RU2002121509A - Конъюгаты g-csf - Google Patents
Конъюгаты g-csfInfo
- Publication number
- RU2002121509A RU2002121509A RU2002121509/13A RU2002121509A RU2002121509A RU 2002121509 A RU2002121509 A RU 2002121509A RU 2002121509/13 A RU2002121509/13 A RU 2002121509/13A RU 2002121509 A RU2002121509 A RU 2002121509A RU 2002121509 A RU2002121509 A RU 2002121509A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polypeptide
- conjugate
- level
- blood
- hours
- Prior art date
Links
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 title claims 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 title claims 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 40
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims 16
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 claims 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 16
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 15
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 claims 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 8
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 8
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 5
- 230000036499 Half live Effects 0.000 claims 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 4
- 102200004806 CD2 Q70K Human genes 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 3
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 3
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 102200015655 BANF1 L50K Human genes 0.000 claims 2
- 102220432159 CACNB4 S53K Human genes 0.000 claims 2
- 102220421136 EPB41 P57K Human genes 0.000 claims 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 2
- 102220434413 MDC1 P44Y Human genes 0.000 claims 2
- 102220446274 MRNIP L61K Human genes 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 102200036624 SNCA E46K Human genes 0.000 claims 2
- 102220399706 SNPH L99K Human genes 0.000 claims 2
- 102220399704 SNPH Q90K Human genes 0.000 claims 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims 2
- 102200010106 TCHP E93K Human genes 0.000 claims 2
- 102200059719 TMX1 Q67K Human genes 0.000 claims 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 claims 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims 2
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 claims 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 201000002138 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 2
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 claims 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 2
- 102220030655 rs398124202 Human genes 0.000 claims 2
- 102220032045 rs72554347 Human genes 0.000 claims 2
- 102220172717 rs764943259 Human genes 0.000 claims 2
- 102220169167 rs886051779 Human genes 0.000 claims 2
- 102220405458 CAAP1 A29K Human genes 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 claims 1
- 102200090442 RANGRF D27K Human genes 0.000 claims 1
- 102200104098 SP8 A33K Human genes 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 102220288706 rs201297175 Human genes 0.000 claims 1
- 102220012955 rs397516397 Human genes 0.000 claims 1
- 102220096723 rs587778171 Human genes 0.000 claims 1
- 102220315711 rs752514155 Human genes 0.000 claims 1
- 102220143417 rs776834867 Human genes 0.000 claims 1
Claims (24)
1. Конъюгат полипептида, содержащий i) полипептид, проявляющий активность G-CSF, причем этот полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, по меньшей мере, одной заменой, выбранной из группы, состоящей из Т1К, Р2К, L3K, G4K, Р5К, А6К, S7K, S8K, L9K, Р10К, Q11K, S12K, F13K, L14K, L15K, Е19К, Q20K, V21K, Q25K, G26K, D27K, А29К, А30К, Е33К, А37К, Т38К, Y39K, L41K, Н43К, Р44К, Е45К, Е46К, V48K, L49K, L50K, Н52К, S53K, L54K, I56K, Р56К, Р57К, Р60К, L61K, S62K, S63K, Р65К, S66K, Q67K, А68К, L69K, Q70K, L71K, А72К, G73K, S76K, Q77K, L78K, S80K, F83K, Q86K, G87K, Q90K, Е93К, G94K, S96K, Р97К, Е98К, L99K, G100K, Р101К, Т102К, D104K, Т105К, Q105K, Q107K, L108K, D109K, А111К, D112K, F113K, Т115К, Т116К, W118K, Q119K, Q120K, М121К, Е122К, Е123К, L124K, М126К, А127К, Р128К, А129К, L130K, Q131K, Р132К, Т133К, Q134K, G135K, А136К, М137К, Р138К, А139К, А141К, S142K, А143К, F144K, Q145K, S155K, Н156К, Q158K, S159K, L161K, Е162К, V163K, S164K, Y165K, V167K, L168K, Н170К, L171K, А172К, Q173K и Р174К, и ii) по меньшей мере, одну неполипептидную часть молекулы, присоединенную к остатку лизина этого полипептида.
2. Конъюгат полипептида по п.1, где, по меньшей мере, один из аминокислотных остатков К16, К23, К34 и К40 SEQ ID NO:1 были делегированы или заменены другим аминокислотным остатком.
3. Конъюгат по п.2, где по меньшей мере один из К16, К23, К34 и К40 был заменен остатком R или Q.
4. Конъюгат по любому из пп.1-3, где полипептид содержит по меньшей мере одну замену, выбранную из группы, состоящей из Р5К, А6К, S7K, S8K, L9K, Р44К, Е45К, Е46К, V48K, L49K, L50K, Н52К, S53K, L54K, I56K, Р57К, Р60К, L61K, S62K, S63K, Р65К, S66K, Q67K, А68К, L69K, Q70K, L71K, А72К, G73K, S76K, Q77K, L78K, S80K, F83K, Q86K, G87K, Q90K, Е93К, G94K, S96K, Р97К, Е98К, L99K, Р101К, D104K, Т105К, Q107K, L108K, D109K, А111К, D112K, F113K, Т115К, Т116К, W118K, Q119K, Q120K, М121К, Е122К, Е123К, L124K, М126К, А127К, Р128К, А129К, L130K, Q131K, Р132К, Т133К, Q134K, G135K, А136К, М137К, Р138К, А139К, А141К, S142K, А143К, F144K, Q145K, S155K, Н156К, Q158K, S159K, L161K, Е162К, V164K, S164K, Y165K, V167K, L168K, Н170К, L171K, А172К, Q173K и Р174К.
5. Конъюгат по п.4, где полипептид содержит, по меньшей мере, одну замену, выбранную из группы, состоящей из Q70K, Q90K, Т105К, Q120K и Т133К.
6. Конъюгат по любому из пп.1-5, где неполипептидная часть выбрана из группы, состоящей из природных и синтетических гомополимеров и гетерополимеров.
7. Конъюгат по п.6, где полимером является синтетический гомополимер или гетерополимер, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного полиэтиленгликоля, поливинилового спирта (PVA), поликарбоновых кислот и поли-(винилпирролидона).
8. Конъюгат по п.1, где полимер представляет собой линейный или разветвленный полиэтиленгликоль.
9. Конъюгат по п.8, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу около 1000-15000 Да.
10. Конъюгат по п.8 или 9, содержащий 2-8 полиэтиленгликолевых частей молекулы.
11. Конъюгат по любому из пп.1-10, где полипептид отличается на 1-15 аминокислотных остатка от аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1.
12. Конъюгат по п.11, где полипептид отличается на 2-10 аминокислотных остатка от аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1.
13. Конъюгат по любому из пп.1-12, где полипептид является гликозилированным.
14. Конъюгат по п.13, где полипептид содержит по меньшей мере один не встречающийся в природе сайт гликозилирования.
15. Конъюгат по любому из пп.1-14, который имеет увеличенный функциональный полупериод существования in vivo и/или полупериод существования в сыворотке в сравнении с rhG-CSF, содержащим единственную присоединенную на N-конце группу ПЭГ 20 кДа.
16. Конъюгат по любому из пп.1-14, который удовлетворяет по меньшей мере одному из следующих критериев (A)-(D):
(A) после одного подкожного введения 100 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование лейкоцитов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до по меньшей мере приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень лейкоцитов (измеренный в виде числа лейкоцитов на литр крови) выше уровня лейкоцитов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 96 ч; (B) после одного подкожного введения 25 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование лейкоцитов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень лейкоцитов (измеренный в виде числа лейкоцитов на литр крови) выше уровня лейкоцитов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 72 ч; (C) после одного подкожного введения 100 микрограммов на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование нейтрофилов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень нейтрофилов (измеренный в виде числа клеток на литр крови) выше уровня нейтрофилов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 96 ч; (D) после одного подкожного введения 25 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование нейтрофилов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень нейтрофилов (измеренный в виде числа клеток на литр крови) выше уровня нейтрофилов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 72 ч.
17. Конъюгат полипептида, проявляющий активность G-CSF, содержащий полипептид с аминокислотной последовательностью, которая отличается в, по меньшей мере, одном аминокислотном остатке от аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, и имеющий, по меньшей мере, одну неполипептидную часть, присоединенную к группе присоединения этого полипептида, причем этот конъюгат полипептида имеет увеличенный функциональный полупериод существования in vivo и/или полупериод существования в сыворотке в сравнении с rhG-CSF, содержащим единственную присоединенную на N-конце группу ПЭГ 20 кДа.
18. Конъюгат полипептида по п.17, содержащий две или несколько присоединенных неполипептидных частей молекулы.
19. Конъюгат полипептида, проявляющий активность G-CSF, содержащий полипептид с аминокислотной последовательностью, которая отличается в, по меньшей мере, одном аминокислотном остатке от аминокислотной последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, и имеющий, по меньшей мере, одну неполипептидную часть, присоединенную к группе присоединения этого полипептида, причем этот конъюгат полипептида отличается тем, что он удовлетворяет, по меньшей мере, одному из следующих критериев (A)-(D): (А) после одного подкожного введения 100 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование лейкоцитов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень лейкоцитов (измеренный в виде числа лейкоцитов на литр крови) выше уровня лейкоцитов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 96 ч; (B) после одного подкожного введения 25 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование лейкоцитов с по меньшей мере той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень лейкоцитов (измеренный в виде числа лейкоцитов на литр крови) выше уровня лейкоцитов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 72 ч; (C) после одного подкожного введения 100 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование нейтрофилов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень нейтрофилов (измеренный в виде числа клеток на литр крови) выше уровня нейтрофилов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 96 ч; (D) после одного подкожного введения 25 мкг на кг веса тела крысам (в расчете на вес полипептидной части конъюгата) он i) увеличивает образование нейтрофилов с, по меньшей мере, той же самой скоростью и до, по меньшей мере, приблизительно того же самого уровня (измеренного в виде числа клеток на литр крови), что и введение 100 мкг неконъюгированного hG-CSF на кг веса тела, в течение 12 ч после введения, и ii) увеличивает уровень нейтрофилов (измеренный в виде числа клеток на литр крови) выше уровня нейтрофилов перед введением в течение, по меньшей мере, приблизительно 72 ч.
20. Способ получения конъюгата полипептида по любому из пп.1-19, предусматривающий культивирование клетки-хозяина по п.30 в условиях, способствующих экспрессии полипептида, и извлечение полипептида, где а) полипептид содержит, по меньшей мере, один сайт N- или O-гликозилирования и клетка-хозяина является эукариотической клеткой-хозяина, способной к гликозилированию in vivo, и/или b) полипептид подвергают конъюгации с неполипептидной частью in vitro.
21. Композиция, содержащая конъюгат по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
22. Применение конъюгата полипептида по любому из пп.1-19 или композиции по п.21 в качестве фармацевтического средства.
23. Применение конъюгата по любому из пп.1-19 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, в частности, для лечения общих гемопоэтических нарушений, в том числе нарушений, возникающих в результате лучевой терапии или в результате химиотерапии, лечения лейкопении, СПИДа или других связанных с иммунодефицитом заболеваний, и лечения бактериальных или других инфекций.
24. Способ лечения млекопитающего, имеющего общее гемопоэтическое нарушение, в том числе нарушений, возникающих в результате лучевой терапии или в результате химиотерапии, лечения лейкопении, СПИДа или других связанных с иммунодефицитом заболеваний, и лечения бактериальных или других инфекций, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества конъюгата по любому из пп.1-19.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000024 | 2000-01-10 | ||
| DKPA200000024 | 2000-01-10 | ||
| DKPA200000341 | 2000-03-02 | ||
| DKPA200000943 | 2000-06-16 | ||
| DKPA200000943 | 2000-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002121509A true RU2002121509A (ru) | 2004-09-27 |
| RU2290411C2 RU2290411C2 (ru) | 2006-12-27 |
Family
ID=37759975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002121509/13A RU2290411C2 (ru) | 2000-01-10 | 2001-01-09 | Конъюгаты g-csf |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2290411C2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010037855A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Octagene Gmbh | Improved processing of recombinant human g-csf |
| EA029942B1 (ru) * | 2014-06-16 | 2018-06-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Форт" (Ооо "Форт") | Стабильная фармацевтическая композиция на основе конъюгатов биологически активных белков с полиэтиленгликолем, содержащих азогруппу |
-
2001
- 2001-01-09 RU RU2002121509/13A patent/RU2290411C2/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003519478A5 (ru) | ||
| CA2395713A1 (en) | G-csf conjugates | |
| EP0442724B1 (en) | Modified hIL-6 | |
| JP3177449B2 (ja) | 水溶性ポリマーで修飾したコンセンサスインターフェロン | |
| US8207112B2 (en) | Liquid formulation of G-CSF conjugate | |
| EP0809996B1 (en) | Interferon conjugates | |
| KR100689212B1 (ko) | Ｇｃｓｆ 결합체 | |
| JP5336372B2 (ja) | Ｇ−ｃｓｆ部位特異的モノコンジュゲート | |
| JP2989002B2 (ja) | 化学修飾顆粒球コロニー刺激因子 | |
| AU4538993A (en) | Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjunction with biomolecules | |
| JP2005506317A5 (ja) | Ｇ−ｃｓｆ結合体 | |
| US8546328B2 (en) | Liquid formulation of G-CSF conjugate | |
| EP2344203A2 (en) | Method for the treatment of radiation-induced neutropenia by administration of a multi-pegylated granulocyte colony stimulating factor (g-csf) variant | |
| RU2002121509A (ru) | Конъюгаты g-csf | |
| US7708978B2 (en) | Targeted hydrophilic polymer, binders with interferon and medical composite comprising above binders | |
| US20130109623A1 (en) | G-csf and water-soluble polymer conjugate | |
| CA2812704C (en) | Formulations for bovine granulocyte colony stimulating factor and variants thereof | |
| KR100761652B1 (ko) | 단백질 또는 펩타이드에 결합되는 다가지의 고분자유도체와 접합체 | |
| EP1369429A1 (en) | GCSF conjugates | |
| RU2004103866A (ru) | Конъюгаты g-csf | |
| MXPA00010223A (en) | Polyol-ifn-beta conjugates | |
| PL183631B1 (pl) | Pochodna polipeptydu stanowiącego czynnik wzrostu i rozwoju megakariocytów-(polipeptydu MGDF), sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną |