RU2008134424A

RU2008134424A - Способ получения производных рапамицина

Info

Publication number: RU2008134424A
Application number: RU2008134424/04A
Authority: RU
Inventors: Мурат АЦЕМОГЛЫ (CH); Мурат Ацемоглы; Забине ПФЕФФЕР (DE); Забине ПФЕФФЕР
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2006-01-24
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2010-02-27
Also published as: BRPI0707330A2; GB0601406D0; KR20080090453A; JP2009523836A; CN104211716A; US8138344B2; KR101423343B1; EP1979359A1; RU2448970C2; CA2637075A1; WO2007085400A1; JP5416412B2; US20090012298A1; AU2007209569B2; AU2007209569A1; CN101374847A; JP2013136631A

Abstract

1. Способ получения соединения формулы ! , ! в котором R1 является алкилом, алкенилом, алкинилом, гидроксиалкилом, гидроксиалкенилом, гидроксиалкинилом, бензилом, алкоксибензилом или хлорбензилом, ! R2 выбран из группы формулы ! или формулы ! где R3 выбран из водорода, алкила,алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гидроксиарилалкила, гидроксиарила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, гидроксиалкиларилалкила, дигидроксиалкиларилалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонилоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила, алкилкарбониламиноалкила, арилсульфамидоалкила, аллила, дигидроксиалкилаллила, диоксоланилаллила, карбалкоксиалкила и алкилсилила, ! R4 является водородом, метилом или образует совместно с R3 (С2-С6)алкилен, ! R5 является R6O-СН2-, ! где R6 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиалкилкарбонила, аминоалкилкарбонила, формила, арилалкила, гидроксиарилалкила, гидроксиарила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, гидроксиалкиларилалкила, дигидроксиалкиларилалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонилоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила, алкилкарбониламиноалкила, арилсульфамидоалкила, аллила, дигидроксиалкилаллила,диоксоланилаллила, карбалкоксиалкила, ! R7 СО-, ! где R7 выбран из водорода, алкила, гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы или N,N-дизамещенной аминогруппы, в которой заместители выбраны из алкила, арила или арилалкила, ! R8 NCH-, ! где R8 является алкилом, арилом, аминогруппой, алкиламиногруппой, ариламино�

Claims

1. Способ получения соединения формулы

,

в котором R₁ является алкилом, алкенилом, алкинилом, гидроксиалкилом, гидроксиалкенилом, гидроксиалкинилом, бензилом, алкоксибензилом или хлорбензилом,

R₂ выбран из группы формулы

или формулы

где R₃ выбран из водорода, алкила,алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гидроксиарилалкила, гидроксиарила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, гидроксиалкиларилалкила, дигидроксиалкиларилалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонилоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила, алкилкарбониламиноалкила, арилсульфамидоалкила, аллила, дигидроксиалкилаллила, диоксоланилаллила, карбалкоксиалкила и алкилсилила,

R₄ является водородом, метилом или образует совместно с R₃ (С₂-С₆)алкилен,

R₅ является R₆O-СН₂-,

где R₆ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиалкилкарбонила, аминоалкилкарбонила, формила, арилалкила, гидроксиарилалкила, гидроксиарила, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, гидроксиалкоксиалкила, гидроксиалкиларилалкила, дигидроксиалкиларилалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонилоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила, алкилкарбониламиноалкила, арилсульфамидоалкила, аллила, дигидроксиалкилаллила,диоксоланилаллила, карбалкоксиалкила,

R₇ СО-,

где R₇ выбран из водорода, алкила, гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы или N,N-дизамещенной аминогруппы, в которой заместители выбраны из алкила, арила или арилалкила,

R₈ NCH-,

где R₈ является алкилом, арилом, аминогруппой, алкиламиногруппой, ариламиногруппой, гидроксигруппой, алкоксигруппой или арилсульфониламиногруппой, -O-СН-О- или замещенным диоксиметилином,

Y выбран из О, (Н, ОН) и (H, OR₉),

где R₉ выбран из (С₁-С₄)алкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиалкилкарбонила, аминоалкилкарбонила, формила или арила и

Х является водородом,

такой способ включает

А) обработку или

а) соединения формулы

,

в котором R₁, R₂ и Y отвечают вышеприведенным определениям и в котором наличествующие реакционно-способные группы находятся в незащищенной или в защищенной форме, предпочтительно в защищенной форме, трис(триметилсилил)силаном, (С₆-С₁₈)алкилмеркаптаном, например трет-додецилмеркаптаном и α,α'-азоизобутиронитрилом в органическом растворителе, или

б) соединения формулы

в котором R₁, R₂ и Y отвечают вышеприведенным определениям и в котором R' является остатком арилтионокарбоната или арилтионокарбамата, такой арилтионокарбонат или арилтионокарбамат присоединен к атому углерода в положении 32 циклической структуры через атом кислорода, а также в котором наличествующие реакционно-способные группы находятся в незащищенной или в защищенной форме, предпочтительно в защищенной форме, трис(триметилсилил)силаном и α,α'-азоизобутиронитрилом в органическом растворителе,

Б) отщепление защитных групп, если таковые имеются,

В) выделение соединения формулы I, в котором R₁, R₂ и Y отвечают вышеприведенным определениям, и

Г) необязательное преобразование получаемого соединения формулы I в другое соединение формулы I, например преобразование соединения формулы I, в котором R₁ является алкилом, в другое соединение формулы I, в котором R₁ отвечает вышеприведенным определениям, но является иной группой, нежели алкил.

2. Способ получения соединения формулы I по п.1, в котором задействованы стадии способа А)а), необязательно Б), В) и необязательно Г).

3. Способ по п.1, в котором соединение формулы V находится в защищенной форме.

4. Способ получения соединения формулы I по п.1, в котором задействованы стадии способа А)б), необязательно Б), В) и необязательно Г).

5. Способ по п.1, в котором соединение формулы VI находится в защищенной форме.

6. Способ по п.1, в котором соединение формулы I выбрано из группы, включающей 16-O-пент-2-инил-32-дезоксорапамицин, 16-O-пент-2-инил-32-дезоксо-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и 32-дезоксорапамицин.

7. Способ по п.6, в котором соединение формулы I является 32-дезоксорапамицином.

8. Способ получения соединения формулы

,

в котором R₁, R₂ и Y отвечают определениям любого из пп.1-7, a R' является остатком арилтионокарбоната или арилтионокарбамата, каковой арилтионокарбонат или арилтионокарбамат присоединен к атому углерода в положении 32 циклической структуры через атом кислорода, например, соединения формулы VI в защищенной форме, каковой способ включает обработку соединения формулы I, в котором Х является гидроксигруппой, a R₁, R₂ и Y отвечают определениям любого из пп.1-7, например, в защищенной форме, хлорангидридом арилтиономуравьиной кислоты или арилтионокарбаматом в реакционно-способной форме, например арилтионокарбонатом или арилтионокарбаматом формулы

,

в которой Hal является галоидом, например бромом, хлором, а арил является (С₆-С₁₈)арилоксигруппой или арил является арильным 5- или 6-членным гетероциклилом, включающим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при том условии, что гетероциклил содержит хотя бы один атом азота, такой гетероциклил присоединен к группе C=S в группе формулы VII через гетероциклический атом азота, или, в случае арилтионокарбамата, обработку соединением формулы

,

где оба арила' независимо друг от друга являются арильными гетероциклилами, как они определены выше для арила, в органическом растворителе в присутствии основания и в необязательном присутствии агента для сочетания, такого как сукцинимид, например N-гидроксисукцинимид, или 4-диметиламинопиридин, а также выделение получаемого соединения формулы VI из реакционной смеси.

9. 32-Дезоксорапамицин в кристаллической форме в форме сольвата.

10. 32-Дезоксорапамицин по п.9 в форме сольвата с органическим растворителем.

11. 32-Дезоксорапамицин по п.9 в форме сольвата с ацетоном.

12. 32-Дезоксорапамицин по п.9 в форме сольвата с пропиленгликолем.

13. 32-Дезоксорапамицин по п.9 в форме гидрата.