SU1709908A3

SU1709908A3 - Method for the synthesis of 1,5-bensothiazepine derivatives or theirs pharmaceutically acceptable acid-additive salts

Info

Publication number: SU1709908A3
Application number: SU884356317A
Authority: SU
Inventors: Иноуе Хирозуми; Харада Тсунехиро; Нагасава Масааки
Original assignee: Танабе Сейяку Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-11
Publication date: 1992-01-30
Also published as: CN1031229A; ATA202388A; BG50501A3; PT88250B; FI883115A0; CN1030570C; AT395010B; GR880100515A; NO170017C; ES2007990A6; GR1000385B; KR890003722A; PT88250A; CA1337346C; FI883115A; NO883525D0; IL86978A0; NO170017B; NO883525L; IE61168B1

Abstract

Изобретение касаетс производных 1,34бензотиазёпина, в частности получени соединений общей ф-лы I^J>&-OR2 ^^0 ' (CH2VNR.RR.,7€>&-»-^У^Ь\ где R< - низшие алкил- или алкокси- группа', R^ ~ Я или низший алканоил, ЕЗ • низший алкил, R^j. - Н или один из них галоген, а другой водород, каждый из R j-и R^ - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих широким спектром фармакологического действи , что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией аминировани соединений ф-лы I. в которых вместо аминозамеценной группы содержитс галоген или алкил- сульфонил, соответствующим амином NHRjR^ в среде растворител при комнатной температуре с последующим выделением или превращением в нужную соль целевого продукта. Новые вещества обладают гипотензивной активностью, церебральной и коронарной сосудорасшир ющей активностью и/или способностью ингибировани агрегации тромбоцитов и могут быть использованы дл лечени и предотвращени заболеваний мозга или сердечных заболеваний (стенокардии инфаркта) при низкой токсичности (ЛД^^J1022 мг/кг). Л табл._.WXJ о о ю о00The invention relates to derivatives of 1.34 benzothiazepine, in particular the preparation of compounds of the general f-ly I ^ J > & -OR2 ^^ 0 '(CH2VNR.RR., € 7 > & - "- ^ Y ^ b \ where R < - lower alkyl- or alkoxy- group, R ^ ~ I or lower alkanoyl, ЕЗ • lower alkyl, R ^ j. - H or one of them is halogen, and the other is hydrogen, each of R j- and R ^ is lower alkyl , or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which have a wide range of pharmacological effects, which can be used in medicine. The goal is to create new active substances in a wide range of substances of the specified class. by amination of the compounds of f-crystals I. in which, instead of the amino-substituent group, halogen or alkylsulfonyl is contained, the corresponding amine NHRjR ^ in the solvent medium at room temperature followed by isolation or transformation into the desired salt of the target product. vasodilator activity and / or ability to inhibit platelet aggregation and can be used to treat and prevent brain diseases or heart disease (steno cardia infarction) with low toxicity (LD ^^ J1022 mg / kg). L tabl ._. WXJ about o oo o00

Description

смcm

Цель изобретени - получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих более широким спектром фармакологического действи и повышенной эффективностью.The purpose of the invention is to obtain new derivatives of 1,5-benzothiazepine, with a wider range of pharmacological action and increased efficiency.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.The examples below illustrate the invention.

Целевые продукты способа, как и исходные соединени , включают либо два вида стереоизомеров, т.е. циси транс-изомеры, или четыре вида оптических изомеров, т.е. (+)-цис, (-)-цис, (+)-транс; (-)-транс-изомеры , или их смеси, базирующиес на двух асимметрических атомах углерода в молекуле.The target products of the process, as well as the starting compounds, include either two types of stereoisomers, i.e. cisi trans isomers, or four types of optical isomers, i.e. (+) - cis, (-) - cis, (+) - trans; (-) - trans isomers, or mixtures thereof, based on two asymmetric carbon atoms in a molecule.

Пример.Example.

1. В 50 мл диметилсульфоксида, содержащего 590 мг гидроокиси кали , раствор ют 3,3б г (+)-цис-2-(-метоксифенил )-3 окси-8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем к раствору добавл ют 1,75 г 1-хлор-2-метансульфонилоксиэтана и смесь перемешивают при комнатной температуре. После окончани реакции смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют эсгилацетатом . Экстракт промывают водой, сушат и затем .растворитель отгон ют. После растворени остатка в эфире и выдерживани нерастворимые исходные материалы удал ют фильтрацией Фильтрат конденсируют дл .удалени растворител . Полученные масл нистые продукты очищают хроматографией на колонке силикагел (элюентом служит смесь хлороформ - этилацетат в отношении 20:1) и перекристаллизовывают из этанола. Получают смесь в отношении 9:1 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3 окси-5- (2-хлорэтил)-8-хлор-2,3 -дигидро-1 ,5-бензогиазепин-+ (5Н) -она и (+)-цис-2- (t-метоксифенил) -3-окси-5- 2- (метансульфонилокси) -этил -8-хлор-2 , 3-дигидг о-1 ,5-бензотиазепин-f (5H)-oHa, т.пл.- 125-128с.1. In 50 ml of dimethyl sulfoxide containing 590 mg of potassium hydroxide, 3.3b g of (+) - cis-2 - (- methoxyphenyl) -3 hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine is dissolved -4 (5H) -one and the solution is stirred at room temperature for 30 minutes. Then, 1.75 g of 1-chloro-2-methanesulfonyloxyethane was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice-water and extracted with acetylacetate. The extract is washed with water, dried, and then the solvent is distilled off. After the residue is dissolved in ether and the insoluble starting materials are removed by filtration, the filtrate is condensed to remove the solvent. The oily products obtained are purified by chromatography on a silica gel column (eluent is chloroform-ethyl acetate in a ratio of 20: 1) and recrystallized from ethanol. A mixture is obtained in the ratio 9: 1 (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3 hydroxy-5- (2-chloroethyl) -8-chloro-2,3-dihydro-1, 5-benzogiazepine- + ( 5H) -one and (+) - cis-2- (t-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- 2- (methanesulfonyloxy) ethyl-8-chloro-2, 3-dihydro-1, 5-benzothiazepine- f (5H) -oHa, mp. 125-128s.

Масс-спектр (т/н): Зб5, Зб8 (M -CHjSO)..Mass spectrum (t / n): Zb5, Zb8 (M-CHjSO) ..

2. Этот продукт (1,03 г) раствор ют в 10 мл диметилформамида и к раствору добавл ют 90 кг 51 -ного раствора диметиламинотолуола и смесь перемешивают при комнатной температуре б2 ч. Далее к смеси добавл ют 180 мг 51%-ного раствора диметиламина в толуоле и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершени реакции к смеси добавл ют воду и смесь экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водой, сушат, затем растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел (элюентом служит смесь хлороформ этанол в отношении 95:5), перекристаллизовывают из смеси растворител этилацетат --н-гексан и получают 687 кг (+)-цис-2-(j-метоксифенил)-3-окси-5- 2- (диметиламино)-этил -8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- - (5Н)-она, т.пл. 122-12|С (разл.).2. This product (1.03 g) is dissolved in 10 ml of dimethylformamide and 90 kg of a 51% solution of dimethylaminotoluene are added to the solution and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then 180 mg of a 51% solution of dimethylamine are added to the mixture. in toluene and the mixture is stirred at room temperature. After the reaction is complete, water is added to the mixture and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried, then the solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica gel column (eluent is chloroform-ethanol 95: 5), recrystallized from ethyl acetate-n-hexane and 687 kg of (+) -cis-2- (j-methoxyphenyl) -3-hydroxy are obtained. -5-2- (dimethylamino) -ethyl -8-chloro-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepine- (5H) -one, m.p. 122-12 | C (decomp.).

П р и м е р 2.PRI me R 2.

1.В 150 мл диметилсульфоксида, содержащего 1,77 г гидроокиси кали , раствор ют 10,08 г (+)-цис-2-Cj-Meтоксифенил )-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Далее к раствору добавл ют t, 70 г 1-бром-2-хлорэтана1. In 150 ml of dimethyl sulfoxide, containing 1.77 g of potassium hydroxide, 10.08 g of (+) - cis-2-Cj-Metoxyphenyl) -3-hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1 is dissolved, 5-benzothiazepin-4 (5H) -one and the solution is stirred at room temperature for 30 minutes. Next, t, 70 g of 1-bromo-2-chloroethane is added to the solution.

и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершени реакции смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. После промывки, экстракта водой и сушки раст воритель отгон ют. Остаток pactвop ют в эфире, выдерживают и выпавший в осадок материал удал ют фильтрацией. Фильтрат конденсируют отгонкой большей части растворител . Остаток выдерживают и выпавшие в осадок кристал лы собирают фильтрацией. Получают кг неочищенного продукта. Фильтрат подвергают хроматографии на колон ке силикагел (элюентом служит смесь хлороформ - этилацетат в отношении 5 20:1), полученный неочищенный продукт объедин ют с полученным ранее неочищенным продуктом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,9 г (+.) -цис-2- ((-метоксифенил) -З-окси-5- (2-хлорэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-ч- (5Н)-она, т.пл.128131°С .and the mixture is stirred at room temperature. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing, extract with water and drying, the solvent was distilled off. The residue is pactopted in ether, kept and the precipitated material is removed by filtration. The filtrate is condensed by distilling off most of the solvent. The residue is maintained and the precipitated crystals are collected by filtration. Get kg of crude product. The filtrate is subjected to chromatography on a silica gel column (eluent is chloroform-ethyl acetate in a ratio of 5 to 20: 1), the resulting crude product is combined with the previously obtained crude product and recrystallized from ethanol. 7.9 g of (+.) -Cis-2- ((methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- (2-chloroethyl) -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine h are obtained. (5H) -one, mp.128131 ° C.

-1-one

ИК-спектр, д,(; (нуйол) , см 3460, 1660, 1590IR spectrum, d, (; (nujol), cm 3460, 1660, 1590

Масс-спектр (га/е): 399, 397 (М).Mass spectrum (ha / e): 399, 397 (M).

2.Это соединение, раствор диметиламина в толуоле и диметилформамид подвергают взаимодействию и об работке таким же образом, как описано в примере 1. 2 и получают (+)-цис -2-(-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино )-этил -8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-(5Н)-он, т.пл. 122-124°С (разл.). П р и м е р 3. 1.К смеси 3 мл уксусного ангидрида и- 2 мл уксусной кислоты добавл ют 48А мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил )-З-окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2 ,3-ДИГидро-1,5-бензотиазепий-(5Н) -она и смесь перемешивают при . После завершени реакции смесь конденсируют при пониженном давлении дл отгонки растворител . После раст ворени остатка в толуоле его концен трируют досуха при пониженном давлении и получают 535 мг (+)-цис-2-( -метоксифенил )-З-ацетокси-5-(2гхлорэтил )-8-хлор- -, З-дигидро-1 ,5-бензотиазепин- (5Н)-она в виде масла. ИК-спектр , 5 (жидкость) ,см , 1680, 1600, 1580. Масс-спектр (ш/е) : 439, (М ). 2.Это соединение, раство диметиламина в толуоле и диметилформамид подвергают взаимодействию и об работке таким же способом, который описан в примере 1 2 и получают (+)-цис-2- (А-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2г (димeтилaминo)-этилJ-8-xлop-2 ,З-Дигидро-1,5-бензотиазепин-Ц- (5Н)-он. Малеат этого соединени : т.пл.158 1бО С (перекристаллизаци из этанола Обработкой соответствующих исходных соединений способами, описанными в примерах 1-3, можно получить соеди нени , приведенные в примерах k-2, П р и м ер t. ( + )-цис-2-(if-Heтоксифенил )-3-окси-5- 2-(диметиламино )-этил -9-хлор-2,3 дигидро-1,5-бензоазепин- (5Н)-он, пепхлорат, 1/ гидрата, т.пл. 190-192°С. П р и м е р 5. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил )-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино )-этил -9-хлор-2 ,3-диг.идро-1 ,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, гидрохлорид, моногидрат, т.пл. l4o-l43°C. П р им е р 6. (t)-цис-2-(-Метилфенил ) -3-окси-5- 2- (диметиламино)-этилЗ-8-нетил-2 ,3-Дигидро-1,5-бензотиазепин- (5Н)-он, т.пл. 1Л2-1 3°С (перекристаллизаци из этилацетата). П р и м е р 7 (±)-ЦИС-2-(-метилфенил )-3 -а цетокси-5- 2- (диметиламино ) -этил -8-метил- 2 ,3-дигидро-Т,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, гидрохлорид т.пл, l8t-l86C (перекристаллизаци из смеси изопропанол - эфир). Это соединение после перекристал- i лизации из смешанного растворител ацетон - изопропанол имеет .пл.190192 С, облада свойствами кристаллического полиморфизма. Фумарат этого соединени : т.пл. 173,5-175,5°С (разл.), перекристаллизаци из этанола. Это соединение, перекристаллизованное из метанола, имеет т.пл. 172,5-1 С, перекристаллизованное из воды имеет т.пл. 19Т,9°С, про вл таким образом свойства полиморфизма кристаллов. Метансульфонат этого соединени : т.пл. 124-128 С, перекристаллизаци из изопропанола. П р и м е р 8. (+)-цис-2-(t-Метилфенил ) -3-ацетокси-5 2-(диметиламино) -этилД-8-метил-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, малеат, т.пл. -jglf- q Q (разл.), перекристаллизаци из этанола. 83,7° (с .0,362, метанол). Оксалат этого соединени : т.пл. 179-180 С перекристаллизаци из этаНола J., . 88,2° (с 0,288, метанол). П р и м е р 9. (-)-цис-2-(4-Метиленил )-3-ацетокси-5-Г2-(диметиламино)-этил -8-метил-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4- (5Н)-он. Оксалат этогосоединени : т.пл. 179,5-181 С (разл.), перекристаллиаци из этанола. ,° -83,8 (с 0,333, метанол). Малеат этого соединени : . 95-197,5°С (разл.).перекристаллизаи из этанола. -83,6° (с 0,50, метанол). Фумарат этого соединени : т.пл. 10-212°С (разл.), перекристаллизаци з этанола. W -91,3° (с 0,323, метанол). L-.(+)-Тартрат этого соединени : .пл. С, перекристаллизаци з смеси растворителей этанол - эфир. П р и м е р 10. (+)-цис-2-(-Меоксифенил )-3-ацетокси-5- 2-(диметилмино )-этил -8-хлор-2 , З-Дигидро-1,5бензотиазепин- (5Н) -он, гидрохлорид, .пл. 127-131°С (разл.). I П р и м е р 11. (+)-иис-2(4-Метокифенил-3-ацетокси-5- 2- (диметиламио ) -этилJ-8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензоазепин- (5Н)-он, гидрохлорид, т.пл . П р и м е р 12. (+)-цис-2-(«-Метоксифенил )-3-окси-5- 2-{Н-метил-Ы-этиламино )-этит-8 хлор-2,3-дигидро -1 ,5 6eH3OTMd3enMH-i(5Н)-он, гидрохлорид , т.пл. 132-135°С (разл.). П р и м е р 13 (+)-цис-2-({-Меток сифенил)-3-ацетокси-5- 2-(М-метил-Н-этиламино )этил1-8-хлор-2,3-дигидро -1,5 бензотиазепин- (5Н) -он, гидрохлорид , т.пл. 229-232°С (разл.). П р .и м е р 14. (+)-цис-( -Метокс фенил)-3-ацетокси-5- 2-(Н-метил-Н-этиламино )-этил1-8-хлор-2,3 дигидро -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, тартрат т.пл. 128-133°С (разл.). П р и мер 15. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил )-3 окси-5- 2-(диэтиламино)-зтил2-8-хлор-2 ,3-дигидро 1,5-бенэотиазепин-4 (5Н)-он, фумарат. П р и м е р 16 (+)-цис-2--(4-Нетоксифенил )-3 ацетокси-5- 2-(диэтиламино )-этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- (5Н)-он, оксалат, т.пл. 183-18,5С (разл.). Приме р 17. (+)-цис-2-(Ц-Меток сифенил)-3-окси-5- 2-(м-метил-Н-н-пропиламино )-этилJ-8-xлop-2,3 дигиДро-1 ,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, гидробромид, т.пл. 82-83 0 (разл.). П р и м е р 18. (+)-цис-2-(-Метоксифенил )-3-ацетокси-5- 2-(н-нетил -N-н-пpoпилaминй)-зтилJ-8-xлop-2,3 -дигидро-1 ,5 бензотиазепий-+ (5Н) -он , т.пл. 1Э7-198°С (разл.). оксалат, Пример 19. (+)- цис-2-(1-Метоксифенил )-З-пропионилокси-5-f2-(ди метиламино)-этил1-8-хлор-2,З-ДИГИДРО -1,5-бензотиазепин-А(5Н)-он, оксалат т.пл.. 130Ч. Приме р 20. (+)-цис-2-,(4-Метоксифенил ) -3 н-бутирилокси-5 2- (диметиламино)-этилТ-В-хлор-2,3 дигидро-1 ,5 бензотиазепин +(5Н)-он, оксалат, т.пл. 1МО-1+2С. П р и м е р 21. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил )-З-н-вллерилокси-5-f2-(ди метиламино) -этил|-8-хлор-2,3 дигидро -1,5-бензотиазепин-А(5)-oHj оксалат, т.пл. 1б7-1б9°С. П р и м е р 22. (+)-цис-2-( -Метоксифенил )-3-ацетокси-5- 2-(диметил амино) -этил -9-фтор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4 (5Н) -он, гидрохЛорид т.пл. 200-20 4 С (разл. мутный распла при 19t°C). 1 08 П р и м е р 23. ( + )-циc-2-( -Heтоксифенил ) -3-оксм-5-{ 2- (диметилами но)этйл -8-фтор-2,З-ДИГИДРО-1,5-бензотиазепин- (5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 197-198°С. П р и м е р . (+)-Цис-2-(А-Метоксифенил ) -.3 окси-5-Г 2- (диметиламино )этил -9-фтор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 202-205 0 (мутный расплав при . ... Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные по предлагаемому способу, обладают высокой гипотензивной активностью, це-, ребральной и коронарной сосудорасшир ющей активностью и/или активностью ингибировать агрегацию тромбоцитов и могут быть использованы дл лечени предотвращени заболеваний мозга, таких как цереброзаскул рное сокращение , церебральна ишеми , церебраль ный инфаркт, или сердечных заболеваний , как стенокарди и инфаркт. Гипотензивна и церебральна сосу- дорасшир юща активность у 1,5 бензотиазепинов вы влена впервые. В приводимых ниже экспериментах были исследованы гипотензивна активность , церебральна сосудорасшир юща активность и коронарна сосудорасшир юща активность соединений полученных по предлагаемому и известному способам. Все испытуемые соединени , которые были использованы в этих сравнительных испытани х, перечислены ниже. Соединени , полученные по предлагаемому способу: 1 , (+)-цис-2- (-Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-диметиламино )- тил1-8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензотеазепин- (5Н)-он, гидрохлорид. 2.(+)-цис-2-(+-Метоксифенил)-3- а цетокси-5 (2-диметиламино) -этил 8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-Ц (5Н)-он, гидрохлорид. 3.(+)-цис-2-(it-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-Г2- (Ы-метил-К-этиламино)-этил1-8-хлор-2 ,3 ДИгидро-1,5-бензотиазепин-Ц (5Н)-он, L-тартрат. k, (4-)-цИс-2-(4-МетЬксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (димет.иламино)-этил -9-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он.2.This compound, dimethylamine solution in toluene and dimethylformamide are reacted and treated in the same manner as described in Example 1. 2 to obtain (+) - cis -2 ((methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-chloro-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine- (5H) -one, m.p. 122-124 ° C (decomp.). Example 3 1. To a mixture of 3 ml of acetic anhydride and 2 ml of acetic acid, 48A mg of (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- (2-chloroethyl) are added. ) -8-chloro-2, 3-DIHYDRO-1,5-benzothiazepium- (5H) -one and the mixture is stirred at. After completion of the reaction, the mixture is condensed under reduced pressure to distill off the solvent. After the residue has been grown in toluene, it is concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 535 mg of (+) - cis-2- (methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- (2gchloroethyl) -8-chloro-, 3-dihydro- 1, 5-benzothiazepine- (5H) -one in the form of oil. IR spectrum, 5 (liquid), cm, 1680, 1600, 1580. Mass spectrum (w / e): 439, (M). 2. This compound, a solution of dimethylamine in toluene and dimethylformamide, is reacted and treated in the same manner as described in Example 1-2 to obtain (+) - cis-2- (A-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-2g ( dimethylamino) -ethylJ-8-hlop-2, 3-Dihydro-1,5-benzothiazepine-C- (5H) -one. Maleate of this compound: m.p. 158 1BO C (recrystallization from ethanol. By treating the corresponding starting compounds with the methods described in examples 1-3, the compounds given in examples k-2, P t and m er t. (+) Can be obtained. -cis-2- (if-Hetoxyphenyl) -3-hydroxy-5- 2- (dimethylamino) -ethyl-9-chloro-2.3 dihydro-1,5-benzoazepine- (5H) -one, pepchlorate, 1 / hydrate, mp 190-192 ° C. EXAMPLE 5. (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-9- chloro-2, 3-dig.hydro-1, 5-benzothiazepin-4 (5H) -one, hydrochloride, monohydrate, mp l4o-l43 ° C. Pr im e 6. (t) -cis- 2 - (- Methylphenyl) -3-hydroxy-5-2- (dimethylamine o) -ethylZ-8-netil-2, 3-Dihydro-1,5-benzothiazepine- (5H) -one, mp: 1Л2-1 3 ° С (recrystallization from ethyl acetate). (±) -CIS-2 - (- methylphenyl) -3-a cethoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2, 3-dihydro-T, 5-benzothiazepin-4 (5H) -one , hydrochloride m.p., l8t-l86C (recrystallization from isopropanol-ether mixture) .This compound after recrystallization from a mixed solvent of acetone-isopropanol has a temperature of 190192 ° C and has the properties of crystalline polymorphism. Fumarate of this compound: mp. 173.5-175.5 ° C (decomp.), Recrystallization from ethanol. This compound, recrystallized from methanol, has a mp. 172.5-1 C, recrystallized from water has so pl. 19T, 9 ° C, thus manifesting the properties of polymorphism of crystals. Methanesulfonate of this compound: so pl. 124-128 ° C; recrystallization from isopropanol. PRI me R 8. (+) - cis-2- (t-Methylphenyl) -3-acetoxy-5 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepine -4 (5H) -one, maleate, so pl. -jglf-q Q (dec.), recrystallization from ethanol. 83.7 ° (s .0.362, methanol). Oxalate of this compound: so pl. 179-180 C. Recrystallization from ethanol J.,. 88.2 ° (c 0.288, methanol). PRI me R 9. (-) - CIS-2- (4-Methylene) -3-acetoxy-5-G2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2, 3-dihydro-1,5- benzothiazepin-4- (5H) -one. Oxalate of this compound: mp. 179.5-181 C (decomp.), Recrystallization from ethanol. , ° -83.8 (with 0.333, methanol). Maleate of this compound:. 95-197.5 ° C (decomp.). Recrystallized from ethanol. -83.6 ° (with 0.50, methanol). Fumarate of this compound: mp. 10-212 ° C (decomp.), Recrystallization of ethanol. W -91.3 ° (c 0.323, methanol). L -. (+) - Tartrate of the compound: pl. C, recrystallization of the ethanol-ether solvent mixture. EXAMPLE 10 (+) - cis-2 - (- Meoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylmino) -ethyl-8-chloro-2, 3-Dihydro-1,5benzothiazepine- ( 5H) -one, hydrochloride, .pl. 127-131 ° C (decomp.). I PRI mme R 11. (+) - IIS-2 (4-methoxyphenyl-3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-chloro-2, 3-dihydro-1,5-benzoazepine - (5H) -one, hydrochloride, mp. Example 12 (+) - cis-2 - ("- Methoxyphenyl) -3-hydroxy-5-2- {H-methyl-L- ethylamino) -ethit-8 chloro-2,3-dihydro -1, 5 6eH3OTMd3enMH-i (5H) -one, hydrochloride, so pl. 132-135 ° C (decomp.). PRI me R 13 (+) - CIS-2 - ({- Labels of siphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (M-methyl-N-ethylamino) ethyl 1-8-chloro-2,3-dihydro -1.5 benzothiazepine- (5H) -one, hydrochloride, so pl. 229-232 ° C (decomp.). PRI and meer 14. (+) - CIS-(-Metox phenyl) -3-acetoxy-5- 2- (N-methyl-N-ethylamino) ethyl 1-8-chloro-2,3 dihydro - 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one, tartrate so pl. 128-133 ° C (decomp.). P and measures 15. (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3 hydroxy-5- 2- (diethylamino) methyl 2-8-chloro-2, 3-dihydro 1,5-benothiazepin-4 ( 5H) -one fumarate. Example 16 (+) - cis-2 - (4-Netoxyphenyl) -3 acetoxy-5- 2- (diethylamino) ethyl-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine - (5H) -one, oxalate, so pl. 183-18,5C (decomp.). Primer p 17. (+) - cis-2- (C-Tag xiphenyl) -3-hydroxy-5- 2- (m-methyl-N-n-propylamino) -ethylJ-8-hlop-2,3 digDipro 1, 5-benzothiazepin-4 (5H) -one, hydrobromide, so pl. 82-83 0 (decomp.). PRI me R 18. (+) - cis-2 - (- Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (n-netil -N-n-propylamine) -tiljJ-8-hlop-2,3 -dihydro-1, 5 benzothiazepium- + (5H) -one, so pl. 1E7-198 ° C (decomp.). oxalate, Example 19. (+) - cis-2- (1-methoxyphenyl) -3-propionyloxy-5-f2- (di-methylamino) -ethyl 1-8-chloro-2, 3-DIGIDRO -1,5-benzothiazepine- A (5H) -one, oxalate m.p. 130CH. Example 20 (+) - cis-2 -, (4-Methoxyphenyl) -3 n-butyryloxy-5 2- (dimethylamino) ethyl T-B-chloro-2,3 dihydro-1, 5 benzothiazepine + (5H) - he, oxalate, so pl. 1MO-1 + 2C. EXAMPLE 21 (+) - cis-2- (4-Methoxyphenyl) -3-n-vllerryloxy-5-f2- (di-methylamino) -ethyl. | -8-chloro-2,3 dihydro -1 , 5-benzothiazepin-A (5) -oHj oxalate, m.p. 1b7-1b9 ° C. EXAMPLE 22 (+) - cis-2- (-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethyl amino) ethyl-9-fluoro-2,3-dihydro-1, 5- benzothiazepin-4 (5H) -one, hydrochloride, so pl. 200-20 4 C (det. Cloudy melt at 19t ° C). 1 08 EXAMPLE 23 (+) -cis-2- (-Hethoxyphenyl) -3-ox-5- {2- (dimethyl but) etyl-8-fluoro-2, 3-DIGIDRO-1, 5-benzothiazepine- (5H) -one, hydrochloride, so pl. 197-198 ° C. PRI me R. (+) - Cis-2- (A-Methoxyphenyl) -.3 hydroxy-5-G 2- (dimethylamino) ethyl-9-fluoro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one Hydrochloride, m.p. 202-205 0 (cloudy melt with. ... Derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceutically acceptable acid addition salts obtained by the proposed method have high hypotensive activity, coronary and coronary vasodilating activity and / or activity inhibit platelet aggregation and can be used to treat the prevention of brain diseases, such as cerebroscopic contraction, cerebral ischemia, cerebral infarction, or heart disease, such as angina pectoris and infarction. a and cerebral vasodilating activity in 1.5 benzothiazepines were detected for the first time.In the following experiments, hypotensive activity, cerebral vasodilatory activity and coronary vasodilating activity of compounds obtained by the proposed and known methods were investigated. All test compounds that were used in these comparative tests are listed below. Compounds obtained by the proposed method: 1, (+) - cis-2- (-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-2-dimethylamino) - tyl 1-8-chloro-2, 3 digi ro-1,5-benzoteazepin- (5H) -one, hydrochloride salt. 2. (+) - cis-2 - (+ - Methoxyphenyl) -3- a of cethoxy-5 (2-dimethylamino) ethyl 8-chloro-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-C (5H) - he, hydrochloride. 3. (+) - cis-2- (it-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-h2- (n-methyl-k-ethylamino) ethyl 1-8-chloro-2, 3 dihydro-1,5-benzothiazepine -C (5H) -one, L-tartrate. k, (4 -) - cis-2- (4-Methxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-9-chloro-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one.

Соединени ,полученные по известно му способу.Compounds prepared by a known method.

5.(+)-цис-2- (4-Метоксифенил)-3 -ацетокси-5- 2-(димeтилaминo)-этилj-2 ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-(5Н) -он, гидрохлорид - Дилтиазем.5. (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl 2 -2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepine- (5H) -one, hydrochloride - Diltiazem.

6.(+)-цис-2-( -Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламин) ,3-Дигидро-1 .З-бензотиазепин- СЗН)-он , гидрохлорид.6. (+) - cis-2- (-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamine), 3-dihydro-1 .3-benzothiazepine-SZN) -one, hydrochloride.

7.(+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3 -ацетокси-5- 2- (диметиламино) -этил -7 хлор-2 ,3 дигидро-1,5 бензотиазепин- (5Н)-он, гидрохлорид.7. (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-7 chloro-2, 3 dihydro-1.5 benzothiazepine- (5H) -one, hydrochloride .

8.{+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-С2-диметиламино )-этил -78. {+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-C2-dimethylamino) ethyl-7

Кров ное давление, измеренное непосредственно перед введением испытуемого соединени Blood pressure measured immediately prior to administration of the test compound.

Результаты испытаний приведены в табл. 1 и 2. Примем в табл. 1 приведена гипотензивна активность каждого испытуемого соединени , котора была оценена через ч после введени испытуемого соединени , в табл. 2 гипотензивна активность, котора была оценена через 1,2,4,6 и 8 чThe test results are shown in Table. 1 and 2. We take in the table. Table 1 lists the hypotensive activity of each test compound, which was evaluated hours after administration of the test compound. 2 hypotensive activity, which was evaluated after 1, 2, 4, 6 and 8 h

после его введени .after its introduction.

Эксперимент 2. Определение гипотензивной активности и острой токсичности соединений.Experiment 2. Determination of hypotensive activity and acute toxicity of compounds.

Гипотензивна активность. Эксперименты проводили по методике, описанной в эксперименте 1, с тем отличием , что испытуемые соединени вводили орально в дозах 10, 30 и 100 мг/кг соответственно. Гипотензивную активность испытуемого соединени оценивали по т.е. дозе, котора требуетс , чтобы вызвать . снижение на 5 мм рт.ст, кров ного давлени ,Antihypertensive activity. The experiments were carried out according to the procedure described in Experiment 1, with the difference that the test compounds were administered orally in doses of 10, 30 and 100 mg / kg, respectively. The antihypertensive activity of the test compound was evaluated by dose that is required to cause. a decrease of 5 mm Hg in blood pressure,

Остра токсичность. Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самцам мышей (масса тела г). Вычисл ли ЛДуо испытуемого соединениAcute toxicity. The test compound dissolved or suspended in water was orally administered to male mice (body weight g). Did the test compound LDOo calculate

Результаты испытаний приведены в табл. 3. The test results are shown in Table. 3

Эксперимент 3. Определение церебральной сосудорасшир ющей активностExperiment 3. Determination of cerebral vasodilating activity

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натри (30 мг/кг, внутривенное введение). змер ли ток крови в вертебральнойMale dogs weighing 10–20 kg were anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg / kg, intravenous administration). Is the blood flow in the vertebral

0990809908

-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- (5Н)-он, гидрохлорид.-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine- (5H) -one, hydrochloride.

Эксперимент 1. Определение гипотензивной активности.Experiment 1. Determination of hypotensive activity.

Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, вводили орально в дозе 30 мг/кг спонтанно гипотензивным крысам (НР) , го/зо Q давшим в течение ночи. После введени испытуемого соединени систолическое кров ное давление у крыс измер ли с помощью плотизмографии хвоста. Гипотензивную активность испытуемых динений оценивали по снижению кров ного давлени (Дмм. рт.ст.), которое вычисл ли по формулеThe test compound dissolved or suspended in water was orally administered at a dose of 30 mg / kg to spontaneously hypotensive rats (HP), go / Qo Q given overnight. After administration of the test compound, the systolic blood pressure in rats was measured by tail tail logging. The antihypertensive activity of the test units was evaluated by the decrease in blood pressure (Dmm. Hg), which was calculated by the formula

Кров ное давление, измеренное после введени испытуемого соединени Blood pressure measured after administration of test compound.

артерии непрерывно с помощью электромагнитного потокомера при искусственном дыхании. Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в 5%-ном водном растворе глюкозы, инъецировали в вертебральную артерию. Церебральную сосудорасшир ющую :активность испытуемого соединени оценлвали по отношению мощности указанного , соединени к папаверину, ее рассчитывали по кривым доза - ответ.arteries continuously using an electromagnetic flowmeter with artificial respiration. A test compound dissolved or suspended in 5% aqueous glucose solution was injected into the vertebral artery. Cerebral vasodilatory: the activity of the test compound was evaluated by the ratio of the power of this compound to papaverine, it was calculated using dose-response curves.

Как показали исследовани , церебральна сосудорасшир юща активность соединени 1 равна 25; соединени 4 - 17,9, а известного соединени 8Экспер ()мент Ц. Определение коронарной сосудорасшир ющей активности. Самцов собак весом 15-24 кг анестезировали пентобарбиталом натри (30-35 мг/кг, внутривенно). После торакотомии непрерывно измер ли поток крови из левой периферической артерии с помощью электромагнитного потокомера . Испытуемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, инъецировали в кЪронарную артерию в дозе 3 или 10 мкг/кг. В качестве положительного контрол тем же собакам после того, как у них восстанавливалс нормальный кровоток, в коронарную артерию инъецировали дилтиазем (соединение 5), растворенный в физиологическом солевом растворе . Оценивали коронарную сосудорасшир ющую активность испытуемого соединени - и дилтиазема соответственно вStudies have shown that the cerebral vasodilator activity of compound 1 is 25; Compound 4 - 17.9, and the known compound 8Exper () ment C. Determination of coronary vasodilator activity. Male dogs weighing 15–24 kg were anesthetized with sodium pentobarbital (30–35 mg / kg, intravenously). After thoracotomy, blood flow from the left peripheral artery was continuously measured using an electromagnetic flowmeter. The test compound, dissolved in physiological saline, was injected into the coronary artery at a dose of 3 or 10 μg / kg. As a positive control, after normal blood flow was restored to the same dogs, diltiazem (Compound 5), dissolved in physiological saline, was injected into the coronary artery. The coronary vasodilator activity of the test compound — and diltiazem, respectively — was evaluated.

1709908отношении повышени общего кровотока, формуле:1709908 concerning the increase in total blood flow, the formula:

которое рассчитывали по следующей |which was calculated by the following |

I Повышение об1чего кровотока Пик ответа коронарногоI Increased blood flow. Peak coronary response

LKpoBOTOKa, Д мл/мин J | мийуты J Полупериод.- врем в течение которого по крайней мере поддерживаетс половина пика ответа коронарного кро вотока . Повышение общего кров -Соотношение соединени д Г1олученно мощности Повышение общего кров , дилтиазема (соединени Результаты испытаний приведены в табл. . Как видно из табл. 1-3, соединени 1-jj полученные по предлагаемому способу.показали значительно более высркую и более длительно действующую гипотензивную активность по срав нению с соединени ми 5-7. Как видно из табл. 1, соединени I- показали снижение кров ного давлени на i«5,2-71,6 мм рт.ст., тогда как снижение кров ного давлени , полученное -при введении соединений 5-7,.составл ет не более Й,3 мм рт.с т.е. гипотензивное действие с эединений l-i примерно в 3,2-5,0 раз сильнее , чем известных соединений 5-7. Как видно из табл. 2, гипотензивна активность соединени 1 более че в 5 раз выше активности соединений 5 и 7, когда их сравнивают через 8 ч после введени . В частности, при определении через 8 ч после введени гипотензивна активность соединени выше активности соединени 7, полученной через 1 ч после его введени . Как видно из табл. 3, гипотензивна активность (,145) соединени 1 по крайней мере в 6,1 раза выше активности соединений 5 (дилтиазем) и 7,а порог безопасности дл соединени 1 в 7,8 раза выше, чем дл соединений 5 (дилтиазем) и 7. Как видно из табл. , церебральна сосудорасшир юща активность соединени 1 примерно в 5 раз выше, чем .активность соединени 8, а коронарна сосудорасшир юща активность соединени 1 примерно в 2-3 раза выше чем активность соединений 5 (дилтиазем) и 7. Таким образом, по сравнению с известными соединени ми 5-8 соединени 1-4, полученные, по предлагаемому споLKpoBOTOKa, D ml / min J | J time. Half time. - a time during which at least half the peak of the coronary blood flow response is maintained. Increase in total blood - Comparison ratio of the power obtained Increase in total blood, diltiazem (compounds The test results are shown in the table. As can be seen in Tables 1-3, compounds 1-jj obtained by the proposed method. Showed a much more vigorous and longer-acting hypotensive activity compared with compounds 5-7. As can be seen from Table 1, compounds I-showed a decrease in blood pressure at i "5.2-71.6 mm Hg, whereas a decrease in blood pressure obtained - with the introduction of compounds 5-7, is not more than 10 mm, 3 mm ie, the hypotensive effect of li compounds is about 3.2–5.0 times stronger than the known compounds 5–7. As can be seen from Table 2, the hypotensive activity of compound 1 is more than 5 times higher 5 and 7, when they are compared 8 hours after administration, in particular, when determining 8 hours after administration, the hypotensive activity of the compound is higher than the activity of compound 7, obtained 1 hour after its administration. As can be seen from the table. 3, the hypotensive activity (, 145) of compound 1 is at least 6.1 times higher than the activity of compounds 5 (diltiazem) and 7, and the safety threshold for compound 1 is 7.8 times higher than for compounds 5 (diltiazem) and 7 As can be seen from the table. , cerebral vasodilator activity of Compound 1 is about 5 times higher than the activity of Compound 8, and coronary vasodilatory activity of Compound 1 is about 2-3 times higher than the activity of Compounds 5 (diltiazem) and 7. Thus, compared with the known compounds 5-8 compounds 1-4, obtained according to the proposed method

Claims

In addition, based on the results obtained above, the ratio of the power of the test compound to diltiazem (compound 5) was calculated using the following formula: I., obtained with the introduction of the proposed method, obtained with the introduction of self, are more useful as hypotensive agents and as cerebral and / or coronary vasodilator agents, due to their stronger or longer therapeutic effect, as well as a higher safety threshold and can be used to create ysokoeffektivnyh drugs, including the integrated effect. The formula of the invention and the half-way method of the 1,5-benzothiazepine derivatives of the formula I R cn, c n, to H. where R., lower alkyl or lower alkoxy; 2 - hydrogen or lower alkanoyl; - hydrogen is lower alkyl and P. l or one of Rj and R4 is halogen, and the other is hydrogen, each of R and Rg is lower alkyl, or are their pharmaceutically acceptable acid addition salts, as defined as the compound of formula 0

where H, R,., K and R have the indicated

ZM Chiny;

X - halogen or alkylsulfonyl is subjected to interaction with the amine of the formula P

nt

t

R

6

where is rg. and Rg has the indicated meanings, in a solvent at room temperature, and, if necessary, convert the product obtained in free form into its pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Table 1

15

sixteen

17099P8 Continued table. one

Compound 5 (known)

Connection 1 (proposed)

The number of used rats ..

(Compound of the method of the present invention) Note.

Table 3

Table The numerical values in parentheses indicate increased total blood flow obtained with Diltiazem (Compound No. 5).