RS67641B1 - Kristalni oblici derivata hinazolina, njihova priprema, kompozicija i upotreba - Google Patents

Description

[0001] OPIS

[0002] Upućivanje na povezanu prijavu

[0003] Ova prijava polaže pravo prvenstva u odnosu na Međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/CN2021/125016 zavedenu 20.10.2021.

[0004] Oblast pronalaska

[0005] Predmetna prijava se odnosi na kristalne oblike (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amina, metode za njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedan ili više kristalnih oblika kao aktivni sastojak i kristalne oblike za upotrebu u lečenju hiperproliferativnih bolesti.

[0006] Osnove pronalaska

[0007] Porodica receptora tirozinska kinaza tipa I sastoji se od četiri strukturno povezana receptora: EGFR (ErbB1 ili HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) i ErbB4 (HER4) (pregledano u Riese i Stern, Bioessays, 1998, 20: 41-48; Olayioye i sar., EMBO Journal 2000, 19: 3159-3167; i Schlessinger, Cell, 2002, 110: 669-672). Strukture sva četiri člana porodice su skoro iste, sastavljene od ekstracelularnog regiona ili ektodomena ili regiona vezivanja liganda, jednog regiona koji obuhvata transmembrane i intracelularnog citoplazmatskog domena tirozinske kinaze.

[0008] Pokazano je da ErbB2 igra ulogu u razvoju raka. Prekomerna ekspresija ErbB2 se javlja kod 20-25% pacijenata sa rakom dojke (BC) (Leyland-Jones B, J Clin Oncol., 2009, 5278-86). Svake godine se dijagnostikuje oko 1,7 miliona novih slučajeva BC (Cardoso F, i sar., Breast, 2018, 131-138), a 80% BC je invazivno, usled čega je neophodna hemioterapija, zračenje ili ciljana terapija pored hirurškog zahvata (Dai X., i sar., Am J Cancer Res, 2015, 2929-2943). Metastaze u mozgu su česta pojava kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke. Ukupno preživljavanje pacijenata sa metastazama u mozgu kod raka dojke (BCBM) kreće se od 2-25,3 meseca (Leone J.P. Exp. Hematol. Oncol., 2015, 4, 33). Hirurgija, terapija zračenjem celog mozga (WBRT) i stereotaktička radiohirurgija (SRS) su tri glavne mogućnosti lečenja BCBM. Hirurgija se koristi za usamljene ili do tri metastaze u mozgu. SRS se može koristiti kod pacijenata sa četiri ili manje intrakranijalnih lezija. WBRT se koristi za tretman više metastaza u mozgu, međutim, može dovesti do značajnog neurokognitivnog pada (Venur V.A. i sar., Int. J. Mol, Sci., 2016, 1543).

[0009] U poređenju sa drugim tipovima raka dojke, ErbB2 pozitivni tumori imaju veću učestalost metastaza na mozgu, do 50% pacijenata sa ErbB2 pozitivnim rakom dojke razvija intrakranijalne metastaze (Leyland-Jones B, J Clin Oncol. 2009, 5278-86). Visoka prevalencija BCBM kod ErbB2 pozitivnih pacijenata se pripisuje inherentnom tropizmu ErbB2 pozitivnih ćelija raka dojke u mozgu, produženom preživljavanju pacijenata lečenih anti-ErbB2 terapijom i ograničenoj intrakranijalnoj aktivnosti anti-ErbB2 terapije (Venur V.A. i sar., Int. J. Mol. Sci., 2016, 17, 1543).

[0010] Nekoliko anti-ErbB2 agensa je razvijeno za kliničku upotrebu, uključujući monoklonska antitela kao što je trastuzumab, konjugate antitela i leka (ADC) kao što je T-DM1 i inhibitore tirozinske kinaze (TKI) kao što su lapatinib, neratinib, afatinib i tukatinib (Kabraji S. i sar., Clinical Cancer Research, 2018, 3351; Askoxylakis V., i sar., JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, 763-763; Tanaka, Y. i sar., Scientific Reports, 2018, 343; Zhang, Shirong, i sar., Acta Pharmacologica Sinica, 2017, 233-240; Dinkel V, i sar., Cancer Research, 2012, 72). Međutim, ni za jedno od ovih antitela, ADC i TKI se ne veruje da može da prodre u centralni nervni sistem (CNS). Ograničena klinička efikasnost primećena prilikom lečenja pacijenata sa BCBM sa gore pomenutim antitelom, ADC i TKI koji nisu penetrabilni u mozak.

[0011] Međunarodna patentna publikacija br. WO 2020/057511 A1 otkriva jedinjenja hinazolina koja inhibiraju receptor tirozinske kinaze tipa I, pokazuju dobru penetraciju u mozak kod životinja i poseduju povoljne profile toksičnosti (na primer smanjenu aktivnost protiv hERG-a), i stoga su posebno korisna u lečenju bolesti ili stanja posredovanih receptorom tirozinske kinaze tipa I, posebno bolesti ili stanja povezanih sa ErbB2, uključujući rak (npr. metastatski rak, kao što su metastaze u mozgu). Specifično jedinjenje, koje je identifikovano kao (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (ovde se takođe naziva jedinjenje (I)),

[0013]

[0015] smatra se efikasnim ErbB2 (HER2) inhibitorom koji može da prodre kroz krvnomoždanu barijeru (BBB) koji pokazuje visoku selektivnost protiv eGFR divljeg tipa kako bi se minimizovala eGFR posredovana dijareja i kožni osip, i stoga je koristan za lečenje ErbB2 pozitivnih pacijenata sa rakom dojke sa metastazama u mozgu ili bez njih (videti, Primer 31 i Biohemijski test u WO 2020/057511 A1).

[0016] Polimorfizam je pojava različitih kristalnih oblika jednog jedinjenja i svojstvo je nekih jedinjenja i kompleksa. Stoga, polimorfi su različite čvrste materije koje dele istu molekularnu formulu, ali svaki polimorf može imati različita fizička svojstva čvrstog stanja. Zbog toga, jedno jedinjenje može dovesti do različitih polimorfnih oblika u kojima svaki oblik ima različita i izrazita fizička svojstva čvrstog stanja, kao što su različiti profili rastvorljivosti, temperature tačke topljenja, protočnost, brzine rastvaranja i/ili različiti pikovi difrakcije rendgenskih zraka. Na ove praktične fizičke karakteristike utiče konformacija i orijentacija molekula u jediničnoj ćeliji, koja definiše određeni polimorfni oblik supstance. Zbog mogućnosti promenljive rastvorljivosti svakog polimorfa, identifikacija postojanja farmaceutskih polimorfa je od suštinskog značaja za obezbeđivanje farmaceutskih proizvoda sa predvidivim profilima rastvorljivosti. Poželjno je da se istraže svi čvrsti oblici leka, uključujući sve polimorfne oblike, i da se utvrde svojstva stabilnosti, rastvaranja i protoka svakog polimorfnog oblika. Polimorfni oblici jedinjenja mogu se razlikovati u laboratoriji rendgenskom difrakcionom spektroskopijom, kao što je rendgenska difrakcija praha („XRPD“), i drugim metodama, kao što je infracrvena spektrometrija. Pored toga, polimorfni oblici iste supstance leka ili aktivnog farmaceutskog sastojka mogu se primenjivati samostalno ili formulisani kao farmaceutska kompozicija leka i u oblasti farmacije je dobro poznato da utiču, na primer, na rastvorljivost, stabilnost, protočnost, traktabilnost i kompresibilnost supstanci leka i bezbednost i efikasnost lekova. Za više informacija videti Hilfiker, Rolf (ed.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Weinheim, Germany: Wiley-VCH 2006.

[0017] Otkriće novih polimorfnih oblika farmaceutski korisnog jedinjenja pruža novu priliku za poboljšanje karakteristika performansi farmaceutskog proizvoda. Zbog toga postoji kontinuirana potreba za istraživanjem polimorfnih oblika gore pomenutih jedinjenja hinazolina koja pokazuju inhibitornu aktivnost receptora tirozinske kinaze tipa I. Sada je utvrđeno da postoje novi polimorfni oblici jedinjenja (I).

[0018] Sažetak pronalaska

[0019] U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na kristalne oblike (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amina (jedinjenje (I)), koji je kompleks slobodne baze sa fumarinskom kiselinom, ili slobodne baze, kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima,

[0020]

[0022] označeni kao fumarat tipa A, fumarat tipa B, fumarat tipa E, slobodna baza tipa B i slobodna baza tipa F.

[0023] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na metode za pripremu kristalnih oblika jedinjenja (I).

[0024] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju kristalne oblike jedinjenja (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0025] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na oblike doziranja koji se sastoje od terapeutski efektivne količine kristalnih oblika ili farmaceutskih kompozicija, kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0026] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na ove kristalne oblike jedinjenja (I) za upotrebu u metodama lečenja ili ublažavanja hiperproliferativne bolesti kod ispitanika, koje obuhvataju primenu terapeutski efektivne količine kristalnih oblika jedinjenja (I) na ispitaniku kome je to potrebno.

[0027] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na ove kristalne oblike jedinjenja (I) za upotrebu u lečenju ili ublažavanju hiperproliferativne bolesti.

[0028] Predmetni pronalazak definisan je priloženim patentnim zahtevima.

[0029] Kratak opis slika

[0030] Sažetak, kao i sledeći detaljan opis, dodatno se razumeju kada se čitaju zajedno sa priloženim crtežima. U svrhu ilustracije pronalaska, na crtežima su prikazani primeri otelotvorenja pronalaska; međutim, pronalazak nije ograničen na specifično obelodanjivanje crteža. Na crtežima:

[0031] Slika 1 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac fumarata tipa A.

[0032] Slika 2 predstavlja reprezentativnu TGA krivu fumarata tipa A.

[0033] Slika 3 predstavlja reprezentativnu DSC krivu fumarata tipa A.

[0034] Slika 4 predstavlja reprezentativni<1>H NMR spektar fumarata tipa A.

[0035] Slika 5 predstavlja reprezentativnu PLM sliku fumarata tipa A.

[0036] Slika 6 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac fumarata tipa B.

[0037] Slika 7 predstavlja reprezentativnu TGA krivu fumarata tipa B.

[0038] Slika 8 predstavlja reprezentativnu DSC krivu fumarata tipa B.

[0039] Slika 9 predstavlja reprezentativni<1>H NMR spektar fumarata tipa B.

[0040] Slika 10 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac fumarata tipa C (referenca).

[0041] Slika 11 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac fumarata tipa E.

[0042] Slika 12 predstavlja reprezentativnu TGA krivu fumarata tipa E.

[0043] Slika 13 predstavlja reprezentativnu DSC krivu fumarata tipa E.

[0044] Slika 14 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa B.

[0045] Slika 15 predstavlja reprezentativnu TGA krivu slobodne baze tipa B.

[0046] Slika 16 predstavlja reprezentativnu DSC krivu slobodne baze tipa B.

[0047] Slika 17 predstavlja reprezentativni<1>H NMR spektar slobodne baze tipa B.

[0048] Slika 18 predstavlja reprezentativnu PLM sliku slobodne baze tipa B.

[0049] Slika 19 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa C (referenca). Slika 20 predstavlja reprezentativnu TGA krivu slobodne baze tipa C (referenca). Slika 21 predstavlja reprezentativnu DSC krivu slobodne baze tipa C (referenca). Slika 22 predstavlja reprezentativni<1>H NMR spektar slobodne baze tipa C (referenca). Slika 23 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa D (referenca). Slika 24 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa E (referenca). Slika 25 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa F.

[0050] Slika 26 predstavlja reprezentativnu TGA krivu slobodne baze tipa F.

[0051] Slika 27 predstavlja reprezentativnu DSC krivu slobodne baze tipa F.

[0052] Slika 28 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa G (referenca). Slika 29 predstavlja reprezentativnu TGA krivu slobodne baze tipa G (referenca). Slika 30 predstavlja reprezentativnu DSC krivu slobodne baze tipa G (referenca). Slika 31 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac slobodne baze tipa A (referenca). Slika 32 predstavlja reprezentativnu TGA krivu slobodne baze tipa A (referenca). Slika 33 predstavlja reprezentativnu DSC krivu slobodne baze tipa A (referenca). Slika 34 predstavlja reprezentativni<1>H NMR spektar slobodne baze tipa A (referenca).

[0053] Slika 35 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac HCl soli tipa A (referenca).

[0054] Slika 36 predstavlja reprezentativnu TGA krivu HCl soli tipa A (referenca).

[0055] Slika 37 predstavlja reprezentativnu DSC krivu HCl soli tipa A (referenca).

[0056] Slika 38 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac HCl soli tipa B (referenca).

[0057] Slika 39 predstavlja reprezentativnu TGA krivu HCl soli tipa B (referenca).

[0058] Slika 40 predstavlja reprezentativnu DSC krivu HCl soli tipa B (referenca).

[0059] Slika 41 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac mezilata tipa A (referenca).

[0060] Slika 42 predstavlja reprezentativnu TGA krivu mezilata tipa A (referenca).

[0061] Slika 43 predstavlja reprezentativnu DSC krivu mezilata tipa A (referenca).

[0062] Slika 44 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac mezilata tipa B (referenca).

[0063] Slika 45 predstavlja reprezentativnu TGA krivu mezilata tipa B (referenca).

[0064] Slika 46 predstavlja reprezentativnu DSC krivu mezilata tipa B (referenca).

[0065] Slika 47 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac fosfata tipa A (referenca).

[0066] Slika 48 predstavlja reprezentativnu TGA krivu fosfata tipa A (referenca).

[0067] Slika 49 predstavlja reprezentativnu DSC krivu fosfata tipa A (referenca).

[0068] Slika 50 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac L-tartarata tipa A (referenca). Slika 51 predstavlja reprezentativnu TGA krivu L-tartarata tipa A (referenca).

[0069] Slika 52 predstavlja reprezentativnu DSC krivu L-tartarata tipa A (referenca).

[0070] Slika 53 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac adipata tipa A (referenca).

[0071] Slika 54 predstavlja reprezentativnu TGA krivu adipata tipa A (referenca).

[0072] Slika 55 predstavlja reprezentativnu DSC krivu adipata tipa A (referenca).

[0073] Slika 56 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac amorfnog fumarata (referenca). Slika 57 predstavlja reprezentativnu TGA krivu amorfnog fumarata (referenca).

[0074] Slika 58 predstavlja reprezentativnu mDSC krivu amorfnog fumarata (referenca). Slika 59 predstavlja reprezentativni XRPD obrazac amorfne slobodne baze (referenca).

[0075] Slika 60 predstavlja reprezentativnu TGA krivu amorfne slobodne baze (referenca). Slika 61 predstavlja reprezentativnu mDSC krivu amorfne slobodne baze (referenca).

[0076] Detaljan opis pronalaska

[0077] Sada će biti detaljno reči o nekim otelotvorenjima, čiji su primeri ilustrovani u pratećem detaljnom opisu. Mada će nabrojana otelotvorenja biti opisana, treba razumeti da ona ne predstavljaju ograničavanje pronalaska na ta otelotvorenja. Naprotiv, pronalazak pokriva sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji su uključeni u oblast predmetnog pronalaska, kako je definisano patentnim zahtevima. Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati brojne metode i materijale slične, ili ekvivalentne ovima ovde opisanim, koji se mogu koristiti u praksi predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak ni na koji način nije ograničen na metode i materijale koji su opisani. U slučaju da se jedna ili više navedenih literatura i sličnih materijala razlikuje ili protivreči ovoj prijavi, uključujući, ali ne ograničavajući se na definisane termine, upotrebu termina, opisane tehnike ili slično, ova prijava je primarna.

[0078] Podrazumeva se da određene karakteristike predmetnog pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih otelotvorenja, takođe se mogu obezbediti u kombinaciji u jednom otelotvorenju. Nasuprot tome, različite karakteristike predmetnog pronalaska, koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog otelotvorenja, takođe se mogu obezbediti odvojeno ili u bilo kojoj odgovarajućoj podkombinaciji.

[0079] DEFINICIJE

[0080] Termini koji se ovde koriste imaju svoje uobičajeno značenje i značenje takvih termina je nezavisno pri svakom njihovom pojavljivanju. Ipak, ukoliko nije drugačije navedeno, sledeće definicije se primenjuju u celoj specifikaciji i patentnim zahtevima.

[0081] Kao što se ovde koristi, termini „obuhvatati“, „obuhvata“, „uključivati“ i „uključuje“ imaju za cilj da specificiraju prisustvo navedenih karakteristika, celih brojeva, komponenata ili koraka, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenata, koraka ili njihovih grupa.

[0082] Kao što se ovde koristi, termin „oko“ znači približno, u oblasti, otprilike ili oko. Kada se termin „oko“ koristi zajedno sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg proširivanjem granica iznad i ispod navedenih numeričkih vrednosti. Generalno, termin „oko“ se ovde koristi za promenu numeričke vrednosti iznad i ispod date vrednosti za varijansu od 20%, tipično 10%, tipičnije 5%, čak i tipičnije 1% i čak i tipičnije 0,1%. Ponekad, takav opseg može biti u okviru eksperimentalne greške, tipa standardnih metoda koje se koriste za merenje i/ili određivanje date vrednosti ili opsega. Kada se termin „oko“ koristi u odnosu na temperature iz krive termograma diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (npr. početak endotermne tranzicije, topljenje, itd.), smatra se da svaka od vrednosti temperature znači datu vrednost ± 5 °C, tipičnije ± 2 °C, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0083] Kao što se ovde koristi, termin „suštinski isti“ u vezi sa rendgenskom difrakcijom praha znači da treba uzeti u obzir varijabilnosti u položajima refleksije i relativne intenzitete refleksija. Na primer, tipična preciznost 2-Teta (2θ) vrednosti je u opsegu od ± 0,2° date vrednosti u 2θ, tipičnije u opsegu od ± 0,1° u 2θ. Stoga, na primer, refleksija koja se obično pojavljuje na 6,9° u 2θ može da se pojavi između 6,7° i 7,1° u 2θ, tipičnije između 6,8 i 7,0° u 2θ na većini rendgenskih difraktometara pri standardnim uslovima. Pored toga, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da će relativni intenziteti refleksije pokazati varijabilnost između uređaja, kao i varijabilnost zbog stepena kristalnosti, poželjne orijentacije, pripreme uzorka i drugih faktora poznatih stručnjacima u ovoj oblasti i treba ih uzeti samo kao kvalitativnu meru.

[0084] Kao što se ovde koristi, kada se polimorfni oblik identifikuje korišćenjem jedne ili više temperatura iz krive termograma diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (npr. početak endotermne tranzicije, topljenje, itd.), smatra se da svaka vrednost temperature znači datu vrednost ± 5 °C, tipičnije ± 2 °C, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0085] KRISTALNI OBLICI I AMORFNI OBLICI

[0086] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni kristalni oblici jedinjenja (I), konkretno oni iz pronalaska koji su označeni kao fumarat tipa A, fumarat tipa B, fumarat tipa E, slobodna baza tipa B i slobodna baza tipa F. Takođe su obezbeđene metode za pripremu kristalnih oblika, kao i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju kristalne oblike.

[0087] Kao što se ovde koristi, termin „kristalni oblik“ znači kristalne strukture u kojima se jedinjenje (ili njegova so ili solvat) može kristalizovati u različitim rasporedima kristalnog pakovanja, od kojih svi imaju isti elementarni sastav. Različiti kristalni oblici obično imaju različite obrasce difrakcije rendgenskih zraka, infracrveni spektar, tačke topljenja, tvrdoću i gustinu, oblik kristala, optička i električna svojstva, stabilnost i rastvorljivost. Rastvarač za rekristalizaciju, brzina kristalizacije, temperatura skladištenja i drugi faktori mogu uzrokovati da dominira jedan kristalni oblik. Kristalni polimorfi jedinjenja mogu se pripremiti kristalizacijom pri različitim uslovima.

[0088] Kao što se ovde koristi, termin „polimorfni oblik“ ili „polimorf“ u kontekstu ove specifikacije odnosi se na kristalne i amorfne oblike, kao i na solvatne i hidratne oblike. Kristalni oblici imaju različite rasporede i/ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki. Amorfni oblici sastoje se od neuređenih rasporeda molekula koji ne poseduju prepoznatljivu kristalnu rešetku. Solvati su kristalni oblici koji sadrže stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Kada supstanca leka postoji u polimorfnim oblicima, kaže se da pokazuje polimorfizam.

[0089] Kao što se ovde koristi, termin „kompleks“ se odnosi na kristalne materijale sastavljene od dva ili više različitih molekula, od kojih je jedan aktivni farmaceutski sastojak (API), u istoj kristalnoj rešetki u kojoj su povezani jonskim/nejonskim i elektrovalentnim/nekovalentnim vezama. U kontekstu ove specifikacije, API se može odnositi na jedinjenje (I).

[0090] Kao što se ovde koristi, termin „kokristal“ se odnosi na kristalne supstance sastavljene od dva ili više različitih molekula, od kojih je jedna API, u istoj kristalnoj rešetki u kojoj su povezani nejonskim i nekovalentnim vezama.

[0091] Kao što se ovde koristi, termin „so“ se odnosi na bilo koje od brojnih jedinjenja koja proizilaze iz zamene dela ili celog kiselog vodonika kiseline kako bi se formiralo jonsko ili elektrovalentno jedinjenje.

[0092] Kao što se ovde koristi, termin „kokristal soli“ se odnosi na kristalne oblike, pri čemu se API u soli i koformer (ili obrnuto) nalaze u istoj kristalnoj rešetki u kojoj su povezani nejonskim i nekovalentnim vezama.

[0093] Termin „farmaceutski prihvatljiv” označava da supstanca ili kompozicija moraju biti hemijski i/ili toksikološki kompatibilni sa ostalim sastojcima koji sadrže formulaciju i/ili ispitanikom koji se sa njom tretira.

[0094] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiva kiselina“ se može odnositi na kiseline koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone. Poželjno je da ilustrativni primeri farmaceutski prihvatljivih kiselina opisanih u ovom dokumentu uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrohlorid, metansulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu i adipinsku kiselinu. Više primera odgovarajućih kiselina može se naći npr. u P. H. Stahl i C. G. Wermuth, urednici, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002.

[0095] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiva so“, osim ako nije drugačije određeno, uključuje soli koje zadržavaju biološku efektivnost slobodne baze navedenog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Razmatrani farmaceutski prihvatljivi oblici soli uključuju, ali nisu ograničeni na mono, bis, tris, tetrakis i tako dalje. Farmaceutski prihvatljive soli nisu toksične u količinama i koncentracijama u kojima se daju. Priprema takvih soli može olakšati farmakološku upotrebu promenom fizičkih karakteristika jedinjenja bez sprečavanja njegovog fiziološkog dejstva. Korisne promene u fizičkim svojstvima uključuju snižavanje tačke topljenja kako bi se olakšala transmukozna primena i povećanje rastvorljivosti kako bi se olakšalo davanje viših koncentracija leka.

[0096] Farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključuju adicione soli sa kiselinama, kao što su one koje sadrže sulfat, hlorid, hidrohlorid, fumarat, maleat, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartarat, metan sulfonat, etan sulfonat, benzen sulfonat, p-toluen sulfonat, cikloheksil sulfamat i hinat. Poželjno je da ilustrativni primeri farmaceutski prihvatljivih soli opisanih u ovom dokumentu uključuju hidrohloridnu so, mezilatnu so, fosfatnu so, tartaratnu so, fumaratnu so i adipatnu so. So opisana u ovom dokumentu može imati molski odnos kiseline/baze od oko 0,5:1 do oko 3:1, tipično oko 0,5:1 do oko 2,5:1, tipičnije, oko 1:1 do oko 1,5:1. Na primer, so opisana u ovom dokumentu može imati molski odnos kiseline/baze od oko 0,5:1, oko 0,6:1, oko 0,7:1, oko 0,8:1, oko 0,9:1, oko 1:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1, oko 1,5:1, oko 1,6:1, oko 1,7:1, oko 1,8:1, oko 1,9:1, oko 2:1, oko 2,1:1, oko 2,2:1, oko 2,3:1, oko 2,4:1 i oko 2,5:1.

[0097] Farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti iz odgovarajućih kiselina, kao što su

[0100] 1

[0101] hlorovodonična kiselina, maleinska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfaminska kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, malonska kiselina, metan sulfonska kiselina, etan sulfonska kiselina, benzen sulfonska kiselina, p-toluen sulfonska kiselina, cikloheksil sulfaminska kiselina, fumarna kiselina i hininska kiselina. Poželjno je da ilustrativni primeri odgovarajućih kiselina mogu uključivati hidrohlorid, metan sulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu i adipsku kiselinu.

[0102] Farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti standardnim tehnikama. Na primer, oblik jedinjenja sa slobodnom bazom može se rastvoriti u odgovarajućem rastvaraču, kao što je vodeni ili vodeno-alkoholni rastvor koji sadrži odgovarajuću kiselinu, a zatim izolovati uparivanjem rastvora. Stoga, tamo gde je određeno jedinjenje baza, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojom pogodnom metodom dostupnom u ovoj oblasti, na primer, tretmanom slobodne baze neorganskom kiselinom ili organskom kiselinom.

[0103] Kao što se ovde koristi, termini „solvat“ i „solvatisani oblik“ se odnose na adicione oblike sa rastvaračima koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da zadržavaju fiksni molski odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, formirajući tako solvat. Na primer, ako je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat; ako je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat; ako je rastvarač aceton, formirani rastvarač je aceton solvat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednim molekulom supstance u kojoj voda zadržava svoje molekularno stanje kao H<2>O. Primeri rastvarača koji formiraju solvate uključuju, ali nisu ograničeni na vodu, izopropanol, etanol, metanol, aceton, DMSO, etil acetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin.

[0104] Kao što se ovde koristi, termini „nesolvat“ i „nesolvatisani“ ukazuju na to da u čvrstoj strukturi, koja uključuje i kristalnu strukturu i amorfnu strukturu, ne učestvuje niti se u nju smešta organski rastvarač. Nesolvatisani oblici i dalje mogu sadržati rezidualne organske rastvarače, koji nisu deo čvrste strukture, ali se mogu adsorbovati na površini ili apsorbovati u neuređenim regionima čvrste strukture. Tipično, nerastvoreni oblik ne sadrži više od 2,0 mas. %, tipično ne više od 1,0 mas. % i tipičnije ne više od 0,5 mas. % organskih rastvarača, na osnovu težine kristalnog oblika. Sadržaj organskog rastvarača može se odrediti termogravimetrijskom analizom (TGA), npr. određivanjem gubitka težine u opsegu od 25° C do tačke topljenja čvrstog oblika pri brzini zagrevanja od 10 K/min i/ili gasnom hromatografijom.

[0105] Shodno tome, u jednom aspektu, ovde su obezbeđeni kristalni oblici jedinjenja (I) predstavljeni sledećom strukturnom formulom:

[0107]

[0109] kao što je definisano priloženim patentnim zahtevima.

[0110] Fumarat tipa A

[0111] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), fumarat tipa A, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,8, 6,9, 11,5, 12,1 i 17,7; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,8, 6,9, 11,5, 12,1, 17,7, 20,8 i 24,0; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,8, 6,9, 11,5, 12,1, 17,7, 18,9, 20,8, 23,1, 23,7, 24,0 i 28,8; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 1. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), fumarat tipa A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 167,6 °C.

[0112] Fumarat tipa B

[0113] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), fumarat tipa B, koji se karakteriše suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 6 i koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 91,3 °C i oko 166,3 °C.

[0114] Fumarat tipa C

[0115] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), fumarat tipa C, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,8 i 11,8; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,8, 11,2, 11,8, 13,6 i 18,4; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,8, 11,2, 11,8, 13,6, 15,1, 16,0, 17,2, 18,4 i 24,5; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 10.

[0116] Fumarat tip E

[0117] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), fumarat tipa E, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 6,7, 10,9, 11,6, 12,9, 15,3, 16,9, 19,9, 25,2 i 28,5; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,5, 6,7, 10,9, 11,6, 12,9, 15,3, 16,9, 18,1, 19,9, 25,2, 27,5 i 28,5; tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 11. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), fumarat tipa E, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 134,5 °C i oko 166,0 °C.

[0118] Slobodna baza tipa B

[0119] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa B, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 8,0 i 11,5; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 8,0, 11,5, 16,0, 17,2, 18,8, i 24,3; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 8,0, 11,5, 16,0, 17,2, 18.2, 18,8, 20,3, 21,9 i 24,3; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 8,0, 11,5, 13,1, 16,0, 17,2, 18,2, 18,8, 20,3, 21,2, 21,9, 24,3 i 27,7; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 14. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa B, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 169,4 °C.

[0120] Slobodna baza tipa C

[0121] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa C, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,6 i 18,8; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,6, 12,7, 18,8, 20,7 i 24,4; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,6, 12,7, 14,1, 18,1, 18,8, 20,7, 23,4, 24,4 i 26,7; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,6, 9,4, 12,7, 14,1, 14,9, 18,1, 18,8, 20,7, 22,9, 23,4, 24,4 i 26,7; čak i tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha suštinski istim kao na slici 19. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa C, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 86,2 °C i oko 114,4 °C.

[0122] Slobodna baza tipa D

[0123] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa D, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,7, 5,8 i 18,8; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha

[0126] 1

[0127] koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,7, 5,8, 11,8, 12,6, 18,8, 29,6 i 24,3; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,7, 5,8, 11,8, 12,6, 18,8, 20,6, 22,8, 23,3 i 24,3; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 23.

[0128] Slobodna baza tipa E

[0129] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa E, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,2, 18,2 i 22,3; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,2, 18,2, 19,2, 22,3, 23,0 i 24,0; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,2, 14,9, 16,7, 18,2, 19,2, 22,3, 23,0, 24,0 i 26,8; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,2, 12,6, 14,9, 16,7, 18,2, 19,2, 19,7, 20,5, 22,3, 23,0, 24,0 i 26,8; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 24.

[0130] Slobodna baza tipa F

[0131] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa F, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 6,2, 11,6, 12,6, 14,8, 16,5, 17,6, 19,3, 24,4 i 26,0; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,2, 9,3, 11,6, 12,6, 14,8, 16,5, 17,6, 18,7, 19,3, 24,4 i 26,0; tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 25. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa F, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 55,4 °C i oko 109,5 °C.

[0132] Slobodna baza tipa G

[0133] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa G, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,7, 5,9 i 12,7; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,7, 5,9, 11,9, 12,7, 14,5 i 26,2; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,7, 5,9, 11,9, 12,7, 14,5, 17,6, 19,7, 22,9 i 26,2; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 5,7, 5,9, 11,9, 12,7, 14,5, 17,2, 17,6, 19,7, 20,6, 22,9, 24,8 i 26,2; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 28. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa G, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 32,9 °C, oko 59,2 °C i oko 110,2 °C.

[0134] Slobodna baza tipa A

[0135] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa A, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,0, 9,0 i 23,3; tipično, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,0, 9,0, 11,6, 13,6, 15,4, 18,1, 19,6 i 23,3; tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 31. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), slobodna baza tipa A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 71,3 °C.

[0136] HCl so tipa A

[0137] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), HCl so tipa A, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 18,1; tipično, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 35. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), HCl so tipa A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 110,0 °C.

[0138] HCl so tipa B

[0139] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), HCl so tipa B, koji se karakteriše obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,9, 12,4 i 25,0; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,9, 11,9, 12,4, 17,0, 25,0 i 29,1; tipičnije, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,9, 9,6, 11,9, 12,4, 17,0, 21,2, 22,7, 25,0 i 29,1; tipično, obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,9, 9,6, 11,9, 12,4, 17,0, 19,9, 21,2, 22,7, 25,0, 25,9, 27,2 i 29,1; tipičnije, istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 38. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), HCl so tipa B, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 241,7 °C.

[0140] Mezilat tipa A

[0141] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), mezilat tipa A, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ

[0144] 1

[0145] (± 0,2°) od 6,5, 19,6 i 21,0; tipično, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,3, 6,5, 7,8, 13,1, 15,7, 19,6 i 21,0; tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 41. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), mezilat tipa A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 65,1 °C.

[0146] Mezilat tipa B

[0147] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), mezilat tipa B, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,0, 16,3 i 18,3; tipično, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,0, 7,2, 12,4, 16,3, 18,3, 21,5 i 26,5; tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 44. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), mezilat tipa B, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 63,4 °C.

[0148] Fosfat tipa A

[0149] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), fosfat tipa A, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,4, 14,0 i 22,9; tipično, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,4, 14,0, 14,9, 20,5, 22,9 i 24,5; tipičnije, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,4, 14,0, 14,9, 16,3, 18,7, 20,5, 21,4, 22,9 i 24,5; čak i tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 47. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), fosfat tipa A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 79,1°C i oko 194,8°C.

[0150] L-tartarat tipa A

[0151] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), L-tartarat tipa A, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,5, 12,7 i 18,8; tipično, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,5, 9,4, 12,7, 18,8, 20,7, 22,7, 24,4 i 26,5; tipičnije, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 50. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), L-tartarat tipa A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 77,6 °C i oko 164,7 °C.

[0154] 1

[0155] Adipat tipa A

[0156] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, kristalni oblik jedinjenja (I), adipat tipa A, koji se karakteriše rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,4, 10,8 i 25,7; tipično, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,4, 10,8, 16,0, 17,7, 19,7 i 25,7; tipičnije, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,4, 10,8, 12,6, 16,0, 17,7, 19,7, 20,9, 23,6 i 25,7; tipičnije, rendgenskom difrakcijom praha koja obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 7,4, 8,5, 10,8, 12,6, 14,9, 15,5, 16,0, 16,9, 17,7, 19,0, 19,7, 20,9, 23,6, 25,7 i 32,3; čak i više, suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha prikazanim na slici 53. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja (I), adipat tip A, koji se karakteriše, korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 106,7 °C.

[0157] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, amorfni oblik jedinjenja (I) predstavljen sledećom strukturnom formulom:

[0159]

[0161] naznačen time što je amorfni oblik farmaceutski prihvatljiva so ili slobodna baza. Amorfni fumarat

[0162] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, amorfni oblik jedinjenja (I), amorfni fumarat, koji se karakteriše suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 56. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen amorfni oblik jedinjenja (I), amorfni fumarat, koji se karakteriše suštinski istom krivom termograma diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra kao na slici 58.

[0163] Amorfna slobodna baza

[0164] Otkriven je, ali nije uključen u patentne zahteve, amorfni oblik jedinjenja (I), amorfna slobodna baza, koji se karakteriše suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 59. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen amorfni oblik jedinjenja (I), amorfna slobodna baza, koji se karakteriše suštinski istom krivom termograma diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra kao na slici 61.

[0165] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik ili amorfni oblik jedinjenja (I) opisanog

[0168] 1

[0169] u ovom dokumentu može se obezbediti u suštinski čistom obliku. Konkretno, kristalni oblici jedinjenja (I), posebno oni označeni kao fumarat tipa A, fumarat tipa B, fumarat tipa C, fumarat tipa E, slobodna baza tipa A, slobodna baza tipa B, slobodna baza tipa C, slobodna baza tipa D, slobodna baza tipa E, slobodna baza tipa F, slobodna baza tipa G, HCl so tipa A, HCl so tipa B, mezilat tipa A, mezilat tipa B, fosfat tipa A, L-tartarat tipa A i adipat tipa A, i amorfni oblici jedinjenja (I), posebno oni označeni kao amorfni fumarat i amorfna slobodna baza, mogu postojati u suštinski čistom obliku.

[0170] Kao što se ovde koristi, termin „suštinski čist“ označava polimorfni oblik ili amorfni materijal koji sadrži manje od oko 15% po težini nečistoća, uključujući i druge polimorfne oblike. U određenim otelotvorenjima, suštinski čist polimorfni oblik ili amorfni materijal sadrži manje od oko 10% po težini nečistoća, uključujući druge polimorfne oblike. U određenim otelotvorenjima, suštinski čist polimorfni oblik ili amorfni materijal sadrži manje od oko 5% po težini nečistoća, uključujući druge polimorfne oblike. U određenim otelotvorenjima, suštinski čist polimorfni oblik ili amorfni materijal sadrži manje od oko 1% po težini nečistoća, uključujući druge polimorfne oblike. U određenim otelotvorenjima, suštinski čist polimorfni oblik ili amorfni materijal ne sadrži nečistoće, uključujući druge polimorfne oblike.

[0171] Dalje su otkriveni kristalni oblici izotopski obeleženog (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amina (jedinjenje (I)) koje je identično, osim činjenice da se jedan ili više atoma zamenjuje atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu upotrebiti u jedinjenju iz predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota i kiseonika, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O, odnosno<18>O. Polimorfi opisani u ovom dokumentu mogu da sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma · Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona za koja su upotrebljeni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Izotopi tricijuma, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, posebno se široko koriste usled njihove jednostavnosti pripreme i detektabilnosti. Zatim, supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može doneti neke terapijske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti, npr. povećan poluživot in vivo ili smanjenje potrebne doze i stoga može biti poželjna u nekim posebnim uslovima. Izotopski obeležene soli se uopšteno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u WO 2020/057511A1 zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeležen reagens tokom pripreme, ili po želji, korišćenjem izotopski obeležene sumporne

[0174] 1

[0175] kiseline u pripremi soli.

[0176] SINTEZA JEDINJENJA

[0177] Jedinjenje opisano u ovom dokumentu može se sintetizovati postupcima sinteze koji uključuju procese analogne onima koji su poznati u oblasti hemije, posebno u svetlu opisa sadržanog u ovom dokumentu. Početni materijali su tipično dostupni iz komercijalnih izvora kao što je Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA) ili TCI (Portland, OR) ili su lako pripremljeni koristeći metode dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti (npr. pripremljeni metodama uopšteno opisanim u Louis F. Fieser i Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, sveska 1-23, New York: Wiley 1967-2006, ed.(takođe dostupne putem veb-sajta Wiley InterScience®) ili Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, uključujući dodatke (dostupne i preko Beilstein online baze podataka)).

[0178] Uopšteno, jedinjenje (I) se može pripremiti spajanjem 4-hlor-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolina sa 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilinom. Spajanje se može izvršiti, na primer, u rastvaraču, npr. propan-2-olu, uz katalizu toluen sulfonskom kiselinom TsOH H<2>O na 100 °C, nakon čega sledi razdvajanje dva izomera racemskog proizvoda hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC). Detaljniji opis pojedinačnih koraka reakcije može se naći, u svrhu ilustracije, u odeljku Primeri u WO 2020/057511 A1. Stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da se drugi postupci sinteze mogu koristiti za sintezu jedinjenja.

[0179] Konačne kristalizacije ili izolacije će odrediti polimorfni oblik, i one su detaljnije opisane u odeljku Primeri ovde.

[0180] PRIPREMA KRISTALNIH OBLIKA

[0181] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena metoda za pripremu kristalnog oblika jedinjenja (I) prema bilo kom od priloženih patentnih zahteva 1-5, koja obuhvata:

[0182] gde je kristalni oblik kompleks slobodne baze sa fumarnom kiselinom,

[0183] a) dodavanje jedinjenja (I) i kiseline u rastvarač ili rastvarače, i

[0184] b) suspendovanje na temperaturi tokom vremena dovoljnog da se pokrene taloženje kompleksa;

[0185] gde je kristalni oblik slobodna baza,

[0186] a) dodavanje jedinjenja (I) u rastvarač; i

[0187] b) suspendovanje na temperaturi tokom vremena dovoljnog da se pokrene taloženje slobodne baze.

[0188] U određenim otelotvorenjima, u koraku a), gde je kristalni oblik kompleks slobodne

[0191] 1

[0192] baze sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, jedinjenje (I) i kiselina se dodaju u rastvarač u molskom odnosu kiselina/baza u opsegu od oko 0,5:1 do oko 3:1, poželjno, oko 0,5:1 do oko 2,5:1, tipičnije, oko 1:1 do oko 1,5:1, Na primer, so opisana u ovom dokumentu može imati molski odnos kiselina/baza od oko 0,5:1, oko 0,6:1, oko 0,7:1, oko 0,8:1, oko 0,9:1, oko 1:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1, oko 1,5:1, oko 1,6:1, oko 1,7:1, oko 1,8:1, oko 1,9:1, oko 2:1, oko 2,1:1, oko 2,2:1, oko 2,3:1, oko 2,4:1 i oko 2,5:1.

[0193] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od H<2>O, EtOH, EtOAc, n-heptana, etil formata, acetona, cikloheksana, izopropil alkohola, metil izobutil ketona, tetrahidrofurana, acetonitrila i metil terc-butil etra i njihove kombinacije.

[0194] U određenim otelotvorenjima, metoda opisana u ovom dokumentu dalje obuhvata zasejavanje rastvarača kristalnim oblikom opisanim u bilo kom od priloženih patentnih zahteva 1-5.

[0195] U određenim otelotvorenjima, u koraku b), temperatura je oko 5~50 °C.

[0196] U određenim otelotvorenjima, u koraku b), vreme je oko 2 ~ 7,5 sati.

[0197] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena metoda za pripremu fumarata tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0198] a) rastvaranje slobodne baze jedinjenja (I) u estru ili alkoholu da bi se formirao rastvor slobodne baze;

[0199] b) rastvaranje fumarne kiseline u EtOH da bi se formirao rastvor kiseline;

[0200] c) dodavanje rastvora kiseline u rastvor slobodne baze kap po kap uz mešanje;

[0201] d) dodavanje alkana kap po kap; zatim opciono zasejavanje smeše fumaratom tipa A, kristalnim oblikom jedinjenja (I);

[0202] e) mešanje na 0-10 °C u trajanju od 12-24 sata; i

[0203] f) izolovanje čvrste supstance putem filtracije, a zatim vakuumsko sušenje čvrste supstance na 40-60 °C.

[0204] U određenim otelotvorenjima, estar je izabran iz grupe koja se sastoji od etil acetata, etil formata, metil acetata i izopropil acetata.

[0205] U određenim otelotvorenjima, estar je etil acetat.

[0206] U određenim otelotvorenjima, alkohol je izabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, n-propanola i izopropanola.

[0207] U određenim otelotvorenjima, alkohol je etanol.

[0208] U određenim otelotvorenjima, alkan je izabran iz grupe koja se sastoji od n-heksana, n-heptana, n-oktana i njihove smeše.

[0209] U određenim otelotvorenjima, alkan je n-heptan.

[0212] 2

[0213] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena metoda za pripremu fumarata tipa B, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0214] a) suspendovanje fumarata tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I), u H<2>O;

[0215] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 11 dana; i

[0216] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i skladištenje čvrste supstance u otvorenom stanju pod ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 4 dana.

[0217] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu fumarata tipa C, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0218] a) suspendovanje fumarata tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I), u H<2>O;

[0219] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 9 dana; i

[0220] c) izolovanje vlažne čvrste supstance.

[0221] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena metoda za pripremu fumarata tipa E, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0222] a) rastvaranje fumarata, kristalnog oblika jedinjenja (I) u etil formatu;

[0223] b) isparavanje etil formata na približno sobnoj temperaturi;

[0224] c) izolovanje čvrste supstance.

[0225] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu slobodne baze tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0226] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču aceton/nheptan sa zapreminskim odnosom od oko 1:4;

[0227] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 3 dana; i

[0228] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0229] U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena metoda za pripremu slobodne baze tipa B, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0230] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču metil izobutil keton/cikloheksan u zapreminskom odnosu od oko 1:4;

[0231] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na oko 5 °C u trajanju od oko 7 dana; i

[0232] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem.

[0233] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu slobodne baze tipa C, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0234] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču tetrahidrofuran/H<2>O u zapreminskom odnosu od oko 1:4;

[0235] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na oko 5 °C u trajanju od oko 7 dana; i

[0236] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem.

[0237] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu slobodne baze tipa D, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0238] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču tetrahidrofuran/H<2>O u zapreminskom odnosu od oko 1:4;

[0239] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na oko 5 °C u trajanju od oko 3 dana; i

[0240] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance pod ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 2 sata.

[0241] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu slobodne baze tipa E, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0242] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču tetrahidrofuran/H<2>O u zapreminskom odnosu od oko 1:4;

[0243] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na oko 5 °C u trajanju od oko 4 dana;

[0244] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance pod ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 2 sata; i

[0245] d) čišćenje čvrste supstance pomoću N<2>u trajanju od oko 20 minuta na oko 30 °C. U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena metoda za pripremu slobodne baze tipa F, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0246] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču acetonitril/nheptan;

[0247] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 2 dana;

[0248] c) izolovanje čvrste supstance.

[0249] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu slobodne baze tipa G, kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0250] a) rastvaranje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u EtOH;

[0251] b) dodavanje H<2>O i dobijanje suspenzije;

[0252] c) izolovanje čvrste supstance iz suspenzije.

[0253] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu HCl soli tipa A jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0254] a) dodavanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i koncentrovane HCl u molskom odnosu kiselina/baza od oko 2:1 u rastvarač EtOAc/n-heptan u zapreminskom odnosu od oko 1:2;

[0255] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 3 dana; i

[0256] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0257] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu HCl soli tipa B jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0258] a) rastvaranje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u EtOAc da bi se formirao rastvor slobodne baze;

[0259] b) razblaživanje EtOAc rastvora HCl u EtOH da bi se formirao kiselinski rastvor; c) opciono dodavanje pelc kristala HCl soli tipa B jedinjenja (I) u rastvor slobodne baze, pri čemu kristali nisu potpuno rastvoreni;

[0260] d) dodavanje kiselinskog rastvora kap po kap uz mešanje brzinom od oko 1000 o/min;

[0261] e) dalje mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 8 sati, zatim na oko 5 °C u trajanju od oko 13 sati;

[0262] f) izolovanje čvrste supstance putem filtracije, zatim vakuumsko sušenje čvrste supstance na temperaturi oko sobne temperature preko noći;

[0263] pri čemu, molski odnos kiselina/baza je oko 2:1.

[0264] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu mezilata tipa A jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0265] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i metan sulfonske kiseline u molskom odnosu kiselina/baza od oko 2:1 u rastvaraču aceton/n-heptan u zapreminskom odnosu oko 1:4;

[0266] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 3 dana; i

[0267] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0268] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu mezilata tipa

[0271] 2

[0272] B jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0273] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i metansulfonske kiseline u molskom odnosu kiselina/baza oko 2:1 u rastvaraču izopropil alkohol/cikloheksan u zapreminskom odnosu oko 1:4;

[0274] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 3 dana; i

[0275] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0276] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu fosfata tipa A jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0277] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i koncentrovane H<3>PO<4>u molskom odnosu kiselina/baza oko 1:1 u rastvaraču aceton/n-heptan u zapreminskom odnosu oko 1:4;

[0278] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 3 dana; i

[0279] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0280] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu L-tartarata tipa A jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0281] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i L-vinske kiseline u molskom odnosu kiselina/baza oko 1:1 u rastvaraču EtOAc/n-heptan u zapreminskom odnosu oko 1:2;

[0282] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 3 dana; i

[0283] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0284] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu adipata tipa A jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0285] a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i adipinske kiseline u molskom odnosu kiselina/baza oko 1:1 u rastvaraču EtOAc/n-heptan u zapreminskom odnosu oko 1:2;

[0286] b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 3 dana; i

[0287] c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i sušenje čvrste supstance u ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 1 dana.

[0288] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu amorfnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0289] a) rastvaranje jedinjenja (I) u rastvaraču; i

[0290] b) uklanjanje rastvarača.

[0291] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od H<2>O, MeOH, EtOH, EtOAc, DCM, n-heptana, etil formata, acetona, cikloheksana, izopropil alkohola, metil izobutil ketona, tetrahidrofurana, acetonitrila, metil terc-butil etra i njihove kombinacije.

[0292] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu amorfnog fumarata jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0293] a) rastvaranje fumarata tipa A jedinjenja (I) u MeOH; i

[0294] b) uklanjanje MeOH rotacionim isparavanjem na oko 60 °C.

[0295] Otkrivena je, ali nije uključena u patentne zahteve, metoda za pripremu amorfne slobodne baze jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, koja obuhvata:

[0296] a) rastvaranje slobodne baze tipa B jedinjenja (I) u DCM-u; i

[0297] b) uklanjanje DCM-a rotacionim isparavanjem na oko 40 °C.

[0298] Kao što se ovde koristi, termin „zasejavanje“ ili „dodavanje pelc-kristala“ odnosi se na dodavanje kristalne supstance u rastvor ili smešu za pokretanje kristalizacije ili prekristalizacije.

[0299] UPOTREBA

[0300] Kristalni oblici i amorfni oblici jedinjenja (I), kao što je ovde opisano, mogu pokazati visoku inhibitornu aktivnost protiv receptora tirozinske kinaze tipa I, posebno HER2.

[0301] Kao što se ovde koristi, termin „inhibitorna aktivnost protiv receptora tirozinske kinaze tipa I“ odnosi se na smanjenje aktivnosti receptora tirozinske kinaze tipa I koje je direktni ili indirektni odgovor na prisustvo kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja (I) u poređenju sa aktivnošću receptora tirozinske kinaze tipa I u odsustvu kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja (I). Takvo smanjenje aktivnosti može biti posledica direktne interakcije kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja (I) sa receptorom tirozinske kinaze tipa I ili usled interakcije kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja (I) sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na aktivnost receptora tirozinske kinaze tipa I. Na primer, kristalni oblik ili amorfni oblik jedinjenja (I), kao što je ovde opisano, može da smanji aktivnost receptora tirozinske kinaze tipa I direktnim vezivanjem za receptor tirozinske kinaze tipa I, uzrokujući (direktno ili indirektno) drugi faktor koji smanjuje aktivnost

[0304] 2

[0305] receptora tirozinske kinaze tipa I, ili (direktno ili indirektno) smanjenjem količine receptora tirozinske kinaze tipa I prisutne u ćeliji ili organizmu.

[0306] Kao rezultat njihove inhibitorne aktivnosti protiv receptora tirozinske kinaze tipa I, kristalni oblici ili amorfni oblici jedinjenja (I) korisni su u terapiji, na primer, u lečenju bolesti ili medicinskih stanja posredovanih barem delimično jednim ili više receptora tirozinske kinaze tipa I, uključujući rak.

[0307] Kao što se ovde koristi, termin „rak“ opisuje ili se odnosi na fiziološko stanje sisara koje se tipično karakteriše abnormalnim ili neregulisanim rastom ćelija. Primeri za rak uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom, i leukemiju ili limfoidne malignitete. Konkretniji primeri za takve kancere uključuju kancer skvamoznih ćelija (npr. kancer skvamoznih ćelija epitela), kancer pluća, uključujući mikrocelularni kancer pluća, nemikrocelularni kancer pluća („NSCLC“), adenokarcinom pluća i skvamozni kancer pluća, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrični kancer ili kancer želuca, uključujući gastrointestinalni kancer, kancer pankreasa, glioblastom, kancer cerviksa, kancer jajnika, kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, kancer kolona, kancer rektuma, kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer endometrijuma ili materice, kancer pljuvačnih žlezda, kancer bubrega ili renalni kancer, kancer prostate, kancer vulve, tiroidni kancer, kancer jetre, kancer anusa, kancer penisa, kancer kože, uključujući melanom, kao i kancer glave i vrata. Tipično, takav rak uključuje rak dojke, želuca, žučnih kanala, debelog creva, mozga, pluća, NSCLC, pankreasa, glave i vrata, jajnika i materice. Kao što se ovde koristi, termin „rak“ ima za cilj da obuhvati i nemetastatski rak i metastatski rak. U tom kontekstu, lečenje raka uključuje lečenje i primarnih tumora i tumorskih metastaza.

[0308] Kao što se ovde koristi, termin „sisar“ označava toplokrvnu životinju koja ima ili je u riziku od razvoja bolesti opisane u ovom dokumentu i uključuje, bez ograničenja, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke i primate, uključujući ljude.

[0309] Kao što se ovde koristi, termin „terapija“ ima svoje normalno značenje lečenja bolesti kako bi se u potpunosti ili delimično ublažio jedan, neki ili svi njeni simptomi, ili kako bi se ispravila ili nadoknadila osnovna patologija, čime se postižu korisni ili željeni klinički rezultati. U svrhu ovog pronalaska, korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. koje se ne pogoršava) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti i remisiju (delimičnu ili totalnu), bilo da može ili ne može da se detektuje. „Terapija“ može takođe da znači produžavanje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ona ne prima. Oni kojima je terapija neophodna

[0312] 2

[0313] obuhvataju one koji već imaju stanje ili poremećaj, kao i one koji su skloni tome da imaju stanje ili poremećaj, ili one kod kojih stanje ili poremećaj treba sprečiti. Termin „terapija“ takođe podrazumeva profilaksu, osim ako ne postoje specifične indikacije za suprotno. Termine „terapijski“ i „terapeutski“ treba tumačiti na odgovarajući način.

[0314] Kao što se ovde koristi, termin „profilaksa“ ima svoje normalno značenje i uključuje primarnu profilaksu za sprečavanje razvoja bolesti i sekundarnu profilaksu, pri čemu se bolest već razvila i pacijent je privremeno ili trajno zaštićen od egzacerbacije ili pogoršanja bolesti ili razvoja novih simptoma povezanih sa bolešću.

[0315] Termin „lečenje“ se koristi kao sinonim za „terapiju“. Slično tome, termin „lečenje“ može se smatrati „primenom terapije“ gde je „terapija“ onakva kao što je ovde definisana.

[0316] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska poseduju svojstva protiv proliferacije ćelija, za koja se veruje da proizlaze iz njihove inhibitorne aktivnosti receptora tirozinske kinaze tipa I. Shodno tome, očekuje se da će jedinjenja iz predmetnog pronalaska biti korisna u lečenju bolesti ili stanja posredovanih samostalno ili delimično receptorom tirozinske kinaze tipa I, tj. jedinjenja se mogu koristiti za stvaranje antiproliferativnog dejstva posredovanog samostalno ili delimično inhibiranjem receptora tirozinske kinaze tipa I. U nekim realizacijama, takva bolest ili stanje koje se leči pružanjem antiproliferativnog dejstva su karcinomi osetljivi na receptor tirozinska kinaza tipa I, uključujući, ali ne ograničavajući se na rak dojke, rak pluća, rak debelog creva, rak rektuma, rak želuca, rak prostate, rak bešike, rak pankreasa i rak jajnika, ili druge bolesti proliferacije ćelija kao što je psorijaza.

[0317] Zbog toga, u jednom aspektu, obezbeđeni su kristalni oblici jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu za upotrebu u terapiji. U nekim otelotvorenjima, obezbeđeni su kristalni oblici jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu za upotrebu kao lek. U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalne oblike jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanog samostalno ili delimično receptorom tirozinske kinaze tipa I. U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalne oblike jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu za upotrebu u lečenju ili ublažavanju hiperproliferativne bolesti, tipično raka, tipičnije ErbB2 pozitivnog raka.

[0318] U drugom aspektu, obezbeđeni su kristalni oblici jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa receptorom tirozinske kinaze tipa I, poželjno bolesti ili stanja povezanih sa ErbB2. U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je kristalni oblik jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu za upotrebu u lečenju ili

[0321] 2

[0322] ublažavanju hiperproliferativne bolesti, tipično raka, tipičnije ErbB2 pozitivnog raka.

[0323] FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA/OBLIK DOZIRANJA

[0324] Kristalni oblici jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu se mogu primeniti na bilo koji pogodan način koji je prikladan za stanje koje se leči. Pogodni načini uključuju oralni, parenteralni (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intradermalni, intratekalni i epiduralni), transdermalni, rektalni, nazalni, topički (uključujući bukalni i sublingvalni), okularni, vaginalni, intraperitonealni, intrapulmonalni i intranazalni.

[0325] Kristalni oblici jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu se mogu davati u svakom pogodnom obliku primene, npr. kao tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, balastne materije, i druge aktivne agense. Na primer, ako se želi parenteralna primena, kompozicije će biti sterilne i biće u obliku rastvora ili suspenzije pogodnom za injekciju ili infuziju.

[0326] Tipična formulacija se priprema mešanjem kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijensa.

[0327] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens“, znači nosač ili ekscipijens koji je koristan za pripremu farmaceutske kompozicije, koja je generalno bezbedna, netoksična, i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i uključuje nosač ili ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku primenu, kao i za farmaceutsku primenu kod ljudi. „Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens“, kao što se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, uključuje i jedan i više od jednog takvog nosača ili ekscipijensa. Određeni ekscipijens, nosač ili razblaživač koji će se koristiti zavisi od načina i svrhe za koju se primenjuju jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnim licima u ovoj oblasti, i opisani su detaljno, npr. u Ansel, Howard C, i sar., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., i sar., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanasa, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zamućenje, glidanasa, pomoćnih agenasa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, diluenata i drugih poznatih aditiva, kako bi se dobio lep izgled leka (tj. kristalnog oblika i amorfnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu ili farmaceutske

[0330] 2

[0331] kompozicije navedenog) ili kako bi se olakšala proizvodnja farmaceutskog proizvoda (tj. leka).

[0332] Zbog toga, u jednom aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje se sastoje od kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokmentu, kao aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje se sastoje od kristalnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.

[0333] Farmaceutska kompozicija opisana u ovom dokumentu može se formulisati u oblik doziranja koji se sastoji od terapeutski efektivne količine kristalnog oblika, amorfnog oblika ili farmaceutske kompozicije opisane u ovom dokumentu.

[0334] Kao što se ovde koristi, termin „terapeutski efektivna količina“ se odnosi na količinu farmaceutskog agensa za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje identifikovane bolesti ili stanja, ili za pokazivanje detektabilnog terapijskog ili inhibitornog dejstva. Dejstvo se može detektovati bilo kojom metodom ispitivanja poznatoj u ovoj oblasti. Precizna efektivna količina za ispitanika zavisiće od telesne težine, veličine i zdravlja ispitanika; prirode i obima stanja; brzine primene; terapijske ili kombinacije lekova izabranih za primenu; i diskrecije lekara koji ih propisuje. Terapeutski efektivne količine za datu situaciju mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i procene kliničara.

[0335] U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije se mogu formulisati tako da se može primeniti doza između 0,001-500 mg/kg telesne težine/dan, na primer, 0,01-400 mg/kg telesne težine/dan, 0,01-300 mg/kg telesne težine/dan, 0,1-200 mg/kg telesne težine/dan, 0,1-150 mg/kg telesne težine/dan, 0,1-100 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-100 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-80 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-60 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-50 mg/kg telesne težine/dan, 1-50 mg/kg telesne težine/dan, 1-40 mg/kg telesne težine/dan kristalnog oblika ili amorfnog oblika jedinjenja (I) opisanog u ovom dokumentu. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez izazivanja štetnog neželjenog dejstva, pod uslovom da se takve veće doze prvo podele u nekoliko malih doza za primenu tokom dana. Za dodatne informacije o načinima primene i režimima doziranja, videti poglavlje 25.3 u svesci 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

[0336] METODE LEČENJA

[0337] U daljem aspektu, obezbeđen je kristalni oblik jedinjenja (I), kao što je definisano u bilo kom od priloženih patentnih zahteva 1-5, za upotrebu u metodi lečenja ili ublažavanja

[0340] 2

[0341] hiperproliferativne bolesti kod ispitanika kome je to potrebno, koja obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski efektivne količine kristalnog oblika opisanog u ovom dokumentu, koji poseduje inhibitornu aktivnost receptora tirozinske kinaze tipa I i sposobnost penetracije u mozak jedinjenja iz predmetnog pronalaska.

[0342] Kao što se ovde koristi, termin „ispitanik kome je to potrebno“ je ispitanik koji ima bolest ili stanje povezano sa receptorom tirozinske kinaze tipa I (na primer, rak) ili ispitanik koji ima povećan rizik od razvoja bolesti ili stanja povezanog sa receptorom tirozinske kinaze tipa I (na primer, rak) u odnosu na populaciju u celini. U slučaju raka, ispitanik kome je to potrebno može imati prekancerozno stanje. Termin „ispitanik“ uključuje toplokrvnu životinju. U nekim otelotvorenjima, toplokrvna životinja je sisar. U nekim realizacijama, toplokrvna životinja je čovek.

[0343] U određenim otelotvorenjima, hiperproliferativno oboljenje je rak.

[0344] U određenim otelotvorenjima, rak je ErbB2 pozitivan.

[0345] U određenim otelotvorenjima, rak je izabran iz grupe koja se sastoji od raka dojke, želuca, žučnih kanala, debelog creva, mozga, pluća, NSCLC-a, pankreasa, glave i vrata, jajnika i materice.

[0346] U određenim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih jedinjenja koja imaju antikancerogena svojstva se primenjuju u kombinaciji.

[0347] KOMBINOVANA TERAPIJA

[0348] Kristalni oblici i farmaceutske kompozicije opisani u ovom dokumentu mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje. Korisni dodatni terapijski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na antitumorski agens, npr. dodatno jedinjenje koje ima antikancerogena svojstva. Dodatni terapijski agens farmaceutski kombinovane formulacije ili režima doziranja poželjno ima komplementarne aktivnosti jedinjenja opisanog u ovom dokumentu, tako da ne deluju štetno jedni na druge. Takvi molekuli su pogodno prisutni u kombinaciji u količinama koje su efikasne za nameravane svrhe.

[0349] Kao što se ovde koristi, termin „kombinacija“ se odnosi na istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu. U nekim realizacijama, „kombinacija“ se odnosi na istovremenu primenu. U nekim realizacijama, „kombinacija“ se odnosi na odvojenu primenu. U nekim realizacijama, „kombinacija“ se odnosi na sekvencijalnu primenu. Tamo gde je primena sekvencijalna ili odvojena, kašnjenje u primeni druge komponente ne bi trebalo da bude toliko da se izgubi korisno dejstvo kombinacije.

[0350] Ilustrativni primeri korisnog antitumorskog agensa se mogu izabrati iz sledećih kategorija:

[0351] (i) antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kao što su TKI; alkilujući agensi DNK; antimetaboliti; antitumorski antibiotici; antimitotički agensi; i inhibitori topoizomeraze; inhibitori mehanizama za popravku DNK kao što je CHK kinaza; inhibitori proteinske kinaze zavisni od DNK; inhibitori poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP inhibitori); i inhibitori Hsp90 kao što su tanespimicin i retaspimicin, inhibitori ATR kinaze; i inhibitori WEE 1 kinaze;

[0352] (ii) citostatici kao što su antiestrogeni; regulatori smanjenja broja receptora estrogena; antiandrogeni; antagonisti LHRH ili agonisti LHRH; progestageni; inhibitori aromataze; inhibitori 5α-reduktaze; i inhibitori p38;

[0353] (iii) agensi koji inhibiraju invaziju ćelija raka;

[0354] (iv) inhibitori funkcije faktora rasta kao što su antitela faktora rasta, antitela receptora faktora rasta, konjugati antitela i leka, inhibitori farnezil transferaze, inhibitori tirozinske kinaze i inhibitori serin-treonin kinaze; inhibitori porodice faktora rasta izvedenih iz trombocita; inhibitori porodice faktora rasta hepatocita; i MEK inhibitori i jedinjenja kao što su ona objavljena u publikaciji američkog patenta 2004/0116710;

[0355] (v) anti angiogeni agensi, kao što su oni koji inhibiraju dejstva vaskularnog endotelnog faktora rasta, kao što su, ali ne ograničavajući se na antitelo protiv faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija bevacizumab, inhibitor tirozinske kinaze VEGF receptora; jedinjenja kao što su ona objavljena u međunarodnim patentnim prijavama WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354; i jedinjenja koja deluju drugim mehanizmima, ili inhibitori angiopoetina i njihovih receptora (Tie-1 i Tie-2), inhibitori PLGF, inhibitori delta-sličnog liganda (DLL-4);

[0356] (vi) agensi koji oštećuju krvne sudove;

[0357] (vii) antisens terapije;

[0358] (viii) pristupi genskoj terapiji, uključujući na primer GVAX™, pristupi zameni aberantnih gena, kao što su aberantni p53 ili aberantni BRCAI ili BRCA2, GDEPT (genski usmerena enzimska terapija prolekom) pristupi i pristupi za povećanje tolerancije pacijenta na hemioterapiju ili radioterapiju, kao što je genska terapija rezistencijom na više lekova;

[0359] (ix) interferon;

[0360] (x) imunoterapijski pristupi, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ex-vivo i invivo pristupe za povećanje imunogenosti tumorskih ćelija pacijenta; pristupe za smanjenje anergije T-ćelija ili regulatorne funkcije T-ćelija; pristupe koji poboljšavaju odgovore T-ćelija na tumore; pristupe koji koriste transficirane imunološke ćelije; pristupe koji koriste

[0363] 1

[0364] tumorske ćelijske linije transficirane citokinima, pristupe koji koriste antitela na antigene povezane sa tumorom i antitela koja iscrpljuju tipove ciljnih ćelija; pristupe koji koriste antiidiotipska antitela; pristupe koji poboljšavaju funkciju ćelija prirodnih ubica; i pristupe koji koriste konjugate antitelo-toksin; imunotoksine; agoniste zvonastog receptora 7 ili zvonastog receptora 9;

[0365] (xi) pojačivači efikasnosti, kao što je leukovorin.

[0366] U ilustrativne svrhe, detaljniji primeri takve kombinovane terapije mogu se naći u WO 2020/057511 A1.

[0367] U određenom otelotvorenju, dodatni antitumorski agens (dodatno jedinjenje koje ima antikancerogena svojstva) izabran je iz grupe koja se sastoji od TKI (kao što su lapatinib, neratinib i afatinib), anti-HER2 agensa (na primer, monoklonska antitela kao što je trastuzumab, ADC kao što je T-DM1, T-DXd) i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, dodatni antitumorski agens uključuje kapecitabin, anti-HER2 antitela, T-DXd i T-DM1. U nekim otelotvorenjima, postoji jedan dodatni antitumorski agens. U nekim otelotvorenjima, postoje dva dodatna antitumorska agensa. U nekim otelotvorenjima, postoje tri ili više dodatnih antitumorskih agensa.

[0368] SKRINING I EVALUACIJA SOLI

[0369] Korišćenjem amorfne slobodne baze jedinjenja (I) ili slobodne baze tipa B kao početnog materijala, vršeni su eksperimenti skrininga soli korišćenjem različitih kiselina ili koformatora u različitim sistemima rastvarača. HCl, metan sulfonska kiselina i p-toluen sulfonska kiselina su ispitane sa 2 odnosa punjenja. Dobijeno je sedam kristalnih soli, HCl so tipa A, HCl so tipa B, mezilat tipa A, mezilat tipa B, fosfat tipa A, L-tartarat tipa A, fumarat tipa A i adipat tipa A (sve reference osim fumarata tipa A). Pored toga, na skriningu je uočena jedna kristalna slobodna baza, slobodna baza tipa A (referenca).

[0370] STUDIJA POLIMORFA

[0371] Kao polazni materijali za polimorfni skrining slobodne baze jedinjenja (I) korišćene su amorfne slobodne baze, slobodna baza tipa B i slobodna baza tipa G. Eksperimenti skrininga polimorfa su postavljeni korišćenjem metoda uključujući, ali ne ograničavajući se na sporo isparavanje, sporo hlađenje, suspendovanje, difuziju čvrste supstance-pare, difuziju tečnosti-pare i dodavanje anti-rastvarača. Tokom procesa skrininga i identifikacije primećeno je ukupno šest kristalnih oblika slobodne baze, koji su označeni kao slobodna baza tipa B, C, D, E, F i G (sve reference osim slobodne baze tipa B i slobodne baze tipa F). Većina oblika je okarakterisana XRPD, TGA, DSC i<1>H NMR analizom. Rezultati identifikacije su pokazali da su slobodne baze tipa B i E bile anhidrati, slobodne baze tipa C, D, F i G su bile hidrati,

[0374] 2

[0375] slobodna baza tipa A (referenca) bila je aceton solvat.

[0376] Izvršeni su eksperimenti konkurencije u suspenziji kako bi se proučio odnos interkonverzije između slobodne baze tipa B i slobodne baze tipa C. Rezultati su pokazali da je slobodna baza tipa B dobijena nakon suspenzije u sistemima rastvarača sa aktivnošću vode (Aw) od oko 0,4, 0,6 i 0,8 na 24 ± 3 °C, da je slobodna baza tipa C dobijena nakon suspenzije u H<2>O sa aktivnošću vode od oko 1, što ukazuje da je kritična aktivnost vode između slobodne baze tipa B i tipa C bila u opsegu od 0,8 ~ 1. Međukonverzioni odnos između anhidrata slobodne baze tipa B i hidrata tipa C/F/G dalje je istražen pri različitioj aktivnosti vode na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor slobodne baze tipa B dobijen je suspenzijom slobodne baze tipa B na RT preko noći u odgovarajućim sistemima rastvarača. Smeša slobodne baze tipa B+C+F+G je dodata u odgovarajući zasićeni rastvor slobodne baze tipa B da bi se formirale suspenzije. Suspenzije su uzorkovane za XRPD nakon što su mešane četiri dana brzinom od 750 o/min na RT. Slobodna baza tipa B uočena je u sistemima EtOH i EtOH/H<2>O (aw=0,2, 0,4, 0,6, 0,8), dok je u čistom sistemu H<2>O dobijena slobodna baza tipa G.

[0377] PRIMERI

[0378] U ilustrativne svrhe uključeni su sledeći primeri. Međutim, treba razumeti da ovi primeri ne ograničavaju pronalazak i imaju za cilj samo da predlože metodu praktikovanja pronalaska. Osobe stručne u ovoj oblasti će prepoznati da se opisane hemijske reakcije mogu lako prilagoditi za pripremu kristalnih oblika ili amorfnih oblika opisanih u ovom dokumentu i smatra se da su alternativne metode za pripremu kristalnih oblika navedenih u priloženim patentnim zahtevima u opsegu ovog pronalaska. Na primer, priprema kristalnih oblika ili amorfnih oblika opisanih u ovom dokumentu može se uspešno izvršiti modifikacijama koje su jasne stručnjacima u ovoj oblasti, npr. korišćenjem drugih pogodnih reagensa poznatih u ovoj oblasti osim onih koji su navedeni, i/ili rutinskim modifikacijama uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije ovde otkrivene ili poznate u ovoj oblasti biće priznate kao primenljive za pripremu kristalnih oblika ili amorfnih oblika opisanih u ovom dokumentu. Osobe stručne u ovoj oblasti će takođe prepoznati da se opisani kristalni oblici i amorfni oblici mogu lako prilagoditi za pripremu drugih kristalnih oblika i amorfnih oblika i smatra se da su alternativne metode za pripremu kristalnih oblika navedenih u priloženim patentnim zahtevima u opsegu ovog pronalaska.

[0379] U primerima opisanim u nastavku, osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača kao što je Sigma-Aldrich, Alfa Aesar ili TCI i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0380] Kristalni oblici ili amorfni oblici jedinjenja (I) okarakterisani su rendgenskom difrakcijom praha (XRPD), termogravimetrijskom analizom (TGA) i diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC). Stehiometrija je određena korišćenjem nuklearne magnetne rezonance sa rastvorom<1>H (<1>H NMR) ili tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) u kombinaciji sa jonskom hromatografijom (IC).

[0381] SKRAĆENICE

[0382] Većina skraćenica koje se koriste u predmetnom pronalasku navedene su u tabeli 1. Tabela 1 Skraćenice

[0383] Rastvarači ili organski delovi

[0384] Skraćenica Pun naziv MeOH metanol

[0385] EtOH etanol

[0386] Ac acetat

[0387] ACN acetonitril

[0388] DCM dihlormetan

[0389] DME dimetoksietan

[0390] EtOAc etil acetat

[0391] IPA izopropil alkohol

[0392] MIBK metil izobutil keton

[0393] THF tetrahidrofuran MeOAc metil acetat

[0394] MTBE metil terc-butil etar

[0395] Me metil

[0396] Et etil

[0397] Instrumenti

[0398] DSC Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija Modulirana diferencijalna skenirajuća mDSC

[0399] kalorimetrija

[0400] DVS Dinamička sorpcija pare HPLC Tečna hromatografija visokih performansi KF Titracija po Karlu Fišeru NMR Nuklearna magnetna rezonanca

[0403] 4

[0404] XRPD Rendgenska difrakcija praha TGA Termogravimetrijska analiza PLM Polarizacioni mikroskop AUC Površina ispod krive

[0405] PK Farmakokinetika Simulirana intestinalna tečnost u stanju pre FaSSIF

[0406] obroka

[0407] Simulirana intestinalna tečnost u stanju FeSSIF

[0408] nakon obroka

[0409] SGF Simulacija želudačne tečnosti Aw aktivnost vode

[0410] FWHM Puna širina na polovini maksimuma Rel. Int. Relativni intenzitet

[0411] TG Termogravimetrija Jedinice

[0412] c Celzijus

[0413] stepeni

[0414] ekv. ekvivalenti

[0415] g Gram

[0416] h Sat

[0417] K Kelvin

[0418] L Litri

[0419] mg Miligrami

[0420] ml Mililitri

[0421] min Minut

[0422] mA Miliamper

[0423] kV Kilovolt

[0424] RV Relativna vlažnost

[0425] RT Sobna temperatura

[0426] s Sekunda

[0427] vol. zapremina

[0428] v/v Zapreminski odnos

[0429] W Vat

[0430] wt. Težina

[0431] mas. % Maseni procenat USLOVI ANALIZE

[0432] Rendgenska difrakcija praha (XRPD)

[0433] XRPD analiza je sprovedena pomoću rendgenskog difraktometra praha PANalytical Empyrean ili X' Pert3. Tipični XRPD parametri koji se koriste u skriningu i evaluaciji soli i u studiji polimorfa navedeni su u tabeli 2.

[0434] Tabela 2 Tipični XRPD parametri

[0435] Parametri XRPD

[0436] Rendgen Cu, Kα Kα1 (Å) 1,54060 Kα2 (Å) 1,54443 Odnos intenziteta Kα2/Kα1 0,50

[0437] Napon 45 kV Struja 40 mA Opseg skeniranja (2θ/°) 3-40 Termogravimetrijska analiza i diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (TGA i DSC) Na skriningu i evaluaciji soli i u studiji polimorfa, TGA je izveden pomoću TA Q500, TA Q5000 ili Discovery 5500 TGA proizvođača TA Instruments. DSC ili mDSC je izvršen pomoću TA Q200/Q2000 ili Discovery 2500 DSC proizvođača TA Instruments. Tipični parametri su navedeni u tabelama 3 i 4.

[0438] Tabela 3 Parametri za TGA i DSC test na skriningu i evaluaciji soli i u studiji polimorfa

[0439] Parametri TGA DSC Brzina zagrevanja 10 °C/min 10 °C/min Gas za pročišćavanje<N>2<N>2

Tabela 4 Parametri za mDSC test na skriningu i evaluaciji soli i u studiji polimorfa Parametri mDSC

[0440] Model Konvencionalni mDSC Amplituda 1,0 °C

[0441] Modulacija 60 s

[0442] Brzina promene 3,0 °C/min

[0443] Gas za pročišćavanje<N>2

[0444] Dinamička sorpcija pare (DVS)

[0445] DVS se meri putem SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. Relativna vlažnost na 25 °C je kalibrisana u odnosu na tačku topljenja LiCl, Mg(NO<3>)<2>i KCl. Tipični parametri za DVS test navedeni su u tabeli 5.

[0446] Tabela 5 Parametri za DVS test

[0447] Parametri DVS

[0448] Temperatura 25 °C

[0449] Gas i protok N<2>, 200 ml/min dm/dt 0,002%/min

[0450] Min. trajanje stabilnosti Dm/dt 10 min

[0451] Maks. vreme ravnoteže 180 min

[0452] 0%RV ~ 95%RV ~ 0%RV za anhidrat; Opseg RV Vlažnost u prostoriji ~ 95%RV ~ 0%RV ~

[0453] 95%RV za hidrat

[0454] 10%RV (0%RV ~ 90%RV i 90%RV ~ 0%RV) Veličina koraka RV 5%RV (90%RV ~ 95%RV i 95%RV ~

[0455] 90%RV)

[0456] <1>H-Nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija (<1>H-NMR)

[0457] NMR sa<1>H rastvorom je obavljena na Bruker 400M NMR spektrometru koristeći DMSO-d<6>kao rastvarač.

[0458] Polarizacioni mikroskop (PLM)

[0459] PLM slike su snimljene pomoću Carl Zeiss Axio Scope. A1 mikroskop na RT. Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC)

[0460] Korišćen je instrument Agilent 1260 HPLC, a detaljni hromatografski uslovi za analizu čistoće i rastvorljivosti navedeni su u tabeli 6.

[0461] Tabela 6 Hromatografski uslovi i parametri

[0462] HPLC Agilent 1260 detektor

[0463] Kolona Waters Xbridge C18, 150x4,6 mm, 5 µm

[0464] A: 0,03% NH<3>H<2>O u H<2>O

[0465] Mobilna faza

[0466] B: 0,03% NH<3>·H<2>O u ACN

[0467] Vreme (min) %B Tabela gradijenta

[0468] 0,0 10 16,0 95

[0469] 16,01 10 20,0 10 Vreme ciklusa 20,0 min

[0470] Naknadno vreme 0,0 min

[0471] Protok 1,0 ml/min

[0472] Injekciona zapremina 5 µl

[0473] Detektor UV na 214 nm, 254 nm

[0474] Temperatura kolone 25 °C

[0475] Temperatura uzorkivača RT

[0476] Acetonitril/H<2>O=1:1

[0477] Razblaživač

[0478] (V/V)

[0479] *: Podaci navedeni u ovom izveštaju odgovaraju UV talasnoj dužini od 214 nm.

[0480] Jonski hromatograf (IC)

[0481] Korišćen je Thermo Fisher ICS-1100, a detaljni parametri su navedeni u tabeli 7. Tabela 7 Uslovi i parametri jonskog hromatografa

[0482] IC Thermo Fisher ICS-1100 Kolona Analitička kolona IonPac AS18 (4 x 250 mm) Mobilna faza 25 mM NaOH

[0483] Injekciona zapremina 25 gl

[0484] Protok 1,0 ml/min

[0485] Temperatura ćelije 35 °C

[0486] Temperatura kolone 35 °C

[0487] Struja 80 mA

[0488] Vreme ciklusa 12,0 min za PO<4>3-

, 6,0 min za Cl, 8 min za SO<4>2-

Primer 1

[0489] Fumarat tipa A jedinjenja (I)

[0490] Fumarat tipa A jedinjenja (I) pripremljen je prema sledećem postupku:

[0491] a) rastvaranje 500 mg slobodne baze jedinjenja (I) u ~10 ml EtOAc da bi se formirao rastvor slobodne baze;

[0492] b) rastvaranje 158,6 mg fumarne kiseline (molski odnos punjenja 1,5:1, kiselina/slobodna baza) u ~5 ml EtOH da bi se formirao kiselinski rastvor;

[0493] c) dodavanje rastvora kiseline u rastvor slobodne baze kap po kap uz mešanje; d) dodavanje ~13 ml n-heptana kap po kap; zatim opciono zasejavanje smeše fumaratom tipa A, kristalnim oblikom jedinjenja (I);

[0494] e) mešanje na oko 5 °C u trajanju od oko 16 sati; i

[0495] f) izolovanje čvrste supstance putem filtracije, a zatim vakuumsko sušenje čvrste supstance na oko 50 °C.

[0496] Fumarat tipa A jedinjenja (I) je bio anhidrat i blago higroskopni štapićast kristal (prikazan preko PLM na slici 5), sa stehiometrijskim odnosom kiselina/baza od oko 1,5:1, koji je okarakterisan XRPD, TGA, DSC i<1>H NMR analizom. XRPD obrasci i podaci prikazani su na slici 1, odnosno u tabeli 8. Rezultati TGA/DSC analize na slici 2 i slici 3 pokazali su gubitak težine od 1,9% na temperaturi do 150 °C i oštar endotermni pik na 167,6 °C. Rezultat<1>H NMR analize na slici 4 pokazao je molski odnos kiselina/baza od 1,5:1.

[0497] Tabela 8 Podaci XRPD analize fumarata tipa A jedinjenja (I)

[0498] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0499] 5,78 747,66 0,0768 15,28 14,70

[0500] 6,92 2413,36 0,1023 12,78 47,45

[0501] 11,53 5085,81 0,1023 7,67 100,00

[0502] 12,14 1527,04 0,1023 7,29 30,03

[0503] 12,54 113,68 0,0768 7,06 2,24

[0504] 12,98 184,78 0,0768 6,82 3,63

[0505] 14,20 34,22 0,1535 6,24 0,67

[0506] 14,96 110,09 0,0768 5,92 2,16

[0507] 15,22 169,36 0,1023 5,82 3,33

[0508] 16,28 242,45 0,0768 5,44 4,77

[0509] 16,55 226,02 0,0768 5,36 4,44

[0510] 17,73 1183,03 0,1279 5,00 23,26

[0511] 18,92 329,05 0,1023 4,69 6,47

[0512] 19,11 121,55 0,0768 4,64 2,39

[0513] 19,39 48,28 0,1279 4,58 0,95

[0514] 19,76 96,80 0,1023 4,49 1,90

[0515] 20,77 441,19 0,1023 4,28 8,67

[0516] 21,41 241,17 0,1023 4,15 4,74

[0517] 21,81 68,03 0,1023 4,08 1,34 Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0518] 22,42 75,24 0,1023 3,97 1,48

[0519] 22,90 113,57 0,0768 3,88 2,23

[0520] 23,12 284,68 0,0768 3,85 5,60

[0521] 23,67 277,14 0,1023 3,76 5,45

[0522] 24,01 255,09 0,1279 3,71 5,02

[0523] 24,36 137,29 0,1023 3,65 2,70

[0524] 25,32 104,25 0,1535 3,52 2,05

[0525] 25,71 89,13 0,1535 3,47 1,75

[0526] 27,40 110,84 0,1791 3,25 2,18

[0527] 27,95 161,33 0,1023 3,19 3,17

[0528] 28,20 131,97 0,1023 3,16 2,59

[0529] 28,83 358,38 0,1279 3,10 7,05

[0530] 29,27 58,13 0,0768 3,05 1,14

[0531] 30,27 38,63 0,1535 2,95 0,76

[0532] 31,27 70,46 0,1023 2,86 1,39

[0533] 32,14 29,79 0,2047 2,78 0,59

[0534] 32,81 56,25 0,1535 2,73 1,11

[0535] 34,97 74,29 0,0768 2,57 1,46

[0536] 35,88 49,94 0,1535 2,50 0,98

[0537] 38,00 42,11 0,1535 2,37 0,83

[0538] 38,63 26,82 0,1535 2,33 0,53

[0539] Primer 2

[0540] Fumarat tipa B jedinjenja (I)

[0541] Oko 15 mg fumarata tipa A jedinjenja (I) suspendovano je u 0,5 ml H<2>O u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 11 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i skladištene otvoreno u ambijentalnim uslovima tokom 4 dana da bi se dobio fumarat tipa B jedinjenja (I). Rezultati XRPD analize prikazani su na slici 6 i u tabeli 9. Rezultati TGA i DSC analize prikazani su na slici 7 i slici 8. TGA kriva je pokazala gubitak težine od 4,9% na temperaturi do 150 °C. DSC kriva je pokazala širok endotermni pik na 91,3 °C, koji može biti uzrokovan uklanjanjem vode ili rastvarača, a oštar endotermni pik na 166,3 °C. Rezultat<1>H NMR analize na slici 9 otkrio je da je molski odnos fumarna kiselina/slobodna baza 1:1.

[0544] 4

[0545] Nakon zagrevanja fumarata tipa B jedinjenja (I) na 140 °C i hlađenja na RT, dobijen je fumarat tipa A jedinjenja (I). Stoga, fumarat tipa B jedinjenja (I) bio je hidrat, koji se zagrevanjem pretvorio u anhidrat nakon gubitka kristalne vode.

[0546] Tabela 9 Podaci XRPD analize fumarata tipa B jedinjenja (I)

[0547] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0548] 6,58 280,25 0,0768 13,43 100,00

[0549] 10,73 87,49 0,1535 8,25 31,22

[0550] 11,40 190,27 0,0768 7,77 67,89

[0551] 12,91 95,03 0,1535 6,86 33,91

[0552] 25,11 110,67 0,1023 3,55 39,49

[0553] 28,24 75,24 0,1535 3,16 26,85

[0554] Primer 3 (referenca)

[0555] Fumarat tipa C jedinjenja (I)

[0556] Oko 15 mg fumarata tipa A jedinjenja (I) suspendovano je u 0,5 ml H<2>O u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 9 dana. Vlažne čvrste supstance su izolovane da bi se dobio fumarat tipa C jedinjenja (I) (vlažni uzorak je analiziran). Konverzija oblika između fumarata tipa C i fumarata tipa B jedinjenja (I) uočena je tokom skladištenja u ambijentalnim uslovima, stoga nije izvršena dalja karakterizacija. Fumarat tipa C jedinjenja (I) imao je stehiometrijski odnos kiselina/baza od 1:1. XRPD obrasci i podaci prikazani su na slici 10, odnosno u tabeli 10.

[0557] Tabela 10 Podaci XRPD analize fumarata tipa C jedinjenja (I)

[0558] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0559] 6,78 1150,22 0,1535 13,04 100,00

[0560] 7,56 132,31 0,2047 11,70 11,50

[0561] 11,18 325,28 0,1791 7,91 28,28

[0562] 11,83 416,92 0,1535 7,48 36,25

[0563] 12,79 174,89 0,2047 6,92 15,21

[0564] 13,56 282,12 0,1535 6,53 24,53

[0565] 15,06 195,70 0,1535 5,88 17,01

[0566] 16,03 216,09 0,2047 5,53 18,79

[0567] 16,40 171,68 0,1535 5,40 14,93

[0568] 17,20 170,28 0,1023 5,16 14,80

[0569] 18,40 258,42 0,1023 4,82 22,47 Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0570] 19,62 42,81 0,4093 4,52 3,72

[0571] 20,97 92,64 0,2047 4,24 8,05

[0572] 21,53 113,77 0,2047 4,13 9,89

[0573] 21,97 102,86 0,1535 4,05 8,94

[0574] 22,63 98,51 0,2558 3,93 8,56

[0575] 24,49 245,23 0,1279 3,63 21,32

[0576] 27,06 128,48 0,1535 3,29 11,17

[0577] 28,28 167,84 0,2047 3,16 14,59

[0578] 30,32 46,20 0,3070 2,95 4,02

[0579] Primer 4

[0580] Fumarat tipa E jedinjenja (I)

[0581] Oko 30 mg fumarata tipa A jedinjenja (I) rastvoreno je u 1 ml etil formata u staklenoj bočici. Rastvor je čuvan na sobnoj temperaturi radi isparavanja da bi se dobio fumarat tipa E jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 11, odnosno u tabeli 11. Rezultati TGA i DSC analize na slici 12 i slici 13 pokazali su gubitak težine od 9,4% na temperaturi do 150 °C i endotermne pikove na 134,5 i 166,0 °C. Molski odnos mravlja kiselina : slobodna baza bio je 1,5:1.

[0582] Tabela 11 Podaci XRPD analize fumarata tipa E jedinjenja (I)

[0583] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0584] 5,48 367,11 0,0768 16,13 29,81

[0585] 6,68 1231,48 0,0768 13,24 100,00

[0586] 7,64 271,12 0,0768 11,58 22,02

[0587] 10,94 957,43 0,1023 8,09 77,75

[0588] 11,59 1176,34 0,0768 7,64 95,52

[0589] 12,93 556,94 0,1023 6,85 45,23

[0590] 13,34 138,91 0,0768 6,64 11,28

[0591] 15,29 483,18 0,1023 5,80 39,24

[0592] 15,62 257,76 0,1535 5,67 20,93

[0593] 16,25 286,37 0,1023 5,46 23,25

[0594] 16,86 845,67 0,1279 5,26 68,67

[0595] 18,13 418,70 0,1023 4,89 34,00

[0596] 19,91 550,25 0,1023 4,46 44,68 Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0597] 20,62 104,12 0,3070 4,31 8,46

[0598] 22,30 261,57 0,1023 3,99 21,24

[0599] 23,00 485,96 0,1023 3,87 39,46

[0600] 23,43 269,40 0,2047 3,80 21,88

[0601] 25,16 653,13 0,1023 3,54 53,04

[0602] 25,53 192,52 0,1279 3,49 15,63

[0603] 27,47 460,42 0,1279 3,25 37,39

[0604] 28,45 365,71 0,2558 3,14 29,70

[0605] 28,82 273,91 0,1535 3,10 22,24

[0606] 30,81 76,68 0,1535 2,90 6,23

[0607] Primer 5

[0608] Slobodna baza tipa B jedinjenja (I)

[0609] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) suspendovano je u 0,5 ml MIBK/cikloheksana (1:4, V/V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na 5 °C u trajanju od 7 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem da bi se dobila slobodna baza tipa B jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 14, odnosno u tabeli 12. Rezultati TGA i DSC analize na slici 15 i slici 16 pokazali su gubitak težine od 3,5% na temperaturi do 150 °C i oštar endotermni pik na 169,4 °C (vršna). Rezultat<1>H NMR analize na slici 17 otkriva da je molski odnos rezidualnog rastvarača cikloheksan/slobodna baza bio 0,1:1 (što odgovara TGA gubitku težine od 0,2%). PLM na slici 18 je pokazao da je slobodna baza tipa B jedinjenja (I) anhidrat, i blago higroskopne nepravilne čestice sa agregacijom.

[0610] Tabela 12 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa B jedinjenja (I)

[0611] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0612] 7,95 1663,66 0,1023 11,12 100,00

[0613] 9,30 119,65 0,1535 9,51 7,19

[0614] 10,89 141,29 0,1535 8,12 8,49

[0615] 11,47 1277,05 0,1023 7,71 76,76

[0616] 12,26 308,52 0,1023 7,22 18,54

[0617] 13,09 378,21 0,1023 6,76 22,73

[0618] 13,43 164,38 0,1023 6,59 9,88

[0619] 13,98 244,07 0,0768 6,34 14,67

[0622] 4

[0623] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0624] 14,70 185,36 0,1023 6,02 11,14

[0625] 15,96 1164,64 0,1023 5,55 70,00

[0626] 16,35 172,87 0,1023 5,42 10,39

[0627] 17,22 663,22 0,1279 5,15 39,86

[0628] 18,21 417,37 0,1279 4,87 25,09

[0629] 18,79 673,71 0,2047 4,72 40,50

[0630] 20,25 440,39 0,2047 4,39 26,47

[0631] 21,19 264,03 0,1023 4,19 15,87

[0632] 21,92 439,89 0,1535 4,05 26,44

[0633] 22,61 350,04 0,1279 3,93 21,04

[0634] 23,40 156,84 0,1023 3,80 9,43

[0635] 23,68 117,14 0,1535 3,76 7,04

[0636] 24,28 837,15 0,1279 3,67 50,32

[0637] 25,03 292,19 0,1791 3,56 17,56

[0638] 25,49 200,28 0,1279 3,49 12,04

[0639] 26,66 184,47 0,1279 3,34 11,09

[0640] 27,68 331,26 0,1535 3,22 19,91

[0641] 28,65 179,58 0,1023 3,12 10,79

[0642] 30,10 26,75 0,6140 2,97 1,61

[0643] Primer 6 (referenca)

[0644] Slobodna baza tipa C jedinjenja (I)

[0645] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) suspendovano je u 0,5 ml THF/H<2>O (1:4, V/V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na 5 °C u trajanju od 7 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem da bi se dobila slobodna baza tipa C jedinjenja (I). Rezultati XRPD analize prikazani su na slici 19 i u tabeli 13. Rezultati TGA i DSC analize prikazani su na slici 20 i slici 21. Na TGA/DSC krivama je uočen gubitak težine od 1,5% na temperaturi do 150 °C i dve endoterme na 86,2 °C i 114,4 °C (vršna). Rezultat<1>H NMR analize na slici 22 pokazuje da rastvarač THF nije detektovan. U kombinaciji sa rezultatima karakterizacije slobodne baze tipa D jedinjenja (I) (pogledajte primer 7), pretpostavlja se da je slobodna baza tipa C jedinjenja (I) hidrat.

[0646] Tabela 13 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa C jedinjenja (I)

[0647] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0648] 5,42 179,01 0,2047 16,32 18,80

[0649] 6,05 335,53 0,1023 14,61 35,24

[0650] 6,55 952,18 0,1279 13,50 100,00

[0651] 9,36 226,87 0,2558 9,45 23,83

[0652] 10,77 98,41 0,2047 8,22 10,33

[0653] 11,96 348,89 0,1535 7,40 36,64

[0654] 12,23 376,40 0,1279 7,23 39,53

[0655] 12,65 590,48 0,2814 7,00 62,01

[0656] 14,10 283,39 0,1023 6,28 29,76

[0657] 14,86 243,74 0,1023 5,96 25,60

[0658] 15,42 135,63 0,1535 5,75 14,24

[0659] 16,14 129,75 0,1535 5,49 13,63

[0660] 16,44 160,90 0,1535 5,39 16,90

[0661] 18,14 263,71 0,1791 4,89 27,70

[0662] 18,81 758,86 0,1791 4,72 79,70

[0663] 20,29 226,43 0,1535 4,38 23,78

[0664] 20,69 401,41 0,1791 4,29 42,16

[0665] 22,87 217,22 0,1791 3,89 22,81

[0666] 23,37 367,60 0,1791 3,81 38,61

[0667] 24,41 501,98 0,1535 3,65 52,72

[0668] 26,67 250,40 0,1791 3,34 26,30

[0669] 28,33 120,06 0,1535 3,15 12,61

[0670] 29,77 102,50 0,2047 3,00 10,76

[0671] Primer 7 (referenca)

[0672] Slobodna baza tipa D jedinjenja (I)

[0673] Oko 60 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) suspendovano je u 2 ml THF/H<2>O (1:4, V/V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na 5 °C u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane i sušene u ambijentalnom stanju oko 2 sata da bi se dobila slobodna baza tipa D jedinjenja (I). Rezultati XRPD analize prikazani su na slici 23 i u tabeli 14. Slobodna baza tipa D jedinjenja (I) je bila hidrat i može se dobiti stavljanjem slobodne baze tipa C jedinjenja (I) u ambijentalne uslove.

[0674] Tabela 14 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa D jedinjenja (I)

[0677] 4

[0678] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM Levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0679] 5,68 792,36 0,0768 15,56 100,00

[0680] 5,83 762,93 0,0768 15,16 96,29

[0681] 11,84 357,29 0,0768 7,47 45,09

[0682] 12,64 422,36 0,1023 7,00 53,30

[0683] 14,79 180,99 0,1023 5,99 22,84

[0684] 16,22 51,86 0,4093 5,47 6,55

[0685] 18,09 164,35 0,1023 4,90 20,74

[0686] 18,75 611,21 0,1023 4,73 77,14

[0687] 20,23 128,90 0,1535 4,39 16,27

[0688] 20,62 297,92 0,0768 4,31 37,60

[0689] 22,77 98,98 0,2047 3,90 12,49

[0690] 23,31 246,12 0,1023 3,82 31,06

[0691] 24,33 294,69 0,1023 3,66 37,19

[0692] 26,61 186,89 0,1279 3,35 23,59

[0693] 28,24 96,43 0,1535 3,16 12,17

[0694] 29,71 43,25 0,3070 3,01 5,46

[0695] Primer 8 (referenca)

[0696] Slobodna baza tipa E jedinjenja (I)

[0697] Oko 60 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) suspendovano je u 2 ml THF/H<2>O (1:4, V/V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na 5 °C u trajanju od 4 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima oko 2 sata. Nakon čišćenja čvrstih supstanci pomoću N<2>u trajanju od 20 min na 30 °C dobijena je slobodna baza tipa E jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci XRPD analize prikazani su na slici 24 i u tabeli 15. Pretpostavlja se da je slobodna baza tipa E anhidrat, koji se pretvara u slobodnu bazu tipa C jedinjenja (I) nakon izlaganja ambijentalnim uslovima u trajanju od 30 minuta.

[0698] Tabela 15 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa E jedinjenja (I)

[0699] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0700] 7,15 3056,24 0,1506 12,36 49,09

[0701] 9,00 239,01 0,5353 9,83 3,84

[0702] 10,21 320,60 0,2007 8,67 5,15

[0703] 10,66 426,37 0,2007 8,30 6,85

[0706] 4

[0707] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0708] 11,44 872,10 0,1673 7,74 14,01

[0709] 11,88 1254,83 0,1004 7,45 20,15

[0710] 12,13 1485,86 0,1004 7,30 23,86

[0711] 12,61 2002,58 0,0836 7,02 32,16

[0712] 13,26 1599,15 0,1338 6,68 25,68

[0713] 14,24 852,55 0,1673 6,22 13,69

[0714] 14,89 2101,74 0,1673 5,95 33,76

[0715] 15,75 1103,14 0,1673 5,63 17,72

[0716] 16,72 2055,28 0,1338 5,30 33,01

[0717] 16,97 1559,56 0,1338 5,23 25,05

[0718] 17,51 1624,85 0,0669 5,07 26,10

[0719] 18,22 6226,26 0,1338 4,87 100,00

[0720] 19,23 2754,51 0,2007 4,62 44,24

[0721] 19,69 1912,85 0,2007 4,51 30,72

[0722] 20,53 1753,97 0,2676 4,33 28,17

[0723] 21,12 1497,95 0,2007 4,21 24,06

[0724] 22,32 3223,61 0,1338 3,98 51,77

[0725] 22,96 2928,85 0,2342 3,87 47,04

[0726] 23,98 2313,82 0,1171 3,71 37,16

[0727] 24,49 922,49 0,3011 3,64 14,82

[0728] 25,32 893,64 0,4015 3,52 14,35

[0729] 26,79 2219,59 0,1171 3,33 35,65

[0730] 27,53 1639,47 0,2007 3,24 26,33

[0731] 30,12 444,37 0,2676 2,97 7,14

[0732] 31,59 358,23 0,2007 2,83 5,75

[0733] Primer 9

[0734] Slobodna baza tipa F jedinjenja (I)

[0735] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) suspendovano je u 0,5 ml ACN/nheptana (1:9, V/V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem. Slobodna baza tipa F je bila hidrat. XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 25 i u tabeli 16. TGA kriva na slici 26 pokazala je gubitak težine od 5,7% na temperaturi

[0738] 4

[0739] do 70 °C. DSC kriva na slici 27 pokazala je endotermne pikove na 55,4 i 109,5 °C.

[0740] Tabela 16 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa F jedinjenja (I)

[0741] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0742] 6,21 390,60 0,1023 14,22 100,00

[0743] 9,28 91,51 0,2558 9,53 23,43

[0744] 11,61 184,30 0,1279 7,62 47,18

[0745] 12,60 285,87 0,1791 7,03 73,19

[0746] 14,78 104,67 0,1535 6,00 26,80

[0747] 16,48 99,59 0,2047 5,38 25,50

[0748] 17,63 93,91 0,2047 5,03 24,04

[0749] 18,70 68,76 0,3070 4,74 17,60

[0750] 19,31 97,94 0,1535 4,60 25,07

[0751] 24,40 104,28 0,1535 3,65 26,70

[0752] 25,98 95,68 0,3070 3,43 24,50

[0753] Primer 10 (referenca)

[0754] Slobodna baza tipa G jedinjenja (I)

[0755] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) rastvoreno je u 0,5 ml EtOH u staklenoj bočici. Zatim je u EtOH rastvor dodat anti-rastvarač H<2>O i dobijena je suspenzija. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem. Slobodna baza tipa G je bio hidrat. XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 28 i u tabeli 17. TGA kriva na slici 29 pokazala je gubitak težine od 7,3% na temperaturi do 70 °C. DSC kriva na slici 30 pokazala je endotermne pikove na 32,9, 59,2 i 110,2 °C.

[0756] Tabela 17 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa G jedinjenja (I)

[0757] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0758] 5,72 490,99 0,1023 15,46 100,00

[0759] 5,88 419,00 0,0768 15,02 85,34

[0760] 9,42 143,63 0,1279 9,38 29,25

[0761] 11,90 377,30 0,1279 7,44 76,84

[0762] 12,67 424,74 0,1279 6,99 86,51

[0763] 13,38 59,99 0,1535 6,62 12,22

[0764] 14,54 207,70 0,1023 6,09 42,30

[0765] 15,01 138,61 0,1535 5,90 28,23

[0766] 17,19 158,21 0,1023 5,16 32,22

[0769] 4

[0770] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0771] 17,64 197,55 0,1279 5,03 40,24

[0772] 18,19 146,33 0,2047 4,88 29,80

[0773] 19,67 198,37 0,1023 4,51 40,40

[0774] 20,57 197,20 0,1535 4,32 40,16

[0775] 21,28 121,55 0,2047 4,17 24,76

[0776] 22,49 145,94 0,1279 3,95 29,72

[0777] 22,92 203,47 0,1535 3,88 41,44

[0778] 24,83 183,67 0,1023 3,59 37,41

[0779] 26,21 296,80 0,1279 3,40 60,45

[0780] 29,11 20,59 0,8187 3,07 4,19

[0781] Primer 11 (referenca)

[0782] Slobodna baza tipa A jedinjenja (I)

[0783] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) suspendovano je u 0,5 ml acetona/nheptana (1:4, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima 1 dan. Slobodna baza tipa A jedinjenja (I) je aceton solvat, dobijen suspenzijom amorfne slobodne baze u acetonu/n-heptanu (1:4) na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 31, odnosno u tabeli 18. TGA i DSC krive na slici 32 i slici 33 pokazale su gubitak težine od 9,9% na temperaturi do 140 °C i endotermu na 71,3 °C (vršna temperatura). Rezultat<1>H NMR analize prikazan na slici 34 pokazuje da je molski odnos aceton : slobodna baza bio 0,7:1 (6,9 mas. %).

[0784] Tabela 18 Podaci XRPD analize slobodne baze tipa A jedinjenja (I)

[0785] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0786] 7,03 184,41 0,1023 12,57 58,97

[0787] 9,02 312,73 0,1023 9,80 100,00

[0788] 11,57 45,51 0,3070 7,65 14,55

[0789] 13,60 60,29 0,6140 6,51 19,28

[0790] 15,35 56,80 0,3070 5,77 18,16

[0791] 18,05 124,01 0,2047 4,92 39,65

[0792] 19,59 74,78 0,4093 4,53 23,91

[0793] 23,26 161,58 0,1279 3,82 51,67

[0796] 4

[0797] Primer 12 (referenca)

[0798] HCl so tipa A jedinjenja (I)

[0799] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i 4,6 µl koncentrovanog HCl (molarni odnos punjenja 2:1, kiselina/slobodna baza) suspendovano je u 0,5 ml EtOAc/nheptana (1:2, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima tokom 1 dana da bi se dobila HCl so tipa A jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 35, odnosno u tabeli 19. TGA i DSC krive na slici 36 i slici 37 pokazale su gubitak težine od 8,8% na temperaturi do 150 °C i endotermu na 110,0 °C (vršna temperatura). Molski odnos HCl : slobodne baze bio je 2,5:1.

[0800] Tabela 19 Podaci XRPD analize HCl soli tipa A jedinjenja (I)

[0801] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0802] 18,09 51,60 0,4992 4,90 100,00

[0803] Primer 13 (referenca)

[0804] HCl so tipa B jedinjenja (I)

[0805] Oko 500 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) rastvoreno je u oko 10 ml EtOAc.

[0806] 935 µl EtOAc rastvora HCl (molski odnos punjenja 2:1, kiselina/slobodna baza) razblaženo je u 15 ml EtOH. HCl so tipa B jedinjenja (I) opciono je dodata u rastvor slobodne baze za zasejavanje i nije potpuno rastvorena. Zatim je rastvor kiseline dodat kap po kap uz mešanje brzinom od oko 1000 o/min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati nakon što je postala mutna, a zatim dalje mešana na 5 °C tokom 13 sati. Istaložene čvrste supstance su izolovane filtracijom i osušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi preko noći da bi se dobila HCl so tipa B jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 38, odnosno u tabeli 20. TGA i DSC krive na slici 39 i slici 40 pokazale su gubitak težine od 2,3% na temperaturi do 150 °C i endotermu na 241,7 °C (vršna temperatura). Molski odnos HCl : slobodne baze bio je 2,2:1.

[0807] Tabela 20 Podaci XRPD analize HCl soli tipa B jedinjenja (I)

[0808] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0809] 6,92 147,00 0,1535 12,77 67,72

[0810] 9,62 81,60 0,2047 9,19 37,59

[0811] 11,86 114,20 0,2047 7,46 52,61

[0812] 12,35 160,57 0,1791 7,17 73,97

[0813] 16,99 109,35 0,1535 5,22 50,37

[0814] 19,89 55,01 0,3070 4,46 25,34

[0815] 21,16 67,34 0,4093 4,20 31,02

[0816] 22,72 92,52 0,1535 3,91 42,62

[0817] 24,96 217,08 0,1535 3,57 100,00

[0818] 25,88 46,24 0,3070 3,44 21,30

[0819] 27,20 56,91 0,3070 3,28 26,21

[0820] 29,05 106,71 0,1535 3,07 49,16

[0821] Primer 14 (referenca)

[0822] Mezilat tipa A jedinjenja (I)

[0823] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i 5,5 mg metan sulfonske kiseline (molski odnos punjenja 2:1, kiselina/slobodna baza) suspendovano je u 0,5 ml acetona/nheptana (1:4, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima tokom 1 dana da bi se dobio mezilat tipa A jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 41, odnosno u tabeli 21. TGA i DSC krive na slici 42 i slici 43 pokazale su gubitak težine od 10,2% na temperaturi do 150 °C i endotermu na 65,1 °C (vršna temperatura). Molski odnos kiselina : slobodna baza bio je 2,0:1.

[0824] Tabela 21 Podaci XRPD analize mezilata tipa A jedinjenja (I)

[0825] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0826] 5,26 81,87 0,2047 16,79 52,38

[0827] 6,53 125,58 0,2558 13,53 80,34

[0828] 7,80 106,39 0,3070 11,33 68,06

[0829] 13,09 104,87 0,3070 6,76 67,09

[0830] 15,69 97,84 0,3070 5,65 62,59

[0831] 19,64 156,31 0,2047 4,52 100,00

[0832] 21,03 121,74 0,1535 4,22 77,88

[0833] Primer 15 (referenca)

[0834] Mezilat tipa B jedinjenja (I)

[0835] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i 5,4 mg metansulfonske kiseline (molski odnos punjenja 2:1, kiselina/slobodna baza) suspendovano je u 0,5 ml IPA/cikloheksana (1:4, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su

[0838] 1

[0839] izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima tokom 1 dana da bi se dobio mezilat tipa B jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 44, odnosno u tabeli 22. TGA i DSC krive na slici 45 i slici 46 pokazale su gubitak težine od 7,6% na temperaturi do 150 °C i endotermu na 63,4 °C (vršna temperatura). Molski odnos kiselina : slobodna baza bio je 1,7:1.

[0840] Tabela 22 Podaci XRPD analize mezilata tipa B jedinjenja (I)

[0841] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0842] 6,03 227,18 0,1023 14,66 100,00

[0843] 7,18 41,09 0,3070 12,31 18,09

[0844] 12,42 29,20 0,6140 7,13 12,85

[0845] 16,30 79,53 0,3070 5,44 35,01

[0846] 18,32 99,47 0,4093 4,84 43,79

[0847] 21,52 41,53 0,6140 4,13 18,28

[0848] 26,49 69,51 0,3070 3,36 30,60

[0849] Primer 16 (referenca)

[0850] Fosfat tipa A jedinjenja (I)

[0851] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i 1,9 µl koncentrovane H<3>PO<4>(molski odnos punjenja 1:1, kiselina/slobodna baza) suspendovano je u 0,5 ml acetona/nheptana (1:4, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima tokom 1 dana da bi se dobio fosfat tipa A jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 47, odnosno u tabeli 23. TGA i DSC krive na slici 48 i slici 49 pokazale su gubitak težine od 9,5% na temperaturi do 150 °C i endoterme na 79,1 °C i 194,8 °C (vršna temperatura). Molski odnos kiselina : slobodna baza bio je 1,1:1.

[0852] Tabela 23 Podaci XRPD analize fosfata tipa A jedinjenja (I)

[0853] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0854] 6,38 271,85 0,1279 13,86 100,00

[0855] 13,95 263,49 0,1023 6,35 96,92

[0856] 14,93 119,88 0,1535 5,94 44,10

[0857] 16,28 69,96 0,2047 5,45 25,73

[0858] 18,65 51,33 0,3070 4,76 18,88

[0859] 20,45 95,92 0,1535 4,34 35,28

[0862] 2

[0863] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0864] 21,40 72,32 0,4093 4,15 26,60

[0865] 22,90 159,58 0,1279 3,88 58,70

[0866] 24,46 127,00 0,4093 3,64 46,72

[0867] Primer 17 (referenca)

[0868] L-tartarat tipa A jedinjenja (I)

[0869] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i 4,3 mg L-vinske kiseline (molski odnos punjenja 1:1, kiselina/slobodna baza) suspendovano je u 0,5 ml EtOAc/n-heptana (1:2, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima tokom 1 dana da bi se dobio L-tartarat tipa A jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 50, odnosno u tabeli 24. TGA i DSC krive na slici 51 i slici 52 pokazale su gubitak težine od 3,7% na temperaturi do 150 °C i endotermne pikove na 77,6 i 164,7 °C. Molski odnos L-vinska kiselina : slobodna baza bio je 0,5:1.

[0870] Tabela 24 Podaci XRPD analize L-tartarata tipa A jedinjenja (I)

[0871] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0872] 6,51 205,26 0,1535 13,57 100,00

[0873] 9,36 73,76 0,3070 9,44 35,94

[0874] 12,71 182,52 0,2558 6,97 88,92

[0875] 18,81 151,23 0,2303 4,72 73,68

[0876] 20,66 113,31 0,2047 4,30 55,20

[0877] 22,69 55,54 0,4093 3,92 27,06

[0878] 24,35 91,10 0,3582 3,66 44,38

[0879] 26,47 27,87 0,8187 3,37 13,58

[0880] Primer 18 (referenca)

[0881] Adipat tipa A jedinjenja (I)

[0882] Oko 15 mg amorfne slobodne baze jedinjenja (I) i 4,3 mg adipinske kiseline (molarni odnos punjenja 1:1, kiselina/slobodna baza) suspendovano je u 0,5 ml EtOAc/n-heptana (1:2, V:V) u HPLC bočici. Suspenzija je mešana magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Čvrste supstance su izolovane centrifugiranjem i sušene u ambijentalnim uslovima tokom 1 dana da bi se dobio adipat tipa A jedinjenja (I). XRPD obrazac i podaci prikazani su na slici 53, odnosno u tabeli 25. TGA i DSC krive na slici 54 i slici 55 pokazale su gubitak težine od 3,0% na temperaturi do 150 °C i endoterme na 106,7 °C (vršna temperatura). Molski odnos adipinska kiselina : slobodna baza bio je 1,3:1.

[0883] Tabela 25 Podaci XRPD analize adipata tipa A jedinjenja (I)

[0884] Poz. [°2θ] Visina [cts] FWHM levo [°2θ] d-razmak [Å] Rel. Int. [%]

[0885] 7,44 396,51 0,1023 11,89 49,17

[0886] 8,47 98,93 0,1535 10,44 12,27

[0887] 10,81 806,41 0,2047 8,18 100,00

[0888] 12,64 205,47 0,1279 7,01 25,48

[0889] 14,92 130,14 0,3070 5,94 16,14

[0890] 15,51 143,91 0,1535 5,71 17,85

[0891] 16,01 391,31 0,1023 5,54 48,53

[0892] 16,87 102,66 0,3070 5,25 12,73

[0893] 17,72 314,60 0,1279 5,01 39,01

[0894] 18,99 154,58 0,1535 4,67 19,17

[0895] 19,70 249,98 0,1535 4,51 31,00

[0896] 20,90 188,93 0,1535 4,25 23,43

[0897] 23,57 156,30 0,1023 3,77 19,38

[0898] 25,73 533,73 0,1535 3,46 66,19

[0899] 32,29 35,92 0,3070 2,77 4,45

[0900] Primer 19 (referenca)

[0901] Amorfni fumarat jedinjenja (I)

[0902] Oko 3 g fumarata tipa A jedinjenja (I) rastvoreno je u oko 50 ml MeOH u staklenoj bočici. Rastvor je prebačen u rotacioni isparivač i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem na 60 °C da bi se dobio amorfni fumarat jedinjenja (I). XRPD obrazac prikazan je na slici 56. TGA kriva na slici 57 pokazala je gubitak težine od 3,6% na temperaturi do 150 °C. Kriva mDSC na slici 58 pokazala je srednju temperaturu termogravimetrije (TG) na 79,9 i 107,5 °C. Molski odnos mravlja kiselina : slobodna baza bio je 1,5:1.

[0903] Primer 20 (referenca)

[0904] Amorfna slobodna baza jedinjenja (I)

[0905] Oko 2 g slobodne baze tipa B jedinjenja (I) rastvoreno je u oko 40 ml DCM-a u staklenoj bočici. Rastvor je prebačen u rotacioni isparivač i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem na 40 °C da bi se dobila amorfna slobodna baza jedinjenja (I). XRPD obrazac

[0908] 4

[0909] prikazan je na slici 59. TGA kriva na slici 60 pokazala je gubitak težine od 1,9% na temperaturi do 150 °C. Kriva mDSC na slici 61 pokazala je srednju temperaturu termogravimetrije (TG) na 58,7 °C.

[0910] Primer 21: Poređenje rastvorljivosti amorfne slobodne baze (referenca), fumarata tipa B i fumarata tipa E u FaSSIF rastvoru

[0911] Kinetička rastvorljivost amorfne slobodne baze i fumarata tipa B/E merena je u FaSSIF rastvoru za procenu rastvorljivosti. Svi uzorci za rastvorljivost (početno punjenje čvrstom supstancom od 5~10 mg/ml) držani su u inkubatoru aa valjcima i uzorkovani nakon 1, 4, odnosno 24 sata na 37 °C. Nakon centrifugiranja, supernatanti su prikupljeni za HPLC testove.

[0912] Rezultati su prikazani u Tabeli 26. U poređenju sa amorfnom slobodnom bazom, koja je već poznata u ovoj oblasti, fumarat tipa B i fumarat tipa E pokazali su veću rastvorljivost u FaSSIF rastvoru.

[0913] Tabela 26 Sažetak rezultata evaluacije kinetičke rastvorljivosti u FaSSIF rastvoru

[0915]

[0917] Primer 22 Poređenje rastvorljivosti amorfne slobodne baze (referenca) i fumarata tipa A/B/E u H<2>O

[0918] Ravnotežna rastvorljivost amorfne slobodne baze i fumarata tipa A/B/E procenjena je u H<2>O na 37 °C. Oko 5~10 mg čvrstih supstanci je suspendovano u H<2>O da bi se dobila smeša. Suspenzije su mešane 24 sata, nakon čega su usledili centrifugiranje i filtracija da bi se dobili supernatanti za HPLC test.

[0919] Rezultati su prikazani u Tabeli 27. U poređenju sa amorfnom slobodnom bazom, koja je već poznata u ovoj oblasti, fumarat tipa A, fumarat tipa B i fumarat tipa E pokazali su mnogo bolju rastvorljivost u H<2>O.

[0920] Tabela 27 Sažetak rezultata evaluacije ravnotežne rastvorljivosti u H<2>O

[0922]

[0923] Primer 23 Poređenje rastvorljivosti amorfne slobodne baze (referenca), slobodne baze tipa B i fumarata tipa A/B/E u puferu pH 4,5

[0924] Ravnotežna rastvorljivost amorfne slobodne baze, slobodne baze tipa B i fumarata tipa A/B/E procenjena je u puferu pH 4,5 na 37 °C. Oko 5~10 mg čvrstih supstanci je suspendovano u puferu pH 4,5 da bi se dobila smeša. Suspenzije su mešane 24 sata, nakon čega su usledili centrifugiranje i filtracija da bi se dobili supernatanti za HPLC test.

[0925] Rezultati su prikazani u Tabeli 28. U poređenju sa amorfnom slobodnom bazom, koja je već poznata u ovoj oblasti, slobodna baza tipa B, fumarat tipa A, fumarat tipa B i fumarat tipa E pokazali su bolju rastvorljivost u puferu pH 4,5.

[0926] Tabela 28 Sažetak rezultata evaluacije ravnotežne rastvorljivosti u puferu pH 4,5

[0928]

[0930] Primer 24 Poređenje rastvorljivosti amorfne slobodne baze (referenca) i fumarata tipa B/E u puferu pH 6,8

[0931] Ravnotežna rastvorljivost amorfne slobodne baze i fumarata tipa B/E procenjena je u puferu pH 6,8 na 37 °C. Oko 5~10 mg čvrstih supstanci je suspendovano u puferu pH 6,8 da bi se dobila smeša. Suspenzije su mešane 24 sata, nakon čega su usledili centrifugiranje i filtracija da bi se dobili supernatanti za HPLC test.

[0932] Rezultati su prikazani u Tabeli 29. U poređenju sa amorfnom slobodnom bazom, koja je već poznata u ovoj oblasti, fumarat tipa B i fumarat tipa E pokazali su poboljšanu rastvorljivost u puferu pH 6,8.

[0933] Tabela 29 Sažetak rezultata evaluacije ravnotežne rastvorljivosti u puferu pH 6,8

[0935]

[0937] Primer 25: Protočnost i stišljivost

[0938] Nasipna gustina je određena dodavanjem odgovarajuće količine (m) materijala u graduisani cilindar od 5 ml i evidentiranjem njegove prividne zapremine (V<0>). Nasipna gustina je dobijena deljenjem količine materijala njegovom prividnom zapreminom netaloženog materijala (p<0>=m/v<0>). Za tapkanu gustinu, cilindar je zatim tapkan 200 puta. Tapkana gustina je zatim izračunata deljenjem količine materijala njegovom konačnom tapkanom zapreminom (p<1>=m/v<1>). Karov indeks = (p<1>-p<0>)/p<1>.

[0939] Formirati ugao mirovanja na fiksnoj bazi sa potpornom ivicom kako bi se zadržao sloj praha na bazi. Pažljivo izgraditi simetričnu kupu praha. Utvrditi nasipni ugao merenjem visine (h) i poluprečnika osnove (r) kupe praha i izračunavanjem nasipnog ugla α iz sledeće jednačine α=tan<-1>(h/r).

[0940] Rezultati amorfne slobodne baze (reference), slobodne baze tipa F, fumarata tipa B i fumarata tipa E za protočnost i stišljivost prikazani su u tabeli 30. Generalno, prahovi sa manjom vrednošću Karlovog indeksa bi pokazali bolju stišljivost i protočnost. A prahovi sa manjim nasipnim uglom bi pokazali bolju protočnost.

[0941] Rezultati su pokazali da, u poređenju sa amorfnom slobodnom bazom, slobodna baza tipa F, fumarat tipa B i fumarat tipa E pokazuju relativno bolju protočnost i stišljivost.

[0942] Tabela 30 Sažetak podataka o svojstvima praha

[0944]

[0946] Primer 26: Kontaktni ugao

[0947] Kvašljivost čvrstih oblika procenjena je kontaktnim uglom u odnosu na vodu. Rezultati prikazani u tabeli 31 pokazali su da se svi uzorci odabranih čvrstih oblika mogu navlažiti vodom. U poređenju sa uzorkom amorfne slobodne baze (referenca), fumarat tipa A i fumarat tipa B pokazali su relativno manji kontaktni ugao, što ukazuje na to da se fumarat tipa A i fumarat tipa B mogu lakše navlažiti vodom.

[0948] Tabela 31 Sažetak rezultata kontaktnog ugla

[0950]

[0952] Primer 27: Kristalni habitus

[0953] PLM je korišćen za posmatranje kristalnog habitusa čestica (amorfna slobodna baza (referenca) i fumarat tipa A). Rezultati su pokazali da je uzorak amorfne slobodne baze sastavljen od čestica nepravilnog oblika bez definisane granice. Fumarat tipa A su bile štapićaste čestice pravilnog oblika. U poređenju sa amorfnom slobodnom bazom, fumarat tipa A je pokazao bolji kristalni habitus, koji je pogodniji za dalji razvoj.

[0954] Primer 28: Higroskopnost

[0955] Dijagram DVS izoterme je snimljen na 25 °C kako bi se ispitala stabilnost odabranih čvrstih oblika u funkciji vlažnosti. Rezultati su prikazani u Tabeli 32. U poređenju sa amorfnom slobodnom bazom (referenca), higroskopnost slobodne baze tipa B, fumarata tipa A, fumarata tipa B i fumarata tipa E bila je niža na 80%RV/25 °C.

[0956] Tabela 32 Sažetak DVS rezultata

[0958]

[0960] Primer 29: Mehanička stabilnost

[0961] Mehanička stabilnost čvrstih oblika procenjena je praćenjem promene XRPD oblika nakon mlevenja (~5 min) i tabletiranja (~234 Mpa). Rezultati XRPD analize su pokazali da nije uočena promena oblika za slobodnu bazu tipa B, fumarat tipa A i fumarat tipa E nakon mlevenja ili tabletiranja (tabela 33), što je potvrdilo da su slobodna baza tipa B, fumarat tipa A i fumarat tipa E pokazali dobru mehaničku stabilnost.

[0962] Tabela 33 Sažetak rezultata mehaničke stabilnosti

[0964]

[0966] Primer 30: Stabilnost čvrstog stanja

[0967] Za procenu stabilnosti čvrstog stanja izabranih oblika (amorfna slobodna baza (referenca), slobodna baza tipa F, fumarat tipa A i fumarat tipa B) uzorci su čuvani na 40 °C/75%RV/otvoreni tokom 1 meseca. Uzorci za procenu stabilnosti su okarakterisani XRPD analizom za proveru bilo kakve promene čvrstog oblika i HPLC analizom za proveru promene čistoće. Rezultati su prikazani u tabeli 34.

[0968] Rezultati su pokazali da: (1) Slobodna baza tipa F, fumarat tipa A i fumarat tipa B pokazali su dobru fizičku stabilnost, što se vidi na osnovu izostanka promene oblika u svim uslovima; (2) U poređenju sa promenom čistoće amorfne slobodne baze nakon skladištenja na 40 °C/75%RV tokom 1 meseca, slobodna baza tipa F, fumarat tipa A i fumarat tipa B pokazali su bolju hemijsku stabilnost uz manju promenu čistoće.

[0969] Tabela 34 Rezultati evaluacije stabilnosti čvrstog stanja

[0971]

[0973] REZULTATI KARAKTERIZACIJE

[0974] Rezultati karakterizacije oblika fumarata, oblika slobodne baze i oblika kristalne soli jedinjenja (I) prikazani su u tabelama 35~37. Rezultati koji se odnose na kristalni oblik osim fumarata tipa A, fumarata tipa B, fumarata tipa E, slobodne baze tipa B ili slobodne baze tipa F dati su kao referenca.

[0975] Tabela 35 Rezultati karakterizacije oblika fumarata

[0976] TGA gubitak DSC endoterma Molarni odnos Pretpostavljeni Čvrsti oblik

[0977] težine (%, temp.) (°C, vršna) (kiselina/baza) oblik Fumarat tipa A 1,9 (do 150 °C) 167,6 1,5:1 Anhidrat Fumarat tipa B 4,9 (do 150 °C) 91,3, 166,3 1:1 Hidrat Fumarat tipa C -- -- -- --Solvat mravlje Fumarat tip E 9,4 (do 150 °C) 134,5, 166,0 1,5:1

[0978] kiseline Amorfni fumarat 3,6 (do 150 °C) 79,9*, 107,5* 1,5:1 ----: Fumarat tipa C nije okarakterisan i identifikovan zbog konverzije oblika između fumarata tipa B i C.

[0979] *: srednja temperatura termogravimetrije

[0980] Tabela 36 Rezultati karakterizacije oblika slobodnih baza

[0981] TGA gubitak težine DSC endoterma

[0982] Oblik Pretpostavljeni oblik (%, temp.) (°C, vršna)

[0983] Slobodna baza tipa A 9,9 (do 140 °C) 71,3 Aceton solvat Slobodna baza tipa B 3,5 (do 150 °C) 169,4 Anhidrat Slobodna baza tipa C 1,5 (do 150 °C) 86,2, 114,4 Hidrat Slobodna baza tipa D -- -- Hidrat Slobodna baza tipa E -- -- Anhidrat Slobodna baza tipa F 5,7 (do 70 °C) 55,4, 109,5 Hidrat Slobodna baza tipa G 7,3 (do 70 °C) 32,9, 59,2, 110,2 Hidrat Amorfna slobodna baza 1,9 (do 150 °C) 58,7* ----: Slobodna baza tipa D nije okarakterisana TGA/DSC analizom zbog ograničene količine materijala i promene oblika u slobodnu bazu tipa E nakon pročišćavanja pomoću N<2>. Slobodna baza tipa E konvertovana je u tip D nakon izlaganja ambijentalnim uslovima i nije okarakterisana TGA/DSC analizom.

[0984] *: Tg, srednja temperatura.

[0985] Tabela 37 Rezultati karakterizacije kristalnih soli

[0986] TGA gubitak težine DSC endoterma Molski odnos Čvrsti oblik (kiselina/slobodna (150 °C, %) (°C, vršna)

[0987] baza) HCl so tipa A 8,8 110,0 2,5:1 HCl so tipa B 2,3 241,7 2,2:1 Mezilat tipa A 10,2 65,1 2,0:1 Mezilat tipa B 7,6 63,4 1,7:1 Fosfat tipa A 9,5 79,1, 194,8 1,1:1 L-tartarat tipa A 3,7 77,6, 164,7 0,5:1 Fumarat tipa A 1,9 167,6 1,5:1 Fumarat tipa B 4,9 91,3, 166,3 1:1 Fumarat tipa C 1,5 -- --Fumarat tip E 9,4 134,5, 161,6 1,5:1 Adipat tipa A 3,0 106,7 1,3 Prethodni opis se smatra samo ilustrativnim za principe predmetnog pronalaska. Dalje, pošto će brojne modifikacije i promene biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti, nije poželjno ograničiti pronalazak na tačnu konstrukciju i proces koji je prikazan, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

[0989] 1

Claims (13)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Kristalni oblik jedinjenja (I) predstavljen sledećom strukturnom formulom:

pri čemu je kristalni oblik:

(i) Fumarat tipa A, koji je okarakterisan korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 167,6 °C; i/ili

(ii) Fumarat tipa A, koji je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,8, 6,9, 11,5, 12,1 i 17,7, opciono

koji je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 5,8, 6,9, 11,5, 12,1, 17,7, 20,8 i 24,0, dalje opciono

koji je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 5,8, 6,9, 11,5, 12,1, 17,7, 18,9, 20,8, 23,1, 23,7, 24,0 i 28,8, dalje opciono

koji je okarakterisan suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 1.

2. Kristalni oblik jedinjenja (I) predstavljen sledećom strukturnom formulom:

pri čemu je kristalni oblik:

(i) Fumarat tipa B, koji je okarakterisan korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 91,3 °C i oko 166,3 °C; i

(ii) Fumarat tipa B, koji je okarakterisan suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 6.

3. Kristalni oblik jedinjenja (I) predstavljen sledećom strukturnom formulom:

pri čemu je kristalni oblik:

(i) Fumarat tipa E, koji sje okarakterisan korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg

2

kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 134,5 °C i oko 166,0 °C; i/ili (ii) Fumarat tipa E, koji je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,7, 10,9, 11,6, 12,9, 15,3, 16,9, 19,9, 25,2 i 28,5, opciono koji je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 5,5, 6,7, 10,9, 11,6, 12,9, 15,3, 16,9, 18,1, 19,9, 25,2, 27,5 i 28,5, dalje opciono

koji je okarakterisan suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 11.

4. Kristalni oblik jedinjenja (I) predstavljen sledećom strukturnom formulom:

pri čemu je kristalni oblik:

(i) Slobodna baza tipa B, koja je okarakterisana korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 169,4 °C; i/ili (ii) Slobodna baza tipa B, koja je okarakterisana obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 8,0 i 11,5, opciono

koja je okarakterisana obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 8,0, 11,5, 16,0, 17,2, 18,8 i 24,3, dalje opciono

koja je okarakterisana obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 8,0, 11,5, 16,0, 17,2, 18,2, 18,8, 20,3, 21,9 i 24,3, dalje opciono koja je okarakterisana obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 8,0, 11,5, 13,1, 16,0, 17,2, 18,2, 18,8, 20,3, 21,2, 21,9, 24,3 i 27,7, dalje opciono

koja je okarakterisana suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 14.

5. Kristalni oblik jedinjenja (I) predstavljen sledećom strukturnom formulom:

pri čemu je kristalni oblik:

(i) Slobodna baza tipa F, koja je okarakterisana korišćenjem diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra, vršnom temperaturom faznog prelaza od oko 55,4 °C i oko 109,5

°C; i/ili

(ii) Slobodna baza tipa F, koja je okarakterisana obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (± 0,2°) od 6,2, 11,6, 12,6, 14,8, 16,5, 17,6, 19,3, 24,4 i 26,0, opciono

koja je okarakterisana obrascem rendgenske difrakcije praha koji obuhvata barem pikove na 2θ (±0,2°) od 6,2, 9,3, 11,6, 12,6, 14,8, 16,5, 17,6, 18,7, 19,3, 24,4 i 26,0, dalje opciono suštinski istim obrascem rendgenske difrakcije praha kao na slici 25.

6. Postupak za pripremu kristalnog oblika prema bilo kom od zahteva 1-5, koji obuhvata:

gde je kristalni oblik kompleks slobodne baze sa fumarnom kiselinom,

a) dodavanje jedinjenja (I) i kiseline u rastvarač,

b) suspendovanje na temperaturi tokom vremena dovoljnog da se pokrene taloženje kompleksa; gde je kristalni oblik slobodna baza,

c) dodavanje jedinjenja (I) u rastvarač; i

d) suspendovanje na temperaturi tokom vremena dovoljnog da se pokrene taloženje slobodne baze; opciono:

(i) pri čemu se u koraku a), gde je kristalni oblik kompleks slobodne baze sa fumarnom kiselinom, jedinjenje (I) i kiselina dodaju u rastvarač u molskom odnosu kiselina/baza u opsegu od 0,5:1 do 3:1; poželjno, od 0,5:1 do 2,5:1; poželjnije, od 1:1 do 1,5:1; i/ili

(ii) pri čemu, rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od H<2>O, EtOH, EtOAc, nheptana, etil formata, acetona, cikloheksana, izopropil alkohola, metil izobutil ketona, tetrahidrofurana, acetonitril metil terc-butil etra i njihove kombinacije; i/ili

(iii) pri čemu, postupak dalje obuhvata zasejavanje rastvarača kristalnim oblikom prema bilo kom od zahteva 1-5; i/ili

(iv) pri čemu je temperatura oko 5~50 °C; i/ili

(v) pri čemu je vreme oko 2 ~ 7,5 sati.

7. Postupak za pripremu fumarata tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I) prema zahtevu 1, koji obuhvata:

a) rastvaranje slobodne baze jedinjenja (I) u estru ili alkoholu da bi se formirao rastvor slobodne baze;

b) rastvaranje fumarne kiseline u EtOH da bi se formirao rastvor kiseline;

c) dodavanje rastvora kiseline u rastvor slobodne baze kap po kap uz mešanje;

d) dodavanje alkana kap po kap; zatim opciono zasejavanje smeše fumaratom tipa

4

A, kristalnim oblikom jedinjenja (I);

e) mešanje na 0-10 °C u trajanju od 12-24 sata; i

f) izolovanje čvrste supstance putem filtracije, a zatim vakuumsko sušenje čvrste supstance na 40-60 °C, opciono:

(i) pri čemu, estar je izabran iz grupe koja se sastoji od etil acetata, etil formata, metil acetata i izopropil acetata, dalje opciono

pri čemu, estar je etil acetat; ili

(ii) pri čemu, alkohol je izabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, npropanola i izopropanola, dalje opciono

pri čemu, alkohol je etanol; ili

(iii) pri čemu, alkan je izabran iz grupe koja se sastoji od n-heksana, n-heptana, noktana i njihove smeše, dalje opciono

pri čemu, alkan je n-heptan.

8. Postupak za pripremu fumarata tipa B, kristalnog oblika jedinjenja (I) prema zahtevu 2, koji obuhvata:

a) suspendovanje fumarata tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I), u H<2>O;

b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 11 dana; i

c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem i skladištenje čvrste supstance u otvorenom stanju pod ambijentalnim uslovima u trajanju od oko 4 dana.

9. Postupak za pripremu fumarata tipa E, kristalnog oblika jedinjenja (I) prema zahtevu 3, koji obuhvata:

a) rastvaranje fumarata tipa A, kristalnog oblika jedinjenja (I) u etil formatu; b) isparavanje etil formata na približno sobnoj temperaturi; i

c) izolovanje čvrste supstance.

10. Postupak za pripremu slobodne baze tipa B, kristalnog oblika jedinjenja (I) prema zahtevu 4, koji obuhvata:

a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču metil izobutil keton/cikloheksan u zapreminskom odnosu od oko 1:4;

b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na oko 5 °C u trajanju od oko 7 dana; i

c) izolovanje čvrste supstance centrifugiranjem.

11. Postupak za pripremu slobodne baze tipa F, kristalnog oblika jedinjenja (I) prema zahtevu 5, koji obuhvata:

a) suspendovanje amorfne slobodne baze jedinjenja (I) u rastvaraču acetonitril/nheptan;

b) mešanje magnetnom mešalicom brzinom od oko 1000 o/min na temperaturi oko sobne temperature u trajanju od oko 2 dana; i

c) izolovanje čvrste supstance.

12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1-5 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

13. Kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1-5 za upotrebu u lečenju ili ublažavanju hiperproliferativne bolesti, opciono pri čemu:

(a) hiperproliferativna bolest je rak; dalje opciono pri čemu:

(i) pri čemu, rak je ErbB2 pozitivan, i/ili

(ii) pri čemu, rak je izabran između raka dojke, želuca, žučnih kanala, debelog creva, mozga, pluća, NSCLC-a, pankreasa, glave i vrata, jajnika i materice; i/ili

(b) jedno ili više dodatnih jedinjenja koja imaju antikancerogena svojstva se primenjuju u kombinaciji.