RU1784041C - Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts - Google Patents

Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts

Info

Publication number
RU1784041C
RU1784041C SU884356329A SU4356329A RU1784041C RU 1784041 C RU1784041 C RU 1784041C SU 884356329 A SU884356329 A SU 884356329A SU 4356329 A SU4356329 A SU 4356329A RU 1784041 C RU1784041 C RU 1784041C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylamino
cis
group
dihydro
ethyl
Prior art date
Application number
SU884356329A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Иноуе Хирозуми
Харада Тсунехиро
Нагасава Масааки
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Танабе Сейяку Ко., Лтд filed Critical Танабе Сейяку Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU1784041C publication Critical patent/RU1784041C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности производных 1,5- бензотиазепина общей ф-лы /г Q 1 . , Ччо CHoCH t RS ч где R-низшие алкил или алкокси; , низка  алканоильна  группа: Ra, RA и RS-НИзший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, про вл ющих гипотензивное, церебрально и коронаро-сосудорасшир ющим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением аминоэтанольной группы в соответствующий 1,5-бензотиазепин с помощью аминоэтанола или его замещенного по гид- роксильной группе, т.е. вместо водорода, низшей алкилсульфонильной, арилсульфо- нильной или сульфогруппой. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде нужной соли. Реакцию целесообразно вести в растворителе при 0-60°С в присутствии дегидратирующего средства , если используют аминоэтанол, т.е. смеси либо трифе- нилфосфина, и диэтилазокарбоксилата, либо сульфурилимидазола и гидрида натри . При использовании замещенного указанными группами аминоэтанола реакцию ведут в присутствии щелочного агента - гидроокиси или карбоната щелочного металла. Дл  получени  фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли полученное основание обрабатывают необходимой кислотой . Новые соединени  малотоксичны, их максимально допустима  доза более 1000 мг/кг. Нар ду с указанными активност ми новые вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов. 6 з.п. ф-лы, 2 табл. СЛ С XJThe invention relates to heterocyclic substances, in particular 1,5-benzothiazepine derivatives of total phenols / g Q 1. Chcho CHoCH t RS h where R is lower alkyl or alkoxy; , a low alkanoyl group: Ra, RA, and RS-lower alkyl, or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, exhibiting hypotensive, cerebral and coronary-vasodilating effects, which can be used in medicine. The goal is the creation of new, more active substances of this class. The synthesis is carried out by introducing an aminoethanol group into the corresponding 1,5-benzothiazepine using aminoethanol or a hydroxyl group substituted with it, i.e. instead of hydrogen, a lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl or sulfo group. The desired product is isolated in the free form or as the desired salt. It is advisable to carry out the reaction in a solvent at 0-60 ° C in the presence of a dehydrating agent, if aminoethanol is used, i.e. a mixture of either triphenylphosphine and diethylazocarboxylate or sulfurilimidazole and sodium hydride. When using substituted with these groups of aminoethanol, the reaction is carried out in the presence of an alkaline agent - hydroxide or carbonate of an alkali metal. In order to obtain a pharmaceutically acceptable acid addition salt, the resulting base is treated with the necessary acid. The new compounds have low toxicity and their maximum permissible dose is more than 1000 mg / kg In addition to these activities, new substances inhibit platelet aggregation. 6 c.p. crystals, 2 tab. SL S XJ

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,5-бензотиазе- пина или их фзрмацевтичег и приемлемых кислотно-аддитивных солейThe invention relates to a method for the preparation of new derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceuticals and acceptable acid addition salts

Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли  вл ютс  полезными фармацевтическими соединени ми, обладающими высокой гипотензивной активностью , церебральным и коронарным сосудорасшир ющим действием, и/или активностью ингибировать агрегацию тромбоцитов , а также полезных в качестве промежуточных соединений дл  синтеза лекарственных средств.Derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful pharmaceutical compounds with high hypotensive activity, cerebral and coronary vasodilator action and / or activity to inhibit platelet aggregation, as well as useful as synthesis intermediates medicines.

Целью изобретени   вл етс  получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих повышенной биологической активностью в этом р ду соединений,The aim of the invention is to obtain new derivatives of 1,5-benzothiazepine with increased biological activity in this series of compounds,

Целевые соединени , получаемые по способу изобретени , и исходные 1,5-бен- зотиазепины включают либо два вида сте- реоизомеров (т.е цис- и трансизомеры) или четыре вида оптических изомеров (т.е. ()- цис, (-)-цис, (+)-транс и (-)-трансизомеры) и их смеси, базирующиес  в двух асимметрических углеродных атомах в молекуле.The target compounds obtained by the method of the invention and the starting 1,5-benzothiazepines include either two types of stereoisomers (i.e. cis and trans isomers) or four types of optical isomers (i.e. () - cis, (- ) cis, (+) - trans and (-) - transisomers) and mixtures thereof, based on two asymmetric carbon atoms in the molecule.

П р и м е р 1 К 82 мл раствора 28 г (+)-цис-2(4-метилфенпл)-3-ацетокси-8-мет- ил-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)- она и 2,88 г трифенилфпсфина в дихлорме- тане добавл ют 15 мл раствора 805 мг 2-{диметиламино)-этанола ь дихлорметане в течение 20 мин и оатем 15 мл раствора 1,57 г диэтилазодикарбоксилата в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эт илацетате и нерастворимые вещества удал ют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют 10%-ный хлористоводородной кислотой, водный слой подщелачивают карбонатом кали  и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перевод т в малеат и перекристаллизовывали из этанола . Получают 3,52 г малеата (+)-цис-2-(4- метилфенил)-3-ацетокси-5- 2(диметилами- но)-этил - 8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она, выход 81,2%, т.пл. 194-197°С(разлож.).Example 1 To 82 ml of a solution of 28 g of (+) - cis-2 (4-methylphenpl) -3-acetoxy-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4- (5H) - she and 2.88 g of triphenylfpsfin in dichloromethane add 15 ml of a solution of 805 mg of 2- {dimethylamino) ethanol dichloromethane over 20 minutes and then 15 ml of a solution of 1.57 g of diethyl azodicarboxylate in dichloromethane at room temperature within 20 minutes The mixture was stirred for 20 hours at room temperature, followed by concentration under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in maleate and recrystallized from ethanol. 3.52 g of (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5- 2 (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzo maleate are obtained - thiazepin-4 (5H) -one, yield 81.2%, mp 194-197 ° C (decomp.).

а о70+83,7° (С 0,362, метанол). П р и м е р 2. После перемешивани  смеси 391 мг 2-(диметиламино)-этанола и 176 мг 60%-ного j-идрида натри  в 15 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 20 мин к смеси добавл ют 872 мг сульфурилдиимидазола при -40°С и смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, затем добавл ют 6 мл раствора 1,0 г (+}-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2 ,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- она в диметилформамиде при -40°С и после постепенного повышени  температуры реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. После завершени and o70 + 83.7 ° (C 0.362, methanol). Example 2. After stirring a mixture of 391 mg of 2- (dimethylamino) ethanol and 176 mg of 60% sodium j-hydride in 15 ml of dimethylformamide at room temperature for 20 minutes, 872 mg of sulfuryl diimidazole was added to the mixture at -40 ° C and the mixture is stirred at this temperature for 1 h, then 6 ml of a solution of 1.0 g of (+} - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-8-methyl-2, 3-dihydro are added -1,5-benzothiazepin-4 (5H) - it is in dimethylformamide at -40 ° C and after a gradual increase in temperature, the reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours. After completion

реакции добавл ют метанол и хлороформ. Смесь промывают водой, сушат с последующим удалением растворител  и остаток отдел ют колоночной хроматографией. Послеmethanol and chloroform are added to the reaction. The mixture was washed with water, dried, followed by removal of the solvent, and the residue was separated by column chromatography. After

удалени  исходного лактама элюированием смесью хлороформ - этанол в отношении 0:1 элюированный масл нистый продукт превращают в малезти перекристаллизовы- вают из этанола и получают 860 мг (+)-цис-2 (4-метилф нил)-3-ацетокси-5- 2-(диметила- мино)-этил -8- метил-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она в форме соли малеино- вой кислоты, температура плавлени  194-197°С, выход 55,5%.removal of the starting lactam by elution with a 0: 1 chloroform-ethanol mixture; the eluted oily product is converted to malignancy and recrystallized from ethanol to give 860 mg of (+) - cis-2 (4-methylphyl) -3-acetoxy-5-2 - (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one in the form of maleic acid salt, melting point 194-197 ° C, yield 55.5%.

Пример 3. К раствору 1,71 г (+)-цис-2- (4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2,3-ди- гидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавл ют 2,35 г порошкообразного карбоната кали  и 1,12 г гидрохлоридаExample 3. To a solution of 1.71 g (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-8-methyl-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) - 2.35 g of powdered potassium carbonate and 1.12 g of hydrochloride are added in 30 ml of acetone

2-(диметиламиио)-этилметансульфоната и смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником 10 ч. После завершени  реакции неорганические продукты удал ют фильтрацией, к фильтрату добавл ют 10% хлористоводородную кислоту и этилацетат и экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают водным раствором аммиака и окстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обращают в малеат и перекристаллизовыва- ют из этанола. Получают 2,31 г малеата (+}- цмс-2-{4-метилфенил}-3-ацетокси-5-{2-(диметиламино )-этил -8-метил- 2,3 дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 87,2%, т.пл, 194-197°С(разл.).2- (dimethylamio) ethylmethanesulfonate and the mixture was stirred at reflux for 10 hours. After completion of the reaction, inorganic products were removed by filtration, 10% hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the filtrate, and extracted with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with aqueous ammonia and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure. The residue was converted to maleate and recrystallized from ethanol. 2.31 g of (+} - cMS-2- {4-methylphenyl} -3-acetoxy-5- {2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3 dihydro-1,5-benzothiazepine- maleate are obtained 4 (5H) -one in 87.2% yield, mp 194-197 ° C (decomp.).

Пример 4. К раствору 3,00 г (+}-цмс-2 (4-метилфенил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 50 мл диме- тилсульфоксида добавл ют 1,40 г гидроокиси кали  при охлаждении льдом и после перемешивани  при комнатной температу:Example 4. To a solution of 3.00 g (+} - cms-2 (4-methylphenyl) -3-hydroxy-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 50 1.40 g of potassium hydroxide are added in ml of dimethyl sulfoxide under ice-cooling and after stirring at room temperature:

ре добавл ют 2,43 г 2-{диметиламико)-эти- лового эфира метансульфокислоты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершени  реакции смесь выливают в воду со льдом и смесь экстрагируют смесью хлороформ-эфир в отношении 1:1. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этилацетата2.43 g of methanesulfonic acid 2- (dimethylamic) ethyl ester in the form of hydrochloride are added thereto, followed by stirring at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice-water and the mixture is extracted with chloroform-ether in the ratio 1: 1. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate

получают 2,87 г (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3- окси-5 2-(диметиламино-)зтил -8-метил-2,3 - дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, выход 77,4%, т.пл. 142-143°С.2.87 g of (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-hydroxy-5 2- (dimethylamino) octyl -8-methyl-2,3 - dihydro-1,5-benzothiazepin-4 ( 5H) -one, yield 77.4%, mp. 142-143 ° C.

ПримерБ. К раствору 3,50 г (+ цис-2- (4-метигфенил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 70 мл ацетона и 0,5 мл воды добавл ют 5,65 г карбоната кали  и 2,53 г 2-{диметиламино)- этилового эфира метансульфокислоты в виде гидрохлорида с последующим нагре- ванием с обратным холодильником в течение 20 ч. После окончани  реакции неорганические материалы удал ют фильтрацией и фильтрат концентрируют. К остатку добавл ют 10%-ную хлористоводородную кислоту и этилацетат и органический слой экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Слои хлористоводородной кислоты объедин ют, подщелачивают карбонатом кали  и затем экстрагируют этила- цетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эти- лацетат-н-гексан получают 3,28 г (+)-цис-{4- метилфенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино)- метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-она с выходом 75,7%. Температура плавлени  142-143°С.Example B. To a solution of 3.50 g of (+ cis-2- (4-methighenyl) -3-hydroxy-8-methyl-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 70 ml of acetone and 0 , 5 ml of water are added 5.65 g of potassium carbonate and 2.53 g of 2- {dimethylamino) ethyl methanesulfonic acid ester in the form of hydrochloride, followed by heating under reflux for 20 hours. After completion of the reaction, inorganic materials are removed by filtration. and the filtrate was concentrated. 10% hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was extracted with 10% hydrochloric acid. The hydrochloric acid layers are combined, made basic with potassium carbonate and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate-n-hexane gives 3.28 g of (+) - cis- {4-methylphenyl) -3-hydroxy-5- 2- (dimethylamino) methyl-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 75.7% yield. Melting point 142-143 ° C.

П р и м е р 6. По примеру 3, но использу  гидхрохлорид 2-(диметиламино)-этилового эфира бензосульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилг етан- сульфоната, получают гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)-этил-8- метил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она.Example 6. In Example 3, but using 2- (dimethylamino) ethyl ester benzosulfonic acid hydrochloride instead of 2- (dimethylamino) ethyl ethyl methane sulfonate hydrochloride, hydrochloride (+) - cis-2- (4- methylphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one.

Э го соединение имеет те же физические свойства, что и соединение по примеру 3.This compound has the same physical properties as the compound of Example 3.

П р и м е р 7. По примеру 3, но использу  гидрохлорид 2-(диметиламино)-этилового эфира толуолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-{диметиламино}-этилового эфира метансульфокислогы получают гидрохлорид (+}-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5-{2-(ди- метиламино}-этил}- 8- метил-2,3-дигидро-1,5-- беизотиазепин-4(5Н)-она.PRI me R 7. In example 3, but using the hydrochloride of 2- (dimethylamino) ethyl ester of toluenesulfonic acid instead of the hydrochloride of 2- {dimethylamino} ethyl ester of methanesulfonic acid, the hydrochloride (+} - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5- {2- (dimethylamino} ethyl} - 8-methyl-2,3-dihydro-1,5- beisothiazepin-4 (5H) -one.

Это соединение имеет такие же физические свойства, что и соединение, полученное по примеру 3.This compound has the same physical properties as the compound obtained in example 3.

П рим е р 8. По примеру3, но использу  2-(диметиламино)-этилсульфат вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получают (н-)- цис-2-(4-ме7Илфенил)-3-ацетокси-5- 2-{ди- метиламино)-этил -8-метил-2,3- дигидро- 1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она в форме гидрохлорида .Example 8. In Example 3, but using 2- (dimethylamino) ethyl sulfate instead of 2- (dimethylamino) ethyl ether methanesulfonic acid hydrochloride, (n -) - cis-2- (4-me7ylphenyl) -3-acetoxy-5 - 2- {dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4- (5H) -one in the form of a hydrochloride.

Это соединение имеет такие же физические свойства, что и соединение по примеру 3.This compound has the same physical properties as the compound of example 3.

Примеры 9-13. При обработке соответствующих исходных материалов способами , описанными в примерах 1-5, получают следующие соединени :Examples 9-13. By processing the corresponding starting materials by the methods described in examples 1-5, the following compounds are obtained:

х9) (+)-цис-2-{4-метоксифонил)-3-окси-5- 2-{циметиламино)- этил -8-метил-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, температура плавлени  120-122°С;x9) (+) - cis-2- {4-methoxyphonyl) -3-hydroxy-5- 2- (cimethylamino) -ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 ( 5H) -one, melting point 120-122 ° C;

хЮ) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидробромид, т.пл. 151-152°С;xU) (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-aceto-toxic-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 ( 5H) -one hydrobromide, mp 151-152 ° C;

х11) (+)-Цис-2-(4-метилфен1 ;л)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он HCI. Т.пл. 184-186°С (перекристаллизован из смеси изопропанол-эфир).x11) (+) - Cis-2- (4-methylphen1; l) -3-acetoxy-5-2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine- 4 (5H) -one HCI. Mp 184-186 ° C (recrystallized from isopropanol-ether mixture).

Это соединение, будучи перекристаллизовано из смешанного растворител  аце- тон-изопропанол, имеет температуру плавлени  190-192°С.This compound, being recrystallized from a mixed solvent of acetone-isopropanol, has a melting point of 190-192 ° C.

. Фумарат этого соединени , температура плавлени  196,5-198,5°С (перекристаллизован из изопропанола).. The fumarate of this compound, melting point 196.5-198.5 ° C (recrystallized from isopropanol).

Малеат этого соединени , температура плавлени  173,5-175,5°С (перекристаллизован из этилового спирта).The maleate of this compound, melting point 173.5-175.5 ° C (recrystallized from ethyl alcohol).

Это соединение, будучи перекристаллизовано из метанола, им зет температуру плавлени  172,5-174°С и, будучи перекристаллизовано из воды, дает кристаллы, имеющие температуру плавлени  191,9°С про вл  , таким образом, свойства полиморфизма кристаллов.This compound, being recrystallized from methanol, has a melting point of 172.5-174 ° C and, being recrystallized from water, gives crystals having a melting point of 191.9 ° C, thus exhibiting crystal polymorphism properties.

Метансульфонат этого соединени , т.пл. 124-128°С (перекристаллизован из изопропанола).The methanesulfonate of this compound, mp. 124-128 ° C (recrystallized from isopropanol).

х12) (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3- д и гидр о-1,5-бензотиазепин-4(5Ы)-он оксалат, т.пл. 179-180°С (перекристаллизован из этанола) ( о)о20 + 88,26С (сЮ,288, метанол).x12) (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5-2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-d and hydr o-1,5-benzothiazepine -4 (5Y) -one oxalate, mp 179-180 ° С (recrystallized from ethanol) (о) о20 + 88.26С (сУ, 288, methanol).

х13) (-)-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)Он, оксилат, т.пл. 179,5-181°С (разлагаетс ), перекри- сталлизовзн из этанола (а)о - 83,8°С (,333, метанол),x13) (-) - 2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) He, oxylate, so pl. 179.5-181 ° С (decomposes), recrystallization from ethanol (а) о - 83.8 ° С (, 333, methanol),

Малеат этого соединени , т.пл. 195 197,5°С (разлагаетс ) перекристаллизован из этанола (а)о20 - 83,6° (,50, метанол),The maleate of this compound, mp. 195 197.5 ° C (decomposes), recrystallized from ethanol (a) o20 - 83.6 ° (, 50, methanol),

Фумарат этого соединени , т.пл. 210,5- 212,5°С (разлагаетс ) перекристаллизован из этанола(а)о20-91,3°С(,323, метанол). - (+) тартрат этого соединени , т.пл. 140-143°С(перекристаллизован из смешанного растворител  этанол-эфир).The fumarate of this compound, mp. 210.5-212.5 ° C (decomposes), recrystallized from ethanol (a) ~ 20-91.3 ° C (, 323, methanol). - (+) tartrate of this compound, mp. 140-143 ° C (recrystallized from a mixed solvent of ethanol-ether).

Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли про вл ют высокую гипотензивную активность, церебральную или коронарную сосудорасшир ющую активность и/или активность ингибировани  агрегации тромбоцитов, как упом нуто выше, и могут быть использованы дл  профилактики и лечени  заболеваний мозга, таких как цереброваскул рное сокращение, церебральна  ишеми , церебральный инфаркт и так далее, или заболеваний сердца, таких как стенокарди , инфаркт сердца и так далее . Среди целевых соединений есть также соединени , замещенные в положении 3 гидрокси труп пой, которые полезны также в качестве синтетических промежуточных соединений , поскольку эти соединени  путем ацилировани  могут быть превращены в целевые соединени , замещенные в положении 3 низшей алканоилоксильной группой.Derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceutically acceptable acid addition salts exhibit high hypotensive activity, cerebral or coronary vasodilator activity and / or activity of inhibiting platelet aggregation, as mentioned above, and can be used for the prevention and treatment of brain diseases such as cerebrovascular contraction, cerebral ischemia, cerebral infarction and so on, or heart diseases such as angina pectoris, heart infarction and so on. Among the target compounds there are also compounds substituted at position 3 with a hydroxy group, which are also useful as synthetic intermediates, since these compounds can be converted by acylation to target compounds substituted at the 3 position with a lower alkanoyloxy group.

Биологические испытани .Biological tests.

В этих экспериментах ингибирующее действие скоплени  тромбоцитов соединений по способу насто щего изобретени  и соединени , раскрытого в патенте Великобритании № 1236467, были рассмотрены в отношении ингибирующего воздействи  в услови х ex vivo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов с тромбоцитами крысы.In these experiments, the inhibitory effect of platelet accumulation of the compounds of the method of the present invention and the compound disclosed in UK Patent No. 1236467 were examined with respect to the ex vivo inhibitory effect of a collagen-generated platelet accumulation of rat platelets.

Токсичность была оценена по принципу максимальной допустимой дозы.Toxicity was evaluated on the basis of the maximum permissible dose.

Ингибирующий эффект в услови х ех vivo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов, с тромбоцитами крысы.Inhibitory effect under ex vivo conditions on the created collagen accumulation of platelets, with rat platelets.

Раствор испытуемого соединени  (доза; 30 мг/кг) вводили орально крысам Sprague- Dawley (одна группа - 5 или 6 крыс), голодавшим в течение примерно 20 ч, Через 3 ч после введени  отбирали кровь из брюшной аорты крыс. Дев ть объемов крови смешивали с одним объемом водною 3,8%-ного раствора тринатрийцитрата (вес/объем) и смесь центрифугировали дл  получени  богатой тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Донный слой затем дополнительно центрифугировали дл  получени  бедной тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. PRP разбавл ли PRP так, чтобы количества тромбоцитов крови составл ли 0,8-1хЮ6/мм3. Добавл ли 25 мкл раствора коллагена к 225 мкл разбавленной PRP дл  создани  сцеплени  тромбоцитов. Степень сцеплени  тромбоцитов анализировали методом Берна , и процент ингибировани  сцеплени  тромбоцитов был рассчитан по результату.A solution of the test compound (dose; 30 mg / kg) was administered orally to Sprague-Dawley rats (one group of 5 or 6 rats) fasting for about 20 hours. 3 hours after the administration, blood was taken from the rat abdominal aorta. Nine volumes of blood were mixed with one volume of an aqueous 3.8% trisodium citrate solution (w / v) and the mixture was centrifuged to obtain platelet rich plasma (PRP) as a pop-up solution. The bottom layer was then further centrifuged to obtain platelet-poor plasma (PRP) as a supernatant. PRP was diluted with PRP so that blood platelet counts were 0.8-1 x 10 6 / mm3. 25 µl of collagen solution was added to 225 µl of diluted PRP to platelet adherence. Platelet adhesion was analyzed by the Bern method, and the percent inhibition of platelet adhesion was calculated from the result.

Результаты показаны в табл.1.The results are shown in table 1.

Испытываемое соединение, растворенное или переведенное в суспензию в физиологическом сол ном растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активное вещество, вводили орально самцам мышей sic-ddy (примерно 20 г). Максимально допустимую дозу испытываемого соединени  оценивали в величинах максимальной дозы, котора  не вызывает смерти ни одной мыши в течение 2-дневного пери- ода наблюдени .A test compound, dissolved or suspended in physiological saline or in an aqueous solution containing a surfactant, was orally administered to male sic-ddy mice (approximately 20 g). The maximum allowable dose of the test compound was evaluated in terms of the maximum dose that did not cause death in any mouse during the 2-day observation period.

Результаты приведены в табл.2.The results are shown in table.2.

Согласно сравнительным испытани м, очевидно, что в то врем  как известное соединение не свидетельствует ни о каком эф- фекте даже при вводимой дозе в 30 мг/кг, соединени  по способу насто щего изобретени  ингибируют 40% или более скоплени  тромбоцитов при вводимой дозе 30 мг/кпЈоответственно, и что максимальные допустимые дозы соединений по способу насто щего изобретени  и известного соединени  составл ют все 1000 мг/кг и более.According to comparative tests, it is obvious that while the known compound does not show any effect even with an administered dose of 30 mg / kg, the compounds of the method of the present invention inhibit 40% or more platelet accumulations at an administered dose of 30 mg / respectively, and that the maximum permissible doses of the compounds of the method of the present invention and the known compound are all 1000 mg / kg or more.

Claims (7)

1. Способ получени  производных 1,5- бензотиазепина формулы I1. The method of obtaining derivatives of 1,5-benzothiazepine of the formula I I °R5I ° R5 CH2CH2NCH2CH2N в которой RI - низша  алкильна  группа или низша  алкоксигруппа, R2 - водород или низша  алканоильна  группа, Ra - низша  элкильна  группа и каждый из R$ и RS представл ет собой низшую алкильнуга группу, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающий- с   тем, что соединение общей формулы IIin which RI is a lower alkyl group or lower alkoxy group, R2 is hydrogen or a lower alkanoyl group, Ra is a lower alkyl group, and each of R $ and RS represents a lower alkyl group, or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized by the fact that the compound of General formula II 4545 где Ri.Rz и РЗ имеют указанные значени  подвергают реакции конденсации с амино- этаноламином формулы IIIwhere Ri.Rz and RE have the indicated meanings, they undergo a condensation reaction with an amino-ethanolamine of formula III 50fifty Я, I AM, W-CH2-CH2-OZW-CH2-CH2-OZ где RA и RS имеют указанные значени ;where RA and RS have the indicated meanings; Z водород, низша  алкилсульфониль- на  группа, арилсульфонильна  группа или сульфогруппа,Z is hydrogen, a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or a sulfo group, и, если необходимо, полученное в свободном виде целевое соединение перевод т в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль and, if necessary, the free obtained target compound is converted into its pharmaceutically acceptable acid addition salt 2.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что реакцию конденсации провод т в растворителе при .2. The method according to claim 1, wherein the condensation reaction is carried out in a solvent at. 3.Способ по п.2, отличающийс  тем, что, если в соединении формулы 111 Z- водород, реакцию конденсации провод т в присутствии дегидратирующего средства.3. A method according to claim 2, characterized in that if Z-hydrogen in the compound of formula 111, the condensation reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent. 4.Способ по п.З, отличающийс  тем, что в качестве дегидратирующего средства берут смесь трифенилфосфина и диэти- лазодикарбоксилата или смесь сульфурилимидазола и гидрида натри .4. A method according to claim 3, characterized in that a mixture of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or a mixture of sulfurylimidazole and sodium hydride is taken as a dehydrating agent. 5.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что если в соединении формулы III Z05. The method according to claim 1, characterized in that if in the compound of formula III Z0 55 низша  алкилсуфонильна  группа, арил- сульфонильна  группа или сульфогруппа, реакцию конденсации провод т в присутствии щелочного реагента.a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or a sulfo group, a condensation reaction is carried out in the presence of an alkaline reagent. 6.Способ по п.5, отличающийс  тем, что в качестве щелочного реагента берут гидроокись щелочного металла или карбонат щелочного металла.6. The method according to claim 5, characterized in that the alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate is taken as the alkaline reagent. 7.Способ по п.1,отличающийс  тем, что дл  перевода целевого производного 1,5-бензотиазепина в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную сопь его обрабатывают кислотой.7. The method according to claim 1, characterized in that it is treated with an acid to convert the desired derivative of 1,5-benzothiazepine into its pharmaceutically acceptable acid addition moiety. Испытуемые соединени Test compounds Соединени  по насто щему изобретениюCompounds of the present invention (-)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетоакси-5- (диметиламино)этил -8-метил-2,3- дйгидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- -он-малеинат(-) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoaxi-5- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H} - one maleate (±)-цис-2-(4-метилфенил}-3-ацеток- (диметиламино)этил -8 метил- -2,3-дигидро-1,5-бснзотиазепин-4(5Н)- -он-малеинат(±) -cis-2- (4-methylphenyl} -3-acetok- (dimethylamino) ethyl -8 methyl- -2,3-dihydro-1,5-bsnzothiazepin-4 (5H) - one maleate Соединени  по патенту Великобритании № 1236467Compounds of UK Patent No. 1236467 (+)-цис-2-(4-метоксифенил}-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлоро- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- -он-малеинат(+) - cis-2- (4-methoxyphenyl} -3-acetoxy-5-2- (dimethylamino) ethyl -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) - -on maleate Испытуемое соединениеTest compound Соединени  по насто щему изобретениюCompounds of the present invention (-)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси- (диметиламино)зтил 8-метил- -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- -4(5Н)-он малеинат (±)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси- -5- 2-{ди метиламино)этил}-8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н}- -он малеинат(-) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy- (dimethylamino) octyl 8-methyl- -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine--4 (5H) -one maleate (±) -cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy--5- 2- {dimethylamino) ethyl} -8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H} - -one maleate Соединени  по патенту Великобритании № 1236467Compounds of UK Patent No. 1236467 (+)-цис-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (диметиламино)этил -8-хлоро- -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 jj5H)-OH малеинат(+) - cis- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy- (dimethylamino) ethyl -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 jj5H) -OH maleate Таблица 1Table 1 Процент ингибировани  скоплени  тромбоцитов , %The percentage inhibition of platelet accumulation,% 4141 4444 Таблица 2table 2 Максимальна  допустима  доза, мг/кгThe maximum permissible dose, mg / kg 10001000 10001000 1000 1000
SU884356329A 1987-08-21 1988-08-19 Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts RU1784041C (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62208482A JPS6450872A (en) 1987-08-21 1987-08-21 Production of 1,5-benzothiazepine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1784041C true RU1784041C (en) 1992-12-23

Family

ID=16556895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356329A RU1784041C (en) 1987-08-21 1988-08-19 Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS6450872A (en)
KR (1) KR890003723A (en)
CN (1) CN1031374A (en)
AT (1) AT395424B (en)
BG (1) BG49047A3 (en)
CA (1) CA1312077C (en)
ES (1) ES2007993A6 (en)
FI (1) FI93009C (en)
GR (1) GR1000452B (en)
IE (1) IE61169B1 (en)
IL (1) IL87026A (en)
NO (1) NO170541C (en)
PT (1) PT88300B (en)
RU (1) RU1784041C (en)
TW (1) TW207536B (en)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1236467A (en) * 1967-10-28 1971-06-23 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
SE449611B (en) * 1982-07-09 1987-05-11 Tanabe Seiyaku Co SET TO MAKE 1,5-BENZOTIAZEPINE DERIVATIVES
US4564612A (en) * 1983-04-22 1986-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed, seven-membered ring compounds and their use
GB8315364D0 (en) * 1983-06-03 1983-07-06 Tanabe Seiyaku Co 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8406318D0 (en) * 1984-03-10 1984-04-11 Tanabe Seiyaku Co 1 5-benzothiazepine derivatives
JPS61103877A (en) * 1984-10-24 1986-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Benzothiazepine derivative and its preparation
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
JPS61225175A (en) * 1985-03-28 1986-10-06 Sawai Seiyaku Kk Production of 1,5-benzothiazepine derivative
HU195795B (en) * 1985-11-06 1988-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1236467, кл. С 07 d 93/40, оп ублик. 1971. Патент СССР № 1299508, кл. С 07 D 281/10, 1983. Патент СССР № 1362401, кл. С 07 D 281/10, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2007993A6 (en) 1989-07-01
FI883116A (en) 1989-02-22
PT88300A (en) 1989-06-30
NO883526D0 (en) 1988-08-09
IL87026A0 (en) 1988-12-30
AT395424B (en) 1992-12-28
NO170541B (en) 1992-07-20
FI883116A0 (en) 1988-06-29
TW207536B (en) 1993-06-11
FI93009B (en) 1994-10-31
IE61169B1 (en) 1994-10-05
CN1031374A (en) 1989-03-01
PT88300B (en) 1995-03-31
IE881950L (en) 1989-02-21
GR1000452B (en) 1992-07-30
CA1312077C (en) 1992-12-29
JPS6450872A (en) 1989-02-27
NO883526L (en) 1989-02-22
IL87026A (en) 1995-01-24
FI93009C (en) 1995-02-10
KR890003723A (en) 1989-04-17
BG49047A3 (en) 1991-07-15
GR880100516A (en) 1989-05-25
NO170541C (en) 1992-10-28
ATA206388A (en) 1992-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900005697B1 (en) Process for preparing 8-chloro-1,5 - benzothiazepine derivatives
EP0054951B1 (en) Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
US4585768A (en) 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
AU594124B2 (en) Naphthothiazepinones
EP0125056B1 (en) Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use
JPH0427213B2 (en)
EP0256888B1 (en) Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
DK171821B1 (en) 9-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPS6313994B2 (en)
RU1784041C (en) Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts
FR2642755A1 (en)
AU653444B2 (en) Thiadiazinone
US4729994A (en) Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
US4672064A (en) 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use
US4322417A (en) Antihypertensive polyfluoroisopropyl tricyclic carbostyrils
EP0302379B1 (en) Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same
IL46484A (en) 2-hydroxy-10-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperidino)propyl)-phenothiazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU594137B2 (en) Naphthothiazocinones
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
FI94956B (en) Process for the preparation of therapeutically active 7-methoxymethyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JPS62174019A (en) Platelet coagulation inhibitor
RU1838305C (en) Method of synthesis of 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts
SU1709908A3 (en) Method for the synthesis of 1,5-bensothiazepine derivatives or theirs pharmaceutically acceptable acid-additive salts
FR2528044A1 (en) ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME