RU2006106926A - Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и g-csf - Google Patents
Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и g-csf Download PDFInfo
- Publication number
- RU2006106926A RU2006106926A RU2006106926A RU2006106926A RU2006106926A RU 2006106926 A RU2006106926 A RU 2006106926A RU 2006106926 A RU2006106926 A RU 2006106926A RU 2006106926 A RU2006106926 A RU 2006106926A RU 2006106926 A RU2006106926 A RU 2006106926A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- polymer
- protein
- groups
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 CC(CO*)(C(C(*)C1(*)C(NNC(CN(C(CC2S*)=O)C2=O)=O)=O)OC)C1O Chemical compound CC(CO*)(C(C(*)C1(*)C(NNC(CN(C(CC2S*)=O)C2=O)=O)=O)OC)C1O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Claims (78)
1. Способ получения конъюгата, включающего белок и полимер или его производное, причем полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), причем способ включает взаимодействие, по меньшей мере, одной функциональной группы А полимера или его производного, по меньшей мере, с одной функциональной группой Z белка и, по средством этого, образуя ковалентную связь, где Z выбрана из группы, состоящей из аминогруппы, тиоловой группы, альдегидной группы и кетогруппы, и
где, в случае, если Z представляет собой альдегидную группу или кетогруппу, А включает аминогруппу, образующую указанную связь с Z, или
где, в случае, если Z представляет собой аминогруппу, А выбрана из группы, состоящей из реакционноспособной карбоксигруппы и альдегидной группы, кетогруппы или полуацетальной группы,
где, в случае, если А представляет собой альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу, то способ, кроме того, включает введение А в полимер для получения производного полимера,
взаимодействием полимера, по меньшей мере, с бифункциональным соединением, одна функциональная группа которого взаимодействует с полимером и, по меньшей мере, одной другой функциональной группой, которой является альдегидная группа, кетогруппа или полуацетальная группа, или представляет собой функциональную группу, которая, кроме того, химически модифицирована для получения альдегидной группы, кетогруппы или полуацетальной группы, или
окислением полимера для получения, по меньшей мере, одной, в частности, по меньшей мере, двух альдегидных групп, или
где, в случае, если А представляет собой реакционноспособную карбоксигруппу, способ, кроме того, включает введение А в полимер для получения производного полимера,
селективным окислением полимера на его восстанавливающем конце и активацией полученной карбоксигруппы, или
взаимодействием полимера на его неокисленном восстанавливающем конце со сложным карбоновым диэфиром, или
где в случае, если Z представляет собой тиоловую группу, то А включает
малеимидогруппу или
галогенацетиловую группу,
образуя указанную связь с Z.
2. Способ по п.1, где гидроксиалкилкрахмал представляет собой гидроксиэтилкрахмал.
3. Способ по п.2, где гидроксиэтилкрахмал имеет молекулярную массу от 2 до 200 кД, предпочтительно, от 4 до 130 кД, предпочтительнее, от 4 до 70 кД.
4. Способ по любому из пп.1-3, где Z представляет собой альдегидную группу или кетогруппу.
5. Способ по п.4, где альдегидная группа или кетогруппа расположена в углеводородной боковой цепи белка и/или в N-концевой группе белка.
6. Способ по п.5, кроме того, включающий окисление углеводородной боковой цепи белка и/или в N-концевой группы белка для получения альдегидной группы или кетогруппы.
7. Способ по п.6, где реакция окисления проводится ферментативно или с использованием периодата, в каждом случае, при необходимости, после удаления концевой сиаловой кислоты.
8. Способ по любому из пп.4-7, кроме того, включающий взаимодействие полимера на его неокисленном восстанавливающем конце, по меньшей мере, с бифункциональным связывающим соединением, включающим функциональную группу, способную взаимодействовать с неокисленным восстанавливающим концом полимера и группой А, перед взаимодействием полимерного производного, включающего А, и белка, включающего Z.
9. Способ по любому из пп.4-8, где А представляет собой аминооксигруппу или группу гидразидо.
10. Способ по п.8 или 9, где, по меньшей мере, бифункциональное связывающее соединение представляет собой гомобифункциональное соединение.
11. Способ по п.10, где гомобифункциональное соединение включает две аминооксигруппы.
12. Способ по п.11, где гомобифункциональное соединение представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин.
13. Способ по любому из пп.8-12, где взаимодействие полимера с, по меньшей мере, бифункциональным связывающим соединением проводится в водной среде.
14. Способ по любому из пп.11-13, где взаимодействие полимера с, по меньшей мере, бифункциональным связывающим соединением ведет к образованию оксимной связи и/или оксиамино связи.
15. Способ по любому из пп.1-3, где Z представляет собой аминогруппу.
16. Способ по п.15, кроме того, включающий селективное окисление полимера на его восстанавливающем конце и взаимодействие окисленного полимера с N, N'-дисукцинимидилкарбонатом на его окисленном восстанавливающем конце для получения полимерного производного, включающего реакционноспособную карбоксигруппу А.
17. Способ по п.15, кроме того, включающий взаимодействие, по меньшей мере, одной гидроксигруппы полимера, чей восстанавливающий конец не окислен, со сложным карбоновым диэфиром для получения реакционноспособной карбоксигруппы А.
18. Способ по п.17, где сложный карбоновый диэфир представляет собой симметричный сложный диэфир.
19. Способ по п.17 или 18, где спиртовой компонент сложного эфира выбран из группы, состоящей из N-гидроксисукцинимида, сульфонированного N-гидроксисукцинимида, N-гидроксибензотриазола и нитро- или галоген-замещенных фенолов.
20. Способ по п.19, где галоген-замещенный фенол выбран из группы, состоящей из нитрофенола, динитрофенола, трихлорфенола, трифторфенол, пентахлорфенола и пентафторфенола.
21. Способ по пп.17-20, где взаимодействие, по меньшей мере, одной гидроксигруппы полимера, чей восстанавливающий конец не окислен, со сложным карбоновым диэфиром для получения реакционноспособной сложноэфирной группы А проводится в безводном, апротонном полярном растворителе.
22. Способ по п.21, где растворитель представляет собой диметилацетамид, диметилформамид или их смесь.
23. Способ по п.15, где А представляет собой альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу, причем способ, кроме того, включает взаимодействие полимера с функциональной группой М, по меньшей мере, бифункционального соединения для получения полимерного производного, причем, по меньшей мере, бифункциональное соединение, кроме того, включает, по меньшей мере, одну другую функциональную группу Q, которая представляет собой альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу А.
24. Способ по п.23, где М включает аминогруппу.
25. Способ по п.23, где А представляет собой альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу, причем способ, кроме того, включает взаимодействие полимера с функциональной группой М, по меньшей мере, бифункционального соединения для получения полимерного производного, причем, по меньшей мере, бифункциональное соединение, кроме того, включает, по меньшей мере, одну другую функциональную группу Q, которая представляет собой альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу, причем способ, кроме того, включает взаимодействие функциональной группы Q, по меньшей мере, с одним подходящим соединением для получения полимерного производного, включающего альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу А.
26. Способ по п.24, где М и Q включают аминогруппу.
27. Способ по п.25 или 26, где, по меньшей мере, одно подходящее соединение включает карбоксигруппу и альдегидную группу, кетогруппу или полуацетальную группу.
28. Способ по п.27, где, по меньшей мере, одно подходящее соединение представляет собой формилбензойную кислоту или 4-(4-формил-3,5-диметоксифенокси) масляную кислоту.
29. Способ по п.25 или 26, где М включают аминогруппу, а Q включает бета-гидроксиаминогруппу.
30. Способ по п.29, где полимер взаимодействует по его окисленному восстанавливающему концу с функциональной группой М, по меньшей мере, бифункционального соединения.
31. Способ по п.29, кроме того, включающий окисление бета-гидроксиаминогруппы для получения альдегидной группы.
32. Способ по п.31, где реакция окисления проводится с использованием периодата.
33. Способ по п.15, где полимер подвергается открывающей кольцо реакции окисления с использованием периодата для получения полимерного производного, имеющего, по меньшей мере, одну, в частности, по меньшей мере, две альдегидные группы А.
34. Способ по любому из пп.23-33, где взаимодействие полимера или полимерного производного с белком представляет собой восстановительное аминирование.
35. Способ по п.34, где восстановительное аминирование проводится в присутствии NaCNBH3.
36. Способ по п.34 или 35, где восстановительное аминирование проводится при рН 7 или менее.
37. Способ по п.36, где рН составляет 6 или менее.
38. Способ по любому из пп.34-37, где восстановительное аминирование проводится при температуре от 0 до 25°С.
39. Способ по п.34-38, где восстановительное аминирование проводится в водной среде.
40. Способ по любому из пп.1-3, где Z представляет собой тиоловую группу.
41. Способ по п.40, где А включает галогенацетильную группу, причем способ, кроме того, включает взаимодействие полимера на его необязательно окисленном восстанавливающем конце, по меньшей мере, с бифункциональным соединением, имеющим, по меньшей мере, две функциональные группы, каждая из которых включает аминогруппу, для получения полимерного производного, имеющего, по меньшей мере, одну функциональную группу, включающую аминогруппу, причем способ, кроме того, включает взаимодействие полимерного производного с моногалоген-замещенной уксусной кислотой и/или реакционноспособным производным моногалоген-замещенной уксусной кислоты.
42. Способ по п.41, где галоген представляет собой Br или I.
43. Способ по п.41 или 42, где, по меньшей мере, бифункциональное соединение представляет собой диаминоалкан, имеющий от 2 до 10 атомов углерода.
44. Способ по п.41 или 42, где, по меньшей мере, бифункциональное соединение представляет собой диаминополиэтиленгликоль, имеющий от 1 до 5 алкиленовых единиц.
45. Способ по любому из пп.41-44, где полимер взаимодействует с, по меньшей мере, бифункциональным соединением на его окисленном восстанавливающем конце.
46. Способ по любому из пп.41-45, где полимерное производное, включающее галогенацетильную группу, взаимодействует с белком в присутствии растворителя, включающего смесь диметилформамида и воды.
47. Способ по п.40, где А включает малеимидогруппу, причем способ, кроме того, включает взаимодействие полимера на его необязательно окисленном восстанавливающем конце с, по меньшей мере, бифункциональным соединением, включающим функциональную группу U, способную взаимодействовать необязательно окисленным восстанавливающим концом, причем, по меньшей мере, бифункциональное соединение, кроме того, включает функциональную группу W, способную к химической модификации, для получения малеимидогруппы, причем способ, кроме того, включает химическую модификацию функциональной группы W для получения малеимидогруппы.
48. Способ по п.47, где U включает аминогруппу.
49. Способ по п.47 или 48, где W включает аминогруппу.
50. Способ по любому из пп.47-49, где полимерное производное, включающее W, взаимодействует с, по меньшей мере, бифункциональным соединением, включающим функциональную группу, способную взаимодействовать с W, и, кроме того, включающим малеимидогруппу.
51. Способ по п.50, где, по меньшей мере, бифункциональное соединение представляет собой сложный эфир N-(альфа-малеимидоацетокси) сукцинимида.
52. Конъюгат, который можно получить способом по любому из пп.1-51.
53. Конъюгат по п.52, где А представляет собой реакционноспособную карбоксигруппу, и где А была введена в полимер, восстанавливающий конец которого не был окислен, взаимодействием, по меньшей мере, одной гидроксигруппы полимера со сложным карбоновым диэфиром, и где указанная, содержащая один полимер молекула и, по меньшей мере, одна, в частности, от 1 до 10 молекул белка, связаны с полимером через амидные связи.
54. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
и/или
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу,
где G выбрана из группы, состоящей из O и S, предпочтительно, О, и
где L представляет собой необязательно подходящим образом замещенный, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный остаток, необязательно включающий, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно, алкильный, арильный, аралкильный, гетероарильный, гетероаралкильный остаток, имеющий от 2 до 60 атомов углерода.
55. Конъюгат по п.54, где -L- представляет собой -(CH2)n- при n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, предпочтительно, 2, 3, 4, 5, 6, предпочтительнее, 2, 3, 4, и особенно предпочтительно, 4.
56. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
и/или
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где G выбрана из группы, состоящей из O и S, предпочтительно, О.
57. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
и/или
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где L представляет собой необязательно подходящим образом замещенный, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный остаток, необязательно включающий, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно, алкильный, арильный, аралкильный, гетероарильный, гетероаралкильный остаток, имеющий от 2 до 60 атомов углерода.
58. Конъюгат по п.57, где -L- представляет собой
-[(CRaRb)mG]n[CRcRd]o-
где остатки Ra, Rb, Rc, Rd представляют собой независимо водород, алкил, арил, предпочтительно, водород,
где G выбран из группы, состоящей из О и S, предпочтительно, О, и где
m=1, 2, 3 или 4, где Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными в m группах (CRaRb);
n=0-20, предпочтительно, 0-10, предпочтительнее, 1, 2, 3, 4, 5, наиболее предпочтительно, 1 или 2;
о=0-20, предпочтительно, 0-10, предпочтительнее, 1, 2, 3, 4, 5, наиболее предпочтительно, 1 или 2,
где остатки Rc и Rd могут быть одинаковыми или различными в m группах (CRcRd).
59. Конъюгат по п.57 или 58, где Ra, Rb, Rc, Rd представляют собой водород, m=2, n=1 и о=2.
60. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу.
61. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где связь -О-(С=О)- была образована взаимодействием карбоксигруппы или реакционноспособной карбоксигруппы с гидроксигруппой молекулы HAS, и где HAS" относится к молекуле HAS без указанной гидроксигруппы.
62. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
и/или
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где L представляет собой необязательно замещенный, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный остаток, необязательно включающий, по меньшей мере, один гетероатом, имеющий от 1 до 60, предпочтительно, от 1 до 40, предпочтительнее, от 1 до 20, предпочтительнее, от 1 до 10, предпочтительнее, от 1 до 6, предпочтительнее, от 1 до 2 атомов углерода, а особенно предпочтительно, 1 атом углерода, причем L представляет собой в частности СН2.
63. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где L1 и L2 представляют собой независимо необязательно замещенный, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный остаток, необязательно включающий, по меньшей мере, один гетероатом, включающий алкильную, арильную, аралкильную, гетероалкильную и/или гетероаралкильную часть, причем указанный остаток имеет от 1 до 60, предпочтительно, от 1 до 40, предпочтительнее, от 1 до 20, предпочтительнее, от 1 до 10 атомов углерода, и
где D представляет собой связь, предпочтительно, ковалентную связь, которая образована подходящей функциональной группой F2, связанной с L1, и подходящей функциональной группой F3, связанной с L2.
64. Конъюгат по п.63, где L1 представляет собой -(CH2)n- при n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, предпочтительно, 2, 3, 4, 5, 6, предпочтительнее, 2, 3, 4, и особенно предпочтительно, 4.
65. Конъюгат по п.63 или 64, где L2 включает необязательно подходящим образом замещенную арильную часть, предпочтительно, арильную часть, содержащую 6 атомов углерода, причем L2 особенно предпочтительно представляет собой C6H4.
66. Конъюгат по любому из пп.63-65, где F2 выбрана из группы, состоящей из
С-С-двойных связей или С-С-тройных связей или ароматических С-С-связей;
тиогруппы или гидроксигруппы;
гидразида алкилсульфоновой кислоты, гидразида арилсульфоновой кислоты;
1,2-диолов;
1,2-аминотиоспиртов;
азидов;
1,2-аминоспиртов;
аминогруппы -NH2 или производных аминогрупп, включающих структурную единицу -NH-, таких как аминоалкильные группы, аминоарильные группы, аминоаралкильные группы, или алкариламиногруппы;
гидроксиламиногруппы -O-NH2, или производных гидроксиламиногруппы, включающих структурную единицу -O-NH-, такую как гидроксилалкиламиногруппы, гидроксилариламиногруппы, гидроксиларалкиламиногруппы или гидроксалалкариламиногруппы;
алкоксиаминогрупп, арилоксиаминогрупп, аралкилоксиаминогрупп, или алкарилоксиаминогрупп, каждая из которых включает структурную единицу -NH-O-;
остатков, имеющих карбонильную группу, -Q-C(=G)-M, где G представляет собой O или S, а М представляет собой, например,
-ОН или -SH;
алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу или алкарилоксигруппу;
алкилтиогруппу, арилтиогруппу, аралкилтиогруппу или алкарилтиогруппу;
алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, аралкилкарбонилоксигруппу, алкарилкарбонилоксигруппу;
активированные сложные эфиры, такие как сложные эфиры гидроксиламинов, имеющие имидную структуру, такие как N-гидроксисукцинимид, или имеющие структурную единицу O-N, где N представляет собой часть гетероарильного соединения или с отсутствующими G=O и Q, такие как арилокси соединения с замещенным арильным остатком, такие как пентафторфенил, паранитрофенил или трихлорфенил;
где Q отсутствует или представляет собой NH или гетероатом, такой как S или O;
-NH-NH2, или -NH-NH-;
-NO2;
нитрильную группу;
карбонильные группы, такие как альдегидная группа или кетогруппа;
карбоксигруппу;
группу -N=C=O или группу -N=C=S;
группы винилгалогенидов, такие как группа винилиодида или винилбромида или трифлат;
-CC-H;
-(C=NH2Cl)-ОАлкил;
группы -(C=O)-CH2-Hal, где Hal представляет собой Cl, Br или I;
-CH=CH-SO2-;
дисульфидную группу, включающую структуру -S-S-;
- группу 
где F3 представляет собой функциональную группу, способную образовывать химическую связь с F2, и предпочтительно выбрана из указанных выше групп, причем F2 предпочтительно включает часть -NH-, предпочтительно включает аминогруппу, F3 предпочтительно включает часть -(C=G)-, предпочтительнее, -(С=О)-, предпочтительнее, часть -(C=G)-G-, еще предпочтительнее, -(C=O)-G-, а особенно предпочтительно, -(C=O)-O-, причем особенно предпочтительно, D представляет собой амидную связь.
67. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
где атом углерода части -CH2-N2- получен из альдегидной группы, которая была введена в полимер раскрывающей кольцо реакцией окисления, и где атом азота получен из аминогруппы белка.
68. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где L представляет собой необязательно замещенный, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный остаток, необязательно включающий, по меньшей мере, один гетероатом, включающий алкильную, арильную, аралкильную, гетероалкильную и/или гетероаралкильную часть, причем указанный остаток имеет от 2 до 60, предпочтительно, от 2 до 40, предпочтительнее, от 2 до 20, предпочтительнее, от 2 до 10 атомов углерода, и
где атом серы получен из цистеинового остатка или дисульфидной группы белка.
69. Конъюгат по п.68, где -L- представляет собой
-[(CRaRb)mG]n[CRcRd]o-
где Ra, Rb, Rc, Rd представляют собой независимо водород, алкил, арил, предпочтительно, водород,
где G выбран из группы, состоящей из О и S, предпочтительно, О, и где
m=1, 2, 3 или 4, наиболее предпочтительно, 2, где остатки Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными в m группах (CRaRb);
n=1-20, предпочтительно, 1-10, предпочтительнее, 1, 2, 3, 4;
о=1-20, предпочтительно, 1-10, предпочтительнее, 1, 2, 3, 4, 5, наиболее предпочтительно, 1 или 2, наиболее предпочтительно, 1, где остатки Rc и Rd могут быть одинаковыми или различными в огруппах (CRcRd); или где n=0, и
о=2-20, предпочтительно, 2-10, предпочтительнее, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, где остатки Rc и Rd могут быть одинаковыми или различными в огруппах (CRcRd).
70. Конъюгат, включающий белок и полимер или его производное, где полимер представляет собой гидроксиалкилкрахмал (HAS), а белок представляет собой фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), имеющий структуру в соответствии с формулой
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо водород или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, водород или гидроксиалкильную группу, предпочтительнее, водород или гидроксиэтильную группу, и
где L представляет собой необязательно замещенный, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный остаток, необязательно включающий, по меньшей мере, один гетероатом, включающий алкильную, арильную, аралкильную, гетероалкильную и/или гетероаралкильную часть, причем указанный остаток имеет от 2 до 60, предпочтительно, от 2 до 40, предпочтительнее, от 2 до 20, предпочтительнее, от 2 до 10 атомов углерода, и
где атом серы получен из цистеинового остатка или дисульфидной группы белка.
71. Конъюгат по п.70, где -L- представляет собой
-[(CRaRb)mG]n[CRcRd]o-
где Ra, Rb, Rc, Rd представляют собой независимо водород, алкил, арил, предпочтительно, водород,
где G выбран из группы, состоящей из О и S, предпочтительно, О, и где
m=1, 2, 3 или 4, наиболее предпочтительно, 2, где остатки Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными в m группах CRaRb;
n=1-20, предпочтительно, 1-10, предпочтительнее, 1, 2, 3 или 4;
о=1-20, предпочтительно, 1-10, предпочтительнее, 1, 2, 3, 4, 5, предпочтительнее, 1 или 2, наиболее предпочтительно, 1, где остатки Rc и Rd могут быть одинаковыми или различными в огруппах CRcRd; или где n=0, и
о=2-20, предпочтительно, 2-10, предпочтительнее, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, где остатки Rc и Rd могут быть одинаковыми или различными в огруппах CRcRd.
72. Конъюгат по любому из пп.54-71, где гидроксиалкилкрахмал представляет собой гидроксиэтилкрахмал.
73. Конъюгат по п.72, где гидроксиэтилкрахмал имеет молекулярную массу от 2 до 200 кД, предпочтительно, от 4 до 130 кД, предпочтительнее, от 4 до 70 кД.
74. Конъюгат по любому из пп.52-73 для применения в способе для лечения организма человека или животного.
75. Фармацевтическая композиция, включающая в терапевтически эффективном количестве конъюгат по любому из пп.52-73.
76. Фармацевтическая композиция по п.75, кроме того, включающая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант или носитель.
77. Применение конъюгата по любому из пп.52-73 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, характеризуемого сниженной гематопоэтической или иммунной функцией.
78. Применение по п.77, где расстройство представляет собой результат химиотерапии, лучевой терапии, инфекционное заболевание, тяжелую хроническую нейтропению или лейкоз.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP03/08859 | 2003-08-08 | ||
| EPPCT/EP03/08858 | 2003-08-08 | ||
| PCT/EP2003/008829 WO2004024776A1 (en) | 2002-09-11 | 2003-08-08 | Method of producing hydroxyalkyl starch derivatives |
| PCT/EP2003/008858 WO2004024761A1 (en) | 2002-09-11 | 2003-08-08 | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
| PCT/EP2003/008859 WO2004024777A1 (en) | 2002-09-11 | 2003-08-08 | Hydroxyalkyl starch derivatives |
| EPPCT/EP03/08829 | 2003-08-08 | ||
| US55228104P | 2004-03-11 | 2004-03-11 | |
| EP04005874 | 2004-03-11 | ||
| US60/552,281 | 2004-03-11 | ||
| EP04005874.5 | 2004-03-11 | ||
| EP04763853A EP1660134B1 (en) | 2003-08-08 | 2004-08-06 | Conjugates of hydroxyalkyl starch and g-csf |
| PCT/EP2004/008818 WO2005014050A2 (en) | 2003-08-08 | 2004-08-06 | Conjugates of hydroxyalkyl starch and g-csf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006106926A true RU2006106926A (ru) | 2007-09-20 |
| RU2370281C2 RU2370281C2 (ru) | 2009-10-20 |
Family
ID=34139848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006106926/15A RU2370281C2 (ru) | 2003-08-08 | 2004-08-06 | Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и g-csf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1660134B1 (ru) |
| KR (1) | KR101154343B1 (ru) |
| AU (1) | AU2004262921B2 (ru) |
| CA (1) | CA2534418A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA06001358A (ru) |
| PL (1) | PL1660134T3 (ru) |
| RU (1) | RU2370281C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005014050A2 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| AU2003253399B2 (en) | 2002-09-11 | 2010-10-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
| WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
| CN101659704A (zh) | 2004-03-11 | 2010-03-03 | 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 | 通过还原氨基化制备的羟烷基淀粉和蛋白质的偶联物 |
| JP5396019B2 (ja) * | 2004-03-11 | 2014-01-22 | フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート |
| CN103169984B (zh) | 2006-07-25 | 2016-08-03 | 利普生技术有限公司 | N末端聚唾液酸化 |
| MX2010002448A (es) | 2007-08-27 | 2010-10-04 | Biogenerix Ag | Formulacion liquida del g-csf conjugado. |
| EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
| WO2011131720A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Octapharma Ag | New stabilizing agent for pharmaceutical proteins |
| US20140221282A1 (en) | 2011-05-25 | 2014-08-07 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Long duration dual hormone conjugates |
| AU2014234272A1 (en) * | 2013-03-20 | 2015-10-08 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives as reactants for coupling to thiol groups |
| CA2907471A1 (en) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives as reactants for coupling to thiol groups |
| RU2546297C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Средство, улучшающее реологические свойства крови |
| US10188739B2 (en) | 2014-02-27 | 2019-01-29 | Xenetic Biosciences, Inc. | Compositions and methods for administering insulin or insulin-like protein to the brain |
| EP3114138B1 (en) | 2014-03-05 | 2021-11-17 | Pfizer Inc. | Improved muteins of clotting factor viii |
| RU2625039C1 (ru) * | 2016-07-12 | 2017-07-11 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Инъекционная лекарственная форма гидрофильного конъюгата гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, способ ее получения и применения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5621039A (en) * | 1993-06-08 | 1997-04-15 | Hallahan; Terrence W. | Factor IX- polymeric conjugates |
| DE19628705A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Fresenius Ag | Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe |
| CA2233725A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-09-30 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-hydroxyethyl starch complexes |
| DE10112825A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
| DE10209821A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| AU2003253399B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-10-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
-
2004
- 2004-08-06 PL PL04763853T patent/PL1660134T3/pl unknown
- 2004-08-06 AU AU2004262921A patent/AU2004262921B2/en not_active Ceased
- 2004-08-06 KR KR1020067002747A patent/KR101154343B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-08-06 CA CA002534418A patent/CA2534418A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-06 RU RU2006106926/15A patent/RU2370281C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-06 MX MXPA06001358A patent/MXPA06001358A/es active IP Right Grant
- 2004-08-06 WO PCT/EP2004/008818 patent/WO2005014050A2/en active Application Filing
- 2004-08-06 EP EP04763853A patent/EP1660134B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1660134B1 (en) | 2010-12-29 |
| WO2005014050A2 (en) | 2005-02-17 |
| AU2004262921B2 (en) | 2010-05-13 |
| MXPA06001358A (es) | 2006-05-15 |
| WO2005014050A3 (en) | 2005-04-14 |
| KR20060037431A (ko) | 2006-05-03 |
| PL1660134T3 (pl) | 2011-05-31 |
| CA2534418A1 (en) | 2005-02-17 |
| KR101154343B1 (ko) | 2012-07-05 |
| RU2370281C2 (ru) | 2009-10-20 |
| EP1660134A2 (en) | 2006-05-31 |
| AU2004262921A1 (en) | 2005-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2006106926A (ru) | Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и g-csf | |
| JP4560210B2 (ja) | 薬物複合体 | |
| EP0934081B1 (de) | Antineoplastisch wirkende albuminkonjugate | |
| RU2730502C2 (ru) | Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры | |
| US5911995A (en) | EGF-genistein conjugates for the treatment of cancer | |
| JP4137184B2 (ja) | 薬物複合体の製造方法 | |
| CN111065623A (zh) | 用于抗体药物缀合物的接头 | |
| JP2012528240A (ja) | 可変速度放出リンカーを含むポリアル−薬物コンジュゲート | |
| TWI316942B (en) | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents | |
| JPH0794456B2 (ja) | 新規なテトラピロール化合物 | |
| JPWO2005095494A1 (ja) | 新規水溶性フラーレン、その製造方法およびそれを含む活性酸素発生剤 | |
| JP2001527072A (ja) | 一酸化窒素を放出するキレート化剤およびその治療上の使用 | |
| JPH10510249A (ja) | 酸化窒素放出生体高分子含有医薬組成物 | |
| EA001372B1 (ru) | Направленные цитотоксические аналоги антрациклина, композиция и способ лечения рака у млекопитающего | |
| RU2013117441A (ru) | Пролекарства, содержащие конъюгат эксендин-линкер | |
| US7153841B2 (en) | Metal substituted non-centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic | |
| WO2000076550A2 (de) | Träger-pharmaka-konjugate | |
| JP6555688B2 (ja) | スチレン−マレイン酸共重合体の誘導体 | |
| US20200289659A1 (en) | Conjugates for treating diseases | |
| EP0510074A1 (fr) | Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant | |
| CN112135610A (zh) | 用于治疗癌症的选择性组蛋白去乙酰酶3(hdac3)抑制剂及免疫治疗剂的组合 | |
| JP2002501512A (ja) | 葉酸アンタゴニストと担体とを含有してなるコンジュゲート | |
| JP2023129495A (ja) | 疎水性アウリスタチンｆ化合物およびそのコンジュゲート | |
| US20030166513A1 (en) | Dds compound and process for the preparation thereof | |
| US20200353108A1 (en) | Fbsa-based therapeutic and radioimaging conjugates targeting carbonic anhydrase positive cancers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20171003 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180807 |