CN100469782C - 制备1-氯-3,5-二-o-酰基-2-脱氧-l-呋喃核糖苷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明叙述制备通式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法，在制备具有抗病毒活性的L系列的核苷酸的方法中可用作前体。
Description
发明领域
本发明涉及以下称为通式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的一种工业制备方法，用作制备具有抗病毒活性的L系列的核苷的前体。
发明背景
L系列核苷，由于与其相应的D系列比较具更高的生物活性和更低的毒性而总被更多地用作抗病毒剂，因而成为重要性不断提高的产品。
所以，作为所述L系列核苷的前体的衍生物1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷也是很重要的产品。
在迄今为止的文献中，描述从2-脱氧-L-核糖制备1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法，特别是1-氯-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷的方法，可以参见W.Zhang等Nucleosides and Nucleotides 1999，18，2357-2365。
此制备方法包括第一步从2-脱氧-L-核糖开始将其与氯化氢甲醇溶液在室温下反应一小时然后用吡啶中和，所得产物在硅胶柱上色谱纯化以制备1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。下一步将1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷与作为酰化试剂的对甲苯甲酰氯在同时作为溶剂和碱的吡啶中反应，所得产物在硅胶柱上色谱纯化以制备1-O-甲基-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。最后，W.Zhang等描述的最后一步是用乙醚作反应溶剂鼓泡氯化氢，在此反应环境下产物直接沉淀。
因此，W.Zhang等描述的合成方法有各种的缺点且无法扩大规模。此方法的主要缺点是大量使用有毒溶剂如吡啶；在此方法的最后一步使用的乙醚是高可燃性溶剂；以及在此方法的前两步必须使用在硅胶柱上色谱纯化。最后，此方法使用昂贵产品的2-脱氧-L-核糖作为起始原料，而它又是经过各种全都有缺点并且由于需要昂贵的试剂和/或大规模操作危险产物而难以工业化的已知方法来制备的。
因此，综上所述，深切感觉需要一种可以扩大规模的，经济上有利的，没有上述的已知方法的缺点的制备上述呋喃核糖核苷衍生物的可用的方法。
发明内容
现在本申请人发现一种以高产率，高纯度，避免使用危险溶剂并可用于工业规模生产的制备在下文中报道为通式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法。因此，本发明的主题为一种用于制备分子式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法，
其中R是酰基R’CO，其中R’选自以下基团：C1-C6烷基，C6-C13芳基，可能被一个或多个取代基取代；
所述方法包含以下步骤：
i)使式(II)的2-脱氧-D-半乳糖在作为催化剂的酸的存在下与甲醇反应得到式(III)的1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷：
ii)将从步骤i)得到的式(III)的1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷用偏高碘酸钠进行氧化得到相应的式(IV)的醛：
iii)将从步骤ii)得到的式(IV)的醛用硼氢化钠还原得到式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
iv)将从步骤iii)得到的式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷在叔胺碱的存在下在非质子溶剂中用分子式为R’COCl的酰氯进行酰基化，得到相应的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
其中R’和R如上文定义；
v)将从步骤iv)得到的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷用气态氯化氢在低于20℃的温度下进行氯化得到式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
其中R如上文定义。
本发明的特性和优点将在下文中详细描述。
本发明的详细描述
根据本发明，“C1-C6烷基”为例如甲基，乙基和丙基，而“C7-C13芳基”以苯甲酰基为例。
上述基团可能具有一个或多个取代基，选自例如卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和硝基。
根据本发明，R优选苯甲酰基，可能被选自对-氯或对-甲基的基团取代。
本申请人所研发的方法能够可以通过简单的方法制备1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物(I)，具有经济优势且易于规模化。而且，此方法可避免使用2-脱氧-L-核糖为起始原料并克服了上述的已知方法的缺点。
本方法的步骤i)优选的，用量范围为每千克2-脱氧-D-半乳糖与2—20升的无水甲醇进行反应，而且，用作酸催化剂的优选产物的酸为通过水解酰氯，如乙酰氯，所得到的酸，其加入量为催化量，如用量范围在0.01-0.2升酰氯/千克2-脱氧-D-半乳糖。
本方法的步骤i)优选在控制下进行，以使反应的内温保持低于3℃，这样可将吡喃糖苷衍生物的形成控制在10摩尔％以下。
在步骤ii)中用于氧化的偏高碘酸钠的量控制在相对于被氧化的式(III)的化合物的1-1.5摩尔内；加入NaIO4后形成的强放热可通过例如外部冷却或在反应混合物中直接加冰来控制，从而使反应的内温低于10℃。这样，任何浪费原料的支系反应可被避免。
本方法的步骤iii)优选在水中进行，使用相对于被还原的底物(IV)的量的1/3到1摩尔之间的硼氢化钠来进行，反应的内温保持低于15℃。在反应结束时，在进行下一步骤前，从浓缩所得的浆液中除去盐；此浆液被加热并悬浮于丙酮中，然后沉淀的盐被过滤，或者这些盐可以用离子交换树脂通过已知的工序除去。
本方法的步骤iv)中的酰化反应按照所需产物通过与具有R’COCl的分子式(其中R’CO是R)的适当的酰氯反应来完成在式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷的3位和5位的酰化反应。
优选使用相对于被酰化的式(V)的底物的量的2-5摩尔之间的酰氯。此反应优选在叔胺碱(优选三乙胺)存在下在非质子溶剂如丙酮，乙腈，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺进行。反应优选溶剂为甲苯。
根据本发明的具体实施例，步骤iv)的酰化反应的温度范围在0℃到所用溶剂的沸点之间。
1-O-甲基-3，5-二-氧-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖核苷(VI)的氯化反应一般使用如下溶剂，在该溶剂中最终产物能直接结晶，此溶剂选自：甲苯，二甲苯，异丙醚，乙醚，氯苯和三氯乙烷，优选甲苯。
本方法的步骤v)中的气态氯化氢优选在乙酰氯存在下直接吹入反应混合物，乙酰氯用于将作为反应副产物的甲醇转化为乙酸甲脂从而将其消除。
在吹入气态氯化氢时反应混合物的温度必须保持低于20℃，优选低于15℃。
所得到的固体必须在优选低于40℃的温度下真空干燥以避免其降解。
本发明也提供了用根据以前的工艺所提供的步骤从1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷(V)开始制备1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物(I)的方法，该方法分为两个步骤iv’)和v’)，对这两个步骤而言，上述相关的步骤iv)和v)中的考虑都分别有效。
以下的实施例是说明性的而不限制本发明的目的。
实施例1
1-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷[式(III)的化合物]的合成
100克(0.6摩尔)2-脱氧-D-半乳糖悬浮于600毫升无水甲醇中。悬浮液冷却至内温0℃，之后4.5毫升(0.06摩尔)乙酰氯被缓慢加入以控制放热并使内温低于3℃。加完后1小时，得到溶液。反应混合物在内温0-2℃下保持搅拌2小时30分钟(从加完乙酰氯开始计算)。然后反应混合物用25％的甲醇钠甲醇溶液14.3毫升(0.06摩尔)中和。甲醇用
浓缩除去，这样得到含有约103克(0.58摩尔)1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷的115克浆液(产率＝97％)
13C-NMR(DMSO，300MHz)：δ ppm 104.68和104.53(C-1β和C-1α)；86.36和84.42(C-4α和C-4β)；72.30，71.28，70.63，70.45(C-3α和β以及C-5α和β)，63.34和63.26(C-6β和C-6α)；54.56和54.51(OCH3α和β)；41.59和41.46(C-2α和β)。
实施例2
1-甲基-2-脱氧-5-醛-L-核-戊二醛-1，4-呋喃糖苷[式(IV)的化合物]的合成
将上述实施例1所述制备的115克1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷(0.58摩尔)浆液溶解于100毫升水。溶液外部用盐水浴冷却以使内温低于0℃，然后在强烈搅拌下向反应混合物中加入330克冰和129克(0.6摩尔)偏高碘酸钠。
大约5分钟后发生强烈放热，这种情况通过向反应混合物中加入另外100克冰来控制。内温必须保持低于10℃。
30分钟后反应用TLC检查。过滤除去盐，向水溶液中加入二水合氯化钙4.5克(0.03摩尔)；通过加入大约3.3克(0.04摩尔)氢氧化钙将所得到的悬浮液的pH值调节至7-7.5。盐真空过滤，用水洗。水相用二氯甲烷(130毫升)提取。水溶液直接用于下一步反应。此反应的产率被认为是定量的。
实施例3
1-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖核苷[式(V)的化合物]的合成
将上述实施例2所述制备的1-O-甲基-2-脱氧-5-醛-L-核-戊二醛-1，4-呋喃糖苷的水溶液冷却至0℃，然后将通过溶解9.4克硼氢化钠(0.25摩尔)于用30％氢氧化钠碱化到pH10的100毫升水中所得到的溶液滴加到其中。
滴加过程中产生放热，此后的滴加缓慢进行以保持内温始终低于15℃。滴加完毕后反应混合物在冷却下搅拌30分钟，然后用TLC检查。反应混合物用32％的盐酸中和至pH＝7。溶液用浓缩直到得到浆液，然后剩余物溶解于120毫升热丙酮中。所得悬浮液加热至回流并保持此温度20分钟。
这样浆液被溶解并得到形成的结晶沉淀。悬浮液冷却至30℃，然后将所得的盐沉淀滤去。滤液浓缩得到浆液，然后两次用120毫升甲醇，两次用120毫升甲苯再溶解(在加入下一种溶剂前，前一种溶剂要被真空除去)。
用这样的方法得到的无水浆液直接用于下一步反应。反应结果用HPLC分析，所得的84克浆液含有66.6克(0.45摩尔)1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖核苷(产率＝77.5％)。
13C-NMR(DMSO，300MHz)：δ ppm 105.30和105.05(C-1α和C-1β)；87.11和85.72(C-4α和C-4β)；71.57和70.91(C-3α和C-3β)；63.75和62.05(C-5α和C-5β)；5511和55.03(OCH3β和α)；41.42和41.33(C-2α和C-2β)。
实施例4
合成1-O-甲基-3，5-二-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷[式(VI)的化合物，其中R为4-甲基-苯甲酰]
将上述实施例3所述制备的84克浆液(0.45摩尔1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷)悬浮于470毫升甲苯和205毫升(1.47摩尔)三乙胺中。悬浮液在搅拌下加热到40℃，然后缓慢滴加173毫升(1.3摩尔)甲苯甲酰氯，温度自动升到60℃。加料完毕后，悬浮液在保持60℃下搅拌5小时，然后用HPLC评估对应于单取代产物的峰是否存在。得到检测的正结果后，混合物冷却至室温并滴加60毫升(0.54摩尔)N-甲基-哌嗪。
加入1升水，然后加入30％氢氧化钠直到pH＝9并出现分层。甲苯相中加1升清水，并通过滴加30％盐酸水溶液将溶液pH值调节到pH＝1.0。分层，甲苯层用无水硫酸钠脱水1小时，然后固体被过滤。
在进行前，实行HPLC检测和KF检测。通过HPLC检测，发现甲苯溶液中有1-O-甲基-3，5-二-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷154克(0.4摩尔)。产率＝89％。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ ppm 105.69和105.14(C-1α和C-1β)；81.99和81.04(C-4α和C-4β)；75.50和74.70(C-3α和C-3β)；65.22和64.39(C-5α和C-5β)；55.15(2OCH3)；39.37和39.34(C-2α和C-2β)。
实施例5
合成1-O-甲基-3，5-二-O-对-氯-苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷[式(I)的化合物，其中R为4-氯-苯甲酰]
按上述实施例4所述的合成1-O-甲基-3，5-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷相同的方法制备1-O-甲基-3，5-二-O-对-氯-苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷，用相同量的甲苯和三乙胺并向反应混合物中滴加165毫升(1.3摩尔)对-氯苯甲酰氯。
通过HPLC测定，最终的甲苯溶液中含有1-O-甲基-3，5-二-O-对-氯-苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷166克(0.39摩尔)。产率＝86.6％。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ ppm105.11和104.25(C-1β和C-1α)；82.12和81.23(C-4α和C-4β)；76.55和75.51(C-3α和C-3β)；66.01和65.12(C-5α和C-5β)；39.66(C-2)。
实施例6
合成1-氯-3，5-二-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷[式(I)的化合物，其中R为4-甲基-苯甲酰]
向如上述实施例4所述制备的1-O-甲基-3，5-二-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷甲苯溶液中加入77毫升(1.08摩尔)乙酰氯。
溶液冷却至5℃，向溶液中鼓泡加入氯化氢，控制鼓泡速度，使内温保持低于15℃。加料完毕后，溶液在5℃下搅拌，30分钟后产物以白色固体沉淀出来。1小时后进行TLC检测以估算对应于原料的点的消失情况。
检测得到正结果后，操作继续进行，否则悬浮液继续再搅拌1小时。反应装置在真空下放置2小时以除去过量的气体氯化氢，然后滤出固体，用100毫升甲苯和50毫升己烷洗涤。固体在35-40℃下真空干燥至重量不变。得到140克(0.36摩尔)1-氯-3，5-二-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。产率＝90％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ ppm 8-7.89(4H，dd，芳族)；7.28-7.22(4H，dd，芳族)；6.48(1H，d，H-1)；5.57(1H，ddd，H-3)；4.87(1H，ddd，H-4)；4.64(2H，AB体系，CH2-5)；2.81(2H，m，CH2-2).
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ ppm 166.63和166.39(2C＝O)；144.51-126.91(C芳族)；95.56(C-1)，84.93(C-4)，73.77(C-3)，63.72(C-5)，44.75(C-2)，21.95和21.91(2CH3)。
实施例7
合成1-氯-3，5-二-O-对-氯-苯甲酰-脱氧-L-呋喃核糖苷[式(I)的化合物，其中R为4-氯-苯甲酰]
按如上述实施例6所述的合成1-氯-3，5-二-O-甲苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷相同方法制备1-氯-3，5-二-O-对-氯-苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。
得到151克(0.35摩尔)1-氯-3，5-二-O-对-氯-苯甲酰-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。产率＝89.7％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ ppm 8.05-7.40(8H，m，芳族)；6.48(1H，d，H-1)；5.54(1H，m，H-3)；4.84(1H，m，H-4)；4.64(2H，m，CH2-5)；2.82(2H，m，CH2-2).
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δ ppm 165.62和166.389(2C＝O)；140.61-128.23(C芳族)；95.57(C-1)，84.94(C-4)，74.35(C-3)，64.25(C-5)，44.86(C-2)。
Claims (22)
1.用于制备式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法
式中R是酰基R’CO，其中R’选自：C1-C6烷基，C6-C13芳基，可被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和硝基；
所述方法包含下列步骤：
i)式(II)的2-脱氧-D-半乳糖在作为催化剂的酸的存在下与甲醇反应得到式(III)的1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷：
ii)将从步骤i)得到的式(III)的1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷用偏高碘酸钠进行氧化得到相应的式(IV)的醛：
iii)将从步骤ii)得到的式(IV)的醛用硼氢化钠还原得到式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
iv)将从步骤iii)得到的式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷在叔胺碱的存在下在非质子溶剂中用分子式为R’COCl的酰氯进行酰基化得到相应的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
其中R’和R如上文定义；
v)将从步骤iv)得到的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷用气态氯化氢在低于20℃下进行氯化得到式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
其中R如上文定义。
2.用于制备式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法：
式中R是酰基R’CO，其中R’选自：C1-C6烷基，C6-C13芳基，可被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和硝基，
上述方法包含下列步骤：
iv’)式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷在叔胺碱的存在下在非质子溶剂中用分子式为R’COCl的酰氯进行酰基化，得到相应的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
其中R’和R如上文定义；
v’)将从步骤iv’)得到的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷用气态氯化氢在低于20℃下进行氯化，得到式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷：
其中R如上文定义。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的R是苯甲酰基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中的R选自对甲苯甲酰基和对氯苯甲酰基。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤iv)或iv’)中所用酰氯的量的范围为相对于式(V)的1-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷的摩尔量的2-5倍之间。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤iv)或iv’)中所用的叔胺碱为三乙胺。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤iv)或iv’)中所用的非质子溶剂选自丙酮，乙腈，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非质子溶剂为甲苯。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤iv)或iv’)中所述的酰化反应在温度范围在0℃到所用溶剂的沸点之间进行。
10.据权利要求9所述的方法，其中在步骤iv)或iv’)中所述的酰化反应在60℃的温度进行。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的在步骤v)或v’)中所述的氯化反应通过在反应混合物中存在乙酰氯的情况下通入气体氯化氢来进行。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤v)或v’)中所述的氯化反应在低于15℃的温度下进行。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤v)或v’)中所述的氯化反应选自以下的溶剂中进行：甲苯，二甲苯，异丙醚，乙醚，氯苯和三氯乙烷。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂为甲苯。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤i)用量范围为每千克式(II)的2-脱氧-D-半乳糖与2—20升的无水甲醇进行反应。
16.根据权利要求1所述方法，其中步骤i)所述的酸催化剂通过原位水解相应的酰氯获得。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的酸催化剂通过原位水解乙酰氯获得。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤i)的反应在保持反应内温低于3℃下进行。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤ii)的反应使用相对于式(III)化合物摩尔量的1-1.5倍的偏高碘酸钠进行。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤ii)在低于10℃的温度下进行。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤iii)使用相对于式(IV)化合物摩尔量的1/3-1倍的硼氢化钠进行。
22.根据权利要求1所述方法，其中所述步骤iii)在低于15℃的温度下进行。
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