RU2006120456A

RU2006120456A - Способ получения производных 1-хлор-3,5-ди-о-ацил-2-дезокси-l-рибофуранозида

Info

Publication number: RU2006120456A
Application number: RU2006120456/04A
Authority: RU
Inventors: Джанкарло ТАМЕРЛАНИ (IT); Джанкарло ТАМЕРЛАНИ; Дебора БАРТАЛУЧЧИ (IT); Дебора БАРТАЛУЧЧИ; Лиана САЛСИНИ (IT); Лиана САЛСИНИ; Сильви РАСПАЧЧИНИ (IT); Сильвия РАСПАЧЧИНИ
Original assignee: Иналько С.П.А. (It); Иналько С.П.А.
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2008-01-10
Also published as: JP2007510696A; US7361745B2; ITFI20030288A1; CN100469782C; EP1699805A1; CN1878782A; WO2005044832A1; KR20060123269A; US20070083041A1; CA2545437A1

Claims

1. Способ получения производных 1-хлор-3,5-ди-O-апил-дезокси-L-рибофуранозида формулы (I)

в которой R представляет собой ацильную группу R'CO, причем R' выбирают из группы, состоящей из алкильных групп С1-С6 и арильных групп С7-С13, которые, возможно, замещены одним или несколькими заместителями;

включающий следующие стадии:

i) взаимодействие 2-дезокси-O-галактозы формулы (II) с метанолом в присутствии кислоты в качестве катализатора для того, чтобы получить 1-O-метил-2-дезокси-D-галактофуранозид формулы (III)

ii) окисление 1-O-метил-2-дезокси-D-галактофуранозида формулы (III), полученного на стадии i), мета-периодатом натрия для того, чтобы получить соответствующий альдегид формулы (IV)

iii) восстановление альдегида формулы (IV), полученного на стадии ii), боргидридом натрия для того, чтобы получить 1-O-метил-2-дезокси-L-рибофуранозид формулы (V)

iv) ацилирование O-метил-2-дезокси-L-рибофуранозы формулы (V), полученной на стадии iii), хлористым ацилом формулы R'COCI, в присутствии третичного аминового основания в апротонном растворителе для того, чтобы получить соответствующий 1-O-метил-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозид, имеющий формулу (VI)

в которой R'и R определены выше;

v) хлорирование 1-O-метил-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозида формулы (VI), полученного на стадии iv), газообразным хлористым водородом при температуре ниже чем 20°C для того, чтобы получить 1-хлор-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозид формулы (I):

где значение R определено выше.

2. Способ получения 1-хлор-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозида формулы (I)

в которой R представляет собой ацильную группу R'CO, причем R' выбирают из группы, состоящей из алкильных групп С1-С6 и арильных групп С7-С13, которые, возможно, замещены одним или несколькими заместителями,

включающий следующие стадии:

iv') ацилирование 1-O-метил-2-дезокси-L-рибофуранозы формулы (V) хлористым ацилом формулы R'COCI, в присутствии третичного аминного основания в апротонном растворителе для того, чтобы получить соответствующий 1-O-метил-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозид, имеющий формулу (VI)

в которой R' и R определены выше;

v') хлорирование 1-O-метил-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозида формулы (VI), полученного на стадии iv'), газообразным хлористым водородом при температуре ниже чем 20°C для того, чтобы получить 1-хлор-3,5-ди-O-ацил-2-дезокси-L-рибофуранозид формулы (I)

где значение R определено выше.

3. Способ по пп.1 и 2, в котором указанные заместители выбирают из группы, состоящей из галогенов, алкильных групп С1-С4, алкилокси-групп С1-С4 и нитро-групп.

4. Способ по п.1 или 2, в котором R' представляет собой бензоил.

5. Способ по п.4 в котором R′ выбирают из п-толуоила и п-хлорбензоила.

6. Способ по п.1 или 2, в котором количество ацилхлорида на стадии iv) или iv') находится в диапазоне 2-5 молей относительно количества 1-O-метил-2-дезокси-L-рибофуранозы формулы (V).

7. Способ по п.1 или 2, в котором указанным третичным аминным основанием на стадии iv) или iv') является триэтиламин.

8. Способ по п.1 или 2, в котором указанный апротонный растворитель на стадии iv) или iv') выбирают из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, толуола, хлористого метилена, тетрагидрофурана и диметилформамида.

9. Способ по п.8, в котором указанный апротонный растворитель представляет собой толуол.

10. Способ по п.1 или 2, в котором указанную реакцию ацилирования на стадии iv) или iv^') проводят при температуре в диапазоне между 0°C и температурой кипения применяемого растворителя.

11. Способ по п.10, в котором указанную реакцию ацилирования на стадии iv) или iv') проводят при температуре 60°C.

12. Способ по п.1 или 2, в котором указанную реакцию хлорирования на стадии v) или v') проводят путем барботажа газообразного хлористого водорода в реакционную смесь в присутствии ацетилхлорида.

13. Способ по п.1 или 2, в котором указанную реакцию хлорирования на стадии v) или v') проводят при температуре ниже 15°C.

14. Способ по п.1 или 2, в котором указанную реакцию хлорирования на стадии v) или v') проводят в растворителе, который выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилола, простого изопропилового эфира, простого этилового эфира, хлорбензола и трихлорэтана,

15. Способ по п.14, в котором указанным растворителем является толуол.

16. Способ по п.1, в котором указанную реакцию на стадии i) проводят в безводном метаноле, причем его количество находится в диапазоне 2-20 литров на килограмм 2-дезокси-D-галактозы формулы (II).

17. Способ по п.1, в котором на стадии i) указанный кислотный катализатор получается in situ, путем гидролиза соответствующего ацилхлорида.

18. Способ по п.17, в котором указанный кислотный катализатор получается in situ, путем гидролиза ацетилхлорида.

19. Способ по п.1, в котором указанную реакцию на стадии i) проводят, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 3°C.

20. Способ по п.1, в котором указанную реакцию на стадии ii) проводят, используя 1-1,5 моля мета-периодата натрия относительно соединения формулы (III).

21. Способ по п.1, в котором указанную реакцию на стадии ii) проводят при температуре ниже 10°C.

22. Способ по п.1, в котором указанную реакцию на стадии iii) проводят в воде, используя 1 моль боргидрида натрия относительно соединения формулы (IV).

23. Способ по п.1, в котором указанную реакцию на стадии ii) проводят при температуре ниже 15°C.