RU2009110206A - Азабензотиофенильные соединения и способы применения - Google Patents

Азабензотиофенильные соединения и способы применения Download PDF

Info

Publication number
RU2009110206A
RU2009110206A RU2009110206/04A RU2009110206A RU2009110206A RU 2009110206 A RU2009110206 A RU 2009110206A RU 2009110206/04 A RU2009110206/04 A RU 2009110206/04A RU 2009110206 A RU2009110206 A RU 2009110206A RU 2009110206 A RU2009110206 A RU 2009110206A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cr19r20
cr14r15
nhc
carbocyclyl
Prior art date
Application number
RU2009110206/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2444524C2 (ru
Inventor
Стефен ПРАЙС (GB)
Стефен Прайс
Карен УИЛЛЬЯМС (GB)
Карен Уилльямс
Паскаль Пьер САВИ (GB)
Паскаль Пьер САВИ
Хейзел Джоан ДАЙК (GB)
Хейзел Джоан Дайк
Джон Гари МОНТАНА (GB)
Джон Гари Монтана
Марк С. СТЭНЛИ (US)
Марк С. Стэнли
Лян БАО (US)
Лян Бао
Original Assignee
Дженентек, Инк. (Us)
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. (Us), Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк. (Us)
Publication of RU2009110206A publication Critical patent/RU2009110206A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2444524C2 publication Critical patent/RU2444524C2/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! и его сольваты и соли, ! где Z1 представляет собой CR1 или N; ! Z2 представляет собой CR2 или N; ! Z3 представляет собой CR3 или N; ! Z4 представляет собой CR4 или N; ! где один или два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N; ! R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, CN, CF3, ! -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, ! -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, ! -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, ! -(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, ! -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, ! -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12), ! -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, ! -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), ! -(CR14R15)nSC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, ! (C1-C12)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, карбоциклила, ! гетероциклила, арила и гетероарила; ! W представляет собой ! R5 и R6 независимо выбирают из Н или (C1-C12)алкила; ! Х1 выбирают из R11, -OR11, -NR11R12, -S(O)R11 и S(O)2R11; когда Х1 представляет собой R11 или -OR11, R11 или -OR11 из Х1 и -R5, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF3, ! -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6)алкила, -(CR19R20)nC(=Y')R16, ! -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, ! -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, ! -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, ! -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, ! -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), ! -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), ! -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, ! -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, ! -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; ! Х2 выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила; ! R11, R12 и R13 независимо представляют собой

Claims (23)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
и его сольваты и соли,
где Z1 представляет собой CR1 или N;
Z2 представляет собой CR2 или N;
Z3 представляет собой CR3 или N;
Z4 представляет собой CR4 или N;
где один или два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, CN, CF3,
-OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11,
-(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11,
-(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11,
-(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11,
-(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12,
-(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12),
-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11,
-(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11),
-(CR14R15)nSC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12,
(C1-C12)алкила, (C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила, карбоциклила,
гетероциклила, арила и гетероарила;
W представляет собой
Figure 00000002
R5 и R6 независимо выбирают из Н или (C1-C12)алкила;
Х1 выбирают из R11, -OR11, -NR11R12, -S(O)R11 и S(O)2R11; когда Х1 представляет собой R11 или -OR11, R11 или -OR11 из Х1 и -R5, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF3,
-OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6)алкила, -(CR19R20)nC(=Y')R16,
-(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17,
-(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17,
-(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17,
-(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16,
-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16),
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17),
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17,
-(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16,
-(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;
Х2 выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R11, R12 и R13 независимо представляют собой Н, (C1-C12)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, (C1-C6)алкила, -ОН, -SH, -O(C1-C6)алкила,
-S(C1-C6)алкила, -NH2, -NH(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)2,
-SO2(C1-C6)алкила, -CO2H, -CO2(C1-C6)алкила, -C(O)NH2,
-C(O)NH(C1-C6)алкила, -C(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)CO(О)(C1-C6)алкила, -NHC(O)(C1-C6)алкила,
-NHSO2(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)SO2(C1-C6)алкила,
-SO2NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, -SO2N(C1-С6алкил)2, -OC(O)NH2,
-OC(O)NH(C1-C6)алкила, -OC(O)N(C1-С6алкил)2, -OC(O)O(C1-C6)алкила,
-NHC(O)NH(C1-C6)алкила, -NHC(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)C(O)NH(C1-C6)алкила,
-N(C1-С6алкил)C(O)N(C1-С6алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6)алкила и
-N(C1-С6алкил)C(O)О(C1-C6)алкила;
R14 и R15 независимо выбирают из Н, (C1-C12)алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;
m и n независимо выбирают из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y независимо представляет собой O, NR11 или S;
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил в R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 и R15 необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN,
CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6)алкила, -(CR19R20)nC(=Y')R16,
-(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17,
-(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17,
-(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17,
-(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16,
-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16),
-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17),
-(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17,
-(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16,
-(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;
каждый R16, R17 и R18 независимо представляет собой Н, (C1-C12)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, (C1-C6)алкила, -ОН, -SH,
-O(C1-C6)алкила, -S(C1-C6)алкила, -NH2, -NH(C1-C6)алкила,
-N(C1-С6алкил)2, -SO2(C1-C6)алкила, -CO2H, -CO2(C1-C6)алкила,
-C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)алкила, -C(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)С(O)(C1-C6)алкила, -NHC(O)(C1-C6)алкила,
-NHSO2(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)SO2(C1-C6)алкила, -SO2NH2,
SO2NH(C1-C6)алкила, -SO2N(C1-С6алкил)2, -OC(O)NH2,
-OC(O)NH(C1-C6)алкила, -OC(O)N(C1-С6алкил)2, -OC(O)O(C1-C6)алкила,
-NHC(O)NH(C1-C6)алкила, -NHC(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)C(O)NH(C1-C6)алкила,
-N(C1-С6алкил)C(O)N(C1-С6алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6)алкила и
-N(C1-С6алкил)C(O)О(C1-C6)алкила;
или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN,
-OCF3, CF3, -NO2, (C1-C6)алкила, -ОН, -SH, -O(C1-C6)алкила,
-S(C1-C6)алкила, -NH2, -NH(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)2,
-SO2(C1-C6)алкила, -CO2H, -CO2(C1-C6)алкила, -C(O)NH2,
-C(O)NH(C1-C6)алкила, -C(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)С(O)(C1-C6)алкила, -NHC(O)(C1-C6)алкила,
-NHSO2(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)SO2(C1-C6)алкила, -SO2NH2,
-SO2NH(C1-C6)алкила, -SO2N(C1-С6алкил)2, -OC(O)NH2,
-OC(O)NH(C1-C6)алкила, -OC(O)N(C1-С6алкил)2, -OC(O)O(C1-C6)алкила,
-NHC(O)NH(C1-C6)алкила, -NHC(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)C(O)NH(C1-C6)алкила,
-N(C1-С6алкил)C(O)N(C1-С6алкил)2, NHC(O)O(C1-C6)алкила и
-N(C1-С6алкил)C(O)О(C1-C6)алкила;
R19 и R20 независимо выбирают из Н, (C1-C12)алкила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-карбоциклила, -(CH2)n-гетероциклила и -(CH2)n-гетероарила;
R21 представляет собой (C1-C12)алкил, (C2-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый заместитель R21 необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, оксо, CN, -OCF3,
CF3, -NO2, (C1-C6)алкила, -ОН, -SH, -O(C1-C6)алкила,
-S(C1-C6)алкила, -NH2, -NH(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)2,
-SO2(C1-C6)алкила, -CO2H, -CO2(C1-C6)алкила, -C(O)NH2,
-C(O)NH(C1-C6)алкила, -C(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)С(O)(C1-C6)алкила, -NHC(O)(C1-C6)алкила,
-NHSO2(C1-C6)алкила, -N(C1-С6алкил)SO2(C1-C6)алкила, -SO2NH2,
-SO2NH(C1-C6)алкила, -SO2N(C1-С6алкил)2, -OC(O)NH2,
-OC(O)NH(C1-C6)алкила, -OC(O)N(C1-С6алкил)2, -OC(O)O(C1-C6)алкила,
-NHC(O)NH(C1-C6)алкила, -NHC(O)N(C1-С6алкил)2,
-N(C1-С6алкил)C(O)NH(C1-C6)алкила,
-N(C1-С6алкил)C(O)N(C1-С6алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6)алкила и
-N(C1-С6алкил)C(O)О(C1-C6)алкила;
каждый Y' независимо представляет собой О, NR22 или S; и
R22 представляет собой Н или (C1-C12)алкил.
2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формул I-b, I-f, I-g и I-h:
Figure 00000003
3. Соединение по п.2, где Х1 выбирают из
Figure 00000004
4. Соединение по п.2, где Х1 выбирают из
Figure 00000005
5. Соединение по п.2, где Х1 представляет собой R11, и R11 и R5 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием
Figure 00000006
6. Соединение по п.2, где Х2 представляет собой
Figure 00000007
7. Соединение по п.2, где R1 выбирают из Н, СН3, CF3, CN, -NR11R12, -OR11 и Cl.
8. Соединение по п.2, где R3 выбирают из Н, СН3, F или CF3.
9. Соединение по п.2, где R4 выбирают из CF3, Br, Cl, CN, -NR11R12, -OR11 и -C(=O)NR11R12.
10. Соединение по п.9, где R4 выбирают из Cl, Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 или -ОН.
11. Соединение по п.2, где R5 представляет собой Н или метил.
12. Соединение по п.2, где R6 представляет собой Н или метил.
13. Соединение по п.1, где W представляет собой OR11.
14. Соединение по п.13, где W представляет собой ОН.
15. Соединение, выбранное из соединений, указанных в заголовке примеров 5-12.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая второе химиотерапевтическое средство.
18. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая второе противовоспалительное средство.
19. Способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.16 или 17.
20. Способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.16 или 18.
21. Способ по п.19 или 20, где второе химиотерапевтическое или противовоспалительное средство вводят указанному млекопитающему последовательно или параллельно.
22. Способ лечения аутоиммунного заболевания, деструктивного костного расстройства, пролиферативных расстройств, инфекционного заболевания, вирусного заболевания, фиброзного заболевания, нейродегенеративного заболевания, панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.16.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий введение указанному млекопитающему второго терапевтического средства, где указанное второе терапевтическое средство вводят указанному млекопитающему последовательно или параллельно.
RU2009110206/04A 2006-08-21 2007-08-20 Азабензотиофенильные соединения и способы применения RU2444524C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83916306P 2006-08-21 2006-08-21
US60/839,163 2006-08-21
US87160006P 2006-12-22 2006-12-22
US60/871,600 2006-12-22
US60/917,624 2007-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009110206A true RU2009110206A (ru) 2010-09-27
RU2444524C2 RU2444524C2 (ru) 2012-03-10

Family

ID=42939893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009110206/04A RU2444524C2 (ru) 2006-08-21 2007-08-20 Азабензотиофенильные соединения и способы применения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2444524C2 (ru)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA11746A (en) * 1999-01-13 2005-05-13 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as MEK inhibitors.
TW564247B (en) * 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
DK1301472T3 (da) * 2000-07-19 2014-04-07 Warner Lambert Co Oxygenerede estere af 4-iod-phenylamino-benzhydroxamsyrer
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2444524C2 (ru) 2012-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011103454A (ru) Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек
RU2011103434A (ru) Изоиндолоны и способы их применения
RU2010154105A (ru) Диазакарбазолы и способы применения
AR062469A1 (es) Compuestos de azabenzotiofeno y azabenzofurano como inhibidores de la quinasa mek, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de estos en el tratamiento de trastornos inflamatorios e hiperproliferativos.
AR062468A1 (es) Compuestos de azabenzofuranil y metodos de uso
SI3099687T1 (en) MACROCYCLES WITH HETEROCYCLIC P2 'GROUPS AS FACTOR XIA INHIBITORS
RU2011152891A (ru) Диарилгидантоины
RU2010106878A (ru) Комбинация антимитотического агента и ингибитора аврора киназы как средство для лечения рака
CA2706571A1 (en) 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
AR080264A1 (es) Inhibidores ns5a de vhc
AR060054A1 (es) Inhibidores de c-met protein quinasas. composiciones farmaceuticas.
RU2350605C2 (ru) Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
RU2017126128A (ru) Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
RU2009105826A (ru) 2,4-ди(ариламино)питимидин-5-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов jak-киназ
RU2011151635A (ru) Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот
PE20011046A1 (es) Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
AR064031A1 (es) Compuestos de azaindolilo y metodos de uso
RU2008100164A (ru) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
JP2014517017A5 (ja) 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用の阻害薬としてのその使用
RU2008144806A (ru) 4-анилинохинолин-3-карбоксамиды в качестве ингибиторов csf-1r киназы
RU2004132192A (ru) Арил-алкиновые срединения в качестве гербицидов
AR081831A1 (es) Inhibidores de la proteina ns5a del virus de la hepatitis c (vhc)
RU2010121763A (ru) Производные пиридазинона и ингибиторы р2х7 рецептора
RU2007143966A (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
RU2010129910A (ru) 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160821