent studies in the marine sterol field | |
| Tapia-Ramírez et al. | A single zinc finger motif in the silencing factor REST represses the neural-specific type II sodium channel promoter | |
| Tong et al. | Interaction between GATA and the C/EBP family of transcription factors is critical in GATA-mediated suppression of adipocyte differentiation | |
| Madden et al. | Transcriptional repression mediated by the WT1 Wilms tumor gene product | |
| Mackintosh et al. | The molecular pathogenesis of Ewing sarcoma | |
| JP2011518121A5 (ru) | ||
| Palanker et al. | Dynamic regulation of Drosophila nuclear receptor activity in vivo | |
| Zhang et al. | Mechanisms of STIM1 activation of store-independent leukotriene C4-regulated Ca2+ channels | |
| Szüts et al. | LexA chimeras reveal the function of Drosophila Fos as a context-dependent transcriptional activator | |
| Schwartz et al. | FTZ‐Factor1 and Fushi tarazu interact via conserved nuclear receptor and coactivator motifs | |
| Seldin et al. | Epithelial spindle orientation diversities and uncertainties: recent developments and lingering questions | |
| Henriquez et al. | C/EBPβ binds the P1 promoter of the Runx2 gene and up‐regulates Runx2 transcription in osteoblastic cells | |
| Liu et al. | Teleost FTZ-F1 homolog and its splicing variant determine the expression of the salmon gonadotropin IIβ subunit gene | |
| Greiner et al. | Functional analysis of retinoid Z receptor beta, a brain-specific nuclear orphan receptor. | |
| Dolbier Jr | Cycloadditions of fluoroallene and 1, 1-difluoroallene | |
| Matsuda et al. | Negative feedback loop in T‐cell activation through MAPK‐catalyzed threonine phosphorylation of LAT | |
| Billas et al. | Ligand‐binding pocket of the ecdysone receptor | |
| EA201190060A1 (ru) | Вариация импрегнирования оловом катализатора дегидрирования алканов | |
| KR870010418A (ko) | 피리딘 유도체 | |
| Tang et al. | Emi2-mediated Inhibition of E2-substrate Ubiquitin Transfer by the Anaphase-promoting Complex/Cyclosome through a D-Box–independent Mechanism | |
| Daino et al. | Both the basal transcriptional activity of the GADD45A gene and its enhancement after ionizing irradiation are mediated by AP-1 element | |
| Liu et al. | Circadian regulation of nocturnin transcription by phosphorylated CREB in Xenopus retinal photoreceptor cells | |
| Ishida et al. | Inhibitory action of 4-aminopyridine on Ca (2+)-ATPase of the mammalian sarcoplasmic reticulum. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in inventorship |
Effective date: 20131211 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200317 |