RS67488B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži tegoprazan za prevenciju recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] [Oblast tehnike]

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na terapiju održavanja gastroezofagealne refluksne bolesti farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedinjenje derivata benzimidazola.

[0007] [Stanje tehnike]

[0009] Sa nedavnom vesternizacijom načina ishrane, u Južnoj Koreji je zabeležen porast učestalosti gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0010] Gastroezofagealna refluksna bolest se definiše kao simptomi ili oštećenje sluzokože uzrokovano refluksom želudačne kiseline u jednjak, a njeni simptomi poput gorušice, vraćanja kiseline i slično postaju ozbiljni zdravstveni problemi koji smanjuju kvalitet života.

[0011] Od faktora koji doprinose izazivanju gastroezofagealnog refluksa, treba istaći prolazno opuštanje donjeg ezofagealnog sfinktera. Shodno tome, za lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti, teoretski može da se razmotri postupak za inhibiranje takvog prolaznog opuštanja donjeg ezofagealnog sfinktera. Međutim, takav postupak još uvek nije postigao klinički veliki efekat i još uvek je u fazi istraživanja. Do sada se za lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti najviše koristio postupak za inhibiciju lučenja želudačne kiseline upotrebom inhibitora protonske pumpe, blokatora H2 receptora itd.

[0012] Međutim, kod pacijenata sa gastroezofagealnom refluksnom bolešću, skoro 60 do 70% njih ponovo razvije takvu gastroezofagealnu refluksnu bolest u određenom vremenskom periodu, čak i nakon što su njihovi simptomi lečeni primenom inhibitora lučenja želudačne kiseline tokom određenog vremenskog perioda. Takva stopa recidiva je slična ne samo kod erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti već i kod ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0013] [0006] Stoga, pri ponovnoj pojavi gastroezofagealne refluksne bolesti, čak i kada se primeni ista doza inhibitora lučenja želudačne kiseline koja je prethodno pokazala efikasnost, ta terapija može da ne pruži isti efekat kao ranije, ili se simptomi mogu pogoršati u odnosu na prethodno stanje. U nekim slučajevima mogu se javiti i druge komplikacije izazvane refluksom.

[0014] Prema tome, bezbedno i efikasno sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti bez ikakvih neželjenih efekata, nakon lečenja takve gastroezofagealne refluksne bolesti, može da bude veoma važno.

[0015] U stanju tehnike, srodne primene za lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti su otkrivene u WO 2018/056720 A1, EP 3305 291 A1, Takahashi et al.: J. Pharm. Exp. Ther.

[0016] 2018, 364(2), 275‑286, KR 101829 706 B1i KR 2018-0075235 A.

[0018] [Referenca na prethodno stanje tehnike]

[0020] [Patentni dokument]

[0022] Registrovani korejski patent br.10-1088247

[0024] [Otkriće]

[0026] [Tehnički problem]

[0028] Predmet ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti, koja sadrži tegoprazan, jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana:

[0031]

[0034] [Tehničko rešenje]

[0035] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti, koja sadrži tegoprazan, jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana:

[0038]

[0041] Farmaceutska kompozicija koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0042] Upotreba farmaceutske kompozicije ovog pronalaska koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana može da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti. Takođe, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska ima odličnu stabilnost i stoga može u dovoljnoj meri da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti bez ikakvih neželjenih efekata, čak i u slučaju uzimanja tokom dužeg vremenskog perioda.

[0043] Na farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana ne utiče infekcija bakterijom H. pylori ili polimorfizmom CYP gena i ona može efikasno i u dovoljnoj meri da sprečiti recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti bez ikakvih neželjenih efekata.

[0044] U ovom pronalasku, tegoprazan, koji je jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1, takođe se naziva „(S)-4-(5,7-difluorohroman-4-iloksi)-N,N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-karboksamid)“.

[0045] [0016] U ovom pronalasku, gastroezofagealna refluksna bolest je bolest kod koje se želudačna kiselina ili sadržaj želuca podiže u jednjak, što rezultuje peckanjem ili bolom u grudima, i može da bude ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest ili erozivna gastroezofagealna refluksna bolest.

[0046] U ovom pronalasku, termin „subjekt“ može da označava sisare, uključujući ljude, a posebno može da označava ljude.

[0047] U ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da znači da farmaceutska kompozicija uključuje tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini takvoj da odgovara 25 mg tegoprazana.

[0048] U ovom pronalasku, pojava ili lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti može se utvrditi endoskopijom ili u zavisnosti od toga da li su simptomi gastroezofagealne refluksne bolesti izraženi ili ne. Konkretno, erozivna gastroezofagealna refluksna bolest može da se utvrdi na osnovu prisustva erozije i prisustva gorušice i/ili simptoma refluksa želudačne kiseline, preciznije, pojava i težina erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti mogu da se utvrde prema stepenu LA klasifikacije od A do D kome odgovaraju na osnovu rezultata endoskopije.

[0049] U ovom pronalasku, sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti može da uključuje sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti ili inhibiranje ili odlaganje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0050] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 25 mg tegoprazana, za upotrebu u postupku za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje na subjekta čija je gastroezofagealna refluksna bolest lečena nakon što mu je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest.

[0051] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka.

[0052] U ovom pronalasku, subjekt može da bude onaj kome je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest ili je imao simptome gastroezofagealne refluksne bolesti pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana, a posebno može da bude onaj kome je dijagnostikovana ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest ili erozivna gastroezofagealna refluksna bolest ili je imao simptom kao što je gorušica/refluks želudačne kiseline itd.

[0053] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt može da bude onaj kome je dijagnostikovana ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana, a posebno može da bude onaj koji je imao simptome kao što su gorušica/refluks želudačne kiseline, iako erozija nije primećena izvođenjem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0054] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt može da bude onaj kome je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana, a posebno može da bude onaj kome je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest koja odgovara stepenu A do D prema LA klasifikaciji na osnovu rezultata endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0055] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt može da bude onaj koji je doživeo gastroezofagealnu refluksnu bolest jednom, ili dva ili više puta. Na primer, subjekt može da bude onaj koji je doživeo recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0056] U ovom pronalasku, stanje u kome je gastroezofagealna refluksna bolest subjekta lečena može da znači stanje bez simptoma gastroezofagealne refluksne bolesti. Posebno, stanje u kome je gastroezofagealna refluksna bolest subjekta lečena može da znači stanje bez ikakvih dodatnih simptoma gastroezofagealne refluksne bolesti kao što su gorušica i/ili refluks želudačne kiseline.

[0057] U primerima izvođenja ovog pronalaska, stanje u kome je gastroezofagealna refluksna bolest subjekta lečena može da se identifikuje prisustvom erozije putem gastroskopije kod subjekta. Konkretno, stanje u kome je gastroezofagealna refluksna bolest subjekta lečena može da znači stanje u kome erozija nije primećena izvođenjem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta kod subjekta. Konkretnije, stanje u kome je gastroezofagealna refluksna bolest subjekta lečena može da znači stanje koje ne odgovara nijednom od stepeni A do D prema LA klasifikaciji na osnovu rezultata endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta kod subjekta.

[0058] [0029] U ovom pronalasku, recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti može da znači stanje u kojem se, nakon što je subjektu dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest lečena lekovima itd. dijagnostikuje ponovna pojava gastroezofagealne refluksne bolesti ili se ponovo javljaju simptomi gastroezofagealne refluksne bolesti kao što su gorušica ili refluks želudačne kiseline.

[0059] U ovom pronalasku, recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti može značiti stanje u kojem se, nakon što je subjekt sa dijagnozom gastroezofagealne refluksne bolesti lečen lekovima itd., kod subjekta primećuje erozija izvođenjem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta. Konkretno, recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti može da bude stanje koje odgovara erozivnoj gastroezofagealnoj refluksnoj bolesti stepena od A do D prema LA klasifikaciji na osnovu rezultata endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta kod subjekta.

[0060] U ovom pronalasku, sprečavanje recidiva može da znači da se, nakon što je subjekt kod koga je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest lečen lekovima itd., sprečava, odlaže ili inhibira ponovna pojava gastroezofagealne refluksne bolesti kod subjekta ili ponovna pojava simptoma gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0061] U primerima izvođenja ovog pronalaska, sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti može značiti da se nakon lečenja gastroezofagealne refluksne bolesti, stanje u kojem se simptomi gastroezofagealne refluksne bolesti, kao što su gorušica ili refluks želudačne kiseline, ne pojavljuju ponovo, održava određeni vremenski period.

[0062] U primerima izvođenja ovog pronalaska, sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti može da znači da se nakon lečenja gastroezofagealne refluksne bolesti stanje u kojem se erozija ne primećuje endoskopijom održava određeni vremenski period, a posebno može značiti da se stanje koje ne odgovara erozivnoj gastroezofagealnoj refluksnoj bolesti stepena od A do D prema LA klasifikaciji, utvrđenog endoskopijom gornjeg gastrointestinalnog trakta održava određeni vremenski period.

[0063] Kompozicija ovog pronalaska može efikasno da spreči i/ili inhibira recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti čak i kod osobe kojoj je dijagnostikovana umerena do teška gastroezofagealna refluksna bolest. Posebno, kompozicija ovog pronalaska može efikasno da spreči i/ili inhibira recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti čak i kod osobe koja je imala umerene do teške simptome gastroezofagealne refluksne bolesti i/ili osobe koja je doživela erozivnu gastroezofagealnu refluksnu bolest koja odgovara stepenu C ili D prema LA klasifikaciji.

[0064] Kompozicija ovog pronalaska može da se primeni kod subjekta kome je gastroezofagealna refluksna bolest dijagnostikovana jednom ili više puta. Konkretno, subjekt može da bude onaj kome je gastroezofagealna refluksna bolest dijagnostikovana jednom ili više puta, dva ili više puta, ili tri ili više puta, pri čemu je subjektu kome je gastroezofagealna refluksna bolest dijagnostikovana dva ili više puta mogla da bude dijagnostikovana samo neerozivna gastroezofagealna refluksna bolest, samo erozivna gastroezofagealna refluksna bolest ili i ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest i erozivna gastroezofagealna refluksna bolest. Na primer, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može efikasno da spreči i/ili inhibira recidiv ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti i/ili erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti, čak i kod subjekta kome je ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest i/ili erozivna gastroezofagealna refluksna bolest dijagnostikovana jednom ili više puta, dva ili više puta, ili tri ili više puta.

[0065] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj kome je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest u roku od oko 12 nedelja pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0066] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj koji ima simptome gastroezofagealne refluksne bolesti kao što su gorušica ili refluks želudačne kiseline u roku od oko 12 nedelja pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0067] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj koji je doživeo simptome gastroezofagealne refluksne bolesti, kao što su gorušica ili refluks želudačne kiseline, iako erozija nije primećena endoskopijom gornjeg gastrointestinalnog trakta u roku od oko 12 nedelja pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0068] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je erozivna gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj kome je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest u roku od oko 12 nedelja pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana. Konkretno, subjekt može da bude onaj kome je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest koja odgovara stepenu A do D prema LA klasifikaciji na osnovu rezultata endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta u roku od oko 12 nedelja pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0069] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena u roku od oko 14 dana, posebno u roku od 7 dana, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0070] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj koji nije doživeo simptom gorušice ili refluksa želudačne kiseline koji je rezultat gastroezofagealne refluksne bolesti u roku od oko 14 dana, posebno u roku od 7 dana, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0071] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj koji nije doživeo simptom gorušice ili refluksa želudačne kiseline koji je rezultat gastroezofagealne refluksne bolesti u roku od oko 14 dana, posebno u roku od 7 dana, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0072] [0043] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija je erozivna gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena nakon njenog početka, pri čemu subjekt može da bude onaj čija je erozivna gastroezofagealna refluksna bolest identifikovana kao lečena u roku od oko 14 dana, posebno u roku od 7 dana, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana. Posebno, subjekt može da bude onaj kod koga nije identifikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest koja odgovara stepenu A do D prema LA klasifikaciji na osnovu rezultata endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta u roku od oko 14 dana, posebno u roku od oko 7 dana, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0073] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da održava stanje u kojem se početak gastroezofagealne refluksne bolesti ili njen simptom, kao što su gorušica ili refluks želudačne kiseline, ne javlja ponovo tokom 52 nedelje ili duže, 24 nedelje ili duže, posebno tokom 4, 12, 24, 52 nedelje ili duže, od primene farmaceutske kompozicije.

[0074] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da održava stanje u kojem se erozivna gastroezofagealna refluksna bolest ne ponavlja 52 nedelje ili duže, 24 nedelje ili duže, posebno 4, 12, 24 i 52 nedelje ili više. Posebno, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj čija erozivna gastroezofagealna refluksna bolest, koja odgovara stepenu A do D prema LA klasifikaciji na osnovu rezultata endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta kod subjekta nije identifikovana 12 do 24 nedelje ili duže, posebno 12, 24 i 52 nedelje ili više, od primene farmaceutske kompozicije.

[0075] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 25 mg tegoprazana za sprečavanje recidiva ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti davanjem subjektu čija je ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest lečena nakon što mu je dijagnostikovana ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest. Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 25 mg tegoprazana, za sprečavanje recidiva erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti davanjem subjektu čija je erozivna gastroezofagealna refluksna bolest lečena nakon što mu je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest.

[0076] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt može da bude onaj čija je gastroezofagealna refluksna bolest lečena primenom leka kao što je inhibitor sekrecije želudačne kiseline pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0077] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt može da bude onaj za koga je identifikovano da je izlečen od erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti primenom leka nakon dijagnoze erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0078] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt može da bude onaj za koga je identifikovano da je izlečen od ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti primenom leka nakon dijagnoze ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti, pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži 25 mg tegoprazana.

[0079] U primerima izvođenja ovog pronalaska, inhibitor lučenja želudačne kiseline može da bude barem jedan od inhibitora protonske pumpe (PPI), antigastrinskih agenasa, antiholinergičkih agenasa i H2-blokatora; posebno, barem jedan od cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprazola, lansoprazola, ezomeprazola, rabeprazola i pantoprazola; konkretnije od inhibitora protonske pumpe; i još konkretnije barem jedan od omeprazola, lansoprazola, ezomeprazola, rabeprazola i pantoprazola.

[0080] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj koji je inficiran bakterijom H. pylori.

[0081] U primerima izvođenja ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti bez većeg uticaja prisustva infekcije bakterijom H. pylori kod subjekta na koga se primenjuje lek.

[0082] [0053] U primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj koji ima polimorfizam CYP gena. Konkretno, subjekt na koga se primenjuje farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da bude onaj koji ima najmanje jedan polimorfizam gena izabran iz grupe koja se sastoji od CYP1A2, CYP12C9, CYP12C19, CYP12D6, CYP12E1 i CYP13A4, a posebno može da bude onaj koji ima polimorfizam CYP2C19 gena i/ili CYP3A4 gena. U primerima izvođenja ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti bez većeg uticaja polimorfizma CYP gena na subjekta kod koga se primenjuje. Posebno, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti bez većeg uticaja najmanje jednog polimorfizma gena izabranog iz grupe koja se sastoji od CYP1A2, CYP12C9, CYP12C19, CYP12D6, CYP12E1 i CYP13A4 kod subjekta na koga se primenjuje. Konkretnije, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti kod subjekta bez većeg uticaja polimorfizma gena CYP2C19 i/ili gena CYP3A4 kod subjekta na koga se primenjuje.

[0083] U primerima izvođenja ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da se primenjuje jednom do tri puta dnevno tokom 52 nedelje ili duže, posebno jednom do tri puta dnevno tokom 4 do 52 nedelje, još konkretnije jednom dnevno tokom 4 do 12 nedelja ili 4 do 24 nedelje, ili 4 do 52 nedelje.

[0084] U primerima izvođenja ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana može da se formuliše u jedinični dozni oblik. Ako je farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg tegoprazana formulisana u jedinični dozni oblik kao što je tableta, kapsula ili slično, jedinični dozni oblik može da se primenjuje jednom do tri puta dnevno, posebno jednom dnevno bez obzira na obroke, i može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti, čak i ako se primenjuje u bilo koje doba dana.

[0085] [0056] U primerima izvođenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli označavaju soli formirane sa bilo kojom neorganskom kiselinom, organskom kiselinom ili bazom, koje ne izazivaju značajnu stimulaciju kod subjekta kome se daju, niti su štetne za biološku aktivnost i fizička svojstva jedinjenja. Kao soli, mogu da se koriste soli koje se uobičajeno koriste u struci, kao što su kisele adicione soli formirane sa farmaceutski prihvatljivom slobodnom kiselinom. Farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu odabrane posebno iz grupe koja se sastoji od pidolatne soli, acetatne soli, adipatne soli, aspartatne soli, benzoatne soli, besilatne soli, bikarbonatne soli/karbonatne soli, bisulfatne soli/sulfatne soli, boratne soli, kamsilatne soli, citratne soli, ciklamatne soli, edisilatne soli, esilatne soli, formijatne soli, fumaratne soli, gluceptatne soli, glukonatne soli, glukuronatne soli, heksafluorofosfatne soli, hibenzatne soli, hidrohloridne soli/hloridne soli, hidrobromidne soli/bromidne soli, hidrojodidne soli/jodidne soli, izetionatne soli, laktatne soli, malatne soli, maleatne soli, malonatne soli, mezilatne soli, metilsulfatne soli, naftilatne soli, 2-napsilatne soli, nikotinatne soli, nitratne soli, orotatne soli, palmitatne soli, pamoatne soli, fosfatne soli/hidrogenfosfatne soli/dihidrogenfosfatne soli, piroglutamatne soli, saharatne soli, stearatne soli, sukcinatne soli, tanatne soli, tartartne soli, tozilatne soli, trifluoroacetatne soli i ksinofoatne soli, ali nisu ograničene na njih. Bilo koje soli se mogu koristiti bez ograničenja, sve dok konvencionalno pokazuju farmakološku aktivnost tegoprazana.

[0086] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljive aditive, konvencionalno korišćene odgovarajuće nosače, ekscipijense, dezintegrante, vezivna sredstva, glidanse ili razblaživače.

[0087] Ovde, termin „farmaceutski prihvatljivi aditivi“ može da obuhvati nosače, ekscipijense, dezintegrante, vezivna sredstva, glidanse ili razblaživače, koji ne iritiraju organizme niti inhibiraju biološku aktivnost i svojstva injektiranog jedinjenja. Vrste aditiva koji se mogu koristiti u ovom pronalasku nisu posebno ograničene i mogu se koristiti bilo koji aditivi, sve dok se konvencionalno koriste i farmaceutski su prihvatljivi u struci. Neograničavajući primer aditiva može da obuhvati manitol, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, hidroksipropil celulozu, koloidni silicijum dioksid, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, hidroksipropil celulozu, koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat ili njihove smeše. Pored toga, mogu se dodati i koristiti i drugi konvencionalni aditivi kao što su antioksidansi, puferi i/ili bakteriostatski agensi i slično, ako je potrebno.

[0088] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana može da bude formulisana za oralnu primenu, a posebno može da bude formulisana kao tablete, kapsule ili slično.

[0089] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana, za upotrebu u postupku za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0090] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana, za upotrebu u postupku za sprečavanje recidiva gastroezofagealne refluksne bolesti, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje kod subjekta čija je gastroezofagealna refluksna bolest lečena nakon što mu je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest.

[0091] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana, za upotrebu u postupku za sprečavanje recidiva erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje kod subjekta čija je erozivna gastroezofagealna refluksna bolest lečena nakon što mu je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest.

[0092] Informacije pomenute u vezi sa farmaceutskom kompozicijom ovog pronalaska podjednako se odnose i na postupak lečenja i upotrebu, osim ako nisu u suprotnosti jedna sa drugom.

[0094] [Povoljni efekti]

[0096] Predmetni pronalazak može efikasno da spreči recidiv gastroezofagealne refluksne bolesti tokom dužeg vremenskog perioda bez ikakvih neželjenih efekata primenom na subjekta farmaceutske kompozicije koja sadrži tegoprazan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg izračunato na bazi tegoprazana.

[0098] [Opis crteža]

[0100] Slika 1 šematski ilustruje postupak kliničkog ispitivanja izveden korišćenjem farmaceutske kompozicije ovog pronalaska.

[0102] [Način izvođenja pronalaska]

[0104] U nastavku, ovaj pronalazak će biti detaljnije opisan kroz primere izvođena. Ovi primeri izvođenja su dati samo u svrhu detaljnijeg ilustrovanja ovog pronalaska.

[0106] Primer pripreme 1: Priprema farmaceutske formulacije (1) - Tegoprazan tableta od 25 mg

[0108] [0067] Pripremljena je formulacija koja sadrži 25 mg 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida (tegoprazana) kao glavnu komponentu. Glavna komponenta je pomešana sa manitolom, mikrokristalnom celulozom i natrijum kroskarmelozom; punioci su sadržani u odnosu od 1 do 99 tež.% (25 mg manitola i 40 mg mikrokristalne celuloze) na bazi težinskih delova gotove formulacije; a dezintegranti su pripremljeni primenom odnosa u rasponu od 1 do 20 tež.% (5 mg natrijum kroskarmeloze) na bazi težinskih delova gotove formulacije.

[0109] Smeša je granulirana dodavanjem rastvora vezivnog sredstva koje sadrži hidroksipropil celulozu i prečišćenu vodu, a sadržaj vezivnog sredstva bio je u opsegu od 4 do 40 tež.% (4 mg hidroksipropil celuloze) na bazi težinskih delova aktivnog sastojka.

[0110] Granule su sortirane po veličini nakon postupka sušenja, dobijenim granulama su dodati mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat i pomešani.

[0111] Odnos razblaživača je korišćen u rasponu od 1 do 10 tež.% (1 mg koloidnog silicijum dioksida) na bazi težinskih delova gotove formulacije, a odnos lubrikanta je korišćen u rasponu od 1 do 10 tež.% (1 mg magnezijum stearata) na bazi težinskih delova gotove formulacije, nakon čega je dobijena smeša komprimovana da bi se pripremila tableta.

[0112] Tableta je obložena filmom za oblaganje. Obloga je pripremljena tako da sadrži težinski odnos od 2 do 6% (3 mg) na bazi težinskih delova gotove formulacije.

[0114] Primer pripreme 2: placebo za tegoprazan 25 mg

[0116] Placebo za tegoprazan 25 mg je pripremljen istim postupkom kao što je prikazano u primeru pripreme 1, osim što nije korišćena glavna komponenta, tegoprazan.

[0118] Primer pripreme 3: Priprema formulacije lansoprazola od 15 mg

[0120] U slučaju formulacije lansoprazola, kupljena je i korišćena Lanston kapsula od 15 mg (lansoprazol 15 mg) kompanije Jeil Pharmaceutical Co., Ltd.

[0122] Primer pripreme 4: Placebo za lansoprazol 15 mg

[0124] Placebo za lansoprazol 15 mg, pripremljen je istim postupkom kao što je postupak za pripremu Lanston kapsule, dodavanjem farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, osim što se ne koristi glavna komponenta, lansoprazol.

[0126] Primer pripreme 5:

[0128] U slučaju formulacije ezomeprazola, kupljene su i korišćene tablete Nexium od 20 mg (ezomeprazol 20 mg) kompanije Astrazeneka Korea Co., Ltd.

[0129] Primer 1

[0131] 1. Upotreba, doziranje, period primene i izbor subjekata

[0133] Tegoprazan i ezomeprazol su oralno primenjivani tokom 7 dana kao što je prikazano u tabeli 1 (otvorena, aktivno kontrolisana, paralelna studija i ponovljena doza).

[0135] [Tabela 1]

[0136] Upotreba, doziranje i broj subjekata

[0138]

[0140] Kriterijumi za uključivanje

[0142] Subjekti u studiji treba da ispunjavaju sve sledeće kriterijume za izbor da bi učestvovali u ovom kliničkom ispitivanju, osim ako nije drugačije naznačeno:

[0144] (1) zdravi muški dobrovoljci starosti između 19 i 50 godina (uključujući navedene vrednosti);

[0145] (2) osoba koja je imala indeks telesne mase (BMI) između 18 kg/m<2>i 27 kg/m<2>(uključujući navedene vrednosti) i težinu između 55 kg i 90 kg (uključujući navedene vrednosti) u vreme skrining testa;

[0146] (3) osoba koja je negativna na Helicobacter pylori;

[0147] (4) osoba koja pristaje da koristi efikasne metode kontracepcije i da ne daje spermu, od prve primene leka u kliničkom ispitivanju do 30 dana nakon poslednje primene leka u kliničkom ispitivanju; i

[0148] (5) osoba za koju je, na osnovu rezultata fizičkog pregleda, kliničkog laboratorijskog testa, medicinskog intervjua itd. istraživač utvrdio da nije prikladna za učešće u ovom ispitivanju.

[0149] Kriterijumi za isključivanje

[0151] Subjekti su isključeni iz ovog kliničkog ispitivanja ako se dogodi bilo šta od sledećeg:

[0153] (1) osoba sa medicinskom istorijom klinički značajnih bolesti jetre, bubrega, neuroloških, respiratornih, endokrinih, hematoloških, onkoloških, kardiovaskularnih, urinarnih i psihijatrijskih bolesti;

[0154] (2) osoba sa medicinskom istorijom gastrointestinalnih bolesti (gastrointestinalni čir, gastritis, gastrični spazam, gastroezofagealna refluksna bolest, Kronova bolest itd.) ili hirurških intervencija (isključujući nekomplikovanu apendektomiju ili herniotomiju) koje utiču na bezbednost i farmakodinamiku ispitivanog leka;

[0155] (3) osoba sa istorijom preosetljivosti na lekove koji sadrže komponente na bazi inhibitora protonske pumpe i druge lekove (aspirin, antibiotici itd.) ili istorijom klinički značajnih reakcija preosetljivosti;

[0156] (4) osoba sa pozitivnim rezultatom serumskog testa (test na hepatitis B, test na virus humane imunodeficijencije (HIV) i test na hepatitis C);

[0157] (5) osoba sa nivoom ukupnog bilirubina, AST (GOT) i ALT (GPT) u krvi povećanim za više od 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnog opsega u prethodnom skrining testu, uključujući dodatni test pre nasumičnog raspoređivanja u grupe; (6) osoba koja je imala sistolni krvni pritisak manji od 90 mmHg ili veći od 140 mmHg; dijastolni krvni pritisak manji od 50 mmHg ili veći od 95 mmHg; i puls manji od 45 otkucaja/min ili veći od 100 otkucaja/min, a čiji su vitalni znaci mereni u sedećem položaju nakon odmora dužeg od pet minuta u skrining testu koji prethodi randomizaciji;

[0158] (7) osoba koja ima anatomske abnormalnosti koje predstavljaju prepreku za umetanje i održavanje katetera za merenje pH, ili za koju se očekuje da neće moći da toleriše umetanje katetera za merenje pH;

[0159] (8) osoba sa medicinskom istorijom zloupotrebe droga ili pozitivnim rezultatom na zloupotrebu droga u testu urina;

[0160] (9) osoba koja je u roku od dve nedelje pre planirane prve doze uzimala bilo koje lekove na recept (ETC), ili lekove (uključujući inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora, antacide itd.) ili biljne lekove koji utiču na pH vrednost želuca; ili je u roku od jedne nedelje pre prve doze koristila bilo koje lekove koji se izdaju bez recepta (OTC), zdravu funkcionalnu hranu ili vitamine (međutim, ovakva osoba može da učestvuje u kliničkom ispitivanju, ako su ispunjeni drugi uslovi prema proceni istraživača), ili se očekuje da će ih uzimati;

[0161] (10) osoba koja se prijavila za učešće u različitim studijama bioekvivalencije ili drugim kliničkim ispitivanjima u roku od tri meseca pre planirane prve doze;

[0162] (11) osoba koja je dala punu krv u roku od dva meseca pre planirane prve doze ili koja je dala komponentu krvi u roku od jednog meseca pre prve doze, ili je primila transfuziju krvi u roku od jednog meseca pre prve doze;

[0163] (12) osoba koja prekomerno konzumira kofein (više od 5 jedinica/dan) ili kontinuirano koristi alkohol (više od 21 jedinice/nedeljno, 1 jedinica = 10 g čistog alkohola), ili nije u mogućnosti da se uzdrži od alkohola tokom perioda hospitalizacije;

[0164] (13) osoba sa pozitivnim rezultatom na nikotin u testu urina ili koja nije u mogućnosti da prestane da puši tokom celog perioda kliničkog ispitivanja;

[0165] (14) osoba koja je uzimala hranu koja sadrži grejpfrut u periodu od 24 sata pre hospitalizacije do otpusta iz bolnice i koja nije u mogućnosti da prestane da uzima hranu koja sadrži grejpfrut tokom ovog perioda;

[0166] (15) osoba koja nije u mogućnosti da prestane da konzumira hranu koja sadrži kofein (kafa, čaj (crni čaj, zeleni čaj itd.), gazirana pića, mleko sa ukusom kafe, hranljiva tonizirajuća pića i slično) tokom perioda od 24 sata pre hospitalizacije do otpusta iz klinike;

[0167] (16) osoba koja ne može da koristi medicinski prihvatljive metode kontracepcije tokom celog perioda kliničkog ispitivanja; i

[0168] (17) osoba za koju istraživač utvrdi da nije pogodna za učešće u kliničkom ispitivanju iz drugih razloga, kao što su rezultati kliničkih laboratorijskih testova.

[0170] 2. Procena

[0172] Nije bilo ozbiljnih neželjenih reakcija niti prekida ispitivanja uzrokovanih njima dok je ovo kliničko ispitivanje bilo u toku. Što se tiče pH vrednosti želuca, vreme tokom koje pH vrednost želuca prelazi 4 procenjeno je tokom perioda posmatranja pH vrednosti želuca.

[0173] Nakon procene farmakokinetičkih parametara, vreme (%) tokom kojeg pH želudačne tečnosti prelazi i održava 4 na bazi 24 sata prikazano je u sledećoj tabeli 2.

[0175] [Tabela 2]

[0176] Procena vrednosti farmakokinetičkih parametara nakon primene formulacije iz primera 1

[0178]

[0180] Kao što je prikazano u gornjoj tabeli, promena pH vrednosti je primećena tokom 24 sata nakon primene 25 mg tegoprazana. Tokom perioda posmatranja pH vrednosti želuca, u grupi koja je primala 25 mg tegoprazana pokazano je da je prosečno vreme tokom kojeg pH vrednost želuca prelazi 4 (vreme pH > 4, %) bilo najmanje 40% od 1. dana nakon primene, i stoga je jasno primećeno da je kiselost želuca inhibirana zbog primene 25 mg tegoprazana.

[0182] Primer 2

[0184] 1. Izbor subjekata

[0186] Dvostruko slepa, randomizovana i aktivno kontrolisana studija je osmišljena da identifikuje efekat 25 mg tegoprazana na terapiju održavanja gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0188] Kriterijumi za uključivanje

[0190] Subjekti u studiji treba da ispunjavaju sve sledeće kriterijume za izbor da bi učestvovali u ovom kliničkom ispitivanju, osim ako nije drugačije naznačeno:

[0192] (1) zdrav dobrovoljac starosti između 20 i 75 godina (uključujući navedene vrednosti);

[0193] (2) osoba kojoj je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest (LA stepen A-D) putem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta u roku od 12 nedelja od dana randomizacije (2. poseta);

[0194] (3) osoba kod koje je, na osnovu endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta sprovedene u roku od sedam dana od dana randomizacije (2. poseta), potvrđeno lečenje erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti (osoba kod koje je potvrđeno izlečenje erozije nakon primene standardne doze terapijskih agenasa za lečenje erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti (PPI, P-CAB, itd.) tokom 4-8 nedelja zbog tipičnih simptoma gastroezofagealne refluksne bolesti i erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti);

[0195] (4) osoba kod koje, u roku od sedam dana od dana randomizacije (2. poseta), nije potvrđeno prisustvo gorušice (gorušica, osećaj pečenja ili bol iza grudne kosti) i refluksa želudačne kiseline (simptom refluksa kiseline ili vraćanja sadržaja želuca u jednjak);

[0196] (5) osoba koja je u stanju da razume i prati uputstva i učestvuju u kliničkom ispitivanju tokom celog njegovog trajanja;

[0197] (6) osoba koja je dobrovoljno odlučila da učestvuje u kliničkom ispitivanju i pristala da poštuje obaveštenja; i

[0198] (7) osoba koja pristaje da koristi medicinski adekvatne metode kontracepcije (uključujući i medicinski relevantna stanja neplodnosti) tokom perioda kliničkog ispitivanja.

[0200] Kriterijumi za isključivanje

[0202] Subjekti u studiji su isključeni iz ovog kliničkog ispitivanja u slučaju da se dogodi bilo šta od sledećeg:

[0204] (1) osoba kod koje nije moguće sprovesti endoskopiju gornjeg gastrointestinalnog trakta;

[0205] (2) osoba kod koje je endoskopijom gornjeg gastrointestinalnog trakta potvrđeno prisustvo stenoze jednjaka, ulcerativne stenoze, ezofagogastričnih varikoziteta, dugog segmenta Baretovog jednjaka (LSBE) dužine veće od 3 cm, aktivnog peptičkog ulkusa, krvarenja gastrointestinalnog trakta ili malignog tumora; (3) osoba koja je imala „premonitorni simptom“ dovoljan da ukaže na malignu bolest gastrointestinalnog trakta, na primer, simptome kao što su odinofagija, teška disfagija, krvarenje, gubitak telesne težine, anemija i krvava stolica (isključujući hemoroide) (međutim, čak i oni koji pokazuju premonitorni simptom mogu da budu uključeni u ovo kliničko ispitivanje ukoliko se endoskopijom isključi prisustvo tumora);

[0206] (4) osoba sa dijagnozom eozinofilnog ezofagitisa - međutim, osobe kod kojih biopsija jednjaka isključi eozinofilni ezofagitis mogu da budu uključene u ovo kliničko ispitivanje;

[0207] (5) osoba kojoj je u poslednja tri meseca dijagnostikovan primarni poremećaj pokretljivosti jednjaka, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) itd. ili za koju se sumnja da ima IBS (osim pacijenata za koje se sumnja da imaju IBS na osnovu lekarskog pregleda istraživača u vezi sa nelagodnošću u stomaku, viskoznošću stolice, brojem stolica itd.);

[0208] (6) osoba koja je u prošlosti bila izložena hirurškom zahvatu za inhibiciju lučenja želudačne kiseline ili gastroezofagealnoj operaciji (isključujući jednostavne operacije perforacije, apendektomiju, holecistotomiju i endoskopsku resekciju benignog tumora);

[0209] (7) osoba koja je imala sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili hepatitis (uključujući nosioce virusa hepatitisa: osobe pozitivne na HBs-antigen ili pozitivne na HCV-antitela) (subjekti negativni na HCV-antigen ili HCV-RNK ispunjavaju uslove za učešće u ovom kliničkom ispitivanju);

[0210] (8) osoba sa istorijom mentalnih bolesti u poslednjih pet godina;

[0211] (9) osoba koja tokom studije mora kontinuirano da uzima nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID), antitrombotike itd. (međutim, pacijentima je dozvoljeno da uzimaju niske doze aspirina (100 mg ili manje dnevno, ako su ga uzimali pre učešća u ovom kliničkom ispitivanju samo u svrhu prevencije);

[0212] (10) osoba na terapiji inhibitorima HIV proteaze (atazanavir i nelfinavir) ili preparatima koji sadrže rilpivirin;

[0213] (11) trudnice ili dojilje;

[0214] (12) osoba koja je pokazala klinički značajne abnormalne vrednosti na skrining testu; − Vrednosti AST, ALT, ALP, γ-GT i ukupnog bilirubina jednake ili veće od dvostruke gornje granice referentnih vrednosti (UNL) specifične za svaku instituciju koja vrši testiranje;

[0215] − Vrednosti BUN i kreatinina jednake ili veće od 1,5 puta UNL specifične za svaku instituciju koja vrži testiranje;

[0217] (13) osoba koja je pokazala klinički značajne abnormalnosti u elektrokardiogramu (ECG) (značajna aritmija, multifokalna PVC, abnormalnosti AV-bloka II stepena, itd.);

[0218] (14) osoba sa Zollinger-Ellisonovim sindromom;

[0219] (15) osoba sa istorijom malignog tumora u poslednjih pet godina (međutim, ovo kliničko ispitivanje može uključivati one kod kojih je utvrđena potpuna remisija tumora (CR, pCR) bez recidiva najmanje pet godina od dana potvrde, i one kod kojih je tumor potpuno uklonjen endoskopskom resekcijom bez recidiva najmanje tri godine);

[0220] (16) osoba koja je pokazala klinički značajne poremećaje u hepatičnom, bubrežnom, kardiovaskularnom, respiratornom, endokrinom i centralnom nervnom sistemu; (17) osoba sa preosetljivošću na komponente leka u kliničkom ispitivanju (uključujući ekspelante) ili benzimidazole i anamnezom istih;

[0221] (18) osoba koja je zakazala operaciju koja zahteva hospitalizaciju ili kojoj je potreban hirurški tretman tokom učešća u ovom kliničkom ispitivanju;

[0222] (19) osoba koja je učestvovala u drugim kliničkim ispitivanjima u poslednjih 12 nedelja od dana početka skrininga (1. poseta) (međutim, u ovo kliničko ispitivanje mogu da budu uključeni subjekti koji su ranije učestvovali ili trenutno učestvuju u neinterventnim studijama (kao što su opservacione studije, studije sa upitnicima itd.), koje, po proceni istraživača, ne utiču na validnost i bezbednost ove studije, ili subjekti kliničkih ispitivanja koji su odustali u fazi skrininga za primenu i lečenje lekom kliničkog ispitivanja nakon popunjavanja obrasca informisanog pristanka za učešće u drugom kliničkom ispitivanju).

[0224] jn kliničkog ispitivanja

[0225] Kliničko ispitivanje je sprovedeno na dvostruko slepi, randomizovani, aktivno kontrolisani i multicentrični način kliničkog ispitivanja, a kliničko ispitivanje se može šematizovati kao što je prikazano na slici 1.

[0226] Subjekti koji su došli na kliničko ispitivanje odabrani su tako što su im dodeljeni brojevi za skrining po redosledu dogovorenom prvog dana posete (poseta 1), obavljeni su testovi skrininga, proverena je njihova medicinska istorija i izvedena je gastroskopija prema odabranim kriterijumima. Potpuno odabrani subjekti kliničkog ispitivanja su nasumično raspoređeni (poseta 2) i klasifikovani u dve grupe.

[0227] Subjekti su klasifikovani korišćenjem stratifikovane blok randomizacije na osnovu stepeni LA identifikovanih gornjom gastrointestinalnom endoskopijom obavljenom u roku od 12 nedelja pre randomizovane raspodele prilikom posete (poseta 2). Svaka grupa je primala lek tokom 24 nedelje.

[0229] 3. Doziranje i postupak

[0231] Subjekti kliničkog ispitivanja primali su tablete i kapsule kao što je prikazano u tabeli 3.

[0233] [Tabela 3]

[0235]

[0238] Kao što je navedeno u gornjoj tabeli, test grupa je oralno dozirana sa 25 mg tabletom tegoprazana (Primer pripreme 1) / 15 mg placeba lansoprazola (Primer pripreme 4), a kontrolna grupa je oralno dozirana sa 25 mg placeba tegoprazana (Primer pripreme 2) / 15 mg kapsule lansoprazola (Primer pripreme 3).

[0239] Subjekti nasumično raspoređeni u svaku grupu uzimali su propisani lek za kliničko ispitivanje jednom dnevno u regularno vreme od prvog dana propisivanja recepta. Dnevnik o subjektima ispitivanja vođen je od dana početka uzimanja leka za kliničko ispitivanje.

[0240] [0091] Ukoliko su umereni do teški simptomi gorušice ili refluksa želudačne kiseline primećeni tri uzastopna dana tokom perioda primene leka u kliničkom ispitivanju, endoskopijom je proveravano da li se erozivna gastroezofagealna refluksna bolest ponovo javila ili ne. Ukoliko je endoskopijom identifikovan ponovna pojava erozije, odgovarajući subjekt je prekinuo učešće u kliničkom ispitivanju. Međutim, ako su simptomi donekle ublaženi uzimanjem ekspelanta, a ne PPI, kliničko ispitivanje je kontinuirano sprovođeno na takav način da je ekspelant, a ne PPI, morao biti ograničen na maksimalno jednom dnevno, ali ne više od dva puta nedeljno (međutim, ekspelant nije uziman u roku od jednog sata pre i posle prekidanja leka u kliničkom ispitivanju).

[0241] Tokom posete za 4 nedelje (poseta 3), 12 nedelja (poseta 4) i 24 nedelje (poseta 5) kasnije, subjekti su obavili posetu na prazan želudac bez uzimanja leka za kliničko ispitivanje, zatim su dobili zakazan test, zatim im je ponovo prepisan isti lek, zatim su ga uzimali istog dana, zatim su dobili test tokom posete za 24 nedelje (poseta 5) kasnije, a zatim su prekinuli sa primenom leka.

[0242] Četiri nedelje (poseta 3) nakon primene leka u kliničkom ispitivanju, nije urađena endoskopija, ali su obavljeni klinički laboratorijski testovi (hematološki test, test biohemijskih analiza krvi, test koagulacije krvi, test urina, test na hepatitis, itd.) i procena simptoma. Nakon 12 nedelja (poseta 4) i 24 nedelje (poseta 5), provereno je da li se erozija ponovo pojavila putem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta, a obavljeni su i klinički laboratorijski testovi, procena simptoma i slično. Subjekti u kliničkom ispitivanju uzimali su lek u kliničkom ispitivanju do 24 nedelje, a zatim su ušli u period bezbednosnog praćenja (P/P), u kojem je P/P obavljeno (telefonom ili posetom) dve nedelje nakon poslednje primene.

[0244] 4. Postupak procene

[0246] A. Primarni ishod efikasnosti ... Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 24 nedelje

[0248]

[0249] ① Endoskopska remisija: Nije primećen recidiv erozije (LA stepen A-D) putem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta tokom perioda održavanja (24 nedelje)

[0250] Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 24 nedelje (%) = (Broj subjekata u kliničkom ispitivanju bez ponovnog pojavljivanja erozije tokom perioda održavanja / Broj subjekata u kliničkom ispitivanju koji su imali endoskopiju gornjeg gastrointestinalnog trakta tokom perioda održavanja nakon primene leka u kliničkom ispitivanju) × 100

[0252] - Međutim, ako je endoskopski recidiv identifikovan, odgovarajući subjekt kliničkog ispitivanja je prekinuo učešće u kliničkom ispitivanju u vreme takve identifikacije i uključen je u ukupan broj subjekata kliničkog ispitivanja.

[0253] - Ukoliko subjekt kliničkog ispitivanja bez ponovnog pojavljivanja erozije primećene endoskopijom gornjeg gastrointestinalnog trakta nije došao na pregled u zakazanom roku (> 168+5 dana) u roku od 24 nedelje (± 5 dana) nakon primene leka u kliničkom ispitivanju, ovaj slučaj je uključen u stopu održavanja endoskopske remisije u naredne 24 nedelje.

[0255] B. Sekundarni ishod efikasnosti ... Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 12 nedelja

[0257]

[0258] ① Endoskopska remisija: Nije primećen recidiv erozije (LA stepen A-D) putem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta tokom perioda održavanja (12 nedelja)

[0260] Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 12 nedelja (%) = (Broj subjekata u kliničkom ispitivanju bez ponovnog pojavljivanja erozije tokom perioda održavanja / Broj subjekata u kliničkom ispitivanju koji su imali endoskopiju gornjeg gastrointestinalnog trakta tokom perioda održavanja nakon primene leka u kliničkom ispitivanju) × 100

[0262] - Međutim, ako je endoskopski recidiv identifikovan, odgovarajući subjekt kliničkog ispitivanja je prekinuo učešće u kliničkom ispitivanju u vreme takve identifikacije i uključen je u ukupan broj subjekata kliničkog ispitivanja.

[0263] - Ukoliko subjekt kliničkog ispitivanja, kod koga nije primećena recidivna erozija endoskopijom gornjeg gastrointestinalnog trakta, nije došao na pregled na zakazani dan (> 84+5 dana) nakon 12 nedelja (± 5 dana) primene leka u kliničkom ispitivanju, ovaj slučaj je uključen u stopu održavanja endoskopske remisije nakon 12 nedelja.

[0265] C. Dodatni ishod efikasnosti

[0267] 1) Stopa subjekata bez glavnih simptoma (gorušica i/ili refluks želudačne kiseline) nakon 4, 12 i 24 nedelje

[0269]

[0270] ① Stopa subjekata bez glavnih simptoma (gorušica i refluks želudačne kiseline)

[0272] Stopa subjekata bez glavnih simptoma = (Subjekti bez izraženih glavnih simptoma / Broj subjekata u kliničkom ispitivanju čiji su simptomi procenjeni tokom perioda održavanja nakon primene leka u kliničkom ispitivanju) × 100

[0274] ② Stopa subjekata bez gorušice

[0276] Stopa subjekata bez gorušice = (Subjekti bez izražene gorušice / Broj subjekata u kliničkom ispitivanju čiji su simptomi procenjeni tokom perioda održavanja nakon primene leka u kliničkom ispitivanju) × 100

[0278] ③ Stopa subjekata bez refluksa želudačne kiseline

[0280] Stopa subjekata bez refluksa želudačne kiseline = (Subjekti bez izraženog refluksa želudačne kiseline / Broj subjekata u kliničkom ispitivanju čiji su simptomi procenjeni tokom perioda održavanja nakon primene leka u kliničkom ispitivanju) × 100

[0282] 2) Procena simptoma kroz dnevnik subjekata kliničkog ispitivanja nakon 4, 12 i 24 nedelje

[0284]

[0285] ① Stopa dana bez glavnih simptoma (gorušica i refluks želudačne kiseline)

[0287] Stopa dana bez glavnih simptoma = (Broj dana bez izraženih glavnih simptoma / Broj dana procene glavnih simptoma) × 100

[0289] ② Stopa dana bez gorušice

[0291] Stopa dana bez gorušice = (Broj dana bez izraženih glavnih simptoma / Broj dana procene glavnih simptoma) × 100

[0293] ③ Stopa dana bez refluksa želudačne kiseline

[0295] Stopa dana bez refluksa želudačne kiseline = (Broj dana bez izraženih glavnih simptoma (dan noć) / Broj dana procene glavnih simptoma) × 100

[0297] Procena simptoma prilikom svake posete i kroz dnevnik subjekata kliničkog ispitivanja procenjena je korišćenjem sledeće skale.

[0299] [Tabela 4]

[0301]

[0304] 3) Pocena GERD-HRQL

[0306] Prosečna promena ukupnih rezultata na skali GERD-HRQL (Kvalitet života povezan sa zdravljem usled gastro-ezofagealne refluksne bolesti) nakon 4, 12 i 24 nedelje u poređenju sa početnim nivoom pre primene.

[0307] Od subjekata je zatraženo da popune upitnike prilikom svake posete u skladu sa Velanovich V. (The development of the GERD-HRQL symptom severity instrument. DisEsophagus 2007;20:130-4) i rezultati GERD-HRQL su definisani na sledeći način.

[0309] [Tabela 5]

[0312]

[0315] D. Analiza i procena podgrupa

[0317]

[0318] 1) Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 24 nedelje za svaki stepen LA

[0319] 2) Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 24 nedelje za svako prisustvo infekcije sa H. pylori

[0320] 3) Stopa održavanja endoskopske remisije nakon 24 nedelje za svaku upotrebu ekspelanata 4) Stopa održavanja endoskopske remisije za svaki CY2C19 genotip

[0322] - Ekstenzivni metabolizatori (EM)

[0323] - Srednji metabolizatori (IM)

[0324] - Slabi metabolizam (SM)

[0326] E. Procena bezbednosti

[0328] [0102] Neželjene reakcije, klinički laboratorijski testovi (hematološki test, test krvi, test koagulacije krvi i test urina), vitalni znaci (krvni pritisak u sedećem položaju, otkucaji srca i telesna temperatura), EKG test i centralni laboratorijski testovi (gastrin, pepsinogen I/II, vitamin B12, folat, gvožđe, magnezijum)

[0330] 5. Rezultati procene

[0332] A. Procena simptoma nakon 4 nedelje primene

[0334] Nakon što su i test grupa i kontrolna grupa primale lek tokom četiri nedelje, subjekt na koga je primenjeno 25 mg tegoprazana pokazao je efekat održavanja.

[0335] Posebno, svi subjekti test grupe (primena 25 mg tegoprazana) i kontrolne grupe (primena 15 mg lansoprazola) odgovorili su na procenu simptoma nakon četiri nedelje primene leka da nisu iskusili simptome gorušice i refluksa želudačne kiseline dok su uzimali lek tokom četiri nedelje.

[0337] B. Rezultati endoskopije nakon 12 nedelja primene

[0339] Procenjene su endoskopske stope održavanja remisije kod test grupe i kontrolne grupe nakon primene leka tokom dvanaest nedelja (sekundarni ishod efikasnosti). Efekat održavanja je primećen kod subjekta koji je primao 25 mg tegoprazana.

[0340] Posebno, erozija je primećena samo kod jednog subjekta od ukupno 37 subjekata u test grupi (primena 25 mg tegoprazana; najmanje 17 subjekata) i kontrolnoj grupi (primena 15 mg lansoprazola) nakon primene leka tokom dvanaest nedelja putem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta; erozija nije primećena kod preostalih 36 subjekata putem endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta.

[0341] Shodno tome, primećeno je da primena 25 mg tegoprazana efikasno inhibira ponovnu pojavu gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0343] C. Procena bezbednosti

[0345] [0108] Nije primećena nijedna neželjena reakcija kod subjekata na koje je lek primenjivan tokom četiri ili dvanaest nedelja, prema proceni bezbednosti u smislu neželjenih reakcija, kliničkih laboratorijskih testova (hematološki test, test krvi, test koagulacije krvi i test urina), vitalnih znakova (krvni pritisak u sedećem položaju, otkucaji srca i telesna temperatura), EKG testa i centralnih laboratorijskih testova (gastrin, pepsinogen I/II, vitamin B12, folat, gvožđe, magnezijum).

Claims (10)

1. Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prevencije ponovne pojave gastroezofagealne refluksne bolesti, koja sadrži tegoprazan, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 25 mg kao tegoprazan:

[Hemijska formula 1]

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje na subjekta čija se gastroezofagealna refluksna bolest leči nakon što mu je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest.

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je subjekt onaj kome je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest više od jednom ili jednom ili dva puta pre primene farmaceutske kompozicije.

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je subjekt onaj koji ne pokazuje simptom gorušice i refluksa želudačne kiseline usled primene leka,

nakon što mu je dijagnostikovana gastroezofagealna refluksna bolest pre primene farmaceutske kompozicije, pri čemu, lek je inhibitor lučenja želudačne kiseline.

5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje na subjekta čija se erozivna gastroezofagealna refluksna bolest leči nakon što mu je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest.

6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je subjekt onaj čije je izlečenje erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti identifikovano primenom leka nakon što mu je dijagnostikovana erozivna gastroezofagealna refluksna bolest pre primene farmaceutske kompozicije, pri čemu, lek je inhibitor lučenja želudačne kiseline.

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje na subjekta čija se ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest leči nakon što mu je dijagnostikovana ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest.

8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je subjekt onaj čije je izlečenje ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti identifikovano zahvaljujući primeni leka nakon što mu je dijagnostikovana ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest pre primene farmaceutske kompozicije, pri čemu, lek je inhibitor lučenja želudačne kiseline.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje jednom dnevno tokom 4 do 52 nedelje.

10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje jednom dnevno tokom 4 do 24 nedelje.