RU2005102013A - Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae - Google Patents

Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae Download PDF

Info

Publication number
RU2005102013A
RU2005102013A RU2005102013/04A RU2005102013A RU2005102013A RU 2005102013 A RU2005102013 A RU 2005102013A RU 2005102013/04 A RU2005102013/04 A RU 2005102013/04A RU 2005102013 A RU2005102013 A RU 2005102013A RU 2005102013 A RU2005102013 A RU 2005102013A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
optionally substituted
acyl
alkynyl
Prior art date
Application number
RU2005102013/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2366661C2 (ru
Inventor
Жан-Пьер СОММАДОССИ (US)
Жан-Пьер Соммадосси
КОЛЛА Паоло ЛА (IT)
КОЛЛА Паоло ЛА
Ричард СТОРЕР (GB)
Ричард Сторер
Жиль ГОССЕЛИН (FR)
Жиль ГОССЕЛИН
Original Assignee
Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky)
Айденикс (Кайман) Лимитед
Университа Дельи Студи Ди Кальяри (It)
Университа Дельи Студи Ди Кальяри
Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Fr)
Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky), Айденикс (Кайман) Лимитед, Университа Дельи Студи Ди Кальяри (It), Университа Дельи Студи Ди Кальяри, Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Fr), Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик filed Critical Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky)
Publication of RU2005102013A publication Critical patent/RU2005102013A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2366661C2 publication Critical patent/RU2366661C2/ru

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Claims (49)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир; бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителям; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1, R2 и/или R3 представляют собой независимо Н или фосфат;
где, по меньшей мере, один из R2 и R3 не является водородом, и где
Y1 представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR4;
X1 представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR4, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5 и
Х2 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR4, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5 и
где каждый Y3 представляет собой независимо Н, F, Cl, Br или I; и
каждый R4 и R5 представляет собой независимо водород, ацил, алкил, низший алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил.
2. Соединение формулы (II):
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир; бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителям; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1, R2 и/или R3 представляют собой независимо Н или фосфат;
где, по меньшей мере, один из R2 и R3 не является водородом, и где
Y1 представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR4;
X1 представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR4, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5 и
Х2 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR4, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5 и
где каждый Y3 представляет собой независимо Н, F, Cl, Br или I; и
каждый R4 и R5 представляет собой независимо водород, ацил, алкил, низший алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил.
3. Соединение формулы (III), (IV) или (V):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир; бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителям; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1, R2 и/или R3 представляют собой независимо Н или фосфат;
где, по меньшей мере, один из R2 и R3 не является водородом, и где
основание выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
каждый R4 и R5 представляет собой водород, ацил, алкил, низший алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил;
каждый W1, W2, W3 и W4 представляет собой независимо N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 или СХ3;
каждый W* представляет собой независимо О, S, NH или NR4;
Х представляет собой О, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN)2, CHR4 или С(R4)2;
X* представляет собой CH, CF, CY3 или CR4;
X2 представляет собой H, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, COOH, COOR4, COO-алкил, COO-арил, COO-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5;
каждый X3 представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, GH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)О(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, OH, OR4, -O(ацил), -O(низший ацил), -О(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), хлор, бром, фтор, йод, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил)2;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из H, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 и (CH2)mCONHR;
R представляет собой H, алкил или ацил;
Y1 представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR4;
каждый Y2 представляет собой независимо O, S, NH или NR4; и
каждый Y3 представляет собой независимо H, F, Cl, Br или I;
где для основания (B), W4 не может быть CH, если W1, W2 и W3 представляют собой N;
где для основания(E), (F), (K), (L), (W) и (X), W4 не может быть CH, если W1 представляет собой N;
каждый R6 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CH2C(O)OH, -CH2C(О)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(О)NH2, -CH2C(О)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(О)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH2, -C(О)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2 или циано;
каждый R7 представляет собой независимо OH, OR2, необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(О)O(низший алкил), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(О)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(О)О(низший алкил), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(О)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(О)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR4, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R4), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO2, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил)2, азидо, циано, SCN, OCN, NCO или галоген;
в альтернативном случае, R6 и R7 могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла; и
каждый m независимо равен 0, 1 или 2.
4. Соединение формулы (VI) или (VII):
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир; бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителям; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1 представляет собой Н или фосфат; и где
основание выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000012
Figure 00000021
Figure 00000014
каждый R4 и R5 независимо представляет собой водород, ацил, алкил, низший алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил.
каждый W1, W2, W3 и W4 представляет собой независимо N, CH, CF, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 или СХ3;
каждый W* представляет собой независимо О, S, NH или NR4;
Х представляет собой О, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN)2, CHR4 или С(R4)2;
X* представляет собой CH, CF, CY3 или CR4;
X2 представляет собой H, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, COOH, COOR4, COO-алкил, COO-арил, COO-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5;
каждый X3 представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)О(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, OH, OR4, -O(ацил), -O(низший ацил), -О(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), хлор, бром, фтор, йод, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил)2;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из H, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 и (CH2)mCONHR;
R представляет собой H, алкил или ацил;
Y1 представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR4;
каждый Y2 представляет собой независимо O, S, NH или NR4;
каждый Y3 представляет собой независимо H, F, Cl, Br или I;
где для основания (B), W4 не может быть CH, если W1, W2 и W3 представляют собой N;
где для основания (E), (F), (K), (L), (W) и (X), W4 не может быть CH, если W1 представляет собой N;
каждый R6 представляет собой независимо необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CH2C(O)OH, -CH2C(О)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(О)NH2, -CH2C(О)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(О)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH2, -C(О)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2 или циано;
каждый R7 представляет собой независимо OH, OR2, необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(О)O(низший алкил), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(О)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(О)О(низший алкил), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(О)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(О)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR4, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R4), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO2, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил)2, азидо, циано, SCN, OCN, NCO или галоген;
в альтернативном случае, R6 и R7 могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла;
каждый R8 и R11 представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, циано, NH-ацил или N(ацил)2;
каждый R9 и R10 независимо представляет собой водород, OH, OR2, необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(О)O(низший алкил), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(О)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(О)О(низший алкил), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(О)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(О)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR4, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R4), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO2, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил)2, азидо, циано, SCN, OCN, NCO или
галоген;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и
в альтернативном случае R6 и R10, R7 и R9, R8 и R7 или R9 и R11 могут вместе образовывать мостиковое соединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла; или
в альтернативном случае R6 и R7 или R9 и R10 могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла.
5 Соединение формулы (VIII), (IX) или (X):
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2 и R3 представляют собой независимо Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир; бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителям; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1, R2 и/или R3 представляют собой независимо Н или фосфат;
где, по меньшей мере, один из R2 и R3 не является водородом,
Х представляет собой О, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN)2, CHR4 или C(R4)2;
X* представляет собой СН, CF, CY3 или CR4;
каждый Y3 независимо представляет собой H, F, Cl, Br или I;
каждый R4 и R5 независимо представляет собой водород, ацил, алкил, низший алкил, алкенил или циклоалкил;
основание является пуриновым или пиримидиновым основанием;
каждый R12 представляет собой независимо замещенный алкил, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(низший алкил), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(О)NH(низший алкил), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(О)N(низший алкил)2;
каждый R13 представляет собой независимо замещенный алкил, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(О)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(О)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(О)О(низший алкил), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(О)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(О)OR4, -C(О)SH, -C(О)SR4, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, -O(R4), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), SCN, OCN, NCO или фтор;
в альтернативном случае R12 и R13 вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла, и
каждый m независимо равен 0, 1 или 2.
6. Соединение формулы (XI) или (XII):
Figure 00000023
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир; бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителям; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1 представляет собой Н или фосфат;
основание выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000012
Figure 00000021
Figure 00000014
каждый W1, W2, W3 и W4 представляет собой независимо N, CH, CF, CBr, CCl, CCN, CCH3, CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR4, CC(O)N(R4)2, CC(O)OH, CC(O)OR4 или СХ3;
каждый W* представляет собой независимо О, S, NH или NR4;
Х представляет собой О, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y3)2, CHCN, C(CN)2, CHR4 или С(R4)2;
X* представляет собой CH, CF, CY3 или CR4;
X2 представляет собой H, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, CH2OH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, COOH, COOR4, COO-алкил, COO-арил, COO-алкоксиалкил, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, хлор, бром, фтор, йод, CN, N3, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR5;
каждый X3 представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, GH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, N3, CN, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)О(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, OH, OR4, -O(ацил), -O(низший ацил), -О(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), хлор, бром, фтор, йод, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил),-NH(циклоалкил), -N(ацил)2;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из H, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 и (CH2)mCONHR;
R представляет собой H, алкил или ацил;
Y1 представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH или SR4;
каждый Y2 представляет собой независимо O, S, NH или NR4;
каждый Y3 представляет собой независимо H, F, Cl, Br или I;
где для основания (B), W4 не может быть CH, если W1, W2 и W3 представляют собой N;
где для основания (E), (F), (K), (L), (W) и (X), W4 не может быть CH, если W1 представляет собой N;
каждый R4 и R5 независимо представляют собой водород, ацил, алкил, низший алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил;
каждый R12 представляет собой независимо замещенный алкил, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(низший алкил), -(CH2)mC(O)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(О)NH(низший алкил), -(CH2)mC(O)N(R4)2, -(CH2)mC(O)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(О)N(низший алкил)2;
каждый R13 представляет собой независимо замещенный алкил, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(О)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(О)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(О)О(низший алкил), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(О)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(О)OR4, -C(О)SH, -C(О)SR4, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, -O(R4), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), SCN, OCN, NCO или фтор;
в альтернативном случае R12 и R13 вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла;
каждый R8 и R11 представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(O)O(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(O)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(O)O(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(O)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(O)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, циано, NH-ацил or N(ацил)2;
каждый R9 и R10 независимо представляет собой водород, OH, OR2, необязательно замещенный алкил, CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенированный алкил, CF3, C(Y3)3, 2-Br-этил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, C(Y3)2C(Y3)3, необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероарил, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR4, -CH2C(О)O(низший алкил), -CH2C(O)SH, -CH2C(O)SR4, -CH2C(O)S(низший алкил), -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHR4, -CH2C(O)NH(низший алкил), -CH2C(O)N(R4)2, -CH2C(О)N(низший алкил)2, -(CH2)mC(O)OH, -(CH2)mC(O)OR4, -(CH2)mC(О)О(низший алкил), -(CH2)mC(O)SH, -(CH2)mC(O)SR4, -(CH2)mC(O)S(низший алкил), -(CH2)mC(О)NH2, -(CH2)mC(О)NHR4, -(CH2)mC(O)NH(низший алкил), -(CH2)mC(О)N(R4)2, -(CH2)mC(О)N(низший алкил)2, -C(O)OH, -C(О)OR4, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR4, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHR4, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R4)2, -C(O)N(низший алкил)2, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R4), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R4), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO2, NH2, -NH(низший алкил), -NHR4, -NR4R5, -NH(ацил), -N(низший алкил)2, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил)2, азидо, циано, SCN, OCN, NCO или
галоген;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и
в альтернативном случае R8 и R13, R9 и R11, R10 и R12 или R10 и R12 могут вместе образовывать мостиковое соединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла; или
в альтернативном случае R12 и R13 или R9 и R10 могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла.
7. Соединение формулы (XIII) или (XIV):
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R3 выбран из группы, состоящей из Н, моно-, ди- или трифосфата или стабилизированного фосфатного пролекарства; ацила; сульфонатного эфира; необязательно замещенного алкилсульфонила; необязательно замещенного арилсульфонила; липида; аминокислоты; углевода; пептида, холестерина и фармацевтически приемлемой удаляемой группы, которая при введении in vivo способна образовывать соединение, у которого R3 представляет собой независимо Н или моно-, ди- или трифосфат;
В обозначает спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла или необязательно замещенного гетероцикла;
основание выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000025
Figure 00000026
где каждый из R', R", R"' и R"" независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-ацила, -О-циклоалкила, NH2, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CO2-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 и (CH2)mCONH2;
m равно 0 или 1;
W представляет собой С-R" или N;
Т и V независимо представляют собой СН или N;
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 или N;
Q1 и Q2 независимо представляют собой N или C-R;
R представляет собой Н, алкил или ацил и
Q3, Q4, Q5 и Q6 независимо представляют собой N или СН.
8. Соединение формулы (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или (XXIII):
Figure 00000027
или его фармацевтически приемлемая соль,
где А выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CH2OH, СН2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 и (CH2)mCONHR;
Y выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CH2OH, СН2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 и (CH2)mCONHR;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
Х выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-циклоалкила, -О-ацила, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-ацила, NH-алкила, -N-диалкила, NH-алкенила, NH-алкинила, NH-арила, NH-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-алкенила, S-алкинила, S-арила, S-аралкила, S-ацила, S-циклоалкила, СО2-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, CONH-алкенила, CONH-алкинила, CONH-аралкила, CONH-циклоалкила, CH2OH, СН2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 и (CH2)mCONHR, необязательно замещенный 3-7-членный карбоцикл и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее О, S и/или N в качестве гетероатома, присутствующего в качестве единственного атома или в комбинации;
m равно 0 или 1;
R3 выбран из группы, состоящей из Н; моно-, ди- или трифосфата или стабилизированного фосфатного пролекарства; замещенного или незамещенного алкила; ацила; сульфонатного эфира; необязательно замещенного алкилсульфонила; необязательно замещенного арилсульфонила; липида; аминокислоты; углевода; пептида; холестерина и фармацевтически приемлемой удаляемой группы, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, у которого R1 независимо представляет собой Н или моно-, ди- или трифосфат, и
основание представляет собой неприродное основание, выбранное из группы:
Figure 00000028
где:
каждый R', R", R"' и R"" независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH2, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH2, CO2-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mNO2 и (CH2)mCONH2;
m равно 0 или 1;
W представляет собой С-R" или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2 или N;
Q1 и Q2 независимо представляют собой N или C-R"" и
O3, Q4, Q5 и Q6 независимо представляют собой N или СН,
с условием, что в основаниях (g) и (i) R', R"" не являются Н, ОН или NH2 и Q, T, V, Q2, Q5 и Q6 не могут быть N.
9. Соединение формулы (IX):
Figure 00000029
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2 и R3 независимо представляет собой Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил; СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил; сульфонатный эфир; бензил, у которого фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R1, R2 и/или R3 независимо представляет собой Н или фосфат,
X представляет собой O, S, SO2 или СН2;
основание* представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание;
R12 представляет собой С(Y3)3;
Y3 независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I и
R13 представляет собой фтор.
10. Соединение по п.9, где Х представляет собой О и Y3 представляет собой Н.
11. Соединение по п.10, где R1, R2 и R3 представляют собой Н.
12. Способ лечения хозяина, инфицированного вирусом Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, где вирусом является вирус гепатита С.
14. Способ по п.12, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации или альтернации со вторым антивирусным агентом.
15. Способ по п.14, где второй антивирусный агент выбран из группы, включающей интерферон, рибавирин, интерлейкин, ингибитор протеазы NS3, ингибитор цистеинпротеазы, фенантренхинон, производное тиазолидина, тиазолидин, бензанилид, ингибитор геликазы, ингибитор полимеразы, аналог нуклеотида, глиотоксин, церуленин, антисмысловой фосфортиоатный олигодеоксинуклеотид, ингибитор IRES-зависимой трансляции и рибозима.
16. Способ по п.15, где вторым антивирусным агентом является интерферон.
17. Способ по п.16, где второй антивирусный агент выбран из группы, включающий пэгилированный интерферон альфа 2а, интерферон альфакон-1, природный интерферон, албуферон, интерферон бета-1а, омега-интерферон, интерферон альфа, интерферон гамма, интерферон тау, интерферон дельта и интерферон гамма-1b.
18. Способ по п.12, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде стандартной лекарственной формы.
19. Способ по п.18, где стандартная лекарственная форма содержит 50-1000 мг или 0,1-50 мг соединения.
20. Способ по п.18, где стандартная лекарственная форма является таблеткой или капсулой.
21. Способ по п.12, где хозяином является человек.
22. Способ по п.12, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль находятся по существу в чистой форме.
23. Способ по п.12, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержат, по меньшей мере, 90 мас.% β-D-изомера.
24. Способ по п.12, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержат, по меньшей мере, 95 мас.% β-D-изомера.
25. Способ по п.12, где соединение представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат, α-глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеата, салицилат, сульфат, нитрат, бикарбонат, карбонат, гидробромат, гидрохлорид, дигидрохлорид и соль фосфорной кислоты.
26. Способ по п.25, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлоридная соль.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное для лечения инфекции Flaviviridae количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в фармацевтически приемлемом носителе.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где носитель является подходящим для пероральной доставки.
29. Фармацевтическая композиция по п.27, содержащая эффективное для лечения хозяина, инфицированного вирусом Западного Нила, вирусом желтой лихорадки, вирусом денге или BVDV, количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Композиция по п.27, где вирусом Flaviviridae является вирус гепатита С.
31. Фармацевтическая композиция по п.29, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде стандартной лекарственной формы.
32. Композиция по п.31, где стандартная лекарственная форма содержит 0,1-50 мг или 50-1000 мг соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
33. Композиция по п.31, где указанная стандартная лекарственная форма является таблеткой или капсулой.
34. Фармацевтическая композиция по п.27, дополнительно содержащая второй антивирусный агент.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй антивирусный агент выбран из группы, включающей интерферон, рибавирин, интерлейкин, ингибитор протеазы NS3, ингибитор цистеинпротеазы, фенантренхинон, производный тиазолидин, тиазолидин, бензанилид, ингибитор геликазы, ингибитор полимеразы, аналог нуклеотида, глиотоксин, церуленин, антисмысловой фосфоротиоатный олигодеоксинуклеотид, ингибитор IRES-зависимой трансляции и рибозима.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где вторым антивирусным агентом является интерферон.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где второй антивирусный агент выбран из группы, включающей пэгилированный интерферон 2а, интерферон альфакон-1, природный интерферон, албуферон, интерферон бета-1а, омега-интерферон, интерферон альфа, интерферон гамма, интерферон тау, интерферон дельта и интерферон гамма-1b.
38. Фармацевтическая композиция по п.27, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль находится по существу в чистой форме.
39. Фармацевтическая композиция по п.27, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержит, по меньшей мере, 90 мас.% β-D-изомера.
40. Фармацевтическая композиция по п.27, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль содержит, по меньшей мере, 95 мас.% β-D-изомера.
41. Фармацевтическая композиция по п.27, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, пригодный для пероральной, парентеральной, ингаляционной или внутривенной доставки.
42. Фармацевтическая композиция по п.27, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат, α-глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеат, силицилат, сульфат, нитрат, бикарбонат, карбонат, гидробромат, гидрохлорид, дигидрохлорид и соль фосфорной кислоты.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлоридная соль.
44. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-11 для лечения хозяина, инфицированного вирусом Flaviviridae.
45. Соединение по п.44, где вирусом является вирус гепатита С.
46. Соединение по п.44, где хозяином является человек.
47. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 при получении лекарственного средства для лечения хозяина, инфицированного вирусом Flaviviridae.
48. Применение по п.44, где вирусом является вирус гепатита С.
49. Применение по п.44, где хозяином является человек.
RU2005102013/04A 2002-06-28 2003-06-27 Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae RU2366661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39235002P 2002-06-28 2002-06-28
US39235102P 2002-06-28 2002-06-28
US60/392,351 2002-06-28
US60/392,350 2002-06-28
US60/466,194 2003-04-28
US47094903P 2003-05-14 2003-05-14
US60/470,949 2003-05-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009117156/04A Division RU2437892C2 (ru) 2002-06-28 2003-06-27 Модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005102013A true RU2005102013A (ru) 2005-08-27
RU2366661C2 RU2366661C2 (ru) 2009-09-10

Family

ID=35846592

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009117156/04A RU2437892C2 (ru) 2002-06-28 2003-06-27 Модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с
RU2005102013/04A RU2366661C2 (ru) 2002-06-28 2003-06-27 Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae
RU2005102096/04A RU2005102096A (ru) 2002-06-28 2003-06-27 2'и 3'-нуклеозидные пролекарства для лечения инфекций, вызываемых flaviviridae

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009117156/04A RU2437892C2 (ru) 2002-06-28 2003-06-27 Модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005102096/04A RU2005102096A (ru) 2002-06-28 2003-06-27 2'и 3'-нуклеозидные пролекарства для лечения инфекций, вызываемых flaviviridae

Country Status (1)

Country Link
RU (3) RU2437892C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519947C2 (ru) * 2008-07-02 2014-06-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519947C2 (ru) * 2008-07-02 2014-06-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009117156A (ru) 2010-11-10
RU2005102096A (ru) 2005-11-20
RU2366661C2 (ru) 2009-09-10
RU2437892C2 (ru) 2011-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2490191A1 (en) Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
RU2006105640A (ru) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
RU2007115419A (ru) Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса
JP2008514639A5 (ru)
RU2006124594A (ru) Ингибиторы сериновой протеазы ns3/ns4а вируса гепатита с
JP2007501185A5 (ru)
JP2005533824A5 (ru)
RU2327701C2 (ru) Нуклеозидные производные и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью в отношении hcv
US7365057B2 (en) Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flavivridae infections
RU2012132218A (ru) Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций
US20100279974A1 (en) Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents
RU2006134000A (ru) Новые кетоамиды с циклическим p4s, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 ируса гепатита с
RU2005141176A (ru) Модифицированые фторированные аналоги нуклеозида
ES2333399T3 (es) Metodos para tratar una leucemia.
RU2006134005A (ru) Новые соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
RU2006134003A (ru) Серосодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
CA2410579A1 (en) Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
AR035711A1 (es) Prodrogas 3' de 2'-desoxi-beta-l-nucleosidos; sus composiciones farmaceuticas; metodo para el tratamiento o profilaxis de una infeccion del virus de la hepatitis b y sus usos para la manufactura de composiciones farmaceuticas
RU2013125713A (ru) Пуринмонофосфатные пролекарства для лечения вирусных инфекций
JP2004533401A5 (ru)
JP2007525514A5 (ru)
RU2010112408A (ru) Фосфадиазиновые ингибиторы iv полимеразы hcv
RU2007102281A (ru) 5-аза-7-деазапуриновые производные для лечения заболеваний, связанных с flaviviridae
RU2005137032A (ru) Применение оксазолидинон-хинолиновых гибридных антибиотиков для лечения сибирской язвы и других инфекций
JP2006524227A5 (ru)