KR102061052B1

KR102061052B1 - 야간 산 분비에 대한 벤즈이미다졸 유도체의 용도

Info

Publication number: KR102061052B1
Application number: KR1020180034581A
Authority: KR
Inventors: 남지연; 박지은; 이하진; 김봉태; 김현; 송근석; 유신영
Original assignee: 씨제이헬스케어 주식회사
Priority date: 2015-06-08
Filing date: 2018-03-26
Publication date: 2019-12-31
Also published as: WO2016200148A1; EP3305291B1; ES2890481T3; MA41730A1; PT3305291T; LT3305291T; HUE056322T2; IL256127B; MY197209A; US11033532B2; JP6792269B2; SI3305291T1; DK3305291T3; PH12017502221A1; TN2017000510A1; MA41730B1; JP2018516951A; SG11201710006PA; PL3305291T3; HK1252562A1

Abstract

본원은 벤즈이미다졸 유도체 화합물의 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough: "NAB")의 개선 및 치료 용도에 관한 것이다. 본원의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 야간 산 분비 증상을 효과적으로 개선 및 치료함으로써 위산 관련 질환을 보다 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

야간 산 분비에 대한 벤즈이미다졸 유도체의 용도{Use of Benzimidazole Derivative for Nocturnal acid breakthrough}

본원은 벤즈이미다졸 유도체 화합물의 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough: "NAB")의 개선 및 치료 용도에 관한 것이다.

현재까지 위식도 역류질환(gastroesophageal reflux disease: "GERD")의 치료는 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor: "PPI")가 표준요법으로 활용되고 있고, 이의 보조/보완약제로서 히스타민 H2-수용체 차단제(Histamine H2 receptor antagonist), 제산제 등이 사용되고 있다.

이들 위식도 역류질환 환자 중 미란성 위식도 역류질환의 환자에게는 주로 PPI 표준용량이 처방되고, 유지요법(maintenance) 또는 비미란성 위식도 역류질환(Non-erosive reflux disease)의 환자에게는 주로 표준용량의 절반 용량(half dose)이 처방되고 있다. 그러나 매일 PPI 표준용량으로 복용하는 환자의 20~30% 이상이 위식도 역류질환의 치료에 있어서 충분한 효과를 보지 못하고 있고, 특히 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough: "NAB")로 인한 통증 등을 겪고 있다. 이런 경우 치료지침에 따라 PPI 표준용량을 하루 중 두 번에 나눠 복용(BID)하거나 투여 용량을 두 배로 증량하도록 권장하고 있다.

특히, 위식도 역류질환 환자의 약 60~70%에서 PPI를 복용하고 있는데도 불구하고 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough: "NAB")가 발생함에 따라 새벽에 급작스런 위산도의 급강하로 인해 타는 듯한 가슴통증(heartburn)을 유발하기도 한다. 이에 따라 위식도 역류질환이 되려 재발하게 되고, 야간 수면에 방해를 받게되어 전체적인 삶의 질을 크게 저하되는 문제점이 있었다. 또한 야간 산 분비는 GERD 뿐만 아니라, 바렛 식도(Barrett's esophagus), 식도 운동장애(esophagus motility disorder)를 앓고 있는 환자들에게도 고통을 유발하고 있다는 점에서도 극복되어야 할 대상이다.

한편, 덱스란소프라졸(dexlansoprazole)은 최근 출시된 신제형 2세대 PPI로, 야간 산 분비 억제에 가장 효과적인 PPI로 알려져 있다.

이러한 배경 하에, 본 발명자들은 PPI의 복용에도 불구하고 발생하는 야간 산 분비 현상을 현저하게 억제시킬 수 있으면서도, 종래의 덱스란소프라졸에 비해 우수한 효과를 갖는 물질을 발굴하기 위하여 부단히 노력한 결과, 특정 벤즈이미다졸 유도체 화합물이 덱스란소프라졸과 같은 기존 치료제에 비하여 우수한 야간 산 분비 개선효과를 가짐을 최초로 규명하여 본원을 완성하였다.

본원의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

본원의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 50 내지 200 mg 포함하는, 야간 산 분비의 예방 또는 치료를 위한 단위 복용형을 제공하는 것이다.

본원의 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본원의 다른 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 50 내지 200 mg 포함하는, 야간 산 분비의 예방 또는 치료를 위한 단위 복용형을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 "4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드(4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide)"이라 명명되기도 한다.

상기 화합물은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조되거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법(국제공개특허 WO2007/072146)에 따라 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.

본원에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 본원의 범주 내로 포함한다.

본원의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 10 내지 500 mg의 양으로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 50 mg 내지 200 mg의 양으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 사용할 수 있다.

본원에서 "예방"은 본원의 조성물 또는 단위 복용형의 투여로 인해 야간 산 분비(NAB) 또는 미란성(GERD) 및 비미란성(NERD) 위식도 역류질환, 위궤양 등 위산 관련 질환(gastric acid-related diseases)의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 포함하며, "치료"는 본원의 조성물 또는 단위 복용형에 의해 야간 산 분비 또는 위산 관련 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 포함한다.

본원에서 "야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough; "NAB")"는 주로 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)를 투여하는 환자들에게 발생하는 질환이나 증상으로, 야간에 특히 위산이 역류하는 현상을 일컫는다. 통상적으로 야간에 1시간 이상의 시간동안 위 내 pH가 4 미만으로 유지될 경우로 정의된다. 야간 산 분비에 의해 새벽에 갑작스런 위 내 pH의 급강하로 인해 타는 듯한 가슴통증(heartburn)을 유발하기도 한다. 이에 따라 위식도 역류질환과 같은 위산 관련 질환(gastric acid-related diseases)이 오히려 재발하게 되며, 야간 수면에까지 방해를 받게 되어 큰 문제가 되어 왔으나, PPI의 투여에 수반되는 야간 산 분비 증상까지 해결할 수 있는 치료제가 개발되지 않았다.

본원에서 "위산 관련 질환"은 위식도 부위에서 위산 등에 의해 발생할 수 있는 장애 또는 질환을 포괄하는 것으로, 비제한적인 예로 미란성(GERD) 및 비미란성(NERD) 위식도 역류질환, 위궤양 등 위식도 역류질환, 바렛 식도(Barrett's esophagus), 식도 운동장애(esophagus motility disorder) 등을 들 수 있다.

본원의 화학식 1로 표시되는 화합물은 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)로서 작용하여 위산 관련 질환에 대한 치료 및 개선효과를 가질 뿐만 아니라, 이에 수반될 수 있는 야간 산 분비까지 억제함으로써 위산 관련 질환의 재발을 막는 등의 효과를 갖는다.

구체적으로, 본원의 화학식 1로 표시되는 화합물은 투여 후부터 24시간 이후까지의 시간(24시간) 가운데 pH>4의 위 내 pH가 유지되는 시간의 비율이 50% 이상, 구체적으로는 70% 이상, 보다 구체적으로는 80% 이상으로서, 비교적 오랜 기간동안 pH 값이 높은 상태로 유지시킬 수 있음을 확인하였다.

특히, (i) 투여 직후부터 12시간 이후까지의 시간(Night-time 12시간) 가운데 pH>4의 위 내 pH가 유지되는 시간의 비율이 60% 이상, 구체적으로는 65% 이상, 보다 구체적으로는 70% 이상, 보다 더 구체적으로는 75%까지도 계산되었고, (ii) 투여 12시간 후부터 24시간 이후까지의 시간(Day-time 12시간) 가운데 pH>4의 위 내 pH가 유지되는 시간의 비율이 50% 이상, 구체적으로는 70% 이상, 보다 구체적으로는 85% 이상까지도 계산되었다.

또한 본원의 화학식 1로 표시되는 화합물은 투여 후부터 2시간 이내에 위 내 pH를 4 이상으로 증가시키는 것을 확인하였다.

본원의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 단위 복용형은, 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 포함한다. 본원에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있다.

본원 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 또는 단위 복용형 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본원은 상기 약학적 조성물 또는 단위 복용형을 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 야간 산 분비 또는 위산 관련 질환(gastric acid-related diseases)의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

상기 약학적 조성물 또는 단위 복용형은 야간 산 분비, 나아가 위산 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 이의 의심개체에 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물 또는 단위 복용형은 단독으로 투여될 수 있고, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본원에서 의심 개체는 야간 산 분비 증상이 나타나는, 특히 위산 관련 질환이 발생하였거나 발생할 수 있는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떤 개체이든 적용가능하다. 구체적으로, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물 및 인간을 포함한 모든 동물을 포함하며, 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 단위 복용형을 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.

본원에서 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물 또는 단위 복용형을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 경구 투여 방식으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원은 야간 산 분비 또는 위산 관련 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학적 조성물, 단위 복용형 또는 의약을 제조하기 위한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본원의 화합물은 양성자 펌프 억제제의 투여에 수반되는 야간 산 분비를 효과적으로 개선 및 치료함으로써 위식도 역류질환을 보다 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

또한 그 효과가 오랫동안 지속됨을 확인함으로써 새벽에 추가로 투여할 필요없이 1일 1회의 투여만으로도 충분한 효과를 발휘하여 약물의 복용편의성 또한 현저히 높다는 장점이 있다.

도 1은 본원 시험예의 임상시험의 대상 개체 배치를 나타낸 도이다.
도 2는 본원 제제 및 대조군으로서의 덱스란소프라졸(dexlansoprazole) 제제의 개체 내 야간 투여후, 야간시(night-time) 시간에 따른 개체의 위 내 pH 변화(평균 15분 간격으로 측정한 위내 pH의 중간값의 변화)를 나타낸 도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 약제학적 제제의 제조(1): CJ-12420_50mg

4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 50mg을 주성분으로 함유하도록 제형을 제조하였다. 상기 주성분에 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하며, 충전제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 99%(만니톨:50mg, 미결정셀룰로오스 80mg)의 비율로 함유되어있으며, 붕해제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 20% (크로스카멜로오스나트륨 10mg) 범위 내에서 사용하여 제조하였다.

이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 및 정제수를 포함하는 결합액을 가하여 과립화시키며, 결합제의 함량은 활성성분의 중량부에 대하여 4 내지 40%(히드록시프로필셀룰로오스 6mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.

과립물의 건조공정을 진행한 후에 정립을 진행하며, 정립물과 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 과립에 첨가하고 혼합하였다.

희석제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (콜로이드성이산화규소 2mg)범위 내에서 사용하며, 활택제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (스테아르산마그네슘 2mg)범위 내에서 사용하며, 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다.

상기 정제를 필름코팅제제로 도포하였다. 코팅은 최종제형의 중량부에 대해 2 내지 6% 중량비(6mg)로 구성하여 제조하였다.

실시예 2: 약제학적 제제의 제조(2): CJ-12420_100mg

4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 100mg을 주성분으로 함유하도록 제형을 제조하였다. 상기 주성분에 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하며, 충전제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 99%(만니톨:100mg, 미결정셀룰로오스 160mg)의 비율로 함유되어있으며, 붕해제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 20% (크로스카멜로오스나트륨 20mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.

이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 및 정제수를 포함하는 결합액을 가하여 과립화시키며, 결합제의 함량은 활성성분의 중량부에 대하여 4 내지 40%(히드록시프로필셀룰로오스 12mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.

희석제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (콜로이드성이산화규소 4mg)범위 내에서 사용하며, 활택제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (스테아르산마그네슘4mg)범위 내에서 사용하며, 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다.

상기 정제를 필름코팅제제로 도포하였다. 코팅은 최종제형의 중량부에 대해 2 내지 6% 중량비(12mg)로 구성하여 제조하였다.

비교예 : 덱스란소프라졸 ( dexlansoprazole ) 제제의 제조

덱소프라졸 제제의 경우에는 다케다 제약에서 제조되어 유통중인 덱실란트 디알 캡슐(dexlansoprazole 60mg)을 구매하여 사용하였다.

시험예 : 임상시험

1. 피험자 선정

본원 화학식 1의 화합물의 야간 산분비 억제 효과를 확인하기 위하여, Randomized, Open-label, Single-dose, Balanced incomplete block crossover design으로 임상시험을 설계하였다. 총 12개의 sequence에 각각 2명의 시험대상자가 배정되어 총 24명의 시험대상자가 등록되었으며, 모든 시험대상자가 계획된 임상시험 일정을 완료하였다(도 1 및 표 1).

참여 기준(Inclusion Criteria)

시험대상자는 다른 규정이 없는 한, 본 임상시험에 참여하려면 다음의 모든 선정기준을 만족하도록 했다.

(1) 연령이 만 20세 이상 45세 이하인 건강한 남성 자원자

(2) 체질량지수 (BMI) 가 19kg/m² 이상 28kg/m² 이하이고, 체중이 최소 50kg 이상인 자

(3) 임상적으로 유의할만한 활력징후를 보이지 않는 의학적으로 건강한 자 (좌위 혈압, 맥박수)

■ 90 mmHg ≤ 수축기 혈압 ≤ 140 mmHg

■ 50 mmHg ≤ 이완기 혈압 ≤ 95 mmHg

■ 45 (회/분) ≤ 맥박수 ≤ 95 (회/분)

(4) 본 임상시험의 준수사항을 이해하고 임상시험 참여에 자발적으로 동의한 자

(5) 첫 임상시험용 의약품 투여일부터 마지막 임상시험용 의약품 투여 후 30일 까지 효과적인 피임법을 사용하고, 정자를 제공하지 않는 것에 동의한 자

(6) 비흡연자이거나 최소 1년 이상 금연한 자

(7) 요소호기검사 결과 H.pylori 음성인 자

배제 기준(Exclusion Criteria)

다음의 기준 중 어느 하나라도 해당하는 경우 본 임상시험에서 제외하였다.

(1) 시험자가 시험대상자의 안전을 해치거나 임상시험 결과의 타당성에 영향을 줄 것으로 판단한, 임상적으로 유의한 소화기계, 신장, 간, 신경계, 혈액종양계, 내분비계, 호흡기, 면역계, 정신계, 근골격계 또는 심혈관계 질환 및 기타 질환의 과거력이 있는 자

(2) 위산분비억제제 (PPI (omeprazole, rabeprazole, lansoprazole), P-CAB 등)에 대한 중대한 이상반응을 포함하여 약물에 대한 알러지 또는 과민 반응의 과거력이 있는 자

(3) 임상시험용 의약품의 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 미칠 수 있는 수술을 받았거나 그러한 의학적 상태인 자로 시험책임자 또는 시험담당자가 판단한 경우

(4) 스크리닝 방문일로부터 90일 이내에 타 임상시험용 의약품을 투여받은 자

(5) 스크리닝 방문일로부터 60일 이내에 전혈 헌혈 또는 30일 이내에 성분 헌혈을 하였거나 수혈을 받은 자

(6) 스크리닝 방문일로부터 30일 이내에 특별한 식이(special diet)를 하였거나 식습관이 주요하게 변화한 자

(7) 스크리닝 방문일로부터 14일 이내에 전문의약품을 투여 받았거나, 7일 이내에 생약제제(한약)를 포함하여 일반의약품(OTC)을 투여 받은 자

(8) 주당 알코올 섭취량이 21 unit를 초과하는 자 (알코올 > 21 units/주)

(9) 카페인 함유 음료 섭취량이 1일 5 unit를 초과하는 자 (카페인 함유 음료 > 5units/일)

(10) 소변 약물 스크리닝 검사 또는 소변 니코틴 검사 결과 양성반응을 보인 자

(11) 사람면역결핍바이러스(HIV), B형 간염, C형 간염, 매독 검사 결과 양성인 자

(12) 간기능 검사 결과, 임상적으로 유의한 비정상 수치를 보이는 자 (혈중 ALT, AST, 총 빌리루빈 [Total Bilirubin] 수치가 정상상한치의 1.5배 이상인 경우)

(13) pH 카테터 삽입을 견딜 수 없는 자

(14) 증상이 있는 위식도 역류질환 (Symptomatic GERD), 미란성 위식도 역류질환 (Erosive Esophagitis), 십이지장 궤양, 위궤양, 바렛츠 식도 (Barrett's Esophagus) 또는 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison Syndrome) 의 과거력이 있는 자

(15) 기타 시험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단한, 임상적으로 유의한 소견이 있는 자

[표 1]

상기 표 1에서 COMPOUND I 50mg은 상기 실시예 1에서 제조한 제제를 투여한 투여군이고, COMPOUND I 100mg은 상기 실시예 2에서 제조한 제제를 투여한 투여군이다. COMPOUND I 200mg은 상기 실시예 2에서 제조한 제제를 2개 투여한 투여군이다.

2. 용법, 용량 및 투여기간

투약 일정

본원에서 실시한 임상시험의 투약 일정은 하기 표 2와 같다.

[표 2]

투여 방법

임상시험용 의약품 투여 1시간 전부터 물 섭취를 제한한 상태에서 오후 8시 30분 ~ 10시 30분 사이에 물 200 mL와 함께 해당 임상시험용 의약품을 투여하였다. 시험자는 시험대상자가 물 200 mL와 함께 임상시험용 의약품을 복용하도록 지시하고, 모든 임상시험용 의약품이 잘 복용되었는지 투약 후 즉시 시험대상자의 구강을 확인하였다. 시험대상자들은 임상시험용 의약품 투여 후 3시간까지 눕지 못하도록 제한되었으나, 임상시험절차(예를 들어, 심전도 측정시)상 반드시 누워야 하거나(supine), 반쯤 비스듬히 누워야(semi-reclined) 할 때는 제외하였다. 이상반응이 어느 시점이라도 발생하면 시험대상자는 적절한 자세를 취할 수 있도록 하였다.

식사 및 물 섭취

시험 대상자는 pH 센서(pH probe) 삽입 한 시간 전까지 자유롭게 물을 복용할 수 있으나 그 이후부터는 물을 복용하지 않은 상태로 센서 삽입을 시작하였다. pH 센서의 삽입을 용이하게 하기 위해 소량(~150mL)의 물을 섭취할 수 있으며, pH 센서 삽입 후 4시간 동안은 식수 및 식사 섭취를 금지하였고, 특히 임상시험용 의약품 투여 후(-1D의 경우 예상 투약 시간으로부터) 4시간 동안 물 섭취를 제한하였다. 다음날 기상하여 임상시험용 의약품 투여 12시간째부터(-1D의 경우 예상 투약 시간으로부터) 24시간째까지 2시간 간격으로 약 50mL씩 소량의 물을 제공하였고, 식사시간 동안에는 별도의 물 섭취 제한을 두지 않았다. 한편, 표준식사는 유동식(standard liquid meal) 혹은 반유동식(semi-liquid meal) 형태로 제공되었으며, 임상시험용 의약품 투여 전 저녁 식사는 투약 시각으로부터(-1D의 경우 예정시간) 최소 3시간 전에 완료하도록 하였다. 저녁 식사 후에는 다음날 아침 식사 전까지 공복 상태를 유지하였다.

타 의약품의 병용금지

시험자가 허용한 경우를 제외하고, 시험대상자는 스크리닝 이후부터 최종적인 안전성 평가를 위한 검사를 할 때까지 타 임상시험용 의약품을 포함하여 의약품 (medication) 또는 생약제제(herbal product)를 복용할 수 없도록 하였으며, 증상 발생 등으로 인한 치료적 목적으로 전문의약품, 일반의약품, 한약 등의 사용이 필요한 경우 시험자와 먼저 상의하도록 하였다.

만약 본 계획서에 명시한 이외의 약물치료가 필요하다면, 약물의 약리학 (pharmacology)과 약동학적 특성(PK), 약물 복용 시간 등을 고려하여 시험대상자를 계속 임상시험에 참여시킬지 또는 중단시킬지에 대한 결정이 이루어지도록 했으며 임상시험 기간동안 시험대상자가 복용한 약물을 모두 기록하였다.

3. 약물동력학적 파라미터 평가

본 임상시험 진행 중 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 이상반응으로 인한 중도탈락 또한 없었다. 위 내 pH(gastric pH)에 대한 약물동력학적 파라미터를 측정하였다. 측정한 약물동력학적 파라미터를 요약하면 아래 표 3과 같다.

[표 3]

구체적으로, 약물동력학적 파라미터 분석을 위해, 시간에 따른 평균 15-min median 위 내 pH의 변화를 모니터링하였다. 위 내 pH 모니터링을 통해 얻은 총 24명의 자료를 이용하여 상기 주요 약물동력학적 파라미터를 산출하였다. 투여군별로 약물동력학적 파라미터의 시간 함수를 도식화하고, 상기 파라미터를 산출하여 기술 통계량(산술 평균(mean), 표준편차(SD), 변동계수(CV%), 표본의 크기(N), 최소(min), 최대(max) 및 중앙값(median))을 이용해 요약하였다.

한편, 위 내 pH 모니터링은 다음과 같은 시기에 수행되었다.

- 1기: 각 검사시기별 -1D (투여 전) 24h, 1D 및 7D 투여 후 각각 24h

- 2기: 1D (투여 후) 24h

[표 4] 실시예 1의 제제(COMPOUND I 50mg) 투여시의 약물동력학적 파라미터 평가치

[표 5] 실시예 2의 제제(COMPOUND I 100mg) 투여시의 약물동력학적 파라미터 평가치

[표 6] 실시예 2의 제제 2개(COMPOUND I 200mg) 투여시의 약물동력학적 파라미터 평가치

[표 7] 비교예의 제제(덱스란소프라졸 60mg) 투여시의 약물동력학적 파라미터 평가치

약물동력학적 파라미터의 평가 결과, 본원의 화학식 1의 화합물의 투여군은 비교군인 덱스란소프라졸 투여군에 비해 빠르게 위내 산도가 증가하는 경향을 나타내어, 화학식 1의 화합물의 모든 용량군(50mg, 100mg, 200mg)에서 투여 후 2시간 이내에 평균 pH가 4 이상에 도달한 데 비해, 덱스란소프라졸 투여군은 약 7시간 이후에야 pH가 처음으로 4 이상에 도달하였다.

또한, 본원의 화학식 1의 화합물의 투여군은 전반적으로 용량 비례적인 변화를 보임으로써 pH의 변화를 관찰한 24시간 가운데, 위 내 pH 관찰 기간 동안 위 내 pH가 4를 초과하는 시간(Time pH>4) 평균값은 50mg 투여군에서 58.55%, 100mg 투여군에서 70.07%, 200mg 투여군에서 81.73%로 나타났다.

특히, 야간 투여 후 12시간까지(Night-time)의 약물동력학적 파라미터를 용량별로 비교하였을 때에는 50mg 투여군과 100mg 투여군이 비교적 유사하여 평균 Time pH>4 값이 각각 65.11%, 65.61%로 나타났고, 평균 누적산도(IA) 값도 각각 170.73 mmol·hr/L, 161.88 mmol·hr/L로 관찰되었으나, 200mg 투여군에서는 평균 Time pH>4 값이 78.15%, 평균 누적산도(IA) 값이 116.11mmol·hr/L로 위내 산도 억제가 더 뚜렷한 경향이 관찰되었다.

또한, 투여 12시간 이후부터 24시간까지(Day-time)의 약물동력학적 파라미터를 비교하였을 때에는 50mg 투여군과 100mg 투여군의 평균 Time pH>4 값이 각각 52.06%, 74.57%였으며, 평균 누적산도 값도 각각 184.29 mmol·hr/L, 67.72 mmol·hr/L로 용량에 비례한 변화가 관찰되었다. 200mg 투여군의 경우 평균 Time pH>4 값은 85.34%, 평균 누적산도 값은 25.51 mmol·hr/L로 계산되었다.

한편, 비교군인 덱스란소프라졸 60mg 투여군의 경우, 24시간 Time pH> 평균값은 60.55%, Time pH>6 평균값은 25.85%로 계산되어, 본원 화학식 1 화합물 50mg 투여군의 평균값과 유사하였고, 누적산도(IA) 값은 모든 치료군 중 가장 높게 나타났다.

특히, 야간 투여 후 12시간까지(Night-time)의 약물동력학적 파라미터를 비교하면 평균 Time pH>4 37.78%, Time pH>6 17.76%로 모든 화학식 1 화합물 투여군 보다 낮았다. 하지만 투여 12시간 이후부터 24시간까지(Day-time)의 약물동력학적 파라미터는 전반적으로 화학식 1 화합물 200mg 투여군과 유사하여 Time pH>4 평균값은 83.05%, IA 평균값은 22.89 mmol·hr/L로 나타나, 투약 후 위내 산도의 상승이 화학식 1 화합물에 비해 늦게 시작되며 12시간 이후에는 화학식 1 화합물 200mg 용량과 유사한 정도의 약력학 특성을 보이고, 24시 전반적인 평균은 화학식 1 화합물 50mg과 유사한 것으로 관찰되었다.

임상시험 결과를 정리하면, 본원의 화학식 1 화합물의 야간 투여 시 모든 용량군에서 투여 후 2시간 이내에 위 내 평균 pH가 4 이상에 도달하여 7시간 이상이 소요된 덱스란소프라졸 투여군에 비해 빠른 상승 경향을 보였다.

또한 24시간동안 투여군 간 약물동력학적 파라미터를 산출하여 비교하였을 때 덱스란소프라졸 60mg 투여군은 전반적으로 본원 화학식 1 화합물 50mg 투여군과 유사한 패턴을 보였으며, 야간 투여 후 12시간까지는(Night-time) 본원 화학식 1의 화합물의 모든 투여군보다 낮은 위내 산도 억제 경향을 보였고. 투여 12시간 이후(Day-time)에는 화학식 1 화합물 200mg 투여군과 유사한 경향이 관찰되었다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 투여 후부터 12시간까지의 12시간에 대한 위 내 pH가 4 이상으로 유지되는 시간의 비율이 65% 이상인 것을 특징으로 하는 것인 약학적 조성물.
[화학식 1]
제1항에 있어서, 상기 조성물은 50 mg 내지 200 mg의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 50 내지 200 mg 포함하는, 야간 산 분비(nocturnal acid breakthrough)의 예방 또는 치료를 위한 단위 복용형인 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 투여 후부터 12시간까지의 12시간에 대한 위 내 pH가 4 이상으로 유지되는 시간의 비율이 65% 이상인 것을 특징으로 하는 것인 약학적 조성물.
[화학식 1]
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 미란성 위식도 역류질환(GERD), 비미란성 위식도 역류질환(NERD), 위궤양(ulcer), 바렛 식도(Barrett's esophagus) 및 식도 운동장애(esophagus motility disorder)로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 환자에게 투여하는 것인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 가슴통증(heartburn)의 증상을 완화 또는 개선시키는 것인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 저녁식사 또는 취침 시간 전에 투여하는 것인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 최소 유효 1일 복용량까지 1일 1 내지 3회 투여하는 것인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 경구 투여형인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 단위 복용형은 투여 후 2시간 이내에 위 내 pH가 4에 도달하는 것을 특징으로 하는 것인 약학적 조성물.