RS67544B1 - Derivati hinolina kao inhibitori protein kinaze - Google Patents

Derivati hinolina kao inhibitori protein kinaze

Info

Publication number
RS67544B1
RS67544B1 RS20251288A RSP20251288A RS67544B1 RS 67544 B1 RS67544 B1 RS 67544B1 RS 20251288 A RS20251288 A RS 20251288A RS P20251288 A RSP20251288 A RS P20251288A RS 67544 B1 RS67544 B1 RS 67544B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
group
independently
Prior art date
Application number
RS20251288A
Other languages
English (en)
Inventor
Claire Amiable
Dominique Surleraux
François-Xavier Dieudonné
Thierry Louat
Sabrina Deroo
Remi Guillon
Original Assignee
Hirundo Biosciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hirundo Biosciences filed Critical Hirundo Biosciences
Publication of RS67544B1 publication Critical patent/RS67544B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Oblast pronalaska
[0005] Predmetni pronalazak je iz oblasti medicinske hemije i farmaceutskih proizvoda.
[0007] Pozadina pronalaska
[0009] Fosforilacija proteina je najčešći oblik reverzibilne posttranslacione modifikacije, sa procenjenih 50% svih proteina koji prolaze kroz fosforilaciju. Stanje fosforilacije bilo kog datog proteina kontroliše se koordinisanim dejstvom specifičnih kinaza i fosfataza koje dodaju i uklanjaju fosfat, respektivno. Konkretno, protein kinaze su vrsta protein fosfotransferaza koje dovode fosfat ATP-a do specifičnog ostatka aminokiseline. Konvencionalno se mogu podeliti u pet klasa: tirozin protein kinaze, serin/treonin protein kinaze, histidin protein kinaze, triptofan protein kinaze i aspartal/glutamoil protein kinaze.
[0011] Pokazalo se da su signalne mreže koje koriste fosforilaciju za modulaciju ciljnih aktivnosti kritično uključene u sve aspekte ćelijske funkcije, a abnormalna aktivacija fosforilacije proteina je često ili pokretač ili direktna posledica bolesti. Disregulacija kinaznog signalnog puta povezana je sa rakom, inflamatornim bolestima, kardiovaskularnim bolestima, neurodegenerativnim bolestima i metaboličkim bolestima, kroz konstitutivnu aktivaciju mnogih nizvodnih puteva, kao što su fosfatidilinozitol 3-kinaza/v- akt mišji timom virusni onkogeni homolog 1 (PIK3/AKT), mitogenom aktivirana protein kinaza/ekstracelularna signalno regulisana kinaza (MAPK/ERK) i signalni pretvarač i aktivator transkripcije 5 (STATS). Shodno tome, protein kinaze predstavljaju važne terapeutske mete.
[0013] [0004] Kod tumora, abnormalna onkogena aktivacija protein kinaza potiče od višestrukih vrsta genetskih i epigenetskih promena. Ove promene rezultiraju povećanom specifičnom aktivnošću same kinaze, njenom prekomernom ekspresijom ili gubitkom negativne regulacije što dovodi do nekontrolisanog rasta ćelija i trajnog malignog ponašanja. Signalne mreže koje deluju u ćelijama raka takođe mogu doprineti urođenoj ili stečenoj otpornosti na lečenje, jer su u stanju da stvore najčešće ili retke onkogene mutacije koje se razlikuju od tumora do tumora. Stoga je potraga za inhibitorima malih molekula koji ciljaju izmenjene molekule protein kinaze u ćelijama tumora postala glavni fokus istraživanja u akademskim krugovima i farmaceutskim kompanijama.
[0015] Takvi inhibitori mogu biti proizvodi koji su izvedeni (izolovani) iz izvora kao što su biljke, životinje ili mikroorganizmi, ili mogu biti mali molekuli koji su dizajnirani (sintetizovani).
[0017] WO 2004/022572 otkriva klase biološki aktivnih jedinjenja koja imaju interakciju sa kinazama i pripremu ovih jedinjenja.
[0019] U onkologiji trenutno postoje brojni primeri inhibitora kinaze malih molekula sa selektivnošću i odgovarajućim farmaceutskim svojstvima koji su proizveli značajnu kliničku korist. Na primer, imatinib se koristi za inhibiciju BCR-ABL1 kod hronične mijeloidne leukemije (CML) i akutne limfoblastne leukemije sa Filadelfija hromozomom; krizotinib i drugi inhibitori ALK kinaze za karcinome izazvane ALKfuzijama; lapatinib za tumore sa ERBB2/HER2 amplifikacijom; gefitinib i erlotinib za tumore sa EGFR mutacijom; i vemurafenib za tumore sa BRAF mutacijom.
[0021] I dalje postoji velika potreba za razvojem snažnih inhibitora protein kinaze koji su korisni u lečenju različitih stanja povezanih sa protein kinazom.
[0023] U tom smislu, Kubo Kazuo i dr. (Biooganic & medicinal chemistry, tom 1, broj 23, stranice 5117-5133) otkrivaju seriju derivata 4-fenoksihinolina kao snažne i selektivne inhibitore tirozin kinaze receptora faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGFr).
[0025] WO 2006/116713 otkriva supstituisane amidne derivate kao inhibitore protein kinaze za profilaksu i lečenje bolesti, kao što su bolesti posredovane sa HGF.
[0027] WO 2010/039248 otkriva metode za lečenje karcinoma sa najmanje jednim HGF-Met inhibitorom i najmanje jednim EGFR inhibitorom.
[0028] EP 3293177 otkriva inhibitor tirozin kinaze i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže.
[0030] EP 0269574 otkriva jedinjenja adenozina za upotrebu u lečenju hipertenzije, cerebrovaskularne bolesti, kardiopatije ili bubrežne insuficijencije.
[0032] WO 2003/104482 otkriva kompoziciju za moduliranje ćelijskog starenja i korisnu za lečenje Alchajmerove bolesti ili ateroskleroze, pri čemu navedena kompozicija sadrži inhibitor protein kinaze A kao što su adenozin 3',5'-ciklin fosforotiolati.
[0034] WO 1996/040705 otkriva inhibitore adenozin kinaze, jedinjenja 149-175, 413-431 i 241-266, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, upala, artritisa i raka.
[0036] WO 2001/040245 otkriva metod kardioprotekcije korišćenjem delimičnih ili potpunih agonista adenozinskog A1 receptora.
[0038] WO 2005/117882 otkriva ligande C5a receptora, za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću metaloproteinaze, kao što su artritis, rak, kardiovaskularni poremećaji, kožni poremećaji, upale ili alergijska stanja.
[0040] WO 2011/090738 A2 otkriva jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju B-RAF i B-RAF mutacije i metode za lečenje bolesti povezanih sa B-RAF i modulacijom B-RAF mutacije.
[0042] US 2009/0325945 opisuje aktivna jedinjenja, tačnije, određena jedinjenja imidazo[4,5-b]piridin-2-on i oksazolo[4,5-b]piridin-2-on i analoge koji inhibiraju RAF (npr., B-RAF) aktivnost u ćeliji, in vitro ili in vivo, inhibirajući na primer aktivnost receptora tirozin kinaze (RTK), kao što je FGFR, Tie, VEGFR i/ili Eph aktivnost, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, Tie2, VEGFR-2 i/ili EphB2 aktivnost, u ćeliji, in vitro ili in vivo.
[0044] US 2015/0182526: Ovaj dokument opisuje terapeutska jedinjenja za lečenje proliferativnih poremećaja, raka itd., a posebno određena pirido[2,3-b]pirazin-8 supstituisana jedinjenja, koja, između ostalog, inhibiraju RAF (npr. B-RAF) aktivnost i inhibiraju aktivnost receptorske tirozin kinaze (RTK).
[0045] J. Zhang et Al. (Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2011, 11, 920-946) daju pregled inhibitora VEGFR-a male molekulske mase.
[0047] WO 2017/049462 A1 otkriva novi inhibitor kinaze, kompoziciju leka, kao i upotrebu i metode za sprečavanje ili lečenje ćelijskih proliferativnih bolesti i/ili bolesti povezanih sa FLT3 i c-Kit. Ovaj dokument takođe otkriva upotrebu i metod za sprečavanje ili lečenje bolesti kao odgovor na inhibiciju FLT3 kinaze.
[0049] Međutim, uprkos rastućim naporima u razvoju novih terapija zasnovanih na inhibitorima protein kinaze, i dalje postoji potreba za inhibitorima protein kinaze koji bi mogli da prevaziđu nedostatke trenutnih terapija protein kinazom, kao što su neželjeni efekti, ograničena efikasnost, pojava rezistencije i neuspesi u pridržavanju terapije.
[0051] Rezime pronalaska
[0053] Pronalazači su iznenađujuće otkrili da upotreba inhibitora protein kinaze prema pronalasku omogućava poboljšani tretman bolesti povezanih sa disregulisanom protein kinazom, razvojem terapije koja je efikasnija, koja smanjuje neželjene efekte, koja ograničava pojavu rezistencije i koja olakšava pridržavanje terapije.
[0055] Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje (C) ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, kako je definisano prema zahtevu 1.
[0057] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži nosač i, kao aktivni sastojak, efikasnu količinu jedinjenja kako je definisano u bilo kojoj od ovde predstavljenih realizacija.
[0059] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je definisano u bilo kojoj od ovde predstavljenih realizacija, za upotrebu kao lek.
[0061] [0028] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je definisano u bilo kojoj od ovde predstavljenih realizacija za upotrebu u lečenju bolesti izabranih iz grupe koju čine: rak, metabolički poremećaji (kao što je dijabetes), inflamatorni i autoimuni poremećaji (kao što su inflamatorne bolesti creva, npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatorne bolesti pluća, reumatoidni artritis, lupus nefritis, sistemski eritematozni lupus i psorijaza i psorijatični artritis), neurološki poremećaji (kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, Šarko-Mari-Tutova neuropatija, amiotrofična lateralna skleroza i epilepsija), ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti, Sjogrenov sindrom, odbacivanje bubrežnog alografta, bolesti izazvane virusom, bolesti cirkulacije, osteoliza kostiju i osteoporoza, osteoartritis, sarkopenija, histiocitoza Langerhansovih ćelija, povreda kičmene moždine, endometrioza, astma i alergijska astma, bolesti oka (kao što su retinopatije, makularna degeneracija povezana sa starenjem i uveitis), hronični i neuropatski bol i fibro-proliferativne bolesti.
[0063] Detaljan opis pronalaska
[0065] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje (C), ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, kako je definisano prema zahtevu 1.
[0067] [0030] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<1>u jedinjenju (C), nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<1-6>cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, CF<3>, CN, OR<21>, N(R<21>)<2>, i CON(R<21>)<2>, pri čemu pomenuti alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril grupa je dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C<1-6>alkila, C<1-6>cikloalkila, heterociklila, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, i OR<21>, i svaki opcioni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>cikloalkil, heterociklil, fenil, i aralkil, pri čemu su pomenuti alkil, heterociklil, fenil i aralkil supstituenti opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, ili fenilom; poželjno R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, CN OR<21>, N(R<21>)<2>, i CON(R<21>)<2>, pri čemu je pomenuta alkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C<1-6>alkil, C<1-6>cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, i OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, opciono supstituisan sa halo ili C<3-6>cikloalkilom kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, heterociklil, heteroaril, CF<3>, CN, OR<21>, N(R<21>)<2>, i CON(R<21>)<2>, pri čemu je pomenuta heterociklil ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C<1-6>alkil, C<1-6>cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, i OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, opciono supstituisan sa halo ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0069] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>u jedinjenju (C), nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0071] [0032] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<3>u jedinjenju (C), nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-10>alkil, C<1-10>cikloalkil, heterociklil, CF<3>, CN, OR<21>, i N(R<21>)<2>, pri čemu je pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklil grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, C<1-10>alkila, C<1-10>cikloalkila, CF<3>, N(R<21>)<2>, CN, i OR<21>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-10>alkil, C<1-10>cikloalkil, heterociklil, aril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, heterociklil, aril i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, ili aril; poželjno R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CI, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. Još poželjnije, R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži F, metil ili OCH<3>.
[0073] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<4>u jedinjenju (C) je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, i C<2-5>alkenil, pri čemu su pomenuti alkil i alkenil opciono supstituisani sa atomom halogena. Poželjnije, svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil i slično. Još poželjnije, R<4>je vodonik.
[0075] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R'<4>u jedinjenju (C) je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, i C<2-5>alkenil, pri čemu su pomenuti alkil i alkenil opciono supstituisani sa atomom halogena. Poželjnije, svaki R'<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil i slično. Još poželjnije, R'<4>je vodonik.
[0077] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, p je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0079] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, q je ceo broj u opsegu od 0 do 1.
[0081] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, r je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0083] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, x je ceo broj u opsegu od 0 do 4. Poželjnije, x je ceo broj jednak 0, 1 ili 2. Još poželjnije, x je ceo broj jednak 0 ili 1. Još poželjnije, x je ceo broj jednak 1.
[0085] Dalje se razume da sve preferencije i preferirane realizacije navedene gore, važe i za sve dalje realizacije, kao što je opisano u nastavku.
[0087] [0040] U jednoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje (C) prema formuli (IIa) do (IXa) kako je definisano u zahtevu 1 ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, koristi se u lečenju bolesti posredovane protein kinazom, pri čemu je protein kinaza izabrana iz grupe koja sadrži CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa), ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB alfa), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/ciklin B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gama 2), CSNK2A1 (CK2 alfa 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 beta), IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alfa), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC beta I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), RTK, SRC, SYK, i TEK (Tie2). Poželjno je da je protein kinaza izabrana iz grupe koja se sastoji od CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa).
[0089] Prema jednoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, poželjno je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (IIa) do (IXa) [u daljem tekstu jedinjenje (C) klase (I)]:
[0091]
[0092]
[0095] pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R'<4>, p, q, r, x imaju isto značenje kao što je gore definisano i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu:
[0097] ● T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0099] ● svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>,
[0102] 1
[0103] nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0105] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0107] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0109] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0111] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu pomenuti C<1-5>alkil, C<2->
[0112] <15>alkenil i C<2-15>alkinil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0114] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH<2>CH<2>O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0116] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0118] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0120] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
[0121] <6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0123] ● svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0125] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0128] 1
[0129] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, je jedinjenje sa formulama (IIa) do (IXa) pri čemu:
[0131] ● svaki R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-4>alkenil, C<2-4>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki q je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0133] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, CN, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O, i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, i heterociklil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-15>alkil, CF<3>, N(R<21>)<2>, CN, ili OR<21>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, aril, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki r je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
[0135] svaki R<4>i R'<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, i C<2-6>alkenil, pri čemu su pomenuti C<1-6>alkil, i C<2-6>alkenil opciono supstituisani sa atomom halogena, i x je ceo broj u opsegu od 0 do 7;
[0137] T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0139] svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0141] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0143] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0145] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0147] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu su pomenuti C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0150] 1
[0151] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1->
[0152] <4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH<2>CH<2>O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0154] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0156] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe
[0159] 1
[0160] koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0162] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
[0163] <6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0165] svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril,
[0168] 1
[0169] i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0171] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0173] Prema jednoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, poželjno je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (IIa-a) do (IXa-a) [u daljem tekstu, jedinjenja (C) klase (I)]:
[0175]
[0179] 1
[0180]
[0183] pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R'<4>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, q, r, x, n1, n2, n3, n4, m, n imaju isto značenje kao što je gore definisano za formule (IIa) do (IXa) i veza sa crticom predstavlja opcionu dvostruku vezu, i pri čemu:
[0185] ● p1 je ceo broj u opsegu od 0 do 3
[0187] ● R'<1>je izabran iz grupe koja sadrži (R'<1>-a) do (R'<1>-d):
[0190] 1
[0191]
[0194] pri čemu:
[0196] o svaki od X, Y i Z nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-6>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki od X, Y i Z, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0198] ● svaki R<b1>, nezavisno i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CN, COR<11>, CON(R<11>)<2>, i OR<11>, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži heterociklil, OR<11>, NR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-6>alkil; svaki p1 je ceo broj u opsegu od 0 do 3.
[0200] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0203] 2
[0204] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, je jedinjenje sa formulama (IIa-a) do (IXa-a) pri čemu:
[0206] ● svaki R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-4>alkenil, C<2-4>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki q je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0208] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, CN, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O, i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, i heterociklil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-15>alkil, CF<3>, N(R<21>)<2>, CN, ili OR<21>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, aril, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki r je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
[0209] svaki R<4>i R'<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, i C<2-6>alkenil, pri čemu pomenuti C<1-6>alkil, i C<2-6>alkenil su opciono supstituisani sa atomom halogena, i x je ceo broj u opsegu od 0 do 7;
[0211] T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0213] svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0215] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0217] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0219] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0221] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu pomenuti C<1-5>alkil, C<2->
[0222] <15>alkenil i C<2-15>alkinil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0224] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1->
[0225] <4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH<2>CH<2>O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0227] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0229] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C-
[0232] 2
[0233] R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0235] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
[0236] <6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0238] svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0240] ● veza sa crticom predstavlja opcionu dvostruku vezu
[0242] ● R'<1>je izabran iz grupe koja sadrži (R'<1>-a) do (R'<1>-d):
[0244]
[0247] pri čemu:
[0249] o svaki od X, Y i Z nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-6>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki od X, Y i Z, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0251] o svaki R<b1>, nezavisno i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CN, COR<11>, CON(R<11>)<2>, i OR<11>, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži heterociklil, OR<11>, NR<11>i pri čemu je svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-6>alkil; svaki p1 je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
[0254] 2
[0255] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0257] Poželjna jedinjenja klase (I) su izabrana iz onih sa formulama (IIa-1) do (IXa-1) ovde u nastavku:
[0259]
[0263] 2
[0264]
[0267] pri čemu, R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n imaju isto značenje kao što je gore definisano za formule (IIa) do (IXa) i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu
[0269] ● svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-4>alkil, ili cikloalkil; poželjno vodonik, metil, etil, propil, butil, terc-butil ili izo-butil;
[0271] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0274] 2
[0275] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, je jedinjenje sa formulama (IIa-1) do (IXa-1) pri čemu:
[0277] ● svaki R<1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-4>alkenil, C<2-4>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
[0279] ● svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-4>alkil, ili cikloalkil; poželjno vodonik, metil, etil, propil, butil, terc-butil ili izo-butil;
[0281] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil,
[0284] 2
[0285] izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0287] T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0289] svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0291] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0293] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0295] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0297] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu pomenuti C<1-5>alkil, C<2->
[0298] <15>alkenil i C<2-15>alkinil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0300] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil,
[0303] 2
[0304] alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1->
[0305] <4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH<2>CH<2>O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0307] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0309] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0310] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
[0311] <6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0313] svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0316] 1
[0317] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0319] U jednoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenja (C) klase (I) su izabrana iz onih formule (II-a) i (IX-a).
[0321] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema ovom pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (IIa-1-1) ovde u nastavku:
[0323]
[0326] pri čemu:
[0328] ● svaki R"<1>i R‴<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i OR<21>, pri čemu svaki R<21>je nezavisno C<1-4>alkil;
[0330] ● svaki R'<3>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-4>alkil;
[0332] ● svaki R"<4>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil.
[0334] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema ovom pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIIa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (IIIa-1-1) i (IIIa-1-2) ovde u nastavku:
[0337] 2
[0338]
[0341] pri čemu:
[0343] ● svaki R"<1>i R‴<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-4>alkil, heterociklil izabran iz grupe koja sadrži azetidinil i pirolidinil, heteroaril izabran iz grupe koja sadrži imidazolil, pirazolil, triazolil, i pirimidinil, CN, N(R<21>)<2>i OR<21>, pri čemu svaki R<21>je nezavisno vodonik, C<1-4>alkil, ili ciklopropil;
[0345] ● svaki R'<3>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-4>alkil, ili OR<21>, pri čemu R<21>je C<1-4>alkil;
[0347] ● svaki R"<4>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil;
[0349] ● svaki R<5>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, heterociklil izabran iz grupe koja sadrži morfolinil, azetidinil, heteroaril kao što je furanil, CF<3>, CN, COR<21>, CON(R<21>)<2>, C(O)OR<21>, OR<21>i OCH2CH2O, pri čemu svaki R<21>je nezavisno vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, izo-butil, heterociklil izabran iz grupe koja sadrži azetidinil, morfolinil;
[0351] ● n'4 je ceo broj jednak 0, 1 ili 2.
[0353]
[0356] pri čemu:
[0358] o svaki R"<1>i R‴<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-4>alkil, azetidinil, heteroaril izabran iz grupe koja sadrži furanil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, i pirimidinil, CF<3>, CN, N(R<21>)<2>, CON(R<21>)<2>i OR<21>, pri čemu svaki R<21>je nezavisno vodonik, C<1-4>alkil opciono supstituisan sa halo ili ciklopropilom;
[0360] o svaki R'<3>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-4>alkil;
[0362] o svaki R"<4>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil;
[0364] o svaki R<5>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, cikloalkil kao što je ciklopropil, i heteroaril izabran iz grupe koja sadrži furanil, CN, COR<21>, CON(R<21>)<2>, COOR<21>, i OR<21>, pri čemu svaki R<21>je nezavisno vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, izo-butil, alkil opciono supstituisan sa halo, cikloalkil izabran iz grupe koja sadrži ciklopropil i ciklobutil; n'4 je ceo broj jednak 0, 1, 2 ili 3.
[0366] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema ovom pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IVa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulom (IVa-1-1) ovde u nastavku:
[0368]
[0371] pri čemu:
[0373] ● svaki R", i R‴<1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, i OR<21>, pri čemu R<21>je C<1-4>alkil;
[0375] ● svaki R'<3>je C<1-4>alkil.
[0377] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema ovom pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IVa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulom (Va-1-1) ovde u nastavku:
[0380] 4
[0381]
[0384] pri čemu:
[0386] ● svaki R", i R‴<1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik i OR<21>, pri čemu R<21>je C<1-4>alkil;
[0388] ● svaki R'<3>je C<1-4>alkil.
[0390] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema ovom pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (VIIa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulom (VIIa-1-1) ovde u nastavku:
[0392]
[0395] pri čemu:
[0397] ● svaki R", i R‴<1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, i OR<21>, pri čemu R<21>je C<1-4>alkil;
[0399] ● E je izabran iz grupe koja sadrži N-R<5>i O, pri čemu R<5>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik ili C<1-4>alkil;
[0401] ● R'<3>je C<1-4>alkil;
[0403] ● R<4>je vodonik;
[0405] ● R<6>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, i C<1-4>alkil.
[0406] Poželjna jedinjenja klase (I) su izabrana iz onih sa formulama (IIa-a1) do (IXa-a1) ovde u nastavku:
[0407]
[0408]
[0411] pri čemu R<1>, R'<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p1, n1, n2, n3, n4, m, n imaju isto značenje kao što je gore definisano za formule (IIa-a) do (IXa-a) i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu:
[0413] ● svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-4>alkil, ili cikloalkil; poželjno vodonik, metil, etil, propil, butil, terc-butil ili izo-butil;
[0415] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0417] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0419] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, je jedinjenje sa formulama (IIa-a1) do (IXa-a1) pri čemu:
[0421] ● R<1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-4>alkenil, C<2-4>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p1 je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
[0423] ● R'<1>je izabran iz grupe koja sadrži (R'<1>-a) do (R'<1>-d):
[0425]
[0428] pri čemu:
[0429] o svaki od X, Y i Z nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-6>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>, i svaki supstituent alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril ili aralkil je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; poželjno svaki od X, Y i Z, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0431] o svaki R<b1>, nezavisno i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CN, CF<3>, COR<11>, CON(R<11>)<2>, NR<11>, i OR<11>, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži heterociklil, OR<11>, NR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-6>alkil; svaki p1 je ceo broj u opsegu od 0 do 3.
[0433] o veza sa crticom predstavlja opcionu dvostruku vezu
[0435] svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil;
[0436] svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-4>alkil, ili cikloalkil; poželjno vodonik, metil, etil, propil, butil, terc-butil ili izo-butil;
[0438] T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0440] svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0442] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0444] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0446] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0448] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu pomenuti C<1-5>alkil, C<2->
[0449] <15>alkenil i C<2-15>alkinil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0451] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O,
[0454] 4
[0455] COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1->
[0456] <4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH2CH2O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0458] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0460] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0462] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
[0463] <6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0465] svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0467] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0469] Poželjna jedinjenja klase (I) su izabrana iz onih sa formulama (Xa-1) do (XVIIa-1) ovde u nastavku:
[0471]
[0475] 4
[0476]
[0479] pri čemu, R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n imaju isto značenje kao što je gore definisano za formule (IIa) do (IXa) i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu
[0481] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0482] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, je jedinjenje sa formulama (Xa-1) do (XVIIa-1) pri čemu:
[0484] ● svaki R<1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-4>alkenil, C<2-4>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
[0486] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0489] 4
[0490] T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0492] svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0494] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0496] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0498] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0500] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu su pomenuti C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0502] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu je svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju,
[0505] 4
[0506] izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu je svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu je svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1->
[0507] <4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH2CH2O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0509] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0511] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0513] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril,
[0516] 4
[0517] aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu je svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu je svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu je svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0519] svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0522] 4
[0523] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0525] Poželjna jedinjenja klase (I) su izabrana iz onih sa formulama (XVIIIa-1) do (XXVa-1) ovde u nastavku:
[0527]
[0531] 4
[0532]
[0535] pri čemu, R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n imaju isto značenje kao što je gore definisano za formule (IIa) do (IXa) i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu
[0537] ● svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0539] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) za upotrebu kao inhibitor kinaze, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, je jedinjenje sa formulama (XVIIIa-1) do (XXVa-1) pri čemu:
[0540] svaki R<1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1->6 alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu je svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-4>alkenil, C<2-4>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu je svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
[0542] svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; poželjnije R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, Cl, Br, F, OMe, N(R<21>)<2>, i C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
[0544] T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; poželjno T je izabran od CH<2>ili O;
[0546] svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono
[0549] 1
[0550] supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjno U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-halo, C-R ili N; i poželjno R je vodonik ili C<1-4>alkil, poželjnije U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C-R ili N; i poželjnije R je vodonik;
[0552] svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkila ili cikloalkila; poželjno D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju od C, C-R ili N, a poželjno R je vodonik;
[0554] m je ceo broj jednak 1 ili 2;
[0556] n je ceo broj jednak 0 ili 1;
[0558] svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu pomenuti C<1-5>alkil, C<2->
[0559] <15>alkenil i C<2-15>alkinil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5; poželjno R<a1>je vodonik ili C<1-5>alkil;
[0561] svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil,
[0564] 2
[0565] aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-4>alkil, cikloalkil i heterociklil; još poželjnije, svaki R<a2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1->
[0566] <4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, OCH2CH2O, COOH, COO(C<1-4>alkil), CO(heterociklil), CO(C<1-4>alkil), CONH(C<1-4>alkil), i CONH(cikloalkil); svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0568] svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je svaki izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0570] svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>; poželjno svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran od C-R, O i NR<7'>, pri čemu R<7'>je izabran od vodonika ili C<1-4>alkila i R je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0572] svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
[0573] <6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OR<11>, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; još poželjnije, svaki R<a4>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, OC<1-4>alkil, C<1-4>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, CF<3>, CN, OCH<2>O, i OCH<2>CH<2>O; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4; poželjno svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
[0575] ● svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; poželjnije, svaki R<a3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril; još poželjnije, R<a3>je C<1-4>alkil, svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2.
[0577] pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
[0580] 4
[0581] Poželjna jedinjenja klase (I) su izabrana iz onih sa formulama (XXVla-1) do (XXXIIIa-1) ovde u nastavku:
[0582]
[0583]
[0586] pri čemu, R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n imaju isto značenje kao što je gore definisano za formule (IIa) do (IXa) i veza sa crticom predstavlja opcionu dvostruku vezu.
[0588] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (XXXIV) do (XLII) ovde u nastavku:
[0590]
[0591]
[0593] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIIa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (XLIII) do (CXCVIII-39) ovde u nastavku:
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0600] 
[0601]
[0604] 
[0605]
[0606]
[0609] 
[0610]
[0611]
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616]
[0619] 
[0620]
[0623] 
[0624]
[0625]
[0628] 
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0638] 
[0639]
[0642] 
[0643]
[0644]
[0647] U poželjnijem obliku ovog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIa-1), ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer je jedinjenje formule (LXI), (LXIII), (LXXII), (LXXIV)-(LXXXV), (LXXXVI), (CXIII), (CLXXXVI), (CLXXXVIII), (CXC)-(CXCVI), (CXCVII-6)-(CXCVII-7), (CXCVII-16)-(CXCVII-17), (CXCVII-19)-(CXCVII-
[0650] 4
[0651] 20), (CXCVII-27), (CXCVII-33)-(CXCVII-35), ili (CXCVII-37)-(CXCVII-38) ovde u nastavku:
[0652]
[0653]
[0654]
[0655]
[0656] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C) prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIIa-a1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CXCVIII-1) do (CXCVIII-90) ovde u nastavku:
[0658]
[0659]
[0660]
[0663] 
[0664]
[0667] 
[0668]
[0669]
[0672] 
[0673]
[0674]
[0675]
[0676]
[0677]
[0678]
[0681] U poželjnijem obliku ovog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IIIa-a1), ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer je jedinjenje formule (CXCVIII-3), (CXCVIII-7), (CXCVIII-11), (CXCVIII-16), (CXCVIII-19)-(CXCVIII-21), (CXCVIII-23)-(CXCVIII-26), (CXCVIII-28)-(CXCVIII-31), (CXCVIII-33)-(CXCVIII-39), (CXCVIII-42)-(CXCVIII-47), (CXCVIII-49), (CXCVIII-51)-(CXCVIII-53), (CXCVIII-56), (CXCVIII-59), (CXCVIII-62), (CXCVIII-66), (CXCVIII-67), (CXCVIII-70), (CXCVIII-71), (CXCVIII-73)- (CXCVIII-75), (CXCVIII-81)-(CXCVIII-86), ili (CXCVIII-88)-(CXCVIII-90) ovde u nastavku:
[0683]
[0687] 1
[0688]
[0691] 11
[0692]
[0695] 
[0696]
[0699] 
[0700]
[0703] 
[0704]
[0707] 
[0708]
[0711] 
[0712]
[0715] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IVa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CXCIX) do (CCI) ovde u nastavku:
[0717]
[0720] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (Va-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulom (CCII) ili (CCIII) ovde u nastavku:
[0722]
[0726] 1
[0727] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (Vla-1) je jedinjenje prema formuli (CCIV) ovde u nastavku:
[0729]
[0732] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (VIIa-1) je jedinjenje prema formuli (CCIV-1) do (CCIV-6) ovde u nastavku:
[0734]
[0738] 1
[0739]
[0742] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (VIIIa-1) je jedinjenje prema formuli (CCV) ovde u nastavku:
[0744]
[0747] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (IXa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CCVI) do (CCXIV) ovde u nastavku:
[0749]
[0753] 1
[0754]
[0757] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (Xla-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CCXV) do (CCXIX) ovde u nastavku:
[0759]
[0763] 11
[0764]
[0767] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (XVIIIa-1) je jedinjenje sa formulom (CCXX) ovde u nastavku:
[0769]
[0772] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (XXIIIa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CCXXI) do (CCXXIV) ovde u nastavku:
[0773]
[0775] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (XXIVa-1) je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CCXXV) do (CCXXXII) ovde u nastavku:
[0776]
[0779] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze prema opštoj formuli (XXVIIa-1) je jedinjenje sa formulom (CCXXXIII) ovde u nastavku:
[0781]
[0784] U poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenje (C), prema pronalasku, za upotrebu kao inhibitor kinaze je jedinjenje izabrano među onima sa formulama (CCXXXIV) do (CCXXXVII) ovde u nastavku:
[0787] 11
[0788]
[0791] Dalje se razume da sve definicije i preferencije kao što je opisano za jedinjenje (C) gore podjednako važe za ovo oličenje i sve dalje realizacije, kao što je opisano u nastavku.
[0793] Kako je korišćeno u pretodnom i daljem tekstu, primenjuju se sledeće definicije, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0795] Termin halo - sam ili u kombinaciji označava sve halogene, odnosno hloro (Cl), bromo (Br), fluoro (F), jodo (I).
[0797] [0080] Termin alkil - sam ili u kombinaciji, označava radikal izveden iz alkana koji sadrži od 1 do 15 atoma ugljenika, osim ako nije drugačije naznačeno, na primer C<F-G>alkil definiše ravnolančani ili razgranati alkil radikal koji ima od F do G atoma ugljenika, npr. C<1-4>alkil definiše ravnolančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika kao što su na primer metil, etil, 1-propil, 2-propil, I-butil, 2-butil, 2-metil-1-propil. Alkil grupa može biti ravnolančani alkil ili razgranati alkil. Poželjno, Poželjno je da ravnolančane ili razgranate alkil grupe sadrže od 1-10, poželjnije 1 do 8, još poželjnije 1-6 i najpoželjnije 1-4 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil i slično. Alkil takođe uključuje ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži ili je prekinuta cikloalkilnim delom. Ravnolančana ili razgranata alkil grupa je vezana na bilo kojoj dostupnoj tački da bi se dobilo stabilno jedinjenje. Primeri za ovo uključuju, ali nisu ograničeni na, 4-(izopropil)-cikloheksiletil ili 2-metil-ciklopropilpentil.
[0799] Termin alkenil - sam ili u kombinaciji, označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonik koji sadrži 2-15, poželjnije 2-10, još poželjnije 2-8, najpoželjnije 2-4, atoma ugljenika, osim ako nije drugačije naznačeno, i najmanje jednu, poželjno 1-3, poželjnije 1-2, najpoželjnije jednu, dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, izopropenil, butenil, cikloheksenil, cikloheksenilalkil i slično. Alkenil takođe obuhvata ravnolančanu ili razgranatu alkenil grupu koja sadrži ili je prekinuta sa cikloalkil delom. Dvostruke veze ugljenik-ugljenik mogu biti sadržane unutar cikloalkil dela, sa izuzetkom ciklopropila, ili unutar ravnolančanog ili razgranatog dela.
[0801] Termin alkinil - sam ili u kombinaciji, označava ravni ili razgranati ugljovodonik koji sadrži 2-15, poželjnije 2-10, još poželjnije 2-8, najpoželjnije 2-4, atoma ugljenika koji sadrže najmanje jednu, poželjno jednu, trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, propinil, butinil i slično.
[0803] Termin aril - sam ili u kombinaciji, označava fenil, naftil ili antracenil, opciono karbocikličan, kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom, poželjno sa 5-7, poželjnije 5-6, članova prstena i/ili opciono supstituisan sa 1 do 5 grupa ili supstituentom. Aril može biti opciono supstituisan, pri čemu je supstituent vezan u jednoj tački za aril ili pri čemu je supstituent vezan u dve tačke za aril, formirajući biciklični sistem, npr. benzodioksol, benzodioksan, benzimidazol.
[0805] Termin heteroaril - sam ili u kombinaciji, označava monocikličnu aromatičnu prstenastu strukturu koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, ili bicikličnu aromatičnu grupu koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe O, S i N, i opciono
[0808] 11
[0809] supstituisana sa 1 do 5 grupa ili supstituenata. Heteroaril takođe uključuje oksidovani S ili N, kao što su sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijarnog azota u prstenu. Atom ugljenika ili azota je tačka vezivanja heteroaril prstenaste strukture tako da se zadržava stabilan aromatični prsten. Preciznije, termin heteroaril obuhvata, ali nije ograničen na, piridil, furanil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, pirimidinil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, benzoksazolil, hinolil, izohinolil, benzimidazolil, benzizooksazolil, benzotiofenil, dibenzofuran i benzodiazepin-2-on-5-il, i slično.
[0811] Termin heterociklil - sam ili u kombinaciji, namenjen je da označi zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i sadrži 1 ili 2 heteroatoma, svaki nezavisno izabran od O, S, P ili N, i opciono su benzo kondenzovani ili kondenzovani heteroaril sa 5-6 članova prstena i/ili su opciono supstituisani kao u slučaju cikloalkila. Heterociklil takođe obuhvata oksidovani S ili N, kao što su sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijarnog azota prstena. Tačka vezivanja je na atomu ugljenika ili azota. U svakom slučaju, heterociklil može biti kondenzovan sa arilom da bi se formirao biciklični sistem prstena.
[0813] Termin cikloalkil se odnosi na cikličnu ili policikličnu alkil grupu koja sadrži 3 do 7 atoma ugljenika. Poželjno je da cikloalkil grupe budu monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistemi sa 3-6 članova prstena po prstenu, kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil i slično.
[0815] Termin aralkil odnosi se na organska jedinjenja koja sadrže aromatično jezgro za koje je vezan alkil radikal. Ovi alkil radikali uključuju radikale metil, etil, propil, butil, oktil itd. Stoga se smatra da termin aralkil obuhvata aralkil ugljovodonike kao što su alkil benzeni i različiti alkil naftaleni. Iz ove definicije termina aralkil jedinjenje vidi se da termin obuhvata jedinjenja kao što su benzil, tri izomerna ksilila, dva izomerna trimetil benzena, etil benzen, pmetil bifenil, α-metil naftalen itd.
[0817] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži nosač i kao aktivni sastojak efikasnu količinu jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-
[0820] 11
[0821] (XXXIla-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, i kako je definisano u bilo kojoj od ovde predstavljenih realizacija.
[0823] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, i kako je definisano u bilo kojoj od ovde predstavljenih realizacija, za upotrebu kao lek.
[0825] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, i kako je definisano u bilo kojoj od ovde predstavljenih realizacija, za upotrebu u lečenju bolesti izabrane iz grupe: rak, metabolički poremećaji (kao što je dijabetes), inflamatorni i autoimuni poremećaji (kao što su inflamatorne bolesti creva, npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatorne bolesti pluća, reumatoidni artritis, lupus nefritis, sistemski eritematozni lupus i psorijaza i psorijatični artritis), neurološki poremećaji (kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, Šarko-Mari-Tutova neuropatija, amiotrofična lateralna skleroza i epilepsija), ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti, Sjogrenov sindrom, odbacivanje bubrežnog alografta, bolesti izazvane virusom, cirkulatorne bolesti, osteoliza kostiju i osteoporoza, osteoartritis, sarkopenija, bolest Langerhansovih ćelija histiocitoza, povreda kičmene moždine, endometrioza, astma i alergijska astma, očne bolesti (kao što su retinopatije, makularna degeneracija povezana sa starenjem i uveitis), hronični i neuropatski bol i fibro-proliferativne bolesti.
[0827] Treba napomenuti da položaji radikala na bilo kom delu molekula korišćenom u definicijama mogu biti bilo gde na tom delu, sve dok je hemijski stabilan.
[0829] Radikali korišćeni u definicijama promenljivih uključuju sve moguće izomere, osim ako nije drugačije naznačeno. Na primer, piridil obuhvata 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil; pentil uključuje 1-pentil, 2-pentil i 3-pentil.
[0831] Kada se bilo koja promenljiva pojavljuje više puta u bilo kojoj komponenti, svaka definicija je nezavisna. Kad god se u daljem tekstu koristi termin „jedinjenja (C)“ ili
[0834] 11
[0835] „predmetna jedinjenja“ ili slični termini, podrazumeva se da obuhvata sva jedinjenja (C), N-okside, adicione soli i stereohemijski izomerne oblike. Jedna otelotvorenje obuhvata jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) ili bilo koju podgrupu ovde pomenutih jedinjenja formule (IIa-a)-(IXaa), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1), kao i njihove N-okside, soli, kao moguće stereoizomerne oblike. Druga realizacija obuhvata jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa), ili bilo koju podgrupu ovde pomenutih jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIaa1)-(IXa-a1), kao i njihove soli kao moguće stereoizomerne oblike.
[0837] Jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, ima nekoliko centara hiralnosti i postoje kao stereohemijski izomerni oblici. Termin „ stereohemijski izomerni oblici“, kako se ovde koristi, definiše sva moguća jedinjenja sastavljena od istih atoma vezanih istim nizom veza, ali sa različitim trodimenzionalnim strukturama koje nisu zamenljive, koje može posedovati jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto.
[0839] Osim ako nije drugačije pomenuto ili naznačeno, hemijska oznaka jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenja bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika, koje može posedovati pomenuto jedinjenje. Navedena smeša može da sadrži sve dijastereomere i/ili enantiomere osnovne molekularne strukture pomenutog jedinjenja. Svi stereohemijski izomerni oblici jedinjenja ovog pronalaska, kako u čistom obliku, tako i pomešani jedni sa drugima, treba da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0841] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, i intermedijeri kako je ovde pomenuto, definišu se kao izomeri suštinski slobodni od drugih enantiomernih ili dijastereomernih oblika iste osnovne molekulske strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Naročito, termin "stereoizomerno čisto" odnosi se na jedinjenja ili intermedijere koji imaju stereoizomerni višak od najmanje 80% (tj. minimum 90% jednog izomera i maksimalno 10% ostalih mogućih
[0844] 11
[0845] izomera) do stereoizomernog viška od 100% (tj. 100% jednog izomera i nijednog drugog), posebno, jedinjenja ili intermedijere koji imaju stereoizomerni višak od 90% do 100%, još posebnije koji imaju stereoizomerni višak od 94% do 100% i najposebnije koji imaju stereoizomerni višak od 97% do 100%. Termini "enantiomerno čisto" i "dijastereomerno čisto" treba shvatiti na sličan način, ali tada imajući u vidu enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak dotične smeše.
[0847] stereoizomerni oblici jedinjenja i intermedijera ovog pronalaska mogu se dobiti postupcima primene poznatim u struci. Na primer, enantiomeri se mogu razdvojiti jedni od drugih selektivnom kristalizacijom njihovih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri za to su vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina i kamforsulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri se mogu razdvojiti hromatografskim tehnikama korišćenjem hiralnih stacionarnih faza. Pomenuti čisti stereohemijski izomerni oblici mogu se takođe izvesti iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno je da se, ako je željen specifičan stereoizomer, pomenuto jedinjenje sintetiše stereospecifičnim metodama pripreme. Ove metode će povoljno koristiti enantiomerno čiste polazne materijale.
[0849] Dijastereomerni racemati jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kao što je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kao što je ovde pomenuto, mogu se dobiti odvojeno konvencionalnim metodama. Odgovarajuće metode fizičkog razdvajanja koje se mogu povoljno koristiti su, na primer, selektivna kristalizacija i hromatografija, npr. kolonska hromatografija.
[0851] Za neka od jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (Ia-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, N-okside, soli, solvate i intermedijere koji se koriste u njihovoj pripremi, apsolutna stereohemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena.
[0853] Specijalista u ovoj oblasti je u stanju da odredi apsolutnu konfiguraciju takvih jedinjenja koristeći metode poznate u struci, kao što je, na primer, difrakcija X-zraka.
[0856] 11
[0857] Predmet ovog pronalaska je takođe namenjen da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju u jedinjenju (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenju bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika obuhvataju C-13 i C-14.
[0859] Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, su one u kojima je kontra-jon farmaceutski prihvatljiv, a koje soli se mogu nazvati farmaceutski prihvatljivim kiselim i baznim adicionim solima. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu naći upotrebu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, uključene su u obim ovog pronalaska.
[0861] Farmaceutski prihvatljive soli dobijene adicijom kiselina i baza, kao što je gore pomenuto, treba da obuhvate terapeutski aktivne netoksične oblike soli dobijene adicijom kiselina i baza, koje mogu da grade jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kao što je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kao što je ovde pomenuto. Farmaceutski prihvatljive soli dobijene adicijom kiselina mogu se pogodno dobiti tretiranjem baznog oblika odgovarajućom kiselinom u anjonskom obliku. Odgovarajući anjoni obuhvataju, na primer, trifluoroacetat, acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamsiliat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat ( embonat ), pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, trietiodid i slično. Izabrani kontrajon može se uvesti korišćenjem jonoizmenjivačkih smola. Nasuprot tome, pomenuti oblici soli mogu se pretvoriti tretmanom odgovarajućom bazom u oblik slobodne baze.
[0864] 12
[0865] Jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, koja sadrže kiseli proton, takođe se mogu pretvoriti u njihove netoksične oblike metalnih ili aminskih adicionih soli tretmanom sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama u obliku katjona. Odgovarajuće bazne soli obuhvataju one formirane sa organskim katjonima kao što su benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain i slično; i one formirane sa metalnim katjonima kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i slično. Nasuprot tome, pomenuti oblici soli mogu se pretvoriti tretmanom sa odgovarajućom kiselinom u slobodni oblik.
[0867] Termin adiciona so, kako se koristi gore, takođe obuhvata solvate koje jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, kao i njihove soli, mogu da formiraju. Takvi solvati su, na primer, hidrati, alkoholati i slično.
[0869] -oksidni oblici ovog jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIaa1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, treba da obuhvataju jedinjenja formule (I) pri čemu je jedan ili više atoma azota oksidovano u takozvani N-oksid.
[0871] Treba razumeti da jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIaa1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, može imati svojstva vezivanja metala, helatiranja, formiranja kompleksa i stoga može postojati kao metalni kompleksi ili metalni helati. Takvi metalizovani derivati jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, treba da budu uključeni u obim ovog pronalaska.
[0873] Neka od jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, mogu takođe postojati u svom tautomernom obliku. Takvi oblici, iako nisu eksplicitno naznačeni u gornjoj formuli, treba da budu uključeni u obim ovog pronalaska.
[0874] U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIaa1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Terapeutski efikasna količina u ovom kontekstu je količina dovoljna da profilaktički deluje protiv, da stabilizuje ili smanji bolesti posredovane protein kinazama kod bolesnih subjekata ili subjekata koji su u riziku od bolesti, posebno protein kinaza izabrana iz grupe koja sadrži CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa), ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB alfa), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/ciklin B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gama 2), CSNK2A1 (CK2 alfa 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 beta), IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alfa), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC beta I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, i TEK (Tie2). Poželjno je da je protein kinaza izabrana iz grupe koja sadrži CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa).
[0876] Primeri bolesti posredovanih protein kinazama obuhvataju, posebno, bolesti posredovane protein kinazama, obuhvatajući, posebno, rak, metaboličke poremećaje (kao što je dijabetes), inflamatorne i autoimune poremećaje (kao što su inflamatorne bolesti creva, npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatorne bolesti pluća, reumatoidni artritis, lupus nefritis, sistemski eritematozni lupus i psorijaza i psorijatični artritis), neurološke poremećaje (kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, Šarko-Mari-Tutova neuropatija, amiotrofična lateralna skleroza i epilepsija), aterosklerozu i kardiovaskularne bolesti, Sjogrenov sindrom, odbacivanje bubrežnog alografta, virusne bolesti, bolesti cirkulatora, osteoliza kostiju i osteoporoza, osteoartritis, sarkopenija, histiocitoza Langerhansovih ćelija, povreda kičmene moždine, endometriozu, astmu i alergijsku astmu, bolesti oka (kao što su retinopatije, makularna degeneracija povezana sa starenjem i uveitis), hronični i neuropatski bol i fibro-proliferativne bolesti.
[0878] [0111] U postupku pripreme farmaceutske kompozicije kako je ovde pomenuto, postupak obuhvata temeljno mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa), kako je ovde pomenuto, ili jedinjenja bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto.
[0880] Stoga, jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, može se formulisati u različite farmaceutske oblike za potrebe primene. Kao odgovarajuće kompozicije mogu se navesti sve kompozicije koje se obično koriste za sistemsku primenu lekova. Za pripremu farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, opciono pored toga u obliku soli ili metalnog kompleksa, kao aktivnog sastojka, kombinuje se u temeljnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi za primenu. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u jedinstvenom doznom obliku pogodnom, posebno, za oralnu, rektalnu, perkutanu primenu ili primenu parenteralnom injekcijom. Na primer, prilikom pripreme kompozicija u oralnom doznom obliku, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, maziva, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično u slučaju prahova, pilula, kapsula i tableta.
[0882] Zbog jednostavnosti primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oralne dozne jedinične oblike, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će obično sadržati sterilnu vodu, barem velikim delom, mada se mogu uključiti i drugi sastojci, na primer, za poboljšanje rastvorljivosti. Mogu se pripremiti injekcioni rastvori, na primer, u kojima nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smešu fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Injekcione suspenzije se takođe mogu pripremiti u kom slučaju se mogu koristiti odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično. Takođe su uključeni preparati u čvrstom obliku, koji su namenjeni da se, neposredno pre upotrebe, pretvore u tečne preparate. U kompozicijama pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži sredstvo za poboljšanje penetracije i/ili odgovarajuće sredstvo za kvašenje, opciono kombinovano sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode u manjim razmerama, pri čemu aditivi ne uvode značajan štetan efekat na kožu.
[0885] 12
[0886] Jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, iz ovog pronalaska može se takođe primenjivati putem oralnog inhalacionog sistema ili insuflacije pomoću metoda i formulacija koje se koriste u struci za primenu na ovaj način. Dakle, generalno, jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIaa1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, može se primenjivati u pluća u obliku rastvora, suspenzije ili suvog praha, pri čemu je rastvor poželjniji. Bilo koji sistem razvijen za isporuku rastvora, suspenzija ili suvih prahova putem oralnog udisanja ili insuflacije je pogodan za primenu ovih jedinjenja.
[0888] Dakle, u ovom pronalasku farmaceutska kompozicija može biti prilagođena za primenu inhalacijom ili insuflacijom kroz usta, koja sadrži jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno je da se jedinjenja ovog pronalaska primenjuju putem inhalacije rastvora u nebulizovanim ili aerosolizovanim dozama.
[0890] Posebno je povoljno formulisati gore pomenute farmaceutske kompozicije u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doziranja. Jedinična doza, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doza su tablete (obuhvatajući tablete sa zarezom ili obložene tablete), kapsule, pilule, supozitorije, kesice praha, vafle, rastvori ili suspenzije za injekcije i slično, i njihovi odvojeni višestruki proizvodi.
[0892] [0117] Jedinjenje (C) formule (IIa)-(IXa) kako je ovde pomenuto, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, pokazuje svojstva inhibicije kinaze. Bolesti i oboljenja koja se mogu lečiti jedinjenjima ovog pronalaska obuhvataju bolesti posredovane protein kinazom poput raka, metaboličkih poremećaja (kao što je dijabetes), inflamatornih i autoimunih poremećaja (kao što su inflamatorne bolesti creva, npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatorne bolesti pluća, reumatoidni artritis, lupus nefritis, sistemski eritematozni lupus i psorijaza i psorijatični artritis), neuroloških poremećaja (kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, Šarko-Mari-Tutova neuropatija, amiotrofična lateralna skleroza i epilepsija), ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, odbacivanja bubrežnog alografta, virusnih bolesti, bolesti cirkulatora, osteolize kostiju i osteoporoze, osteoartritisa, sarkopenije, histiocitoze Langerhansovih ćelija, povrede kičmene moždine, endometrioze, astme i alergijske astme, očnih bolesti (kao što su retinopatije, makularna degeneracija povezana sa starenjem i uveitis), hroničnog i neuropatskog bola i fibro-proliferativnih bolesti. Mnoga jedinjenja ovog pronalaska mogu pokazati povoljan farmakokinetički profil i imati atraktivna svojstva u pogledu bioraspoloživosti, obuhvatajući prihvatljivo vreme poluraspada, površinu ispod krive (AUC) i vršne vrednosti, a nedostaju i nepovoljni fenomeni kao što su nedovoljno brzo dejstvo i zadržavanje u tkivu.
[0894] Kombinacije iz ovog pronalaska mogu se koristiti kao lekovi. Navedena upotreba kao leka obuhvata sistemsku primenu obolelim subjektima količine efikasne za borbu protiv stanja povezanih sa bolestima. Shodno tome, kombinacije iz ovog pronalaska mogu se koristiti, a da ne čine deo pronalaska, u proizvodnji leka korisnog za lečenje, sprečavanje ili borbu protiv bolesti ili oboljenja povezanih sa protein kinazama, obuhvatajući rak, metaboličke poremećaje (kao što je dijabetes), inflamatorne i autoimune poremećaje (kao što su inflamatorne bolesti creva, npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatorne bolesti pluća, reumatoidni artritis, lupus nefritis, sistemski eritematozni lupus i psorijaza i psorijatični artritis), neurološke poremećaje (kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, Šarko-Mari-Tutova neuropatija, amiotrofična lateralna skleroza i epilepsija), aterosklerozu i kardiovaskularne bolesti, Sjogrenov sindrom, odbacivanje bubrežnog alografta, virusne bolesti, bolesti cirkulatora, osteoliza kostiju i osteoporoza, osteoartritis, sarkopenija, histiocitoza Langerhansovih ćelija, povreda kičmene moždine, endometriozu, astmu i alergijsku astmu, bolesti oka (kao što su retinopatije, makularna degeneracija povezana sa starenjem i uveitis), hronični i neuropatski bol i fibro-proliferativne bolesti.
[0896] Termin "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili komponente ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koji, u svetlu ovog pronalaska, traži
[0899] 12
[0900] istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, a koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti koja se leči.
[0902] Uopšteno, smatra se da bi efikasna antivirusna dnevna količina bila od 0.01 mg do 1500 mg dnevno, poželjnije od 0.1 mg do 50 mg dnevno. Može biti prikladno primeniti potrebnu dozu kao jednu, dve, tri, četiri ili više (pod)doza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Navedene (pod)doze mogu biti formulisane kao jedinični dozni oblici, na primer, koji sadrže 1 do 1000 mg, a posebno 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku.
[0904] Tačna doza i učestalost primene zavise od specifičnog jedinjenja (C) formule (IIa)-(IXa) ili određenog jedinjenja iz bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (IIa-a)-(IXa-a), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) i (IIa-a1)-(IXa-a1) kako je ovde pomenuto, određenog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti, težine, pola, stepena poremećaja i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i drugih lekova koje pojedinac može uzimati, što je dobro poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Štaviše, očigledno je da se pomenuta efikasna dnevna količina može smanjiti ili povećati u zavisnosti od odgovora tretiranog subjekta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenja ovog pronalaska. Rasponi efikasnih dnevnih količina pomenuti gore su stoga samo smernice.
[0906] Primeri
[0908] Primer 1: Opšti postupak za sintezu analoga 3 - 76, 205-210 i 247-265
[0910] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 3-76, 205-210 i 247-265. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje spajanjem derivata 4-hlorohinolina sa odgovarajućim etil ili metil-3-hidroksibenzoat derivatom u Metodi A. U Metodi B, karboksilna kiselina se priprema deesterifikacijom etil ili metil-3-hidroksibenzoat derivata. U Metodi C, D ili E, priprema 3-(4-hinoliloksi)benzamida iz odgovarajuće benzoeve kiseline putem aktivacije pomoću DMAP (Metod C, jedinjenja 3-67 i 205-210), HOBt (Metod D, jedinjenja 68-75) ili 2-hloro-1-metil-piridinijum jodida (Metod E, jedinjenje 76), nakon čega sledi reakcija odgovarajućeg amina R<8>NH<2>. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[0913] 12
[0914]
[0917] Metod A: U rastvor etil ili metil-3-hidroksibenzoata (1 ekvivalent) u DMF (5 mL/mmol) pod azotom dodat je čvrsti cezijum karbonat (2.5 ekvivalenta), a zatim 4-hlorohinolin (1 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana na 110°C do završetka reakcije (od 2 sata do preko noći). Dodat je zasićeni rastvor NH<4>Cl i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (Cikloheksan/EtOAc: 0 do 50%) da bi se dobio očekivani intermedijer 1.
[0919] Sledeće jedinjenje 1a je primer koji ilustruje Metod A:
[0921] Priprema etil 3-(4-hinoliloksi)benzoata (1a):
[0923]
[0925]
[0929] 12
[0930] Intermedijer 1a je sintetisan iz etil-3-hidroksibenzoata (6.02 mmol) i 4-hlorohinolina (6.02 mmol) kao bezbojno ulje sa 77% prinosa prema opštoj metodi A.
[0931] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 1 pripremljene metodom A:
[0932]
[0935] 12
[0936]
[0939] Metod B: U rastvor odgovarajućeg intermedijera 1 (1 ekvivalent) u EtOH ili MeOH (2.5 mL/mmol) dodat je rastvor NaOH 2N (2.9 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C ili sobnoj temperaturi do završetka reakcije. EtOH ili MeOH su uklonjeni, a sirovi proizvod je zakiseljen sa HCl 1N do pH = 2-3. Talog je odfiltriran, ispran sa vodom i osušen preko P<2>O<5>u vakuumskim eksikatorima da bi se dobio očekivani intermedijer 2.
[0942] 12
[0943] Sledeće jedinjenje 2a je primer koji ilustruje Metod B:
[0944] Priprema 3-(4-hinoliloksi)benzoeve kiseline (2a):
[0945]
[0947]
[0949] Intermedijer 2a je sintetisan iz intermedijera 1a (5.28 mmol) kao beli prah sa 89% prinosa prema opštoj metodi B.
[0950] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 2 pripremljene metodom B:
[0952]
[0956] 1
[0957]
[0960] 11
[0963] Metod C: Suspenziji odgovarajućeg intermedijera 2 (1 ekvivalent) u DCM (10 mL/mmol) pod azotom dodati su DMAP (2.2 ekvivalenta), EDC.HCl (2 ekvivalenta) i odgovarajući amin (1.1-1.5 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (1h-preko noći). Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana dva puta sa zasićenim rastvorom NH<4>Cl. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[0965] Sledeće jedinjenje 32 je primer koji ilustruje Metod C:
[0967] Priprema 3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (32):
[0969]
[0971]
[0974] Jedinjenje 32 je sintetizovano iz intermedijera 2e (0.30 mmol) i 4-(aminometil)piridin (0.33 mmol) kao bela čvrsta supstanca sa 81% prinosa (97 mg) prema opštoj metodi C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.05 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 4H), 6.32 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.07 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 400.20 (MH<+>).
[0977] 1 2
[0978] Metod D: Suspenziji odgovarajućeg intermedijera 2 (1 ekvivalent) u DMF (5 mL/mmol) pod azotom dodati su EDC.HCl (1.2 ekvivalenta), HOBt (1.2 ekvivalenta) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodat je odgovarajući amin (1.3 ekvivalent) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (ili celog vikenda). Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 5%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[0980] Sledeće jedinjenje 68 je primer koji ilustruje Metod D:
[0982] Priprema 3-metoksi-N-[(2-metoksifenil)metil]-5-(4-hinoliloksi)benzamida (68):
[0984]
[0986]
[0989] Jedinjenje 68 je sintetizovano iz intermedijera 2c (0.237 mmol) i 2-metoksibenzilamin (0.308 mmol) kao beli prah sa 56% prinosa (55 mg) prema opštoj metodi D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm): 8.70 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 0.95 Hz i J = 8.40 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 1.55 Hz i J = 7.38 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.74 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 415.4 (MH<+>).
[0991] Metod E: Suspenziji odgovarajućeg intermedijera 2 (1 ekvivalent) u DMF (10 mL/mmol) pod azotom dodati su trietilamin (2.4 ekvivalenta), odgovarajući amin (1.2 ekvivalent), a zatim 2-hloro-1-metilpiridinium jodid (1.5 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodat je odgovarajući amin (1.3 ekvivalenta) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan
[0994] 1
[0995] sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 5%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje. Sledeće jedinjenje 76 je primer koji ilustruje Metod E:
[0997] Priprema N-(1-metilindazol-3-il)-3-(4-hinoliloksi)benzamida (76):
[0999]
[1001]
[1004] Jedinjenje 76 je sintetizovano iz intermedijera 2a (0.186 mmol) i 1-metil-1,1-indazol-3-amina (0.226 mmol) kao beli prah sa 65% prinosa (48 mg) prema opštoj metodi E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 10.9 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.22 Hz i J = 0.8 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 395.10 (MH<+>).
[1006] Primer 2: Opšti postupak za pripremu analoga 84-110 i 211
[1008] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 84-110 i 211, šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje amidacijom odgovarajuće 3-hidroksibenzoeve kiseline sa odgovarajućim aminskim korakom (u daljem tekstu Metod F, G ili H) putem aktivacije putem HOBt, EDC.HCl i TEA (Metod F), PyBOP i DIEA (Metod G) ili EDC.HCl (Metod H). U Metodu I, poslednjem koraku, postignuta je priprema analoga 3-(4-hinoliloksi)benzamida 84-110 i 211 iz odgovarajućeg derivata 4-hlorohinolina. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1011] 1 4
[1012]
[1015] Metod F: U rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u DMF (5-6 mL/mmol) pod azotom dodati su odgovarajući amin (1.3 ekvivalenta), trietilamin (1.2 ekvivalenta), HOBt (1.1 ekvivalent) zatim EDC.HCl (1.1 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (ili celog vikenda). Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom tri puta. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH: 0 do 2.5%) ili triturisan u Et<2>O da bi se dobio očekivani intermedijer. Sledeće jedinjenje 77a je primer koji ilustruje Metod F:
[1017] Priprema 4-fluoro-3-hidroksi-N-[(2-metoksifenil)metil]benzamida (77a):
[1020] 1
[1021]
[1024] Intermedijer 77a je sintetisan iz 4-fluoro-3-hidroksi-benzoeve kiseline (0.641 mmol) i 2-metoksibenzilamina (0.833 mmol) kao žuto ulje sa 94% prinosa prema opštoj metodi F.
[1026] Metod G: U mešani rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u DMF (6 mL/mmol) pod azotom dodati su DIEA (1.1 ekvivalent), PyBOP (1 ekvivalent) i odgovarajući amin (1.5 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je uklonjen, a sirovi proizvod je zajednički uparen sa toluenom pod sniženim pritiskom. Ulje je prečišćeno reverzno-faznom hromatografijom (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobio očekivani intermedijer.
[1028] Sledeće jedinjenje 77g je primer koji ilustruje Metod G:
[1030] Priprema 4-fluoro-3-hidroksi-N-(4-piridilmetil)benzamida (77a):
[1032]
[1034]
[1037] Intermedijer 77g je sintetisan iz 4-fluoro-3-hidroksi-benzoeve kiseline (3.0 mmol) i 4-(aminometil)piridina (4.50 mmol) kao beli prah sa 35% prinosa prema opštoj metodi G.
[1039] Metod H: U mešani rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u DMF (4-5 mL/mmol) pod azotom dodati su odgovarajući amin (1.2 ekvivalenta) i EDC.HCl (1.5 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je uklonjen i dodata je voda. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i organski sloj je osušen
[1042] 1
[1043] preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (DCM/MeOH: 0 do 5%) da bi se dobio očekivani intermedijer.
[1045] Sledeće jedinjenje 81e je primer koji ilustruje Metod H:
[1047] Priprema 3-hidroksi-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (81e):
[1049]
[1051]
[1054] Intermedijer 81e je sintetisan iz 2-metil-3-hidroksibenzoeve kiseline (2.00 mmol) i 4-(aminometil)piridin (2.00 mmol) kao beli prah sa 80% prinosa prema opštoj metodi H. MS (ESI, EI<+>): m/z= 243.3 (MH<+>).
[1056] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 77-83 pripremljene metodom F, G ili H.
[1058]
[1062] 1
[1063]
[1066] 1
[1069] 1
[1072] 14
[1073]
[1076] Metod I: U epruveti sa zatvaračem na zavrtanje, osušenoj u rerni, odgovarajući hinolin (1 ekvivalent) i cezijum karbonat (2.5 ekvivalenta) dodati su u rastvor odgovarajućeg hidroksil benzamida (1 ekvivalent ili 1.1 ekvivalent) u DMF-u (5 mL/mmol).
[1078] Reakciona smeša je mešana na 90-100°C do završetka reakcije (od 1 sata do preko noći) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (DCM/MeOH: 0 do 5%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1080] Sledeće jedinjenje 108 je primer koji ilustruje Metod I:
[1082] Priprema 3-[(7-hloro-4-hinolil)oksi]-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (108):
[1084]
[1086]
[1089] Jedinjenje 108 je sintetizovano iz intermedijera 81e (0.20 mmol) i 4,7-dihlorohinolina (0.20 mmol) kao bela čvrsta supstanca sa 41% prinosa (33 mg) prema opštoj metodi H.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm): 9.05 (t, J = 6.03 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.41 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.85 i 1.97 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 6.49 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 402.2 (MH<+>).
[1090] Primer 3: Opšti postupak za pripremu analoga 113-114
[1092] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 113-114, šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1094]
[1097] Sledeće jedinjenje 113 je primer koji ilustruje ove postupke.
[1099] Priprema benzofuran-3-on oksima (111):
[1101]
[1103]
[1106] U rastvor 2,3-dihidrobenzofuran-3-ona (1.86 mmol) u MeOH (2.5 mL/mmol) dodati su TEA (3.73 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (3.73 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Početni materijal je uvek bio prisutan, pa su dodati TEA (1.86 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (1.86 mmol) i reakciona smeša je ponovo mešana tokom 16 sati. Rastvor je uklonjen i smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom tri puta. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer 111 kao žuta čvrsta supstanca sa 93% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 150 (MH<+>).
[1109] 14
[1110] Priprema 2,3-dihidrobenzofuran-3-amina (112):
[1112]
[1114]
[1117] U rastvor intermedijer 111 (1.74 mmol) u EtOH (7 mL/mmol) dodat je Raney Ni 50% u vodi (500 mg). Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić od celita i ispran sa etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani intermedijer 112 kao narandžasto-tamna guma sa 90% prinosa.
[1119] Priprema N-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-3-(4-hinoliloksi)benzamida (113):
[1121]
[1123]
[1126] U rastvor intermedijera 2a (0.226 mmol) i intermedijera 112 (0.34 mmol) u DCM (2.5 mL) dodat je čvrsti DMAP (0.497 mmol), a zatim EDC.HCl (0.452 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je razblažen sa DCM i ispran sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 113 kao bela čvrsta supstanca sa 27% prinosa (23 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm): 8.68 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.72-7.53 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 383 (MH<+>).
[1127] Primer 4: Postupak za pripremu N-(1-terc-butilpirazol-4-il)-3-(4-hinoliloksi)benzamida 117
[1129] Sledeći postupci ilustruju pripremu N-(1-terc-butilpirazol-4-il)-3-(4-hinoliloksi)benzamida 117, šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1131]
[1134] Priprema 1-terc-butil-4-nitro-pirazola (115):
[1136]
[1138]
[1141] U mešani rastvor 4-nitropirola (8.84 mmol) i terc-butil bromida (115 mmol) u DMF (44 mL) dodat je kalijum karbonat (141.5 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C preko noći. DMF je uklonjen, a sirova smeša je rastvorena u DCM i isprana dva puta sa fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom i spojeni organski slojevi su osušeni
[1144] 14
[1145] preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (Cikloheksan/EtOAc: 0 do 30%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 115 kao bela čvrsta supstanca sa 49% prinosa (730 mg). MS (ESI, EI<+>): m/z= 170 (MH<+>).
[1147] Priprema 1-terc-butilpirazol-4-amina (116):
[1149]
[1151]
[1154] U rastvor intermedijera 115 (4.30 mmol) u EtOH (7 mL/mmol) dodat je Pd/C 10% (80 mg). Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić celita i ispran sa etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani intermedijer 116 kao tamna guma u kvantitativnom prinosu. MS (ESI, EI<+>): m/z= 140 (MH<+>).
[1156] Priprema N-(1-terc-butilpirazol-4-il)-3-(4-hinoliloksi)benzamida (117):
[1158]
[1160]
[1163] U rastvor intermedijera 2a (0.188 mmol) i intermedijera 116 (0.282 mmol) u DMF (2 mL) dodat je čvrsti DMAP (0.415 mmol), a zatim EDC.HCl (0.376 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je razblažen sa DCM i ispran sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 5%) i hromatografijom reverzne faze
[1166] 14
[1167] (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 117 kao bela čvrsta supstanca sa 54% prinosa (39 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.30 Hz i J = 0.91 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.77-7.58 (m, 4H), 6.77 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 385 (MH<+>).
[1169] Primer 5: Opšti postupak za pripremu analoga 122-124
[1171] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 122-124, šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1173]
[1176] Sledeće jedinjenje 122 je primer koji ilustruje ove postupke.
[1178] Priprema 3-nitro-1H-indola (118):
[1180]
[1183] 14
[1184]
[1187] U mešani rastvor NBS (21.34 mmol) u CH<3>CN (43 mL) dodat je AgNO<3>(21.34 mmol) kao čvrsta supstanca pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 minuta i dodat je indol (21.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata, a zatim razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 3%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 118 kao smeđa čvrsta supstanca sa 24% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 163 (MH<+>).
[1189] Priprema 1-metil-3-nitro-indola (119):
[1191]
[1193]
[1196] U rastvor intermedijera 118 (2.46 mmol) u DMF (12 mL) dodat je natrijum hidrid 60% u mineralnom ulju (3.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 1h. Zatim je dodat metil jodid (9.86 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 2%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 119 kao bež čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu. MS (ESI, EI<+>): m/z= 177 (MH<+>).
[1198] Priprema 1H-indol-3-amina (120):
[1200]
[1203] 14
[1204]
[1207] U rastvor intermedijera 118 (1.31 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je Pd/C 10% (25 mg). Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić celita i ispran etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani intermedijer 120 kao tamna čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu. MS (ESI, EI<+>): m/z= 133 (MH<+>).
[1209] Priprema 1-metilindol-3-amina (121):
[1211]
[1213]
[1216] Prethodni postupak je korišćen sa intermedijerom 120 (2.48 mmol) i Pd/C 10% (50 mg) i dao je intermedijer 121 kao crvenu gumu sa 75% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 147 (MH<+>).
[1218] Priprema N-(1H-indol-3-il)-3-(4-hinoliloksi)benzamida (122):
[1220]
[1222]
[1225] U rastvor intermedijera 2a (0.188 mmol) i intermedijera 120 (0.282 mmol) u DMF (2 mL) dodat je čvrsti DMAP (0.415 mmol), a zatim EDC.HCl (0.376 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi proizvod je razblažen sa DCM i ispran sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš
[1228] 14
[1229] hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 9%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 122 kao bež čvrsta supstanca sa 13% prinosa (9 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 10.92 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.16 Hz i J = 0.86 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J = 5.09 Hz, 1H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 380.10 (MH<+>).
[1231] Primer 6: Postupak za pripremu 3-[(2-amino-4-hinolil)oksi]-N-benzil-benzamida 127
[1233] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 3-[(2-amino-4-hinolil)oksi]-N-benzilbenzamida 127, šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1236]
[1239] Priprema N-(4-hloro-2-hinolil)-1,1-difenil-metanimina (125):
[1241]
[1243]
[1247] 1
[1248] U rastvor 2,4-dihlorohinolina (1.51 mmol) u suvom toluenu (15mL) dodati su NaOtBu (2.27 mmol), BINAP (0.15 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(0.076 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Konačno, dodat je difenilmetanamin (1.51 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je razdvojen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio očekivani intermedijer 125 kao smeđa čvrsta supstanca i korišćen bez prečišćavanja za sledeći korak.
[1250] Priprema 4-hlorohinolin-2-amina (126):
[1252]
[1254]
[1257] U rastvor intermedijera 125 (1.514 mmol) u THF (5 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (1N) (1.5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je neutralisana vodenim rastvorom NaHCO<3>i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen preko Na<2>SO<4>pre filtracije i koncentrovanja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH: 0 do 3%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobio očekivani intermedijer 126 kao bela čvrsta supstanca sa 57% prinosa (u 2 koraka). MS (ESI, EI<+>): m/z= 179.1 (MH<+>).
[1259] Priprema 3-[(2-amino-4-hinolil)oksi]-N-benzil-benzamida (127):
[1261]
[1263]
[1267] 1 1
[1268] Jedinjenje 127 je sintetizovano iz intermedijera 83a (0.308 mmol) i intermedijera 126 (0.280 mmol) kao žuta čvrsta supstanca sa 19% prinosa (20 mg) prema opštoj metodi I.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.46-6.43 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.55 (s, 2H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 370.1 (MH<+>).
[1270] Primer 7: Postupak za pripremu analoga 7-amino hinolina 134-153 i 266-272
[1272] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 7-amino hinolina 134-153 i 266-272, šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1274] Sinteza počinje kuplovanjem 7-bromo-4-hlorohinolina sa intermedijerima 83a, 83e, 77g, 77d, 81e, ili 81b prema Metodi I opisanoj u primeru 2. U Metodi J, postignuta je priprema analoga 134-153 i 266-272 putem aminacije bromo položaja. Primeri struktura finalnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1277]
[1280] Metod J: Odgovarajući intermedijer (1 ekvivalent), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.05-0.075 ekvivalenta), JohnPhos (0.10-0.15 ekvivalent) i natrijum terc-butoksid (2 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodati su toluen (10 mL/mmol) i odgovarajući amin (5 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je zatim koncentrovana i
[1283] 1 2
[1284] prečišćena fleš hromatografijom na koloni na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje. Sledeće jedinjenje 134 je primer koji ilustruje Metod J:
[1286] Priprema N-benzil-3-[[7-(metilamino)-4-hinolil]oksi]benzamida (134):
[1288]
[1290]
[1293] Jedinjenje 134 je sintetizovano iz intermedijera 128 (0.20 mmol) i metilamina (2M u THF, 1.00 mmol) kao žuti prah u prinosu od 50% (35 mg) prema opštoj metodi J.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.12 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.73 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.08 i 2.23 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.46 (q, J = 4.83 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.91 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 5.18 Hz, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 429.2 (MH<+>).
[1295] Primer 8: Postupak za pripremu analoga 7-amino hinolina 154 i 273
[1297] Sledeći postupak ilustruje pripremu analoga 7-amino hinolina 154 i 273, šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1300]
[1303] Sledeće jedinjenje 154 je primer koji ilustruje ovaj postupak:
[1306] 1
[1307] Intermedijer 128 (1 ekvivalent), CuI (0.2 ekvivalenta), L-prolin (0.40 ekvivalent) i kalijum karbonat (3 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodati su DMSO (10 mL/mmol) i amonijum hidroksid (0.6 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 80°C tokom 40 sati. Smeša je zatim podeljena između DCM i zasićenog rastvora amonijum hlorida. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa DCM, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je zatim prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni Biotage (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 154 kao žuti prah sa 11% prinosa (8 mg). MS (ESI, El+): m/z= 370.1 (MH+).
[1309] Primer 9: Postupak za pripremu analoga alkil i aril hinolina 155 i 344-387
[1311] Sledeći postupak ilustruje pripremu analoga alkil i aril hinolina 155 i 344-387 putem reakcija unakrsnog kuplovanja Suzuki-Mijaure prema Metodi K1 (jedinjenja 155, 344-372) ili Metod K2 (jedinjenja 373-387), šema sinteze je prikazana u nastavku. U slučaju da se reakcije sprovode sa estarskim derivatima, potrebna je saponifikacija prema opštoj metodi B i kuplovanje peptida prema opštoj metodi C, opisanoj u primeru 1, da bi se dobila konačna jedinjenja. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u 1.
[1313]
[1316] Metod K1: Odgovarajući intermedijer (1 ekvivalent), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II).DCM (0.10 ekvivalent), alkil ili arilboronska kiselina ili pinakol estar (1.2 ekvivalenta) i cezijum karbonat (2.4 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodat je dioksan (10 mL/mmol). Reakciona
[1319] 1 4
[1320] smeša je mešana i zagrevana na 100°C do završetka (1 sat - preko noći). Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1322] Sledeće jedinjenje 155 je primer koji ilustruje Metod K1:
[1324] Priprema N-benzil-3-[(7-metil-4-hinolil)oksi]benzamida (155):
[1326]
[1328]
[1331] Jedinjenje 155 je sintetizovano iz intermedijera 128 (0.20 mmol) i metilboronske kiseline (0.24 mmol) kao beli prah sa 77% prinosa (56 mg) prema opštoj metodi K1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.13 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m,2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.93 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 369.2 (MH<+>).
[1333] Metod K2: Odgovarajući intermedijer (1 ekvivalent), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II).DCM (0.10 ekvivalent) i arilboronska kiselina ili pinakol estar (1.2 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodati su dioksan (10 mL/mmol) i cezijum karbonat (vodeni 1M, 3 ekvivalenta) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 100°C do završetka (1 sat - preko noći). Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1335] Sledeće jedinjenje 373 je primer koji ilustruje Metod K2:
[1338] 1
[1339] Priprema 2-metil-3-[[7-(1H-pirazol-4-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (373):
[1341]
[1343]
[1346] Jedinjenje 373 je sintetizovano iz intermedijera 132 (0.09 mmol) i pinakol estra 1H-pirazol-4-borne kiseline (0.13 mmol) kao beli prah sa 28% prinosa (10 mg) prema opštoj metodi K2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 13.0 (bs, 1H), 9.07 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.35-8.27 (m, 4H), 7.98 (dd, J = 8.68 i 1.64 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 6.37 (d, J = 4.97 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.97 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 436.30 (MH<+>).
[1348] Primer 10: Postupak za pripremu analoga 160-169
[1350] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 160-169. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Priprema odgovarajućih amina postiže se reduktivnom hidrogenacijom odgovarajućih komercijalnih nitrila (Metod L). Konačno peptidno kuplovanje prema opštem Metodu C, opisanom u primeru 1, daje analoge 160-169. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1353] 1
[1354]
[1357] Sledeće jedinjenje 160 je primer koji ilustruje ove postupke.
[1359] Metod L: Odgovarajući derivat nitrila (1 ekvivalent) je rastvoren u 7N metanolnom amonijaku (5 mL/mmol) ili u smeši THF / NH4OH<(>1/1.5 mL/mmol) pod atmosferom azota. Dodat je Ni/Raney (50% u vodi, 500 mg/mmol) i reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi do završetka. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić celita i ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani amin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[1361] Sledeće jedinjenje 156 je primer koji ilustruje Metod L:
[1363] Priprema 3,5-dihloro-4-piridil)metanamina (156):
[1365]
[1367]
[1371] 1
[1372] Amin 156 je sintetisan iz 3,5-dihloroizonikotinonitrila (2.00 mmol) kao tamnozelena čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu prema opštoj metodi L. MS (ESI, EI<+>): m/z= 177.20 (MH<+>).
[1374] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 156-159 pripremljene metodom L:
[1376]
[1380] 1
[1381] Priprema 3-[(7-hloro-4-hinolil)oksi]-N-[(3,5-dihloro-4-piridil)metil]-2-metil-benzamida (160):
[1383]
[1385]
[1388] Jedinjenje 160 je sintetizovano iz intermedijera 2g (0.10 mmol) i amina 156 (0.25 mmol) kao beli prah sa 40% prinosa (19 mg) prema opštoj metodi C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 8.92 (t, J = 4.74 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.28 i 9.02 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 474.15 (MH<+>).
[1390] Primer 11: Postupak za pripremu analoga 2-aril piridin hinolina 170 i 388-394
[1392] Sledeći postupak ilustruje pripremu analoga 2-alkil i aril piridin hinolina 170 i 388-394 putem reakcija unakrsnog kuplovanja Suzuki-Mijaure prema Metodu M (jedinjenje 170) ili Metod K1 (jedinjenja 388-394), opisanim u primeru 9. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1394]
[1398] 1
[1399] Metod M: Odgovarajući intermedijer (1 ekvivalent) je rastvoren u smeši dioksan/voda (4/1, 10 mL/mmol) u epruveti sa zatvaračem na zavrtanje, osušenoj u rerni, pod atmosferom azota. Zatim su dodati arilboronska kiselina (1.2 ekvivalenta) i kalijum fosfat (2.0 ekvivalenta), a epruveta je evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta) pre dodavanja [1,1'-bis( difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II).DCM (0.08 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1401] Sledeće jedinjenje 170 je primer koji ilustruje Metod M:
[1403] Priprema N-[[2-(3-furil)-4-piridil]metil]-3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-benzamida (170):
[1405]
[1407]
[1410] Jedinjenje 170 je sintetisan iz jedinjenje 40 (0.115 mmol) i furan-3-boronske kiseline (0.138 mmol) kao narandžasti prah sa 52% prinosa (28 mg) prema opštoj metodi M.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.06 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 7.78 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.32 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 466.25 (MH<+>).
[1412] Primer 12: Postupak za pripremu analoga 2-cijano piridin i 2-keton hinolina 171-179 i 317
[1414] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 2-cijano piridina i 2-ketona 171-179 i 317.
[1415] Šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1418] 1
[1419] Sinteza počinje pripremom analoga 2-cijano piridin hinolina 171-175 i 317 iz odgovarajućih hloro hinolinskih derivata opisanih u primeru 1 prema Metodi N. U Metodi O, sinteza analoga 2-keton piridina 176-179 je postignuta dodavanjem alkil magnezijum halogenida. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1421]
[1424] Metod N: Odgovarajuće jedinjenje (1 ekvivalent) i cink cijanid (1.2 ekvivalenta) rastvoreni su u DMF-u (10 mL/mmol) u epruveti sa zatvaračem na zavrtanje, osušenoj u rerni, pod atmosferom azota. Epruveta je evakuisana i ponovo napunjena azotom (ovaj niz je ponovljen tri puta) pre dodavanja [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.3 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana i zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa DCM, a spojeni organski slojevi su isprani hladnom vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen fleš kolonskom hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano nitrilno jedinjenje i nusproizvod karboksamid.
[1426] Sledeća jedinjenja 171-172 su primeri koji ilustruju Metod N:
[1428] Priprema 3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-N-[(2-cijano-4-piridil)metil]benzamida (171) i 4-[[[3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-benzoil]amino]metil]piridin-2-karboksamid (172):
[1430]
[1433] 1 1
[1434]
[1437] Nitrilno jedinjenje 171 je sintetizovano iz jedinjenja 40 (0.37 mmol) kao bež prah sa 55% prinosa (86 mg) zajedno sa karboksamidnim nusproizvodom 172 (11 mg) prema opštoj metodi N.
[1439] Jedinjenje 171:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.12 (t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.31 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.83 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 425.35 (MH<+>).
[1441] Jedinjenje 172:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.15 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 8.62-8.59 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.55 (dd, J = 1.79 i 5.10 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.32 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 443.35 (MH<+>).
[1443] Metod O: Odgovarajući nitril (1 ekvivalent) je rastvoren u THF (10 mL/mmol) pod azotnom atmosferom. Smeša je ohlađena na 0°C i odgovarajući alkilmagnezijum halogenid (5 ekvivalenata) je dodat kap po kap. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature (za alkilmagnezijum bromid) ili 60°C (za alkilmagnezijum hlorid) i mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa hladnom vodom. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan etil acetatom, a spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1445] Sledeće jedinjenje 176 je primer koji ilustruje Metod O:
[1447] Priprema N-[(2-acetil-4-piridil)metil]-3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-benzamida (176):
[1450] 1 2
[1451]
[1454] Jedinjenje 176 je sintetizovano iz jedinjenja 171 (0.15 mmol) i metil magnezijum bromida (3N u etru, 0.76 mmol) kao beli prah sa 27% prinosa (18 mg) prema opštoj metodi O.
[1455] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.15 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 1.80 i 5.05 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.32 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.09 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 442.35 (MH<+>).
[1457] Primer 13: Postupak za pripremu analoga 3-aril i 3-aminoaril hinolina
[1459] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 3-aril i 3-aminoaril hinolina. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1462]
[1465] Metod P: Jodo jedinjenje 43 (1 ekvivalent), arilboronska kiselina (1.2 ekvivalent), cezijum karbonat (vodeni 1M, 2 ekvivalenta) rastvoreni su u dioksanu (10 mL/mmol) u epruveti sa zatvaračem na zavrtanje, osušenoj u rerni, pod atmosferom azota. Epruveta je evakuisana i ponovo napunjena azotom (ovaj niz je ponovljen tri puta) pre dodavanja paladijum tetrakistrifenilfosfina (0.1 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 100°C preko
[1468] 1
[1469] noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1471] Sledeće jedinjenje 180 je primer koji ilustruje Metod P:
[1473] Priprema N-[[3-(3-furil)fenil]metil]-3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-benzamida (180):
[1475]
[1477]
[1480] Jedinjenje 180 je sintetizovano iz jedinjenja 43 (0.08 mmol) i furan-3-boronske kiseline (0.096 mmol) kao beli prah sa 68% prinosa (25 mg) prema opštoj metodi P.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.03 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.80 (t, J = 1.54, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.58-7.31 (m, 8H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 465.25 (MH<+>).
[1482] Metod Q: Jodo jedinjenje 43 (1 ekvivalent), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.1 ekvivalent), Binap (0.20 ekvivalenta) i natrijum terc-butoksid (5 ekvivalenata) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodati su toluen (10 mL/mmol) i odgovarajući amin (10 ekvivalenata). Reakciona smeša je mešana i zagrevana na 90°C preko noći. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1484] Sledeće jedinjenje 181 je primer koji ilustruje Metod Q:
[1487] 1 4
[1488] Priprema 3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-N-[(3-morfolinofenil)metil]benzamida (181):
[1490]
[1492]
[1495] Jedinjenje 181 je sintetizovano iz jedinjenja 43 (0.10 mmol) i morfolina (1.00 mmol) kao beli prah sa 69% prinosa (33 mg) prema opštoj metodi Q.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 8.95 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.26 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.37 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 484.35 (MH<+>).
[1497] Primer 14: Postupak za pripremu analoga 7-cijano hinolina 182
[1499] Sledeći postupak ilustruje pripremu analoga 182. Šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1501]
[1504] Priprema 3-[(7-cijano-4-hinolil)oksi]-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (182):
[1506]
[1508]
[1512] 1
[1513] Jedinjenje 182 je sintetizovano iz jedinjenja 108 (0.18 mmol) kao beli prah sa 66% prinosa (46 mg) prema opštoj metodi N, opisanoj u primeru 12.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 1.58 i 8.56 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 6.61 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 395.40 (MH<+>).
[1515] Primer 15: Postupak za pripremu analoga 186
[1517] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 186. Šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1520]
[1523] Priprema etil 4-(metilsulfoniloksimetil)piridin-2-karboksilat (183):
[1525]
[1527]
[1530] U mešani rastvor metil 4-(hidroksimetil)piridin-2-karboksilata (2.99 mmol) u DCM (15 mL) dodati su kap po kap DIEA (8.97 mmol) i metansulfonil hlorid (3.58 mmol) pod azotom na 0 °C. Reakciona smeša je stavljena na sobnu temperaturu i mešana 45 minuta. Smeša je zatim razblažena sa DCM i isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen
[1533] 1
[1534] preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo očekivano jedinjenje 183 koje je korišćeno bez prečišćavanja.
[1536] Priprema metil 4-(azidometil)piridin-2-karboksilata (184):
[1538]
[1540]
[1543] U rastvor intermedijera 183 (2.99 mmol) u DMF (9 mL) dodat je natrijum azid (3.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata, a zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 5%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 184 kao žuto-smeđe ulje sa 87% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 193.20 (MH<+>).
[1545] Priprema metil 4-(aminometil)piridin-2-karboksilat (185):
[1547]
[1549]
[1552] U rastvor intermedijera 184 (2.60 mmol) u THF (15 mL) dodat je Pd/C 10% (100 mg) pod azotom. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić celita i ispran sa THF. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer 185 kao žuto ulje u kvantitativnom prinosu. MS (ESI, EI<+>): m/z= 167.25 (MH<+>).
[1554] Priprema metil 4-[[[3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metilbenzoil]amino]metil]piridin-2-karboksilata (186):
[1557] 1
[1558]
[1561] Jedinjenje 186 je sintetizovano iz intermedijera 2f (1.61 mmol) i amina 185 (1.78 mmol) kao beli prah sa 82% prinosa (604 mg) prema opštoj metodi C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.14 (t, J = 6.05 Hz, 1H), 8.69-8.60 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.31 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 458.25 (MH<+>).
[1563] Primer 16: Postupak za pripremu analoga 191
[1565] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 191. Šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1567]
[1570] Priprema imidazol[1,2-a]piridin-7-ilmetanola (187):
[1572]
[1574]
[1578] 1
[1579] U mešani rastvor etil imidazo [1,2-a]piridin-7-karboksilata (2.00 mmol) u THF (20 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (1M u THF, 3 mL) kap po kap pod azotom na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je zatim ohlađena na 0°C i ugašena vodenim rastvorom natrijum hidroksida (3%) i mešana 10 minuta. Dobijena smeša je filtrirana kroz jastučić celita, isprana etil acetatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 20%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 187 kao beli prah sa 68% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 149.25 (MH<+>).
[1581] Priprema imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil metansulfonata (188):
[1583]
[1585]
[1588] U mešani rastvor intermedijera 187 (1.36 mmol) u DCM (8 mL) dodati su DIEA (4.08 mmol) i metansulfonil hlorid (1.63 mmol) kap po kap pod azotom na 0°C. Reakciona smeša je stavljena na sobnu temperaturu i mešana 1 sat. Smeša je zatim razblažena sa DCM i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo očekivano jedinjenje 188 koje je korišćeno bez prečišćavanja.
[1590] Priprema 7-(azidometil)imidazo[1,2-a]piridina (189):
[1592]
[1594]
[1597] U rastvor intermedijera 188 (1.36 mmol) u DMF (4 mL) dodat je natrijum azid (1.63 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C preko noći, a zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH:
[1600] 1
[1601] 0 do 5%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 189 kao smeđe ulje sa 42% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 174.25 (MH<+>).
[1603] Priprema imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetanamina (190):
[1605]
[1607]
[1610] U rastvor intermedijera 189 (0.58 mmol) u etil acetatu (6 mL) dodat je Pd/C 10% (30 mg) pod azotom. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić celita i ispran sa THF. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer 190 kao žuto ulje sa 87% prinosa. MS (ESI, EI<+>): m/z= 148.25 (MH<+>).
[1612] Priprema N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil)-3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metilbenzamida (191):
[1614]
[1616]
[1619] Jedinjenje 191 je sintetizovano iz intermedijera 2f (1.61 mmol) i amina 190 (1.78 mmol) kao beli prah sa 52% prinosa (23 mg) prema opštoj metodi C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.03 (t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.49 i 6.81 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 439.30 (MH<+>).
[1622] 1
[1623] Primer 17: Postupak za pripremu analoga 2-amidopiridina i 4-amidoaril hinolina 195-204
[1625] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 2-amidopiridina i 4-amidoaril hinolina 195-204. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje saponifikacijom odgovarajućih metil estarskih analoga (metod R, jedinjenja 192-194). Priprema derivata amido piridina ili arila 195-204 putem reakcije peptidnog kuplovanja prema opštom metodu C opisanom u primeru 1 je postignuta. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1 ispod.
[1627]
[1630] Sledeće jedinjenje 195 je primer koji ilustruje ove postupke.
[1632] Metod R: U rastvor odgovarajućeg estarskog jedinjenja (1 ekvivalent) u metanolu (5 mL/mmol) dodat je natrijum hidroksid (2N, 5 mL/mmol). Reakciona smeša je mešana i zagrejana na 50°C tokom 6 sati. MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim zakiseljena sa vodenim rastvorom HCl 1N do pH 2-3 i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1634] Sledeće jedinjenje 192 je primer koji ilustruje Metod R:
[1636] Priprema 3-[[[3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metilbenzoil]amino]metil]benzoeve kiseline (192):
[1639] 1 1
[1640]
[1643] Jedinjenje 192 je sintetizovano iz jedinjenja 55 (0.10 mmol) kao beli prah sa 64% prinosa (28 mg) prema opštoj metodi R.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.04 (t, J = 6.53 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.31 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 443.25 (MH<+>).
[1645] Priprema 3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metil-N-[[4-(metilkarbamoil)fenil]metil]benzamida (195):
[1647]
[1649]
[1652] Jedinjenje 195 je sintetizovano iz jedinjenja 193 (0.10 mmol) i metilamina (2M u THF, 0.11 mmol) kao beli prah sa 44% prinosa (20 mg) prema opštoj metodi C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.00 (t, J = 6.52 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.31 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 456.40 (MH<+>).
[1654] Primer 18: Postupak za pripremu polisupstituisanih analoga halo-4-piridin hinolina 224-231
[1656] Sledeći postupci ilustruju pripremu polisupstituisanih analoga halo-4-piridin hinolina 224-231. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje konverzijom supstituisane halo
[1659] 1 2
[1660] piridin-4-karboksalne kiseline u odgovarajuće derivate karboksamida (metod S). Dobijeni supstituisani halo piridin-4-karboksamidni analozi su dehidrirani u prisustvu trifluorosirćetnog anhidrida da bi se dobila nitrilna jedinjenja (metod T). Reduktivnom hidrogenacijom dobijen je odgovarajući supstituisani halo 4-piridilmetanamin (metod U). Postignuta je konačna reakcija peptidnog kuplovanja (metod V) sa derivatima hinolina. Primeri struktura konačnih jedinjenja mogu se naći u Tabeli 1.
[1663]
[1666] Metod S: U rastvor odgovarajućeg jedinjenja piridin-4-karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u DMF (1.5 mL/mmol), dodati su diizopropiletilamin (3 ekvivalenta), HATU (1.3 ekvivalent) i amonijum hlorid (1.3 ekvivalenta) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (cikloheksan/EtOAc: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[1668] Sledeće jedinjenje 214 je primer koji ilustruje Metod S:
[1670] Priprema 2,6-difluoropiridin-4-karboksamida (214):
[1672]
[1675] 1
[1676]
[1679] Intermedijer 214 je sintetisan iz 2,6-difluoropiridin-4-karboksilne kiseline (1.61 mmol) i amonijum hlorida (2.09 mmol) kao žuta čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu (274 mg) prema opštoj metodi S. MS (ESI, EI<+>): m/z= 159.25 (MH<+>).
[1681] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 212-215 pripremljene metodom S:
[1683]
[1687] 1 4
[1688]
[1691] Metod T: U rastvor odgovarajućeg jedinjenja piridin-4-karboksamida (1 ekvivalent) u DCM (5 mL/mmol), dodati su diizopropiletilamin (3 ekvivalenta) i TFAA (2 ekvivalenta) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0°C do završetka reakcije (30 min-2h), zatim razblažena sa DCM i isprana sa fiziološkim rastvorom. Dobijeni organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i pažljivo koncentrovan (temperatura kupatila = 30°C, konačni pritisak = 550 mbar) da bi se dobilo nitrilno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Sledeće jedinjenje 218 je primer koji ilustruje Metod T:
[1693] Priprema 2,6-difluoropiridin-4-karbonitrila (218):
[1695]
[1697]
[1700] Intermedijer 218 je sintetizovano iz intermedijera 214 (1.73 mmol) i TFAA (3.46 mmol) kao žuto ulje u kvantitativnom prinosu (243 mg, sirovo) prema opštoj metodi T.
[1702] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 216-219 pripremljene metodom T:
[1704]
[1708] 1
[1709]
[1712] Metod U: U rastvor odgovarajućeg jedinjenja piridin-4-karbonitrila (1 ekvivalent) u THF (5 mL/mmol), dodata je koncentrovana hidrohloridna kiselina (37%, 0.5 mL/ mmol), a zatim Pd/C 10% (100% maseni) u atmosferi azota. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 4-6 sati i 30 minuta. Sirovi proizvod je filtriran kroz jastučić celita i ispran sa THF-om. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer kao hidrohloridna so.
[1715] 1
[1716] Sledeće jedinjenje 222 je primer koji ilustruje Metod U:
[1717] Priprema (2,6-difluoro-4-piridil)metanamina (222):
[1718]
[1720]
[1722] Intermedijer 222 je sintetizovan iz intermedijera 218 (1.73 mmol) i Pd/C 10% (243 mg) kao žuta guma (493 mg, sirovo) prema opštoj metodi U. MS (ESI, EI<+>): m/z= 145.30 (MH<+>).
[1723] Sledeća tabela ilustruje intermedijere 216-219 pripremljene metodom U:
[1725]
[1729] 1
[1730]
[1733] Metod V: Suspenziji intermedijera 2 (1 ekvivalent) u DCM (10 mL/mmol) pod azotom dodati su DMAP (2.2 ekvivalenta), EDC.HCl (2 ekvivalenta), trietilamin (5 ekvivalenta) i odgovarajući amin (višak). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim rastvorom NH<4>Cl. Organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC-MS (kolona: Shim-pack GIS C18, 5 µm, 100 x 30 mm) koristeći linearni gradijent od 30% do 100% CH<3>CN 0.1% HCOOH u H<2>O 0.1% HCOOH da bi se dobilo očekivano jedinjenje. Sledeće jedinjenje 228 je primer koji ilustruje Metod V:
[1735] Priprema N-[(2,6-difluoro-4-piridil)metil]-3-[(7-metoksi-4-hinolil)oksi]-2-metilbenzamida (228):
[1737]
[1739]
[1743] 1
[1744] Jedinjenje 228 je sintetizovano iz intermedijera 2f (0.15 mmol) i sirovog intermedijera 222 (218 mg) kao sivi prah sa 56% prinosa (36 mg) prema opštoj metodi V.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.12 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14 (bs, 2H), 6.34 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.01 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): -71.22; MS (ESI, EI<+>): m/z= 436.25 (MH<+>).
[1746] Primer 19: Postupak za pripremu polisupstituisanih analoga hinolina 279-285
[1748] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 279-285. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje kondenzacijom Meldrumove kiseline, trietilortoformijata i supstituisanog anilina (Metod W) nakon termolize u Dowtherm-u (Metod X). Hlorovanje u prisustvu tionil hlorida i katalitičke količine DMF-a dalo je analoge 4-hlorohinolina (Metod Y). Konačno, priprema derivata 3-(4-hinoliloksi)benzamida 279-285 postiže se prema opštoj metodi I, opisanoj u primeru 2. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[1750]
[1753] Metod W: Rastvor Meldrumove kiseline (1 ekvivalent) u trietilortoformijatu (10 ekvivalenata) zagrevan je na 105°C tokom 1 sata pod azotom. Zatim je dodat odgovarajući supstituisani anilin (1 ekvivalent) i reakciona smeša je mešana na 105°C još jedan sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, pojavila se čvrsta supstanca i dodat je pentan. Čvrsta supstanca
[1756] 1
[1757] je filtrirana, isprana sa pentanom i osušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani intermedijer koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[1759] Sledeće jedinjenje 276 je primer koji ilustruje Metod W:
[1761] Priprema 5-[(3,5-difluoroanilino)metilene]-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (276):
[1763]
[1765]
[1768] Intermedijer 276 je sintetisan iz 3,5-difluoroanilina (7.74 mmol) kao bela čvrsta supstanca sa 96% prinosa prema opštoj metodi W. MS (ESI, El+): m/z= 284.3 (MH+).
[1770] Metod X: Rastvor odgovarajućeg intermedijera (1 ekvivalent) u difenil etru (2.5 mL/mmol) zagrevan je na 230°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, pojavila se čvrsta supstanca i dodat je pentan. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pentanom i osušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani intermedijer koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[1772] Sledeće jedinjenje 277 je primer koji ilustruje Metod X:
[1774] Priprema 5,7-difluorohinolin-4-ola (277):
[1776]
[1778]
[1782] 1
[1783] Intermedijer 277 je sintetizovano iz jedinjenja 276 (7.45 mmol) kao bež prah sa 65% prinosa prema opštoj metodi X. MS (ESI, El+): m/z= 182.2 (MH+).
[1785] Metod Y: U mešani rastvor odgovarajućeg intermedijera (1 ekvivalent) u dihlorometanu, dodat je tionil hlorid (10 ekvivalenata) i dve kapi DMF-a pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim polako prekinuta rastvorom amonijaka 7N u metanolu do pH = 10. Smeša je koncentrovana i zajednički isparena sa toluenom dva puta. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 5%) da bi se dobio očekivani intermedijer.
[1787] Sledeće jedinjenje 278 je primer koji ilustruje Metod Y:
[1789] Priprema 4-hloro-5,7-difluoro-hinolina (278):
[1791]
[1793]
[1796] Intermedijer 278 je sintetizovan iz jedinjenja 277 (1.10 mmol) kao beli prah sa 67% prinosa prema opštoj metodi Y. MS (ESI, El+): m/z= 280.3 (MH+).
[1798] Priprema 3-[(5,7-difluoro-4-hinolil)oksil-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (279):
[1800]
[1802]
[1806] 1 1
[1807] Jedinjenje 279 je sintetizovano iz intermedijera 278 (0.15 mmol) i intermedijera 81e (0.15 mmol) kao beli prah sa 20% prinosa (12 mg) prema opštoj metodi I.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.05 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 6.51 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 6.02 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 406.20 (MH+).
[1809] Primer 20: Postupak za pripremu 7-supstituisanih analoga hinolina 288-291
[1811] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 288-291. Šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje reakcijom peptidnog kuplovanja između 4-hlorohinolin-7-karboksalne kiseline i odgovarajućeg amina (Metod Z). Za sintezu 4-hlorohinolin-7-karboksamida korišćen je metod S, opisan u primeru 18. Priprema 7-supstituisanih 3-(4-hinoliloksi)benzamidnih derivata 288-291 se postiže prema opštem metodu I, opisanom u primeru 2. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[1813]
[1816] Metod Z: U mešani rastvor 4-hlorohinolin-7-karboksilne kiseline (1 ekvivalent) u DMF (10 mL/mmol) dodat je karbonildiimidazol (1.2 ekvivalent) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat odgovarajući amin (1.2 ekvivalent) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i zajednički isparena sa toluenom dva puta pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[1818] Sledeća jedinjenja 286-287 su primeri koji ilustruju Metod Z.
[1820] Priprema 4-hloro-N-prop-2-inil-hinolin-7-karboksamida (286)
[1823] 1 2
[1824]
[1827] Intermedijer 286 je sintetisan iz 4-hlorohinolin-7-karboksilne kiseline (0.15 mmol) i propargil amina (0.17 mmol) kao bezbojna guma u kvantitativnom prinosu prema opštoj metodi Z.
[1829] Priprema 4-hlorohinolin-7-karboksamida (287)
[1831]
[1833]
[1836] Intermedijer 287 je sintetisan iz 4-hlorohinolin-7-karboksilne kiseline (0.50 mmol), i amonijum hlorida (0.65 mmol) kao bež čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu prema opštoj metodi S.
[1838] Priprema 4-[2-metil-3-(4-piridilmetilkarbamoil)fenoksi]hinolin-7-karboksamida (288)
[1840]
[1842]
[1845] Jedinjenje 288 je sintetizovano iz intermedijera 287 (0.50 mmol) i intermedijera 81e (0.50 mmol) kao beli prah sa 25% prinosa (50 mg) prema opštoj metodi I.<1>H NMR (400 MHz,
[1848] 1
[1849] DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.06 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.44 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.13 (dd, J = 8.74 i 1.64 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 413.15 (MH+).
[1851] Priprema 2-metil-3-[[7-(5-metiloksazol-2-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (291)
[1853]
[1855]
[1858] Jedinjenje 291 je sintetizovano iz intermedijera 286 (0.15 mmol) i intermedijera 81e (0.15 mmol) kao beli prah sa 14% prinosa (9 mg) prema opštoj metodi I.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.05 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.55-8.51 (m, 4H), 8.23 (dd, J = 8.75 i 1.44 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 451.15 (MH+).
[1860] Primer 21: Postupak za pripremu analoga 7-heteroaril hinolina 293-294
[1862] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 293-294, šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1865] 1 4
[1866]
[1869] Priprema 3-[[7-(N-hidroksikarbamimidoil)-4-hinolil]oksi]-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (292)
[1871]
[1873]
[1876] U mešani rastvor jedinjenja 182 (0.38 mmol) u etanolu (4 mL) dodati su hidroksilamin hidrohlorid (1.14 mmol) i trietilamin (1.14 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana na 50°C tokom 1 sata i 30 minuta, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i sušena pod vakuumom da bi se dobio očekivani intermedijer 292 kao beli prah u kvantitativnom prinosu i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, El+): m/z= 428.15 (MH+).
[1878] Priprema 2-metil-3-[[7-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (293)
[1880]
[1883] 1
[1884]
[1887] U mešani rastvor jedinjenja 292 (0.12 mmol) u trietilortoformijatu (1 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 kapi) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C tokom 2 sata i na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM, a organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje 293 kao beli prah sa 18% prinosa (9 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.85 (bs, 1H), 9.08 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.59 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.34 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.59 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 438.05 (MH+).
[1889] Priprema 2-metil-3-[[7-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (294)
[1891]
[1893]
[1896] U mešani rastvor jedinjenja 292 (0.16 mmol) u DMF (2 mL), dodata je meldrumova kiselina (0.24 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i preparativnom HPLC-MS (kolona: Shim-pack GIS C18, 5 µm, 100 x 30 mm) koristeći linearni gradijent od
[1899] 1
[1900] 5% do 60% CH<3>CN 0.1% HCOOH u H<2>O 0.1% HCOOH da bi se dobilo očekivano jedinjenje 294 kao beli prah sa 18% prinosa (13 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.07 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.58-8.53 (m, 3H), 8.26 (dd, J = 8.64 i 1.56 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 452.10 (MH+).
[1902] Primer 22: Postupak za pripremu analoga 7-heteroaril hinolina 297
[1904] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 297, šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1906]
[1909] Priprema 4-hlorohinolin-7-karbohidrazida (295)
[1911]
[1913]
[1916] U mešani rastvor 4-hlorohinolin-7-karboksilne kiseline (0.19 mmol) u acetonitrilu (2 mL), dodati su EDC.HCl (0.23 mmol) i HOBt (0.23 mmol pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Nakon hlađenja na 0°C, kap po kap je dodat hidrazin (1M u THF, 0.39 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Acetonitril je uklonjen pod sniženim pritiskom,
[1919] 1
[1920] a sirovi proizvod je rastvoren u vodi da bi se dobila čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana vodom i osušena preko P<2>O<5>u vakuumskim eksikatorima da bi se dobio očekivani intermedijer 295 kao beli prah sa 86% prinosa i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
[1922] Priprema 2-(4-hloro-7-hinolil)-1,3,4-oksadiazola (296)
[1924]
[1926]
[1929] Rastvor intermedijera 295 (0.16 mmol) u trietilortoformijatu (1.5 mL) uz mešanje je zagrejan na 100°C tokom 1 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer 296 kao beli prah u kvantitativnom prinosu i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, El+): m/z= 232.05 (MH+).
[1931] Priprema 2-metil-3-[[7-(1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (297)
[1933]
[1935]
[1938] U mešani rastvor jedinjenja 296 (0.09 mmol) u DMF (2 mL), dodati su intermedijer 81e (0.09 mmol) i cezijum karbonat (0.13 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje
[1941] 1
[1942] 297 kao beli prah sa 8% prinosa (3 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 9.08 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.78 i 1.63 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.58 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 438.10 (MH+).
[1944] Primer 23: Postupak za pripremu analoga 7-heteroaril hinolina 301
[1946] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 301, šema sinteze je prikazana u nastavku.
[1949]
[1952] Priprema 4-hlorohinolin-7-karbonil hlorid (298)
[1954]
[1956]
[1959] U mešani rastvor 4-hlorohinolin-7-karboksilne kiseline (0.24 mmol) u DCM (2.5 mL), dodati su oksalil hlorid (0.48 mmol) i DMF (2 kapi) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer 298 kao beli prah u kvantitativnom prinosu i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
[1962] 1
[1963] Priprema N'-acetil-4-hloro-hinolin-7-karbohidrazida (299)
[1965]
[1967]
[1970] U mešani rastvor acetil hidrazina (0.24 mmol) i natrijum karbonata (0.24 mmol) u vodi (2 mL) dodat je intermedijer 298 (0.24 mmol) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni na Biotage (DCM/MeOH: 0 do 15%) da bi se dobio očekivani intermedijer 299 kao beli prah sa 89% prinosa. MS (ESI, El+): m/z= 264.05 (MH+).
[1972] Priprema 2-(4-hloro-7-hinolil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (300)
[1974]
[1976]
[1979] U mešani rastvor intermedijera 299 (0.15 mmol) u acetonitrilu (4 mL) dodat je POCl<3>(0.30 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) da bi se dobio očekivani intermedijer 300 kao beli prah sa 60% prinosa. MS (ESI, El+): m/z= 246.05 (MH+).
[1982] 1
[1983] Priprema 2-metil-3-[[7-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (301)
[1985]
[1987]
[1990] Jedinjenje 301 je sintetizovano iz intermedijera 300 (0.09 mmol) i intermedijera 81e (0.09 mmol) kao beli prah sa 33% prinosa (13 mg) prema opštoj metodi I.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.08 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.61-8.53 (m, 4H), 8.26 (dd, J = 8.70 i 1.69 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.11 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.05 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 452.15 (MH+).
[1992] Primer 24: Postupak za pripremu analoga 7-heteroaril hinolina 303-316
[1994] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 303-316, šema sinteze je prikazana u nastavku. Sinteza počinje pripremom derivata hinolin pinakol estra 7-borne kiseline 302, zatim reakcije unakrsnog kuplovanja Suzuki-Mijaure daju analoge 303-316 prema opštoj proceduri K2, opisanoj u primeru 9. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[1997]
[2000] Sledeće jedinjenje 303 je primer koji ilustruje ove postupke.
[2003] 1 1
[2004] Priprema 2-metil-N-(4-piridilmetil)-3-[[7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-4-hinolil]oksi]benzamida (302)
[2006]
[2008]
[2011] U mešani rastvor intermedijera 132 (0.10 mmol) u dioksanu (1 mL) dodati su bis(pinakolato)diboron (0.15 mmol), kalijum acetat (0.30 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II).DCM (0.10 ekvivalent) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM, a organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta, a spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio očekivani intermedijer 302 kao smeđa guma u kvantitativnom prinosu, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[2013] Priprema 2-metil-3-[[7-(3-metilimidazol-4-il)-4-hinolil]oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (303)
[2015]
[2017]
[2020] Jedinjenje 303 je sintetizovano iz intermedijera 302 (0.10 mmol) i 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (0.10 mmol) kao zeleni prah sa 42% prinosa (19 mg) prema opštoj metodi K2.
[2021] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.31 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.47-
[2024] 1 2
[2025] 7.33 (m, 6H), 6.47 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 450.15 (MH+).
[2027] Primer 25: Postupak za pripremu analoga 7-heteroaril hinolina 318-334
[2029] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 318-334, šema sinteze je prikazana u nastavku. Reakcija unakrsnog kuplovanja bakra sa odgovarajućim derivatima 7-bromohinolina i (supstituisanim) pirolom ili pirazolom postiže se da bi se dobili očekivani analozi 7-pirola ili pirazola. U slučaju da se reakcije sprovode sa derivatima estra, potrebna je saponifikacija prema opštoj metodi B i kuplovanje peptida prema opštoj metodi C, opisanoj u primeru 1, da bi se dobila konačna jedinjenja. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[2032]
[2035] Metod AA: Odgovarajući derivat 7-bromohinolina (1 ekvivalent), bakar jodid (2.2 ekvivalent) i cezijum karbonat (4 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodati su acetonitril (10 mL/mmol), DMEDA (3.5 ekvivalent) i odgovarajući (supstituisani) pirol ili pirazol (2.1 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrejana
[2038] 1
[2039] na 80°C preko noći ili zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 1h30. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) u slučaju amidnog derivata da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[2041] Sledeće jedinjenje 318 je primer koji ilustruje Metod AA:
[2043] Priprema 2-metil-3-[(7-pirazol-1-il-4-hinolil)oksi]-N-(4-piridilmetil)benzamida (318)
[2045]
[2047]
[2050] Jedinjenje 318 je sintetizovano iz intermedijera 132 (0.22 mmol) i 1H-pirazola (0.47 mmol), kao beli prah sa 47% prinosa (45 mg) prema opštoj metodi AA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.09 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.55-8.47 (m, 4H), 8.30 (dd, J = 9.10 i 2.29 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.44 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.98 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 436.10 (MH+).
[2052] Primer 26: Postupak za pripremu analoga 7-triazol hinolina 336-338
[2054] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 336-338, sintetička šema je prikazana u nastavku. Sinteza počinje pripremom derivata 7-azido hinolina (Metod AB). Azid-alkinska cikloadicija katalizovana bakrom dovodi do očekivanih derivata triazola (Metode AC). U slučaju da se reakcije sprovode sa estarskim derivatima, potrebna je saponifikacija prema opštoj metodi B i peptidno kuplovanje prema opštoj metodi C, opisanoj u primeru 1, da bi se dobila konačna jedinjenja. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[2057] 1 4
[2058]
[2061] Metod AB: Odgovarajući derivat 7-bromohinolina (1 ekvivalent), natrijum azid (2.5 ekvivalenta) i bakar jodid (0.3 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ovaj niz je ponovljen tri puta). Dodati su EtOH/H<2>O (7/3, 4 mL/mmol) i DMEDA (0.6 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[2063] Sledeće jedinjenje 335 je primer koji ilustruje Metod AB:
[2065] Priprema 3-[(7-azido-4-hinolil)oksi]-N-[(4-piridil)metil]-2-metil-benzamida (335)
[2067]
[2069]
[2072] Jedinjenje 335 je sintetizovano iz intermedijera 132 (0.07 mmol) kao žuto ulje sa 77% prinosa prema opštoj metodi AB. MS (ESI, El+): m/z= 447.15 (MH+).
[2075] 1
[2076] Metod AC: U mešani rastvor odgovarajućeg derivata 7-azido hinolina (1 ekvivalent) u DMF (10 mL/mmol), dodati su bakar jodid (0.2 ekvivalenta), natrijum askorbat (0.4 ekvivalenta), propiolna kiselina (2 ekvivalenta) i DBU (0.5 - 1 ekvivalent) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći ili zagrevana na 60°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, dva puta zajednički isparena sa toluenom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) u slučaju amidnog derivata da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[2078] Sledeće jedinjenje 336 je primer koji ilustruje Metod AC:
[2080] Priprema 2-metil-N-(4-piridilmetil)-3-[[7-(triazol-1-il)-4-hinolilloksilbenzamida (336)
[2082]
[2084]
[2087] Jedinjenje 336 je sintetizovano iz intermedijera 335 (0.05 mmol) i propiolne kiseline (0.10 mmol) kao beli prah sa 63% prinosa (13 mg) prema opštoj metodi AC.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.16 (d, J = 1.19 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 5.89 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.99 i 2.26 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.15 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 437.10 (MH+).
[2089] Primer 27: Postupak za pripremu analoga 7-triazol hinolina 339-340
[2091] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 339-340, šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[2094] 1
[2095]
[2098] Metod AD: U mešani rastvor derivata 7-azido hinolina (1 ekvivalent) u toluenu (20 mol/mmol), dodat je odgovarajući alkin (20 ekvivalenata) u epruveti sa zatvaračem na zavrtanje osušenoj u rerni pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C tokom 24 sata, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje. U slučaju jedinjenja 340, korišćen je alkin zaštićen trimetilsililom, pa je bio potreban dodatni korak sinteze za deprotekciju trimetilsilil grupe sa TBAF (1.1 ekvivalent) u THF.
[2100] Sledeće jedinjenje 339 je primer koji ilustruje Metod AD:
[2102] Priprema 3-[[7-(4,5-dimetiltriazol-1-il)-4-hinolil]oksi]-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (339)
[2104]
[2106]
[2109] Jedinjenje 339 je sintetizovano iz intermedijera 335 (0.08 mmol) i 2-butina (1.66 mmol) kao beli prah sa 18% prinosa (7 mg) prema opštoj metodi AD.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.08 (t, J = 6.17 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.88 i 2.03 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 5H), 6.56 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.95 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 465.15 (MH+).
[2112] 1
[2113] Primer 28: Postupak za pripremu analoga 7-triazol hinolina 341-343
[2115] Sledeći postupci ilustruju pripremu analoga 341-343, šema sinteze je prikazana u nastavku. Primeri konačnih jedinjenja mogu se naći u tabeli 1.
[2117]
[2120] Metod AE: Derivat 7-bromo hinolina (1 ekvivalent), natrijum azid (2.5 ekvivalenta), odgovarajuća karboksilna alkinska kiselina (1.5 ekvivalenta), bakar jodid (0.3 ekvivalenta) i kalijum karbonat (1.5 ekvivalenta) su stavljeni u epruvetu sa zatvaračem na zavrtanje, osušenu u rerni. Epruveta je zatim evakuisana i ponovo napunjena azotom (ova sekvenca je ponovljena tri puta). Dodati su DMSO/H<2>O (7/3, 4 mL/mmol) i DMEDA (0.6 ekvivalent). Reakciona smeša je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 45 minuta. Zatim je dodata voda i dobijeni talog je filtriran i osušen preko P<2>O<5>u vakuumskim eksikatorima. Čvrsta supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni Biotage (DCM/MeOH: 0 do 10%) i hromatografijom reverzne faze (H<2>O/MeOH: 0 do 100%) da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
[2122] Sledeće jedinjenje 341 je primer koji ilustruje Metod AE:
[2124] Priprema 3-[[7-(4-etiltriazol-1-il)-4-hinolil]oksi]-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (341)
[2126]
[2128]
[2132] 1
[2133] Jedinjenje 341 je sintetizovano iz intermedijera 132 (0.10 mmol) i 2-pentinske kiseline (0.15 mmol) kao beli prah sa 61% prinosa (28 mg) prema opštoj metodi AE.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.13 Hz, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.80 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 8.55-8.53 (m, 3H), 8.32 (dd, J = 9.08 i 2.13 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.47 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 4.90 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.51 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.66 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.70 Hz, 3H); MS (ESI, El+): m/z= 465.15 (MH+).
[2135] Tabela 1: Primeri jedinjenja prema pronalasku
[2137]
[2141] 1
[2142]
[2143]
[2146] 21
[2147]
[2150] 22
[2151]
[2152]
[2155] 24
[2156]
[2157]
[2158]
[2159]
[2160]
[2161]
[2164] 21
[2165]
[2166]
[2167]
[2170] 21
[2171]
[2172]
[2175] 21
[2176]
[2179] 21
[2180]
[2183] 21
[2184]
[2187] 21
[2188]
[2191] 21
[2192]
[2195] 22
[2196]
[2197]
[2198]
[2201] 22
[2202]
[2203]
[2206] 22
[2207]
[2210] 22
[2211]
[2214] 22
[2215]
[2218] 22
[2219]
[2222] 22
[2223]
[2224]
[2227] 21
[2228]
[2231] 22
[2232]
[2233]
[2236] 24
[2237]
[2238]
[2239]
[2240]
[2241]
[2242]
[2245] 24
[2246]
[2247]
[2248]
[2251] 24
[2252]
[2253]
[2256] 24
[2257]
[2260] 24
[2261]
[2264] 24
[2265]
[2268] 24
[2269]
[2272] 24
[2273]
[2274]
[2277] 21
[2278]
[2281] 22
[2282]
[2283]
[2286] 24
[2287]
[2288]
[2289]
[2290]
[2291]
[2292]
[2293]
[2296] 21
[2297]
[2300] 22
[2301]
[2302]
[2305] 24
[2306]
[2307]
[2308]
[2309]
[2312] Primer 29: Testovi na bazi ćelija: Biološki test koji meri ćelijsku proliferaciju u ćelijskim linijama leukemije
[2314] Jedinjenja su procenjena u različitim ćelijskim linijama leukemije (Molm-13, MV4-11, HL-60 i M-NFS-60). Za svaku od njih je merena ćelijska proliferacija. Protokoli ovih testova su opisani u nastavku.
[2316] MV4.11: Eksponencijalno rastuće MV4.11 ćelije (DSMZ, ACC-102) su zasejane u količini od 2.10^4 na 200 µl kompletnog medijuma.20 µL razblaženja testiranog jedinjenja je dodato u svaki bunarčić i ploče su inkubirane 72 sata na 37 °C, 5% CO<2>. Netretirane ćelije i pozitivna kontrola (0,5% triton X-100, tokom poslednjih 15 minuta) služile su kao referenca za maksimalnu i minimalnu vijabilnost. Na kraju inkubacije, 100 µl supernatanta je uklonjeno i zamenjeno sa 10 µl WST-1 rastvora (Reagens za proliferaciju stanica WST-1, Roche Applied Science). Posle 3 sata inkubacije na 37 °C, 5% CO<2>, optičke gustine su merene na 450 nm i 620 nm za pozadinu na čitaču mikroploča (Envision 2105, Perkinelmer).
[2318] MOLM-13: Eksponencijalno rastuće MOLM-13 ćelije (DSMZ, ACC-554) su zasejane u količini od 2.10^4 na 200 µl kompletnog medijuma. 20 µL razblaženja testiranog jedinjenja je dodato u svaki bunarčić i ploče su inkubirane 72 sata na 37 °C, 5% CO<2>. Netretirane ćelije i pozitivna kontrola (0,5% triton X-100, tokom poslednjih 15 minuta) služile su kao referenca
[2321] 2
[2322] za maksimalnu i minimalnu vijabilnost. Na kraju inkubacije, 100 µl supernatanta je uklonjeno i zamenjeno sa 10 µl WST-1 rastvora (Reagens za proliferaciju stanica WST-1, Roche Applied Science). Posle 3 sata inkubacije na 37 °C, 5% CO<2>, optičke gustine su merene na 450 nm i 620 nm za pozadinu na čitaču mikroploča (Envision 2105, Perkinelmer).
[2324] M-NFS-60: Eksponencijalno rastuće M-NFS-60 ćelije (ATCC, CRL-1838) su zasejane u količini od 10^4 na 200 µl kompletnog medijuma sa beta-merkaptoetanolom i M-CSF (62 ng/mL) ili IL34 (500 ng/mL). Dvadeset µL razblaženog jedinjenja je dodato u svaki bunarčić i ploče su inkubirane 72 h na 37 °C, 5% CO<2>. Netretirane ćelije i pozitivna kontrola (0.5% triton X-100, tokom poslednjih 15 minuta) služile su kao referenca za maksimalnu i minimalnu vijabilnost. Na kraju inkubacije 100 µl supernatanta je uklonjeno i zamenjeno sa 10 µl WST-1 rastvora (Reagens za proliferaciju stanica WST-1, Roche Applied Science). Posle 3 sata inkubacije na 37 °C, 5% CO<2>, optičke gustine su merene na 450 nm i 620 nm za pozadinu na čitaču mikroploča (Envision 2105, Perkinelmer).
[2326] HL-60: Eksponencijalno rastuće HL-60 ćelije (DSMZ, ACC-3) su zasejane u količini od 2.10^4 na 200 µl kompletnog RPMI medijuma. 20 µL razblaženja testiranog jedinjenja je dodato u svaki bunarčić i ploče su inkubirane 72 sata na 37 °C, 5% CO<2>. Netretirane ćelije i pozitivna kontrola (0.5% triton X-100, tokom poslednjih 15 minuta) služile su kao referenca za maksimalnu i minimalnu vijabilnost. Na kraju inkubacije 100 µl supernatanta je uklonjeno i zamenjeno sa 10 µl WST-1 rastvora (Reagens za proliferaciju stanica WST-1, Roche Applied Science). Posle 3 sata inkubacije na 37 °C, 5% CO<2>, optičke gustine su merene na 450 nm i 620 nm za pozadinu na čitaču mikroploča (Envision 2105, Perkinelmer).
[2328] Vrednosti IC50 su merene i eksperimenti su sprovedeni najmanje u duplikatu. Neki biološki rezultati ovih testova su prikazani u sledećoj tabeli.
[2330] NB IC50 su prijavljeni na sledeći način
[2332]
[2335] 2
[2336]
[2339] 
[2340]
[2343] 21
[2346] 22
[2349] 
[2352] 
[2355] 
[2358] 
[2361] 
[2364] 
[2367] 
[2368]
[2370] Primer 30: Testovi na bazi ćelija: Biološki test koji meri proliferaciju ćelija u ne kanceroznim ćelijskim linijama
[2372] 2
[2373] CSF1R receptor je eksprimiran u HEK ćelijskim linijama prateći dole navedene protokole.
[2375] HEK-CSF1 R-STAT5-Luc: Eksponencijalno rastuće HEK293T ćelije (ATCC<®>CRL-3216<™>), koje ektopično eksprimiraju humani CSF1R receptor (Origene) i pet kopija STAT5 elementa odgovora (STAT5 RE, promega) koji pokreće transkripciju luciferaznog reportera, zasejane su u koncentraciji od 5.10^3 na 20 µl kompletnog DMEM medijuma. Sledećeg dana, 2.25 µL razblaženja testiranog jedinjenja dodato je u svaki bunarić i stimulisano sa 600 ng/ml M-CSF. Ploče su inkubirane tokom 24 sata na 37 °C, 5% CO2. Nestimulisane i stimulisane ćelije služile su kao referenca za maksimalnu i minimalnu indukciju. Na kraju inkubacije dodato je 25 µl Steady-Glo<®>Luciferase Assay System (Promega) nakon 5 minuta lize, luminescencija je merena na čitaču mikroploča (Envision 2105, Perkinelmer).
[2377] HEK-CSF1 R-SRE-Luc: Eksponencijalno rastuće HEK293T ćelije (ATCC<®>CRL-3216<™>), koje ektopično eksprimiraju humani CSF1R receptor (Origène) i Element odgovora seruma (SRE, promega) koji pokreće transkripciju luciferaznog reportera, zasejane su u koncentraciji od 5.10^3 na 20 µl kompletnog DMEM medijuma. Sledećeg dana, 2.25 µL razblaženja testiranog jedinjenja dodato je u svaki bunarić i stimulisano sa 600 ng/ml M-CSF. Ploče su inkubirane tokom 24 sata na 37 °C, 5% CO2. Nestimulisane i stimulisane ćelije služile su kao referenca za maksimalnu i minimalnu indukciju. Na kraju inkubacije dodato je 25 µl Steady-Glo<®>Luciferase Assay System (Promega) nakon 5 minuta lize, luminescencija je merena na čitaču mikroploča (Envision 2105, Perkinelmer).
[2379] HEK-CSF1R-WST-1: Eksponencijalno rastuće HEK293T ćelije (ATCC<®>CRL-3216<™>), su zasejane u količini od 5.10^3 na 200 µl kompletnog DMEM medijuma. Sledećeg dana, dvadeset µL razblaženja testiranog jedinjenja je dodato u svaki bunarčić i ploče su inkubirane 72 sata na 37 °C, 5% CO2. Netretirane ćelije i pozitivna kontrola (0,5% triton X-100, tokom poslednjih 15 minuta) služile su kao referenca za maksimalnu i minimalnu vijabilnost. Na kraju inkubacije, 100 µl supernatanta je uklonjeno i zamenjeno sa 10 µl WST-1 rastvora (Reagens za proliferaciju stanica WST-1, Roche Applied Science). Posle 3 sata inkubacije na 37 °C, 5% CO2, optičke gustine su merene na 450 nm i 620 nm za pozadinu, na čitaču mikroploča r (Envision 2105, Perkinelmer).
[2382] 2 1
[2383] Vrednosti IC50 su izmerene i eksperimenti su sprovedeni najmanje u duplikatu. Neki biološki rezultati ovih testova su prikazani u sledećoj tabeli.
[2384] NB IC50 su prijavljeni na sledeći način
[2385]
[2388]
[2392]
[2396] 2 2
[2397]
[2400] 
[2403] 
[2406] 
[2409] 
[2412] 
[2415] 
[2418] 
[2419]
[2422] Primer 31: Testovi zasnovani na cilju: Biološki test kojim se meri inhibicija protein kinaze
[2424] Biohemijski test je sproveden kako bi se izmerila inhibicija protein kinaze. Testovi vezivanja kinaze su sprovedeni protiv različitih kinaza korišćenjem platforme SelectScreen Biochemical Kinase Profiling Service<®>(ThermoFisher Scientific). Za sve kinaze korišćen je Z'-Lyte<®>tehnologija biohemijskog testa kinaze. Inhibicije su merene na 50 nM u duplikatu za svako jedinjenje i prikazane su u procentima. Neki podaci su prikazani u sledećoj tabeli.
[2426] Tabela 4: Rezultati testa zasnovanog na biološkim ciljevima
[2428]
[2432] 2
[2433]
[2436] 21
[2439] 22
[2442] Primer 32: Efikasnost jedinjenja 32 u modelu dijabetičkog neuropatskog bola izazvanog streptozotocinom
[2444] Eksperiment je sproveden na mužjacima miševa C57Bl6J (od Charles River) starim 8 nedelja. Za ovu studiju korišćeno je 6 miševa po grupi.
[2446] Dijabetes je indukovan jednom intraperitonealnom injekcijom rastvora streptozotocina od 200 µg/ml (100 µL/10 g). Glikemija je testirana pre, D+3 i D+7 nakon injekcije. Svi injektirani miševi su pokazali koncentraciju glukoze u krvi <350 mg/dl na D+7, a zatim su korišćeni za analgetsko testiranje jedinjenja.
[2448] Jedinjenje 32 je oralno primenjeno u koncentraciji od 6 mg/ml u rastvoru Capryola 90 (50µL/10g), a pregabalin je subkutano injektiran u koncentraciji od 0.5 mg/mL u fosfatnom puferu (100µL/10g) at D+14 i D+16. Merenje vremenskog toka u 1 sat, 2 sata, 4 sata i 6
[2451] 2
[2452] sati je izvršeno nakon primene jedinjenja. Mehanički prag odgovora miševa je meren kalibrisanim fon Frejevim filamentima korišćenjem metode gore/dole, naslepo za manipulatora. Merenja su izvršena pre injekcije streptozotocina i 14 dana nakon toga. Statistička analiza je izvršena korišćenjem softvera SigmaPlot 12.5. Procenat maksimalno mogućeg efekta je izračunat na kako sledi
[2455]
[2458] Gde granične, test i predtest vrednosti odgovaraju, respektivno, početnoj meri, meri u vremenskoj tački nakon primene i meri pre primene.
[2460] Tabela 5: Analgetski efekat jedinjenja 32 nakon primene izražen kao % od početne vrednosti
[2462]
[2465] Tabela 6: Analgetski efekat jedinjenja 32 nakon primene izražen kao % MPE
[2468]
[2472] 2 4
[2473]
[2476] Primer 33: Efikasnost jedinjenja 108 u modelu dijabetičkog neuropatskog bola izazvanog streptozotocinom
[2478] Eksperiment je sproveden na mužjacima miševa C57BI6J (od Charles River), starim 8 nedelja. Za ovu studiju korišćeno je 10 miševa po grupi.
[2480] Dijabetes je izazvan jednom intraperitonealnom injekcijom rastvora streptozotocina od 200 µg/ml (100 µL/10 g). Glikemija je testirana pre, D+3 i D+7 nakon injekcije. Svi injektirani miševi su pokazali koncentraciju glukoze u krvi <350 mg/dl na D+7, a zatim su korišćeni za analgetsko testiranje jedinjenja.
[2482] Jedinjenje 108 je oralno primenjeno u koncentracijama od 2, 5 i 10 mg/ml u 0.9% rastvoru NaCl (50µL/10g) i pregabalin je subkutano injektiran u koncentraciji od 0.5 mg/mL u fosfatnom puferu (100µL/10g) at D+14 i D+17. Merenje vremenskog toka u 1 sat, 2 sata, 4 sata i 6 sati je izvršeno nakon primene jedinjenja.
[2484] Mehanički prag odgovora miševa je meren pomoću kalibrisanih fon Frejevih filamenta korišćenjem metode gore/dole, naslepo za manipulatora. Merenja su izvršena pre injekcije streptozotocina i 14 dana nakon toga. Statistička analiza je izvršena korišćenjem softvera SigmaPlot 12.5. Procenat maksimalno mogućeg efekta je izračunat na sledeći način
[2487]
[2490] Gde granične, test i predtest vrednosti odgovaraju, respektivno, početnoj meri, meri u vremenskoj tački nakon primene i meri pre primene.
[2493] 2
[2494] Tabela 7: Analgetski efekat jedinjenja 108 nakon primene izražen kao % od početne vrednosti
[2495]
[2497] Tabela 8: Analgetski efekat jedinjenja 108 nakon primene izražen kao % MPE
[2499]
[2502] 2
[2503]
[2506] Uporedni primer 34: Postupak za pripremu analoga na bazi hinazolina 395-397 (tj. uporednih jedinjenja 395-397, tj. CC395, CC396 i CC397)
[2508] Sledeći postupci ilustruju pripremu uporednih jedinjenja na bazi hinazolina prema Metodi I, opisanoj u primeru 2. Šema sinteze je prikazana u nastavku.
[2511]
[2514] Priprema 3-(7-metoksihinazolin-4-il)oksi-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (CC395):
[2516]
[2518]
[2521] Jedinjenje CC395 je sintetizovano iz intermedijera 81e (0.20 mmol) i 4-hloro-7-metoksihinazolina (0.20 mmol) kao beli prah sa 65% prinosa (52 mg) prema opštoj metodi I.
[2524] 2
[2525] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.08 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 7H), 4.49 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 401.35 (MH<+>).
[2527] Priprema N-[(3-fluoro-4-piridil)metil]-3-(7-metoksihinazolin-4-il)oksi-2-metilbenzamida (CC396):
[2529]
[2531]
[2534] Jedinjenje CC396 je sintetizovano iz intermedijera 81f (0.20 mmol) i 4-hloro-7-metoksihinazolina (0.20 mmol) kao beli prah sa 44% prinosa (37 mg) prema opštoj metodi I.
[2535] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.10 (t, J = 5.73 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 6H), 4.55 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 419.35 (MH<+>).
[2537] Priprema 3-(7-hlorohinazolin-4-il)oksi-2-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida (CC397):
[2539]
[2541]
[2544] Jedinjenje CC397 je sintetizovano iz intermedijera 81e (0.30 mmol) i 4,7-dihlorohinazolina (0.30 mmol) kao beli prah sa 57% prinosa (69 mg) prema opštoj metodi I.
[2545] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm): 9.10 (t, J = 6.13 Hz, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.99 i 8.66 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 2H), 4.49 (d, J = 6.03 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H); MS (ESI, EI<+>): m/z= 405.25 (MH<+>).
[2548] 2
[2549] Uporedni primer 35: Poređenje ćelijskih testova između jedinjenja 32, 44, 108 i uporednih jedinjenja na bazi hinazolina CC395-CC397
[2551] Ćelijski testovi jedinjenja CC395-CC397, prikazanih gore, protiv M-NFS-60 i HEK-CSF1R su sprovedeni prateći postupke opisane u primerima 29 i 30 i upoređeni sa njihovim hinolinskim analozima 32, 44 i 108. IC50 su prikazani u tabeli 9 ispod:
[2553] Tabela 9: Rezultati bioloških ćelijskih testova koji mere ćelijsku proliferaciju u ćelijskim linijama raka i nekanceroznih ćelija
[2555]
[2559] 2
[2560]
[2563] Utvrđeno je da analozi hinolina 32, 44 i 108 pokazuju, respektivno, 19-struko, 22-struko i 22-struko smanjenje IC50 u odnosu na M-NFS-60, i respektivno 36-struko, 86-struko i 145-struko smanjenje IC50 u odnosu na HEK-CSF1R-STAT5 u poređenju sa uporednim primerom uporednih jedinjenja na bazi hinazolina CC395, CC396 i CC397, što pokazuje superiorniji inhibitorni efekat jedinjenja iz ovog pronalaska prema ćelijskim linijama raka M-NFS-60 i ne kancerogenim ćelijskim linijama HEK-CSF1R-STAT5.
[2565] Uporedni primer 36: Analozi 398 - 401 (tj. jedinjenje 398 i uporedna jedinjenja 399-401, tj. CC399, CC400 i CC401)
[2566] Analozi 398-401 su pripremljeni da ilustruju neekvivalenciju premošćujuće grupe CONH. Biološki rezultati su prikazani u tabeli ispod.
[2568] Tabela 10: Rezultati bioloških ćelijskih testova koji mere ćelijsku proliferaciju u ćelijskim linijama raka i ne kanceroznim ćelijskim linijama
[2570]
[2574] 1
[2575]
[2578] Utvrđeno je da karboksamid 398 pokazuje redom 26-struko, 21-struko i 38-struko smanjenje IC50 u odnosu na M-NFS-60, i redom 61-struko, 39-struko i 67-struko smanjenje IC50 u odnosu na HEK-CSF1R-STAT5 u poređenju sa uporednim jedinjenjima CC399, CC400 i CC401, što pokazuje superiorniji inhibitorni efekat jedinjenja ovog pronalaska na ćelijske linije sa kancerom M-NFS-60 i nekancerogene ćelijske linije HEK-CSF1R-STAT5.
[2581] 2

Claims (17)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu je pomenuto jedinjenje sa formulama (IIa) do (IXa) [u daljem tekstu jedinjenja (C) klase (I)]:
pri čemu crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu:
- svaki R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, CON(R<21>)<2>, C(O)OR<21>, N(R<21>)<2>, CN, ili OR<21>, i svaki opcioni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki q je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
- svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, CN, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O, i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil,
4
alkenil, alkinil, cikloalkil, i heterociklil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-15>alkil, CF<3>, N(R<21>)<2>, CN, ili OR<21>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, aril, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki r je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
- svaki R<4>i R'<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil i heterociklil, pri čemu pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom, aralkil grupom, OR<13>, SR<13>, N(R<13>)<2>, CF<3>ili CN, pri čemu je svaki R<13>, nezavisno jedan od drugog, izabran iz vodonika, C<1->
<12>alkila, C<2-12>alkenila, C<2-12>alkinila, cikloalkila, heterociklila, arila, heteroarila ili aralkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom, aralkil grupom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu je svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil, i x je ceo broj u opsegu od 0 do 7;
- T je izabran od CH<2>, N-R, O ili S, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom;
- svaki U je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C-halo, C-R ili N; i pri čemu R je izabran iz vodonika, OR<11>, N(R<11>)<2>, C<1-10>alkila ili cikloalkila koji su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil;
- svaki D je izabran, nezavisno i u svakom pojavljivanju, od C, C-R ili N, pri čemu R je izabran iz vodonika, C<1-5>alkil ili cikloalkil;
- m je ceo broj jednak 1 ili 2;
- n je ceo broj jednak 0 ili 1;
- svaki R<a1>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil, pri čemu pomenuti C<1-5>alkil, C<2-15>alkenil i C<2-15>alkinil su opciono supstituisani sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom; svaki od n1 je ceo broj u opsegu od 0 do 5;
- svaki R<a2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i SO<2>N(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril je dalje opciono supstituisan sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, aril, N(R<11>)<2>, CF<3>, CN, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, SO<2>N(R<11>)<2>ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki od n2 je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
- svaki B, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>;
- svaki E, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-10>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil i CF<3>;
- svaki R<a4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, NO<2>, CF<3>, CN, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, OC(R<11>)<2>O, OC(R<11>)<2>C(R<11>)<2>O, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, i CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1->
<6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki od n4 je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
- svaki R<a3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, halo, CF<3>, OR<11>, SR<11>, N(R<11>)<2>, COOR<11>, CO(R<11>)<2>, CON(R<11>)<2>, i svaki opcioni supstituent alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, aralkil je dalje opciono supstituisan sa halo, alkilom, cikloalkilom, arilom, N(R<11>)<2>, CN, ili OR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki od n3 je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
2. Jedinjenje (C) prema opštim formulama (IIa) do (IXa) i prema zahtevu 1, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu:
- svaki R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, CF<3>, CN, NO<2>, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, COR<21>, N(R<21>)<2>, CN, CONR<21>, C(O)OR<21>ili OR<21>, i svaki opcioni alkil supstituent je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fenil, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki p je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki q je ceo broj u opsegu od 0 do 2;
- svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, CF<3>, CN, OR<21>, SR<21>, N(R<21>)<2>, NC(O)R<21>, NCON(R<21>)<2>, COR<21>, C(O)OR<21>, CON(R<21>)<2>, OC(O)R<21>, OCON(R<21>)<2>, OC(R<21>)<2>O, i OC(R<21>)<2>C(R<22>)<2>O, pri čemu su pomenuti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, i heterociklil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, C<1-15>alkil, CF<3>, N(R<21>)<2>, CN, ili OR<21>; i pri čemu svaki R<21>i R<22>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-15>alkil, C<2-15>alkenil, C<2-15>alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil, i pri čemu su pomenuti supstituenti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, i aralkil opciono supstituisani sa halo, alkilom, cikloalkilom, heterociklilom, aril, OR<31>ili N(R<32>)<2>, pri čemu svaki R<31>i R<32>,
nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i C<1-4>alkil; svaki r je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
- svaki R<4>i R'<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, i C<2-6>alkenil, pri čemu pomenuti C<1-6>alkil, i C<2-6>alkenil su opciono supstituisani sa atomom halogena, i x je ceo broj u opsegu od 0 do 7.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu je pomenuto jedinjenje formula (IIa-a) do (IXa-a) [u daljem tekstu jedinjenja (C) klase (I)]:
pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<4>', R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, q, r, x, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 1 i pri čemu:
- R'<1>je izabran iz grupe koja sadrži (R'<1>-a) do (R'<1>-d):
pri čemu:
• svaki od X, Y i Z nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran od C-R, O, N, S i NR<7'>, pri čemu R je izabran od vodonika ili C<1-6>alkila koji je opciono supstituisan sa atomom halogena, aril grupom ili aralkil grupom, pri čemu R<7'>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<1-6>alkil, C<1-6>alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, aralkil
1
i CF<3>, i svaki supstituent alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril ili aralkil je dalje opciono supstituisan sa heterociklilom, N(R<11>)<2>, ili OR<11>;
• svaki R<b1>, nezavisno i u svakom pojavljivanju, su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halo, C<1-6>alkil, cikloalkil, heterociklil, CN, CF<3>, COR<11>, CON(R<11>)<2>, NR<11>i OR<11>, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži heterociklil, OR<11>, NR<11>i pri čemu svaki R<11>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo i C<1-6>alkil; svaki p1 je ceo broj u opsegu od 0 do 3;
• veza sa crticom predstavlja opcionu dvostruku vezu;
pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu; pomenuti heterociklil je zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno zasićeni monocikl, bicikl ili tricikl koji sadrži 3 do 12 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N; pomenuti aril je fenil, naftil ili antracenil opciono karbocikličan kondenzovan sa cikloalkilom ili heterociklilom sa 5-7 članova prstena; pomenuti heteroaril je monociklična prstenasta struktura koja sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklična aromatična grupa koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od O ili N.
4. Jedinjenje (C) prema opštim formulama (IIa-a) do (IXa-a) i prema zahtevu 3, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<4>', p, q, r, x, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 2.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu je pomenuto jedinjenje formula (IIa-1) do (IXa-1) [u daljem tekstu jedinjenja (C) klase (I)]:
11

pri čemu su R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n su definisani kao u zahtevu 1 i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu:
- svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-4>alkil, ili cikloalkil;
- svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.
pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu.
6. Jedinjenje (C) prema opštim formulama (IIa-1) do (IXa-1) i prema zahtevu 5, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu su R<1>, p, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 2.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu je pomenuto jedinjenje formula (IIa-a1) do (IXa-a1) [u daljem tekstu jedinjenja (C) klase (I)]:
1
pri čemu su R<1>, R'<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p1, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 3 i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu:
- svaki R<4>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, C<1-4>alkil, ili cikloalkil;
14
- svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, CF<3>, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil;
pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu.
8. Jedinjenje (C) prema opštim formulama (IIa-a1) do (IXa-a1) i prema zahtevu 7, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu su R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 2.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu je pomenuto jedinjenje formula (Xa-1) do (XVIIa-1) [u daljem tekstu jedinjenja (C) klase (I)]:
1
pri čemu su R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 1 i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu:
- svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil;
pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu.
10. Jedinjenje (C) prema opštim formulama (Xa-1) do (XVIIa-1) i prema zahtevu 9, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu su R<1>, p, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 2.
1
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu je pomenuto jedinjenje formula (XVIIa-1) do (XXVa-1) [u daljem tekstu jedinjenja (C) klase (I)]:
1
pri čemu su R<1>, R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 1 i crtica predstavlja opcionu dvostruku vezu i pri čemu
- svaki R<3>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, CF<3>, halo, C<1-4>alkil, cikloalkil, OR<21>, i N(R<21>)<2>, i pri čemu svaki R<21>, nezavisno jedan od drugog i u svakom pojavljivanju, je vodonik, C<1-4>alkil kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, izobutil ili C<3-6>cikloalkil kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil;
pri čemu je pomenuti cikloalkil monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem od 3-7 članova prstena po prstenu.
12. Jedinjenje (C) prema opštim formulama (XVIIa-1) do (XXVa-1) i prema zahtevu 11, ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu su R<1>, p R<a1>, R<a2>, R<a3>, R<a4>, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n definisani kao u zahtevu 2.
13. Jedinjenje (C) prema zahtevu 5 ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu jedinjenje sa formulom (IIIa-1) je jedinjenje prema formuli (LXI), (LXIII), (LXXII), (LXXIV)-(LXXXV), (LXXXVI), (CXIII), (CLXXXVI), (CLXXXVIII), (CXC)-(CXCVI), (CXCVII-6)-(CXCVII-7), (CXCVII-16)-(CXCVII-17), (CXCVII-19)-(CXCVII-20), (CXCVII-27), (CXCVII-33)-(CXCVII-35), ili (CXCVII-37)-(CXCVII-38) ovde u nastavku:
1
21
14. Jedinjenje (C) prema zahtevu 7 ili njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv solvat ili stereoizomer, pri čemu jedinjenje sa formulom (IIIaa1) je jedinjenje prema formuli (CXCVIII-3), (CXCVIII-7), (CXCVIII-11), (CXCVIII-16), (CXCVIII-19)-(CXCVIII-21), (CXCVIII-23)-(CXCVIII-26), (CXCVIII-28)-(CXCVIII-31), (CXCVIII-33)-(CXCVIII-39), (CXCVIII-42)-(CXCVIII-47), (CXCVIII-49), (CXCVIII-51)-(CXCVIII-53), (CXCVIII-56), (CXCVIII-59), (CXCVIII-62), (CXCVIII-66), (CXCVIII-67), (CXCVIII-70), (CXCVIII-71), (CXCVIII-73)- (CXCVIII-75), (CXCVIII-81)-(CXCVIII-86), ili (CXCVIII-88)-(CXCVIII-90) ovde u nastavku:
22

15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži nosač i kao aktivni sastojak jedinjenje (C), kako je definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 14.
16. Jedinjenje (C), kako je definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu kao lek.
17. Jedinjenje kako je definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu u lečenju bolesti izabrane od raka, metaboličkih poremećaja, inflamatornih i autoimunih poremećaja, neuroloških poremećaja, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, odbacivanja bubrežnog alografta, virusnih bolesti, cirkulatornih bolesti, osteolize i osteoporoze kostiju, osteoartritisa, sarkopenije, histiocitoze Langerhansovih ćelija, povrede kičmene moždine, endometrioze, astme i alergijske astme, očnih bolesti, hroničnog i neuropatskog bola i fibro-proliferativnih bolesti.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
2
RS20251288A 2019-08-08 2020-08-07 Derivati hinolina kao inhibitori protein kinaze RS67544B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19190898 2019-08-08
EP20751164.3A EP4010330B1 (en) 2019-08-08 2020-08-07 Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors
PCT/EP2020/072322 WO2021023888A1 (en) 2019-08-08 2020-08-07 Isoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67544B1 true RS67544B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=67658619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251288A RS67544B1 (sr) 2019-08-08 2020-08-07 Derivati hinolina kao inhibitori protein kinaze

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20220388979A1 (sr)
EP (2) EP4628083A2 (sr)
JP (1) JP7633702B2 (sr)
KR (1) KR102912166B1 (sr)
CN (1) CN114391009A (sr)
AU (1) AU2020324561B2 (sr)
BR (1) BR112022002222A2 (sr)
CA (1) CA3149846A1 (sr)
CL (1) CL2022000298A1 (sr)
CO (1) CO2022001860A2 (sr)
DK (1) DK4010330T3 (sr)
ES (1) ES3056661T3 (sr)
FI (1) FI4010330T3 (sr)
HR (1) HRP20251490T1 (sr)
IL (1) IL290314B2 (sr)
LT (1) LT4010330T (sr)
MA (1) MA56768B1 (sr)
MX (1) MX2022001467A (sr)
PE (1) PE20221034A1 (sr)
PH (1) PH12022550298A1 (sr)
PL (1) PL4010330T3 (sr)
PT (1) PT4010330T (sr)
RS (1) RS67544B1 (sr)
WO (1) WO2021023888A1 (sr)
ZA (1) ZA202202245B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022146698A1 (en) * 2020-12-29 2022-07-07 Revolution Medicines, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20240239806A1 (en) * 2021-04-30 2024-07-18 Chengdu Anticancer Bioscience, Ltd. Compounds, compositions and methods of treating disorders
CN114217707B (zh) 2021-12-14 2024-01-19 北京字跳网络技术有限公司 分享方法、装置、电子设备和存储介质
EP4622971A1 (en) * 2022-11-24 2025-10-01 B.C.I. Pharma Pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN116970567A (zh) * 2023-05-11 2023-10-31 宁波熙宁检测技术有限公司 一种稳转细胞株、构建方法及其应用
WO2024235115A1 (zh) * 2023-05-12 2024-11-21 正大天晴药业集团股份有限公司 含有芳香双并环的化合物
WO2025021943A1 (en) * 2023-07-26 2025-01-30 Neuralis Quinazolinone, benzoxazinone and benzoxazepinone derivatives as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0723394B2 (ja) 1986-11-27 1995-03-15 日本臓器製薬株式会社 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US6258793B1 (en) 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives
WO2003104482A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Metabolic Engineering Laboratories Co., Ltd. Signals and molecular species involved in senescence
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
WO2005117882A2 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Incyte Corporation Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US7951819B2 (en) 2006-04-26 2011-05-31 Cancer Research Technology Limited Imidazo[4, 5-B]pyridin-2-one and oxazolo[4, 5-B] pyridin-2-one compounds and analogs thereof as cancer therapeutic compounds
UA105763C2 (uk) 2007-12-19 2014-06-25 Кансер Рісерч Текнолоджі Лімітед 8-ЗАМІЩЕНІ ПІРИДО[2,3-b]ПІРАЗИНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
AU2009300328A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
DK2707359T3 (en) * 2011-05-12 2017-01-23 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED INDAZOLD DERIVATIVES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
WO2016055982A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
CN112028825B (zh) * 2015-04-07 2025-03-14 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
WO2017049462A1 (zh) * 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
EP4653429A1 (en) * 2017-09-07 2025-11-26 Augusta University Research Institute, Inc. Specific akt3 activator and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK4010330T3 (da) 2025-12-22
ZA202202245B (en) 2024-06-26
PT4010330T (pt) 2025-12-23
EP4628083A2 (en) 2025-10-08
PL4010330T3 (pl) 2026-03-16
PE20221034A1 (es) 2022-06-17
KR20220066258A (ko) 2022-05-24
HRP20251490T1 (hr) 2026-01-02
IL290314B2 (en) 2025-03-01
PH12022550298A1 (en) 2023-04-24
JP7633702B2 (ja) 2025-02-20
FI4010330T3 (fi) 2025-12-17
LT4010330T (lt) 2026-03-10
CO2022001860A2 (es) 2022-06-10
AU2020324561A1 (en) 2022-03-17
CN114391009A (zh) 2022-04-22
AU2020324561B2 (en) 2025-12-18
MX2022001467A (es) 2022-05-06
EP4010330B1 (en) 2025-10-01
WO2021023888A8 (en) 2021-12-09
EP4010330A1 (en) 2022-06-15
BR112022002222A2 (pt) 2022-06-07
US20220388979A1 (en) 2022-12-08
KR102912166B1 (ko) 2026-01-15
MA56768B1 (fr) 2025-12-31
CL2022000298A1 (es) 2022-11-25
JP2022548820A (ja) 2022-11-22
IL290314A (en) 2022-04-01
ES3056661T3 (en) 2026-02-23
WO2021023888A1 (en) 2021-02-11
CA3149846A1 (en) 2021-02-11
IL290314B1 (en) 2024-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102912166B1 (ko) 단백질 키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체
JP7026194B2 (ja) アザベンズイミダゾール及びａｍａｐ受容体調節因子としてのその使用
JP5596023B2 (ja) レセプターチロシンキナーゼのインヒビターとしてのイミダゾピリジン誘導体
AU2010238289B2 (en) Bicyclic heterocyclyl derivatives as FGFR kinase inhibitors for therapeutic use
JP5442448B2 (ja) Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
JP5560278B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル
JP2019537610A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用
RS54518B1 (sr) Biciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CN107619388A (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN105324378A (zh) 可用作fgfr激酶调节剂的喹唑啉酮衍生物
PT2419428E (pt) Derivados de imidazo[1,2-a]piridina como inibidores de fgfr quinase para utilização terapêutica
CN104507931A (zh) 新化合物
KR20140096033A (ko) 신규 화합물
WO2013012500A1 (en) Trpv4 antagonists
WO2019141202A9 (zh) Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
EA048250B1 (ru) Производные хинолина, как ингибиторы протеинкиназы
EA048523B1 (ru) Пиримидиновые соединения для применения в качестве ингибиторов map4k1
EP4619407A1 (en) Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1
WO2023082044A1 (zh) 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用
TW201914999A (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途
RS54495B1 (sr) Triciklični derivati amina kao inhibitori protein tirozin kinaze