RS67479B1 - Jedinjenja inhibitori fgf3 - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Pozadina

[0005] Fibroblastni faktor rasta (engl. fibroblast growth factor, FGF) prepoznat je kao važan posrednik u mnogim fiziološkim procesima, kao što je morfogeneza tokom razvoja, fibroze i angiogeneze. Familija receptora fibroblastnog faktora rasta (FGFR) se sastoji od pet članova, od kojih su četiri (FGFR 1–4) glikoproteini koji se sastoje od ekstracelularnih domena nalik imunoglobulinu (Ig), regiona hidrofobne membrane i citoplazmatskog dela koji sadrži domen tirozin kinaze. Vezivanje FGF-a dovodi do dimerizacije FGFR-a, praćene autofosforilacijom receptora i aktivacijom nizvodnih signalnih puteva. Aktivacija receptora je dovoljna za regrutaciju i aktivaciju specifičnih nizvodnih signalizacijskih partnera koji učestvuju u regulisanju raznolikih procesa, kao što je rast ćelija, metabolizam ćelija i preživljavanje ćelija. Tako signalizacijski put FGF/FGFR ima pleiotropične efekte na mnoge biološke procese od kritičnog značaja za proliferaciju, migraciju, invaziju i angiogenezu ćelija tumora.

[0007] WO2010/017047 i WO2016/191172 otkrivaju derivate pirazolpiridina koji pokazuju inhibiciono delovanje na FGFR receptor.

[0009] Sažetak

[0011] Sva referisanja na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao referisanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili dijagnoze).

[0013] Ovde su obezbeđena jedinjenja naznačena time što imaju formulu

[0016]

[0017] ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Z, Z1, R<2>i R<6>su kao što je ovde definisano.

[0019] Ovde su obezbeđena jedinjenja naznačena time što imaju formulu:

[0022]

[0025] ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>su kao što je ovde opisano.

[0027] Ovde su obezbeđena jedinjenja naznačena time što imaju formulu:

[0030]

[0033] ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu A, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z', R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je ovde opisano.

[0035] Ovde su obezbeđena farmaceutska jedinjenja koja sadrže jedinjenje prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.

[0037] Ovde su obezbeđeni postupci korišćenja jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovih farmaceutskih kompozicija, za lečenje sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa odgođenim razvojem i acanthosis nigricans (engl. severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans, SADDAN), Muenkeovog sindroma ili proliferacijskih poremećaja, kao što je kancer, posebno za lečenje FGFR3 povezanog kancera. Postupci uključuju primenjivanje efektivne količine jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na pacijenta kom je potrebno.

[0039] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju. Ovde su dodatno obezbeđena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera, posebno za upotrebu u lečenju FGFR3-povezanog kancera. Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja prema fromuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera, posebno za upotrebu u lečenju kancera povezanog sa FGF3.

[0041] Opis

[0043] Ovde su obezbeđena jedinjenja za koja se veruje da imaju kliničku upotrebu u lečenju sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma, proliferacijskih poremećaja, kao što je kancer i posebno za lečenje FGFR3-povezanog kancera.

[0045] Određena jedinjenja koja su ovde obezbeđena imaju nadmoćnu snagu inhibicije FGFR3 u poređenju sa prethodno poznatim inhibitorima FGFR.

[0046] Određena jedinjenja koja su ovde obezbeđena imaju nadmoćnu selektivnost prema FGFR3 nad FGFR1 u poređenju sa prethodno poznatim inhibitorima FGFR, što smanjuje toksičnost uzrokovanu inhibicijom FGFR1 (npr. hiperfosfatemija) koja potencijalno ograničava dozu.

[0048] Ovde obezbeđena jedinjenja su prema formuli:

[0049]

[0052] pri čemu

[0054] A je pirazol, triazol, tiadiazol ili oksadiazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>;

[0055] R<1>je vodonik ili C1-C3 alkil;

[0057] R<1A>je vodonik, halogen, CN ili C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH i OCH3;

[0059] X1 i X2 su nezavisno odabrani između N i C, pri čemu jedan od X1 ili X2 je N, a drugi je C;

[0061] X3 je N ili CH;

[0063] X4 je N ili C-R<9>;

[0065] Y je NH, O, sa ili veza;

[0067] Y1 je veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>, CHR<7>-CH2, CF2, CH2-CF2 ili CF2-CH2;

[0068] Y2 je veza, CHR<3>, CH2-CHR<3>, CHR<3>-CH2, CF2, CH2-CF2 ili CF2-CH2;

[0069] Y3 je CR<4>R<5>ili CF2;

[0071] Y4 je CR<3>R<4>ili CF2;

[0073] Z je veza, CHR<9A>, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH2, CH2-CR<4>R<4A>, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo(1.1.1)pentan, biciklo(2.1.1)heksan, azetidin, pirolidin ili piperidin;

[0075] Z1 je veza kada Z jeste veza, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH2, CH2-CR<4>R<4A>, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo(1.1.1)pentan, biciklo(2.1.1)heksan, azetidin, pirolidin ili piperidin ili Z1 je CH2 ili CH2-CH2 kada Z jeste CHR<9A>; Z2 je veza, C(O), SO2 ili -NR<4>C(O);

[0077] Z3 je veza, C(O), SO2 ili -NR<4>C(O);

[0079] R<2>je C1-C5 alkil ili R<8>, pri čemu C1-C5 alkil je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN;

[0081] R<3>je vodonik, F, OH, OCH3, C1-C3 alkil, ciklopropil ili jedan R<3>je fuzionisan sa R<5>ili R<7>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2;

[0083] R<4>je vodonik ili C1-C3 alkil;

[0085] R<4A>je vodonik, halogen, OH ili C1-C3 alkil;

[0087] R<5>je vodonik, F, OH, OCH3, C1-C3 alkil, ciklopropil ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2;

[0089] R<6>je vodonik, halogen, C1-C5 alkil, CN, 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, pri čemu 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril i 5–6-člani heteroaril su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, metila, halometila, OH ili OCH3 i pri čemu C1-C5 alkil je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH i OCH3;

[0091] R<7>je vodonik, F, OH, OCH3, C1-C3 alkil ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2;

[0093] R<8>je 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>;

[0095] R<8A>je 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril;

[0097] R<9>je vodonik, C1-C3 alkil ili je fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0098] R<10>je 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>;

[0100] R11 je C1-C4 alkil, NH2, NHC1-C3 alkil, NHC3-C5 cikloalkil ili N(C1-C3 alkil)2, pri čemu C1-C4 alkil, C1-C3 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN;

[0102] R<12>je C1-C4 alkil, C3-C5 cikloalkil, NH2, NHC1-C3 alkil, NHC3-C5 cikloalkil ili N(C1-C3 alkil)2, pri čemu C1-C4 alkil, C1-C3 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN; i

[0104] R<8>, R<10>i R<8A>su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, CN, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila i -Z3-R<12>pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN;

[0106] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i formule:

[0109]

[0112] ili njene farmaceutski prihvatljive soli; i formule:

[0115]

[0118] ili njene farmaceutski prihvatljive soli. U formuli (II),

[0119] X1 i X2 su nezavisno odabrani između N i C, pri čemu jedan od X1 ili X2 je N, a drugi je C;

[0121] Z je veza, CHR<9A>, azetidin, pirolidin ili piperidin;

[0123] Z1 je veza kada Z jeste veza, azetidin, pirolidin ili piperidin ili Z1 je CH2 ili CH2-CH2 kada Z jeste CHR<9A>; i

[0125] R<9>je vodonik ili je fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2.

[0126] U formuli (III),

[0128] X1 i X2 su nezavisno odabrani između N i C, pri čemu jedan od X1 ili X2 je N, a drugi je C; i

[0130] Z' je veza, azetidin, pirolidin ili piperidin.

[0132] U formuli (II) i (III),

[0134] A je pirazol, triazol, tiadiazol ili oksadiazol, opciono supstituisan sa R<1>;

[0135] R<1>je C1-C3 alkil;

[0137] Y je NH, O ili veza;

[0139] Y1 je veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>ili CHR<7>-CH2;

[0141] Y2 je veza, CH2, CF2, CHR<3>, CH2-CHR<3>ili CHR<3>-CH2;

[0143] R<2>je C1-C5 alkil ili R<8>, pri čemu C1-C5 alkil je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između OH, metoksija, halometila i R<10>;

[0145] R<3>je vodonik, C1-C3 alkila ili jedan R<3>je fuzionisan sa R<5>ili R<7>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0147] R<4>je vodonik ili C1-C3 alkil;

[0149] R<5>je vodonik ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0150] R<6>je vodonik, CH3, CN, Cl ili F;

[0151] R<7>je vodonik ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0152] R<8>je 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan sa R<8A;>

[0154] R<8A>je 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril;

[0156] R<10>je 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A;>i

[0158] R<8>, R<10>i R<8A>su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, CN, metila, halometila, metoksija, etila, etoksija, metilamina, S(O)2CH3, C(O)NH2, N,N-dimetilamina i C(O)N,N-dimetilamina.

[0160] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (III), X1 može da bude C i X2 može da bude N; ili X1 može da bude N i X2 može da bude C.

[0162] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (III), X1 može da bude C i X2 može da bude N, formirajući:

[0165]

[0168] pri čemu * naznačuje tačku povezivanja na A u formuli (I), (II) ili (III).

[0169] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (III), X1 može da bude N i X2 može da bude C, formirajući:

[0172]

[0175] pri čemu * naznačuje tačku povezivanja na A u formuli (I), (II) ili (III).

[0176] Specifične konvencije hemijskih naziva koje su ovde korišćene namenjene su da budu poznate stručnjaku u oblasti hemije. Neki pojmovi su specifično definisani radi dodatne jasnoće.

[0178] Kako se ovde koristi, pojam „alkil“ se odnosi na ugljovodonični lanac koji može da bude ravni lanac ili račvasti lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, pojam „C1-C5 alkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićene ravne ili račvaste lance monovalentnih ugljovodoničnih radikala sa jedan, dva, tri, četiri ili pet atoma ugljenika. Primeri C1-C5 alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metil-2-propil, pentil i neopentil. Primeri C1-C4 alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil i 2-metil-2-propil. Primeri C1-C3 alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil ili izopropil.

[0180] Kako se ovde koristi, pojam „cikloalkil“ označava zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, pojam „3–6-člani cikloalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima tri, četiri, pet ili šest atoma ugljenika. Primeri 3–6-članih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0182] Kako se ovde koristi, pojam „heterocikloalkil“ označava zasićenu cikličnu grupu koja sadrži naznačeni broj atoma odabran između C(O)0-1, N, O i S(O)0-2. Na primer, pojam „5–6-člani heterocikloalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni sistem prstena koji ima pet ili šest atoma u prstenu, od kojih su jedan, dva ili tri odabrana između N, O i S(O)0-2, sa tim da je ostatak C(O)0-1.

[0183] Primeri 4–6-članih heterocikloalkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirolidin-2-onil, dioksanil, morfolinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil oksozolid-2-onil i izotiazolid-2-onil. Primeri 5–6-članih heterocikloalkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirolidin-2-onil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil oksozolid-2-onil i izotiazolid-2-onil.

[0185] Kako se ovde koristi, pojam „aril“ se odnosi na aromatičnu cikličnu grupu ugljovodonika koja ima naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, pojam „5–6-člani aril“, kako se ovde koristi, odnosi se na aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima pet ili šest atoma ugljenika. Primeri 5–6-člani arila uključuju ciklopentadienil i fenil.

[0187] Kako se ovde koristi, pojam „heteroaril“ se odnosi na aromatičnu cikličnu grupu koja ima naznačeni broj atoma odabranih između C, N, O i S. Na primer, pojam „5–6-člani heteroaril“, kako se ovde koristi, odnosi se na aromatičnu cikličnu grupu koja ima pet ili šest atoma u prstenu, od kojih su jedan, dva ili tri odabrani između N, O i S, sa tim da je ostatak C. Primeri 5–6-članih heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furanil, pirolil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 6-članih heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, pirazinil, pirimidinil i piridazinil.

[0189] Kako se ovde koristi, pojam „halogen“ ili „halo“ se odnosi na F (fluor), Cl (hlor), Br (brom) i I (jod).

[0191] Kako se ovde koristi, pojam „halometil“ se odnosi na -CH3, u kom je/su jedan ili više atoma vodonika zamenjen/zamenjeni nezavisno odabranim halogenom .

[0193] Kako se ovde koristi, pojam „okso“ se odnosi na substituciju CH2 sa O da bi se formirao C(O).

[0195] Kako se ovde koristi, pojam „N(C1-C3 alik)2“ omogućuje nezavisni odabir svakog supstituenta C1-C3 alkila, na primer, N može da bude supstituisan metilom i etilom.

[0197] Kako se ovde koristi, supstituent -NR<4>C(O) je povezan sa R<2>putem N.

[0198] Takođe je obezbeđeno jedinjenje prema formuli:

[0201]

[0204] pri čemu

[0205] A je pirazol, triazol, tiadiazol ili oksadiazol, opciono supstituisan sa R<1>;

[0206] R<1>je C1-C3 alkil;

[0208] X1A i X2A su nezavisno odabrani između N i CH, pri čemu, kada jedan od X1A ili X2A jeste N, drugi je CH;

[0210] Y je NH, O ili veza;

[0212] Y1 je veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>ili CHR<7>-CH2;

[0214] Y2 je veza, CH2, CF2, CHR<3>, CH2-CHR<3>ili CHR<3>-CH2;

[0216] Z je veza, CHR<9A>, azetidin, pirolidin ili piperidin;

[0218] Z1 je veza kada Z jeste veza, azetidin, pirolidin ili piperidin ili Z1 je CH2 ili CH2-CH2 kada Z jeste CHR<9A>;

[0220] R<2>je C1-C5 alkil ili R<8>, pri čemu C1-C5 alkil je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između OH, metoksija, halometila i R<10>;

[0222] R<3>je vodonik, C1-C3 alkila ili jedan R<3>je fuzionisan sa R<5>ili R<7>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0224] R<4>je vodonik ili C1-C3 alkil;

[0226] R<5>je vodonik ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0227] R<6>je vodonik, CH3, CN, Cl ili F;

[0229] R<7>je vodonik ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

[0230] R<8>je 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>;

[0232] R<8A>je 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril;

[0234] R<9>je vodonik ili je fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2; R<10>je 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>; i

[0236] R<8>, R<10>i R<8A>su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, CN, metila, halometila, metoksija, etila, etoksija, metilamina, S(O)2CH3, C(O)NH2, N,N-dimetilamina i C(O)N,N-dimetilamina;

[0238] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0240] U jedinjenju prema formuli (IIA), X1A može da bude CH i X2A može da bude N, formirajući:

[0243]

[0246] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (IIA), formirajući jedinjenje prema formuli:

[0249]

[0252] U jedinjenju prema formuli (IIA), X1A može da bude N i X2A može da bude CH, formirajući:

[0255]

[0258] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (IIA), formirajući jedinjenje prema formuli:

[0259]

[0262] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol, 1,2,4 triazol, 1,2,3 tiadiazol, 1,2,4 tiadiazol, 1,2,5 tiadiazol, 1,3,4 tiadiazol, 1,2,3 oksadiazol, 1,2,4 oksadiazol, 1,2,5 oksadiazol ili 1,3,4 oksadiazol, supstituisani sa R<1>i R<1A>.

[0264] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>.

[0266] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je C1-C3 alkil.

[0268] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je CH3.

[0270] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol, 1,2,4 triazol, 1,2,3 tiadiazol, 1,2,4 tiadiazol, 1,2,5 tiadiazol, 1,3,4 tiadiazol, 1,2,3 oksadiazol, 1,2,4 oksadiazol, 1,2,5 oksadiazol ili 1,3,4 oksadiazol, opciono supstituisan sa R<1>.

[0272] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, opciono supstituisan sa R<1>.

[0274] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>.

[0276] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa CH3.

[0278] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0279]

[0282] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I), (II), (IIA) ili (III); i R<1>može da bude C1-C3 alkil;.

[0284] U jedinjenjima prema formuli (I), Z može da bude CHR<9A>, ciklobutil, azetidin, pirolidin ili piperidin.

[0286] U jedinjenjima prema formuli (I), Z može da bude veza,

[0289]

[0292] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0294] U jedinjenjima prema formuli (I), Z može da bude veza,

[0297]

[0300] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0302] U jedinjenjima prema formuli (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, azetidin, pirolidin ili piperidin.

[0304] U jedinjenjima prema formuli (II) ili (IIA), Z može da bude veza,

[0307]

[0308] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (II) ili (IIA).

[0310] U jedinjenjima prema formuli (II) ili (IIA), Z može da bude:

[0313]

[0316] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (II) ili (IIA).

[0318] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude odabran između CH2 ili CH2-CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2.

[0320] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2.

[0322] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude CH2-CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2.

[0324] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude odabran između CH2 ili CH2-CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2.

[0326] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude odabran između CH2 ili CH2-CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2-CH2.

[0328] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude CH2 i R<9>može da bude fuzionisan R<9A>da bi formirao CH2.

[0330] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude CH2-CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2-CH2.

[0331] U jedinjenjima prema formuli (III), Z' može da bude:

[0334]

[0337] pri čemu ** naznačuje tačku vezivanja za A i * naznačuje drugu tačku vezivanja iz Z' u formuli (III).

[0339] U jedinjenjima prema formuli (III), Z' može da bude:

[0342]

[0345] pri čemu ** naznačuje tačku vezivanja za A i * naznačuje drugu tačku vezivanja iz Z' u formuli (III).

[0347] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z može da bude veza.

[0348] U jedinjenjima prema formuli (III), Z' može da bude veza.

[0350] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), Z1 može da bude veza.

[0351] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), Y može da bude NH ili O.

[0352] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), Y može da bude O.

[0353] U jedinjenjima prema formuli (I), Y1 može da bude veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>ili CHR<7>-CH2, pri čemu R<7>je odabran između vodonika, F, OH i CH3; i Y2 može da bude veza, CHR<3>, CH2-CHR<3>ili CHR<3>-CH2 pri čemu R<3>je odabran između vodonika, F, OH i CH3.

[0355] U jedinjenjima prema formuli (I), Y; može da bude veza ili CHR<7>, pri čemu R<7>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y2 može da bude veza ili CHR<3>, pri čemu R<3>je vodonik, F, OH ili CH3.

[0357] U jedinjenjima prema formuli (I), Y1 može da bude veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>ili CHR<7>-CH2, pri čemu R<7>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y2 može da bude veza, CHR<3>, CH2-CHR<3>ili CHR<3>-CH2, pri čemu R<3>je vodonik, F, OH ili CH3, formirajući:

[0358]

[0361] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 u formuli (I).

[0363] U jedinjenjima prema formuli (I), Y; može da bude veza ili CHR<7>, pri čemu R<7>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y2 može da bude veza ili CHR<3>, pri čemu R<3>je vodonik, F, OH ili CH3, formirajući:

[0366]

[0369] ili

[0372]

[0375] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 u formuli (I).

[0377] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; i Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2, formirajući:

[0378]

[0381] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 u formuli (II) ili (IIA), ili Z' u formuli (III).

[0383] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; i Y2 može da bude veza, CH2 ili CF2, formirajući:

[0386]

[0389] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 u formuli (II) ili (IIA), ili Z' u formuli (III).

[0391] U jedinjenjima prema formuli (I), R<1A>može da bude vodonik ili C1-C3 alkil, opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH i OCH3.

[0392] U jedinjenjima prema formuli (I), R<1A>može da bude vodonik ili CH3.

[0393] U jedinjenjima prema formuli (I), R<1A>može da bude vodonik.

[0395] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<1>može da bude metil, etil ili propil.

[0397] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<1>može da bude metil.

[0398] U jedinjenjima prema formuli (I), R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, - OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN.

[0400] U jedinjenjima prema formuli (I), R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>.

[0402] U jedinjenjima prema formuli (I), R<2>može da bude:

[0405]

[0408] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0410] U jedinjenjima prema formuli (I), R<2>može da bude:

[0411]

[0414] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0416] U jedinjenjima prema formuli (I), R<2>može da bude:

[0419]

[0422] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0424] U jedinjenjima prema formuli (I), R<2>može da bude:

[0425]

[0428] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3 i -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja Y u formuli (I).

[0430] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0432] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0434] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0436] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0438] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude C1-C2 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0440] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude:

[0443]

[0446] opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, CF3 i metoksija, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (II), (IIA) ili (III).

[0447] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude:

[0450]

[0453] opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, CF3 i metoksija, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (II), (IIA) ili (III).

[0455] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<2>može da bude:

[0458]

[0461] opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, CF3 i metoksija, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (II), (IIA) ili (III).

[0463] U jedinjenjima prema formuli (I), Y3 može da bude CR<4>R<5>ili CF2, pri čemu R<4>je vodonik ili CH3 i R<5>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y4 je CR<3>R<4>ili CF2 pri čemu R<4>je vodonik ili CH3 i R<3>je vodonik, F, OH ili CH3.

[0465] U jedinjenjima prema formuli (I), Y3 može da bude CR<4>R<5>, pri čemu R<4>je vodonik i R<5>je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2; i Y4 je CR<3>R<4>pri čemu R<4>je vodonik i R<3>je fuzionisan sa R<5>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2.

[0467] U jedinjenjima prema formuli (I), Y3 može da bude CR<4>R<5>, pri čemu R<4>je vodonik i R<5>je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2; i Y4 je CR<3>R<4>pri čemu R<4>je vodonik i R<3>je fuzionisan sa R<5>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2, formirajući:

[0470]

[0471] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 u formuli (I).

[0473] U jedinjenjima prema formuli (I), X4 može da bude N ili C-R<9>pri čemu R<9>je vodonik ili CH3.

[0475] U jedinjenjima prema formuli (I), X4 može da bude C-R<9>pri čemu R<9>je fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2; i Z1 je CH2 ili CH2-CH2.

[0477] U jedinjenjima prema formuli (I), X4 može da bude N ili CH.

[0479] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<3>može da bude vodonik, C1-C3 alkil ili fuzionisan sa R<5>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2.

[0481] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<3>može da bude vodonik, C1-C2 alkil ili fuzionisan sa R<5>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2.

[0483] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<3>može da bude vodonik ili metil.

[0485] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<4>može da bude vodonik ili C1-C2 alkil.

[0487] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<4>može da bude vodonik ili metil.

[0489] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<3>i R<4>može da bude vodonik.

[0491] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<5>može da bude vodonik.

[0492] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<5>može da se fuzioniše sa jednim R<3>da bi formirao CH2-CH2.

[0494] U jedinjenjima prema formuli (I), R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil.

[0496] U jedinjenjima prema formuli (I), R<6>može da bude CN, F ili Cl.

[0497] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<6>može da bude CN ili Cl.

[0498] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<6>može da bude CN.

[0499] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<7>može da bude vodonik.

[0500] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<7>može da se fuzioniše sa R<3>da bi formirao CH2.

[0502] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<8>može da bude 5–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>.

[0504] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<8>može da bude 5–6-člani cikloalkil ili 5–6-člani heterocikloalkil, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0506] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<8>može da bude ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil ili piridinil, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0508] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<8>može da bude ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil, fuzionisan sa R<8A>.

[0510] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<8>može da bude ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil, fuzionisan sa R<8A>, pri čemu R<8A>može da bude fenil ili 6-člani heteroaril.

[0512] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<9>može da bude vodonik.

[0514] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0516] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude 3–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, fenil ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0517] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirolidin-2-onil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil, oksozolid-2-onil, izotiazolid-2-onil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furanil, pirolil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0519] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0521] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0523] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, fenil, piridinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, opciono fuzionisan sa R<8A>.

[0525] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirolidin-2-onil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil, oksozolid-2-onil, izotiazolid-2-onil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furanil, pirolil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.

[0527] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.

[0529] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.

[0531] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopropil, ciklobutil, fenil, piridinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil.

[0533] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude 5–6-člani cikloalkil, 5–6-člani heterocikloalkil, fenil ili 5–6-člani heteroaril, fuzionisan sa R<8A>.

[0535] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil, fuzionisan sa R<8A>.

[0537] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>.

[0539] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>.

[0541] U jedinjenjima prema formuli (I, (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>.

[0543] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude ciklopentil, cikloheksil, fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>.

[0545] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>pri čemu R<8A>može da bude 5–6-člani heterocikloalkil ili 5–6-člani heteroaril.

[0547] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>pri čemu R<8A>može da bude pirolidinil, pirolidin-2-onil, dioksanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil, oksozolid-2-onil, izotiazolid-2-onil furanil, pirolil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.

[0549] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>pri čemu R<8A>može da bude tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil, oksozolid-2-onil, izotiazolid-2-onil, furanil, pirolil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.

[0551] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<10>može da bude fenil ili piridinil, fuzionisan sa R<8A>pri čemu R<8A>može da bude tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, oksazolidinil, izotiazolidinil, oksozolid-2-onli ili izotiazolid-2-onil.

[0553] U jedinjenjima prema formuli (I), (II) ili (IIA), naznačenim time što Z i Z1 su veze, oni zajedno formiraju jednu vezu.

[0555] U jedinjenjima prema formuli (I), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude CH2, X4 može da bude C-R<9>i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2, formirajući:

[0558]

[0561] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za A.

[0563] U jedinjenjima prema formuli (II) ili (IIA), Z može da bude CHR<9A>, Z1 može da bude CH2 i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2, formirajući:

[0566]

[0569] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za A.

[0570] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<5>može da bude fuzionisan sa R<3>da bi formirao CH2-CH2, na primer, formirajući:

[0573]

[0576] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 u formuli (I) ili Z' u formuli (II), (IIA) ili (III).

[0578] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), R<8>može da bude ciklopentil, fuzionisan sa R<8A>, pri čemu R<8A>može da bude piridinil, na

[0579] primer, formirajući:

[0582]

[0585] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y.

[0587] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; i Y može da bude NH ili O.

[0589] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je C1-C3 alkil; i Y može da bude NH ili O.

[0591] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; i Y može da bude NH ili O.

[0593] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0594]

[0597] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I), (II), (IIA) ili (III); R<1>može da bude C1-C3 alkil; i Y može da bude NH ili O.

[0599] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; i Y može da bude O.

[0601] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je C1-C3 alkil; i Y može da bude O.

[0603] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; i Y može da bude O.

[0605] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0608]

[0611] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I), (II), (IIA) ili (III); R<1>može da bude C1-C3 alkil; i Y može da bude O.

[0613] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; i R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3,

[0614] CF3 ili ciklopropil.

[0616] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je C1-C3 alkil; i R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3.

[0617] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0620]

[0623] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); i R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil.

[0625] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0628]

[0631] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja od A u formuli (I); i R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3.

[0633] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; i R<6>može da bude CN ili Cl.

[0635] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0638]

[0641] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I), (II), (IIA) ili (III); R<1>može da bude C1-C3 alkil; i R<6>može da bude CN ili Cl.

[0643] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; i Y može da bude NH ili O.

[0644] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je C1-C3 alkil; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; i Y može da bude NH ili O.

[0646] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0649]

[0652] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; i Y može da bude NH ili O.

[0654] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0657]

[0660] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; i Y može da bude NH ili O.

[0662] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; R<6>može da bude CN ili Cl; i Y može da bude NH ili O.

[0664] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0667]

[0668] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I), (II), (IIA) ili (III); R<1>može da bude C1-C3 alkil; R<6>može da bude CN ili Cl; i Y može da bude NH ili O.

[0670] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; i Y može da bude O.

[0672] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, pri čemu R<1A>je vodonik i R<1>je C1-C3 alkil; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; i Y može da bude O.

[0674] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0677]

[0680] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; i Y može da bude O.

[0682] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0685]

[0688] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; i Y može da bude O.

[0690] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; R<6>može da bude CN ili Cl; i Y može da bude O.

[0691] U jedinjenjima prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0694]

[0697] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I), (II), (IIA) ili (III); R<1>može da bude C1-C3 alkil; R<6>može da bude CN ili Cl; i Y može da bude O.

[0699] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN.

[0701] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>.

[0703] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0704]

[0707] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0709] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0712]

[0715] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0717] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0718]

[0721] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0723] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0726]

[0729] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0731] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0734]

[0737] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN.

[0739] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0742]

[0745] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>.

[0747] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0750]

[0753] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0756]

[0757] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0759] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0762]

[0765] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0768]

[0771] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0773] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0776]

[0777] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0780]

[0783] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0785] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0788]

[0791] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0794]

[0795] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I).

[0797] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; i R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0799] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0802]

[0805] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (II), (IIA) ili (III); Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; i R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>.

[0807] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; i R<2>može da bude:

[0810]

[0813] opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, CF3 i metoksija, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (II), (IIA) ili (III).

[0815] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0816]

[0819] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja od A u formuli (II), (IIA) ili (III); Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; i R<2>može da bude:

[0822]

[0825] opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između OH, CF3 i metoksija, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (II), (IIA) ili (III).

[0827] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN; i Z može da bude veza,

[0830]

[0833] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0835] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>; i Z može da bude veza,

[0838]

[0841] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0843] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0846]

[0849] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I); i Z može da bude veza,

[0852]

[0855] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0856] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0859]

[0862] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I); i Z može da bude veza,

[0865]

[0868] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0870] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0873]

[0876] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN; i Z može da bude veza,

[0879]

[0882] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0884] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0887]

[0890] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>; i Z može da bude veza,

[0893]

[0896] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0898] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0901]

[0902] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude:

[0905]

[0908] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I); i Z može da bude veza,

[0911]

[0914] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0916] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0919]

[0922] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0923]

[0926] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I); i Z može da bude veza,

[0929]

[0932] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I).

[0934] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN; Z može da bude veza,

[0937]

[0940] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I); Y1 može da bude veza ili CHR<7>, pri čemu R<7>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y2 može da bude veza ili CHR<3>, pri čemu R<3>je vodonik, F, OH ili CH3.

[0941] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>; R<6>može da bude CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil; Y može da bude NH ili O; R<2>može da bude C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>; Z može da bude veza,

[0944]

[0947] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I); Y1 može da bude veza ili CHR<7>, pri čemu R<7>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y2 može da bude veza ili CHR<3>, pri čemu R<3>je vodonik, F, OH ili CH3.

[0949] U jedinjenjima prema formuli (I), A može da bude:

[0952]

[0955] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); R<6>može da bude CN, F, Cl ili CF3; Y može da bude NH ili O; i R<2>može da bude:

[0958]

[0961] opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3, -OC3 cikloalkila i R<10>, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y u formuli (I); Z može da bude veza,

[0962]

[0965] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z1 i ** naznačuje tačku vezivanja za A u formuli (I); Y1 može da bude veza ili CHR<7>, pri čemu R<7>je vodonik, F, OH ili CH3; i Y2 može da bude veza ili CHR<3>, pri čemu R<3>je vodonik, F, OH ili CH3.

[0967] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>;

[0968] Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; i Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2.

[0970] U jedinjenjima prema formuli (II), (IIA) ili (III), A može da bude:

[0973]

[0976] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z ili Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (II), (IIA) ili (III); Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>;

[0977] Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; i Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2.

[0979] U jedinjenjima prema formuli (II) ili (IIA), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>; Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2; Z može da bude CHR<9A>; Z1 može da bude CH2; i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2.

[0980] U jedinjenjima prema formuli (II) ili (IIA), A može da bude:

[0983]

[0986] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z i ** naznačuje drugu tačku vezivanja od A u formuli (II) ili (IIA); Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>; Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; i Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2; Z može da bude CHR<9A>; Z1 može da bude CH2; i R<9>može da bude fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2.

[0988] U jedinjenjima prema formuli (III), A može da bude pirazol, 1,2,3 triazol ili 1,2,4 triazol, supstituisan sa R<1>; Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl;

[0989] R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>; Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2; i Z' može da bude:

[0992]

[0995] pri čemu ** naznačuje tačku vezivanja za A i * naznačuje drugu tačku vezivanja iz Z'.

[0997] U jedinjenjima prema formuli (III), A može da bude:

[1000]

[1003] pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Z' i ** naznačuje drugu tačku vezivanja iz A u formuli (I); Y može da bude O; R<6>može da bude CN ili Cl; R<2>može da bude C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između OH, metoksija, halometila i R<10>; Y1 može da bude veza, CH2 ili CH2-CH2; i Y2 može da bude veza, CH2, CF2 ili CH2-CH2; i Z' može da bude:

[1006]

[1009] pri čemu ** naznačuje tačku vezivanja za A i * naznačuje drugu tačku vezivanja iz Z'.

[1011] U jednom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1014]

[1015]

[1017] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[1018] pri čemu je veza na poziciji * kako je predstavljena,

[1021]

, ili

[1022] Na primer, za jedinjenje prema formuli:

[1025]

[1027] naznačeno time što je veza na poziciji * kako je predstavljena,

[1030]

, ili

[1031] formira jedinjenja:

[1033]

[1034] .

[1035] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1038]

[1039]

[1040]

[1042] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1044]

, ili

[1045] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1047]

[1048]

[1050] ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1052]

, ili

[1053] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1055]

[1056]

[1059] ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1062]

, ili

[1064] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1067]

[1068]

[1070] ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1071]

, ili

[1072] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1073]

[1074]

[1077] ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1080]

, ili

[1082] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1085]

[1086]

[1089] ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1092]

, ili

[1094] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1095]

[1097] ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačenih time što je veza na poziciji * kako je predstavljane,

[1099]

, ili

[1100] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1102]

[1103]

[1105] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[1106] U dodatnom otelotvorenju, jedinjenja prema formuli (I) su odabrana iz grupe koja se sastoji od:

[1109]

[1110]

[1113] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[1115] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III), koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutska so, bilo koji ili svi vodonici prisutni u jedinjenju ili posebno grupa ili deo unutar jedinjenja, može da bude zamenjen deuterijuma ili tritijum. Tako navođenje alkila uključuje deuterisani alkil, naznačen time što od jednog do maksimalnog broja vodonika prisutnih može da bude zamenjeno deuterijumom. Na primer, etil se odnosi i na C2H5 ili C2H5 naznačen time što 1 do 5 vodonika je zamenjeno deuterijumom, kao u C2DxH5-x.

[1117] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Primeri koji su ovde obezbeđeni mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Namenjeno je da takve farmaceutski prihvatljive soli budu uključene. Farmaceutski prihvatljive soli i uobičajena metodologija za njihovo pripremanje su dobro poznati u predmetnoj oblasti (pogledajte, npr., P. Stahl, i sar. Handbook of Pharmaceutical Salts:

[1118] Properties, Selection and Use, 2. revidirano izdanje (Wiley-VCH, 2011.); S.M. Berge, i sar., „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 66, br. 1, januar 1977.).

[1119] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu pomešana sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata. Tačnije, jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu formulisana kao farmaceutske kompozicije. Takve farmaceutske kompozicije i procesi za pripremanje istih su dobro poznati u predmetnoj oblasti (pogledajte, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, i sar., urednici, 21. izdanje, Mack Publishing Co., 2005.)).

[1121] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so i njihove farmaceutske kompozicije mogu da se primene raznim putevima. Takvi putevi primene uključuju oralni i intravenski.

[1123] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu kombinovane sa jednim ili više terapijskih agensa.

[1125] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu komponenta u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforne displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata i opciono sa jednim ili više dodatnih terapijskih agensa.

[1127] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu komponenta u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje kancera sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata i opciono sa jednim ili više dodatnih terapijskih agensa.

[1129] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu kombinovana sa jednim ili više drugih terapijskih agensa za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu.

[1130] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so i njihove farmaceutske kompozicije mogu da budu korišćene u postupcima koji su ovde opisani.

[1132] Jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) koja su ovde obezbeđena ili njihova farmaceutski prihvatljiva so su uopšteno efektivna u širokom rasponu doza. Na primer, doze po danu obično su obuhvaćene rasponom od oko 0,5 do oko 100 mg/kg telesne težine. U nekim slučajevima, nivoi doze koje su ispod donje granice ranije navedenog raspona mogu da budu više nego odgovarajuće, dok u drugim slučajevima još veće doze mogu da budu korišćene bez uzrokovanja štetnih nuspojava i stoga prethodno navedeni raspon nije namenjen da ograniči obim pronalaska na bilo koji način. Razumeće se da će količinu jedinjenja koja će zapravo biti primenjena odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje treba lečiti, odabrani put primene, jednog ili više jedinjenja koja se zapravo primenjuju, starosti, težine i odgovora pojedinačnog pacijenta i težine pacijentovih simptoma.

[1134] Određena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so selektivno ciljaju FGFR3. Na primer, određena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so selektivno ciljaju FGFR3 nad drugim FGFR-om. Na primer, određena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so selektivno ciljaju FGFR3 nad FGFR1. Na primer, određena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so su najmanje 3-struko (npr. najmanje 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 30-, 40-, 50-struko ili više) selektivniji prema FGFR3 nego prema FGFR1.

[1136] Kako se ovde koristi, pojam „selektivnost“ jedinjenja se odnosi na jedinjenje koje ima snažnije delovanje na prvom cilju nego na drugom cilju.

[1137] Višestruka selektivnost može da se izračuna bilo kojim postupkom poznatom u predmetnoj oblasti. Na primer, višestruka selektivnost može da se izračuna deljenjem IC50 vrednosti jedinjenja za drugi cilj (npr., FGFR1) sa IC50 vrednošću istog jedinjenja za prvi cilj (npr., FGFR3). IC50 vrednost može da bude utvrđena bilo kojim postupkom poznatim u predmetnoj oblasti. Na primer, IC50 vrednost može da bude utvrđena kako je opisano u testovima u nastavku.

[1138] Kako se ovde koristi, pojam „kancer“ se odnosi na ili opisuje fiziološko stanje kod pacijenata koje je tipično karakterisano neregulisanom proliferacijom ćelija. U ovoj definiciji su uključeni dobroćudni i zloćudni kanceri.

[1140] Kako se ovde koristi, pojam „FGFR3-povezani kancer“ se odnosi na kancere povezane sa ili koji imaju disregulaciju FGFR3 gena, FGFR3 kinaze proteina ili ispoljavanja ili delovanja ili nivoa bilo kog od istih. Ovde su opisani neograničavajući primeri FGFR3-povezanog kancera. Kako se ovde koristi, „FGFR3-povezani kancer“ uključuje, ali nije ograničen na, kancer dojke (npr. invazivni duktalni kancer, invazivni lobularni kancer), kancer pluća (npr. kancer ne malih ćelija pluća, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća i kancer malih ćelija pluća), urotelijalni kancer, kancer mokraćne bešike (npr. urotelijalni kancer mokraćne bešike, nemišićno invazivni kancer mokraćne bešike, mišićno invazivni kancer mokraćne bešike), kancer gornjeg urinarnog trakta (npr. urotelijalni kancer gornjeg urinarnog trakta), kancer uretre, gastrični kancer, kancer pankreasa, kancer prostate, kolorektalni kancer, multipli mijelom, kancer jetre, melanom (npr. kutenozni melanom), kancer glave i vrata (npr. oralni kancer), kancer štitne žlezde, kancer bubrega (npr. kancer bubrežne karlice), glioblastom, kancer endometrijuma, kancer grlića materice, kancer jajnika i kancer testisa.

[1142] Kako se ovde koristi, pojam „lečiti“ (ili „lečenje“) se odnosi na obuzdavanje, usporavanje, zaustavljanje ili poništenje napredovanja ili težine postojećeg simptoma, stanja ili poremećaja.

[1144] Kako se ovde koristi, pojam „pacijent“ se odnosi na sisara, posebno čoveka.

[1146] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju.

[1148] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera.

[1149] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera.

[1151] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera.

[1153] Ovde je obezbeđena upotreba jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera.

[1155] Ovde je obezbeđena upotreba jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje kancera.

[1157] Ovde su opisani postupci lečenja sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera, koji sadrže primenjivanje, na pacijenta kom je takvo lečenje potrebno, efektivne količine jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[1159] Ovde su obezbeđeni postupci lečenja kancera, koji sadrže primenjivanje, na pacijenta kom je potrebno takvo lečenje, efektivne količine jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[1161] U postupcima i upotrebama koje su ovde obezbeđene, kancer je odabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke (npr. invazivni duktalni kancer, invazivni lobularni kancer), kancera pluća (npr. kancer ne malih ćelija pluća, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća i kancer malih ćelija pluća), urotelijalnog kancera, kancera mokraćne bešike (npr. urotelijalni kancer mokraćne bešike, nemišićno invazivni kancer mokraćne bešike, mišićno invazivni kancer mokraćne bešike), kancera gornjeg urinarnog trakta (npr. urotelijalni kancer gornjeg urinarnog trakta), kancera uretre, gastričnog kancera, kancera pankreasa, kancera prostate, kolorektalnog kancera, multiple mijeloma, kancera jetre, melanoma (npr. kutenozni melanom), kancera glave i vrata (npr. oralni kancer), kancera štitne žlezde, kancera bubrega (npr. kancer bubrežne karlice), glioblastoma, kancera endometrijuma, kancera grlića materice, kancera jajnika i kancera testisa. Posebno, kancer je odabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke (npr. invazivni duktalni kancer, invazivni lobularni kancer), kancera pluća (npr. kancer ne malih ćelija pluća, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća i kancer malih ćelija pluća), urotelijalnog kancera, kancera mokraćne bešike (npr. urotelijalnog kancera mokraćne bešike, nemišićno invazivnog kancera mokraćne bešike, mišićno invazivnog kancera mokraćne bešike), kancera gornjeg urinarnog trakta (npr. urotelijalni kancer gornjeg urinarnog trakta), kancera uretre, kancera pankreasa, kancera prostate, kolorektalnog kancera, melanoma (npr. kutenozni melanom), kancera bubrega (npr. kancer bubrežne karlice), glioblastoma, kancera endometrijuma i kancera jajnika. Tačnije, kancer je odabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke (npr. invazivni duktalni kancer, invazivni lobularni kancer), kancera pluća (npr. kancer ne malih ćelija pluća, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća i kancer malih ćelija pluća), urotelijalnog kancera, kancera mokraćne bešike (npr. urotelijalnog kancera mokraćne bešike, nemišićno invazivnog kancera mokraćne bešike, mišićno invazivnog kancera mokraćne bešike), kancera gornjeg urinarnog trakta (npr. urotelijalni kancer gornjeg urinarnog trakta) i glioblastoma. Najtačnije, kancer je kancer mokraćne bešike (npr. urotelijalni kancer mokraćne bešike, nemišićno invazivni kancer mokraćne bešike, mišićno invazivni kancer mokraćne bešike).

[1163] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu da budu obezbeđena kako je ilustrovano u preparatima i primerima u nastavku.

[1165] Određene skraćenice su definisane kako sledi: „ACN“ se odnosi na acetonitril; „AcOH“ se odnosi na sirćetnu kiselinu; „Ac2O“ se odnosi na sirćetni anhidrid; „vod.“ se odnosi na vodeni rastvor; „AIBN“ se odnosi na azobisizobutironitril; „BINAP“ se odnosi na 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil;

[1166] „Pd(DtBPF)Cl2“ se odnosi [1,1-bis(di-terc-butilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II); „NBS“ se odnosi na N-bromosukcinimid; „n-BuOH“ se odnosi na n-butil alkohol ili n-butanol; „BOC“ se odnosi na terc-butiloksikarbonil; „Boc2O“ se odnosi na di-tercbutil dikarbonat; „BuLi“ se odnosi na butil litijum; „CuSO45H2O“ se odnosi na bakar sulfat pentahidrat; „CsF“ se odnosi na cezijum fluorid; „F-TEDA“ se odnosi na 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan;

se odnosi na bakar jodid; „DMP“ se odnosi na Des-Martinov perjodinan; „DCE“ se odnosi na 1,2-dihloroetan; „DCM“ se odnosi na dihlorometan ili metilen hlorid; „DMEA“ se odnosi na dimetiletilamin; „NDM“ se odnosi na 1-dodekantiol; „DEA“ se odnosi na dietanolamin; „DEAD“ se odnosi na dietil azodikarboksilat; „DIAD“ se odnosi na diizopropil azodikarboksilat; „DIEA“ ili „DIPEA“ se odnosi na N,N-diizopropiletilamin; „DMA“ se odnosi na N,N-dimetilanilin; „DMAP“ se odnosi na 4-dimetilaminopiridin; „DMF“ se odnosi na N,N-dimetilformamid; „DPPA“ se odnosi na difenilfosforil azid; „EAA“ se odnosi na etil acetoacetat; „EtOAc“ se odnosi na etil acetat; „FA“ se odnosi na mravlju kiselinu „h“ se odnosi na čas ili časove; „i-PrMgCl“ se odnosi na izopropil magnezijum hlorid; „IPA“ se odnosi na izopropil amin; „T3P“ se odnosi na propilfosfonatni anhidrid; „KOAc“ se odnosi na kalijum acetat; „LiBH4“ se odnosi na litijum borohidrid; „LDA“ se odnosi na litijum diizopropilamid; „MsCl“ se odnosi na metanesulfonil hlorid; „MTBE“ se odnoi na metil terc-butil etar; „NCS“ se odnosi na N-hlorosukcinimid; „NIS“ se odnosi na N-jodosukcinimid; „MeMgBr“ se odnosi na metil magnezijum bromid; „NMP“ se odnosi na N-metil-2-pirolidon; „-OAc“ se odnosi na acetat; „-OMs“ se odnosi na metanesulfonat, poznat i kao mezilat; „min“ ili „min.“ se odnosi na minutu ili minute; „N2“ se odnosi na azot; „zas.“ ili „zasić.“ se odnosi na zasićen; „rastv.“ se odnosi na rastvor; „-OTf“ se odnosi na trifluorometansulfonat, poznat i kao triflat; „PCy3“ se odnosi na tricikloheksilfosfin; „Pd(AcO)2“ se odnosi na paladijum(II) acetat;

[1167] „Pd(dba)2“ se odnosi na bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0); „Pd2(dba)3“ se odnosi na tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(0); „Pd2(dba)3.CHCl3“ se odnosi na tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum-hloroform adukt; „Pd(dppf)Cl2“ se odnosi na [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II); „Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2“ se odnosi na 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks; „PE“ se odnosi na petrolejski etar; „K3PO4“ se odnosi na kalijum fosfat; „RT“ se odnosi na sobnu temperaturu; „PPh3“ se odnosi na trifenilfosfin;

[1168] „Pd(PPh3)4“ se odnosi na tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0); „Ph“ se odnosi na fenil; „NaH“ se odnosi na natrijum hidrid; „TBAF“ se odnosi na tetra-nbutilamonijum fluorid; „TEA“ se odnosi na trietilamin; „TFA“ se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu; „Tf2O“ se odnosi na trifluorometan sulfonski alnhidrid; „THF“ se odnosi na tetrahidrofuran; „TsCl“ se odnosi na 4-toluenesulfonil hlorid; „TMSCF3“ se odnosi na (trifluorometil)trimetilsilan; „TMSOTf“ se odnosi na trimetilsililtrifluoro metansulfonat; „(CF3SO2)2O“ se odnosi na trifluorometansulfonski anhidrid; „t(R)“ se odnosi na vreme zadržavanja;

[1169] „Xantphos“ se odnosi na 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten; „X-Phos“ se odnosi na 2-dicikloheksil fosfino-2,4,6-triizopropilbifenil; „XPhos Pd G2“ se odnosi na hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II); i „XPhos Pd G4“ se odnosi na CAS # 1599466-81-5;

[1170] „ZnCl2“ se odnosi na cink hlorid.

[1172] U sledećim šemama su određeni stereohemijski centri ostavljeni nespecificiranima i određeni supstituenti su eliminisani zarad jasnoće i nisu namenjeni da ograničavaju učenje šema na bilo koji način. Nadalje, pojedinačne izomere, enantiomere i diastereomere može da odvoji ili ponovo rastvori osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti u bilo kojoj pogodnoj tački u sintezi jedinjenja prema pronalasku, putem postupaka kao što su tehnike selektivne kristalizacije ili hiralne hromatografije (pogledajte, na primer, J. Jacques, i sar., „Enantiomers, Racemates, and Resolutions§, John Wiley and Sons, Inc., 1981. i E.L. Eliel i S.H. Wilen, „Stereochemistry of Organic Compounds“, Wiley-Interscience, 1994.). Oznake „izomer 1“ i „izomer 2“ se odnose na jedinjenja koja budu eluirana prva odnosno druga iz hiralne hromatografije, pod uslovima koji su ovde opisani i, ako se hiralna hromatografija započne ranije u sintezi, iste oznake se primenjuju na naknadne intermedijere i primere. Tamo gde se sprovodi više od jedne hiralne hromatografije u pripremanju, obezbeđuju se dodatne oznake „A“ i „B“, gde se „A“ odnosi na jedinjenja koja budu eluirana prva, a „B“ na ona koja budu eluirana druga. Na primer, „izomer 2A“ se odnosi na jedinjenja koja budu eluirana prva iz hiralne hromatografije jedinjenja koje je prethodno označeno kao „izomer 2“. Dodatno tome, intermedijeri opisani u sledećim šemama sadrže određen broj zaštitnih grupa azota ili kiseonika. Promenljiva zaštitna grupa može da bude ista ili različita u svakoj pojavi u zavisnosti od posebnih reakcionih uslova i posebnih transformacija koje treba izvršiti. Uslovi zaštite i uklanjanja zaštite su dobro poznati stručnjaku u predmetnoj oblasti i opisani su u literaturi (pogledajte, na primer, „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“, četvrto izdanje, autora Peter G.M. Wuts i Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc.2007.).

[1173] U šemama u nastavku, osim ako je naznačeno drugačije, svi supstituenti su kako je prethodno definisano. „PG“ se odnosi na zaštitnu grupu razvijenu za amino grupu, kao što su karbamati i amidi, primer čega je BOC zaštitna grupa. Takve zaštitne grupe su dobro poznate i cenjene u predmetnoj oblasti. Reagensi i početni materijali su uopšteno lako dostupni osobi sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. Drugi mogu da se naprave standardnim tehnikama organske i heterociklične hemije, koje su analogne sintezi poznatih, strukturno sličnih jedinjenja i procedurama opisanim u preparatima i primerima koji slede, uključujući sve no Šveema pr 1ocedure. Intermedijeri i procesi korisni za sintezu jedinjenja prema formuli (I), (II), (IIA) ili (III) su namenjeni da budu uključeni u ovaj opis.

[1176]

[1179] Šema 1 prikazuje pripremanje jedinjenja prema (4) i (8) koja vode do jedinjenja 13 putem različitih ruta i koja će biti dalje prerađena u formulu (I).

[1180] Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da alkohol (1) može da reaguje sa mezil hloridom da bi dao mezilat (2) koji dodatno može da se dovede u reakciju sa (3) da bi obezbedio (4). Tretiranje jedinjenja (4) sa LDA i odgovarajućim agensom za alkilaciju može dati jedinjenje (8). Alternativno, stručnjak u predmetnoj oblasti može da počne sa jedinjenjem (3) koje je supstituisani bromid (3) koji, kada se dovede u reakciju sa mezilatom (2), direktno daje jedinjenja prema (8).

[1182] Jedinjenje (8) takođe može da bude sintetizovano alternativnom rutom, kako je predstavljeno u Šemi 1. Dodatno tome, stručnjak u predmetnoj oblasti će ceniti da alkohol (1) može da reaguje pod Mitsunobu uslovima da bi obezbedio azid (5). Azid (5) može da bude kondenzovan sa beta-keto estrom da bi dao triazol estar (6) koji može da bude podvrgnut saponifikaciji da bi obezbedio karboksilnu kiselinu (7). Tretiranje karboksilne kiseline (7) bromom u prisustvu baze daje jedinjenja prema (8).

[1184] Šema 1 dodatno oslikava pripremanje jedinjenja prema (12) i (13) koja će biti dalje obrađena u formulu (I). Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da jedinjenja prema (4) i (8) mogu da budu podvrgnuta deprotekciji da bi dala (9) i (11) koji, kada se dovedu u reakciju sa triflatom (10), daju bromidna jedinjenja prema (12) i (13). Jedinjenja (12) mogu da budu dodatno podvrgnuta alkilaciji da bi dala jedinjenja prema (13). Stručnjak u predmetnoj oblasti će ceniti da ketonska jedinjenja mogu da budu korišćena umesto triflatnih jedinjenja prema (10).

[1185] Alternativno, dovođenje u reakciju jedinjenja (9) ili (11) sa odgovarajućim ketonom pod uslovima redukcione aminacije takođe može da da jedinjenja (12) ili (13).

[1187] Šema 2

[1188]

[1191] Šema 2 oslikava alternativni način pripremanja jedinjenja prema (12) i (13) koja će biti dalje obrađena u formulu (I). Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da alkohol (14) može da reaguje sa mezil hloridom da bi dao mezilat (15) koji može da bude doveden u dodatnu reakciju sa jedinjenjem (3) da bi obezbedio (12).

[1192] Jedinjenja prema (12) mogu da budu dodatno podvrgnuta alkilaciji da bi snabdela jedinjenja prema (13). Alternativno, jedinjenje (3) koje je supstituisano može da se dovede u reakciju sa (15) da bi direktno dalo jedinjenja prema (13).

[1194] Dodatno tome, jedinjenje (13) takođe može da bude sintetizovano iz alternativnih ruta kako je oslikano u Šemi 2. Alkohol (14) može da reaguje pod Mitsunobu uslovima da obezbedi azid (16). Azid (16) može da bude kondenzovan sa beta-keto estrom da bi dao triazol estar (17) koji može da bude podvrgnut saponifikaciji da bi obezbedio karboksilnu kiselinu (18). Tretiranje karboksilne kiseline (18) bromom u prisustvu baze daje bromid (13). Alternativno, azid (16) može da se dovede u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim trimetilsililalkinom da bi dao analog trimetilsilila (19). Reakcija (19) sa NBS u prisustvu silicijum dioksida obezbeđuje jedinjenje prema (13). Šema 3

[1195]

[1198] Šema 3 oslikava pripremanje jedinjenja prema formuli (I). Reakcija (20) sa hloroacetaldehidom obezbeđuje heteroaril hlorid (21) koji može da bude podvrgnut demetilaciji da bi dao (22). Jedinjenje (22) može da reaguje sa alkoholom (23) putem Mitsunobu uslova da bi obezbedilo R<2>supstituisani heteroaril hlorid (24). Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da, kada R<2>je metil, nepotrebno je vršiti demetilaciju (22) da bi došli do R<2>supstituisanog (24). Pretvaranje heteroaril hlorida (24) u bornu kiselinu (25) ostvaruje se tretiranjem (24) sa bis(pinokolato)diborom pod paladijumom katalizovanim uslovima. Borna kiselina (25) može da se dovede u reakciju sa bromidom (13) da bi dala jedinjenja prema (26) putem Suzukijevog udvajanja. Jodinacija jedinjenja prema (26) u prisustvu NIS obezbeđuje (27) koji može da se dodatno obradi da bi dao

[1199] R<6>supstituisana jedinjenja prema (28). Alternativno, kao što bi bilo poznato stručnjaku u predmetnoj oblasti, jedinjenja prema (26) mogu da budu dovedena u reakciju sa reagensima ko što je NCS ili NBS da bi dala R<6>kao hlor ili brom direktno, bez intermedijernog koraka jodinacije da bi došli do (28). Jedinjenja prema (28) se podvrgavaju deprotekciji da bi obezbedila jedinjenja prema (29). N-cijanacija (29) daje N-cijanoamino jedinjenja prema formuli (I).

[1201] Alternativno, stručnjak u predmetnoj oblasti će ceniti da, pre pretvaranja (24) u bornu kiselinu (25), jedinjenja prema (24) mogu da budu prvo podvrgnuta jodinaciji, a zatim reakciji sa bakar cijanidom u DMF da bi dala R<6>supstituisani heteroaril hlorid (24). Zatim, R<6>supstituisani heteroaril hlorid (24) može da bude pretvoren u R<6>supstituisanu bornu kiselinu R<6>supstituisani (25) koji može da bude doveden u reakciju sa bromidom (13) da bi obezbedio jedinjenja prema (28).

[1202] Deprotekcija (28) praćena N-cijanacijom daje N-cijanamino jedinjenja prema formuli (I).

[1204]

[1205] Šema 4 oslikava pripremanje jedinjenja prema (37a). Reakcija (30) u prisustvu 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diium tetrafluoroborat daje fluorovani biciklični analog (31). Reakcija (31) sa bis(pinokolato)diborom pod paladijumom katalizovanim uslovima daje borni estar (32). Reakcija (32) sa bromidom (13) pod paladijumom katalizovanim uslovima daje (34). Demetilacija (34) sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida i dodekan-1-tiolom obezbeđuje hidroksi biciklični analog (35). Alkilacija (35) sa odgovarajućim bromidom daje jedinjenje (36). Deprotekcija (36) praćena N-cijanacijom daje N-cijanamino jedinjenja prema (37a).

[1207] Šema 5

[1210]

[1213] Šema 5 oslikava alternativni način pripremanja cijanoamino jedinjenja prema formuli (I). Osoba sa uobičajenim znanjem će prepoznati da jedinjenja prema (30) mogu da budu podvrgnuta demetilaciji da bi dala (38). Demetilovani (38) može da se dovede u reakciju sa alkoholom (22) pod Mitsunobu uslovima da bi obezbedio R<2>supstituisana bromidna jedinjenja (39). Alternativno, jedinjenje (39) može da bude podvrgnuto alkilaciji supstituisanjem R<2>OH (22) sa odgovarajućim jodnim analogom R<2>I (22). Pretvaranje R<2>supstituisanog bromida (39) u borni estar (40) može da se ostvari tretiranjem (39) sa bis(pinokolato)diborom pod paladijumom katalizovanim uslovima. Borni estar (40) doveden u reakciju sa (13) daje jedinjenja prema (28) putem Suzukijevog udvajanja. Alternativno, stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da, kako je prikazano u šemi 5, metilovana jedinjenja prema (30) mogu da budu prvo tretirana sa bis(pinocolato)diborom pod paladijumom katalizovanim uslovima da bi obezbedila borni estar (41). Borni estar (41) može da bude doveden u reakciju sa (13) da bi dao jedinjenja prema (42) putem Suzukijevog udvajanja. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da su jedinjenja prema (42) takođe jedinjenja prema (28) naznačena time što R<2>je metil. Konačno, jedinjenja prema (28) mogu da budu podvrgnuta deprotekciji da bi obezbedila amin (29). N-cijanacija amina (28) daje N-cijanoamino jedinjenja prema formuli (I).

[1215] Šema 6

[1218]

[1221] Formula I

[1223] Šema 6 prikazuje alternativni način pripremanja jedinjenja prema formuli (I) počevši sa jedinjenjima (42) iz šeme 5 i jedinjenjima (28) iz šeme 3 i 5 naznačenim time što R<2>je metil. Jedinjenja (42) se podvrgavaju demetilaciji da bi obezbedila jedinjenja prema (43) koja se dovode u reakciju sa alkoholom (22) pod Mitsunobu uslovima da bi dala R<2>supstituisana jedinjenja prema (28) naznačena time što R<2>grupa nije metil. R<2>supstituisani (28) može da bude podvrgnut deprotekciji da bi dao jedinjenje (29) i zatim podvrgnut N-cijanaciji da bi dao N-cijanoamino jedinjenja prema formuli (I).

[1225] Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da alternativni reaktanti takođe mogu da daju jedinjenja prema (28). Na primer, alkohol (22) može da bude pretvoren u triflatni analog (R<2>-OTf) (22) koji zatim može da bude doveden u reakciju sa jedinjenjima prema (43) da bi dao jedinjenja prema (28). Dodatno tome, alkoholna jedinjenja prema (43) mogu da budu prvo pretvorena u triflatna jedinjenja prema (35) koja zatim mogu da budu dovedena u reakciju sa R<2>-NH2 analozima prema (22) da bi dala amin-R<2>supstituisana jedinjenja prema (28).

[1227] Šema 7

[1230]

[1233] Šema 7 prikazuje pripremanje jedinjenja prema (47) koja se dodatno obrađuju u cijanoamino jedinjenja prema formuli (I) u šemi 8. Borni estar (40), kako je pripremljen u šemi 5, može da se dovede u reakciju (8) da bi dao jedinjenja prema (46) putem Suzukijevog udvajanja. Alternativno, stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da borni estar (41), kako je pripremljen u šemi 5, može da bude doveden u reakciju sa (8) da bi dao jedinjenja prema (44) putem Suzukijevog udvajanja. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da borna kiselina R<6>supstituisanog (25) kako je pripremljen u šemi 3 može da bude korišćena umesto bornih estra (40) i (41) u ovim reakcijama. Jedinjenja prema (44) mogu da budu demetilovana da bi dala jedinjenja prema (45) koja, kada se dovedu u reakciju sa alkoholom (22) pod Mitsunobu uslovima, daju jedinjenja prema (46). Konačno, jedinjenja prema (44) ili (46) mogu da budu podvrgnuta deprotekciji da bi dala amin (47).

[1235] Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da amin (47) takođe može da bude pripremljen zamenom R<1>supstituisanih jedinjenja (8) sa nesupstituisanim jedinjenjima (4) da bi dala amin (47) naznačen time što je A grupa nesupstituisana.

[1237] Šema 8

[1240]

[1241] Šema 8 prikazuje pripremanje jedinjenja prema formuli (I). Redukciona aminacija jedinjenja prema (47), kako su pripremljena u šemi 7, sa ketonom (48) daje jedinjenja prema formuli (I). Alternativno, alkilacija (47) sa triflatom (49) daje jedinjenja prema formuli (I). Stručnjak u predmetnoj oblasti će takođe ceniti da mezilat (-OMs) jedinjenja prema (49) mogu da se koriste umesto triflata (49).

[1243] Dodatno tome, stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da N-zaštićena ketonska jedinjenja prema (50) i triflatna jedinjenja prema (10) takođe mogu da budu korišćena umesto N-cijanoamino jedinjenja (48) i (49). Redukciona aminacija jedinjenja prema (47), kako su pripremljena u šemi 7, sa N-zaštićenim ketonom (50) daje N-zaštićeni (28). Alkilacija jedinjenja prema (47) sa N-zaštićenim triflatom (10) takođe daje N-zaštićeni (28). Zaštićeni (28) može da bude podvrgnut deprotekciji da bi dao jedinjenja prema (29) koja, kada se dovedu u reakciju sa cijanogen bromidom, daju N-cijanoamino jedinjenja prema formuli (I).

[1245] Šema 9

[1248]

[1251] Šema 9 prikazuje pripremanje jedinjenja prema (54a). Jedinjenja R<10>, naznačena time što R<10>je 5–6-člani aril ili 5-6-člani heteroaril supstituisan, neograničavajuće, sa halogenom, može da bude podvrgnut halogen-magnezijum razmeni sa reagensima kao što je iPrMgCl. Dobijeni Grinjarov reagens se dovodi u reakciju sa TBDMS zaštićenim alkohol R<2>aldehidom (51) da bi aldehid pretvorio u alkohol (52). U ovom koraku mogu da se koriste zaštitne grupe osim TBDMS za zaštitu R<2>alkohola. Dovođenje u reakciju alkohola (52) pod Mitsunobu uslovima obezbeđuje jedinjenja (53). Tretiranje (53) pod kiselim uslovima daje dvostruko deprotektovano jedinjenje (54). Dovođenje u reakciju (54) sa cijanogen bromidom daje N-cijanoamino jedinjenja prema (54a).

[1253] Šema 10

[1256]

[1259] Šema 10 prikazuje pripremanje jedinjenja prema (60a).4,6-dihloropiridin-2-amin se dovodi u reakciju sa rastvorom 2-bromo-1,1-dimetoksipropana prethodno tretiranog sa vod. HCl u EtOH da bi dao 5,7-dihloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridin. 5,7-dihloro intermedijer se tretira natrijum metoksidom da bi dao 7-hloro-5-metoksi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin. Borni estar (55) se formira Pd katalizovanom reakcijom 7-hloro-5-metoksi-3-metilimidazo[1,2-a]piridina sa bis(pinakolato)diborom. Suzukijevo udvajanje bornog estra (55) sa bromidom (56) daje jedinjenje (57). Hidroliza (57) sa NaOH daje hidroksi jedinjenjem (58). Alkilacija (58) sa mezilatom (59) obezbeđuje jedinjenje (60). Deprotekcija (60) daje (61) sa cijanogen bromidom da bi dao N-cijanoamino jedinjenja prema (60a).

[1260] Šema 11

[1263]

[1266] Šema 11 prikazuje pripremanje (65a). Tretiranje R<2>OH u prisustvu baze, praćeno dodavanjem 4,6-dihloropiridin-2-amina daje jedinjenje (61). Borni estar (62) se formira Pd katalizovanom reakcijom jedinjenja (61) sa bis(pinakolato)diborom. Suzukijevo udvajanje bornog estra (62) i jedinjenja (13) obezbeđuje jedinjenje (63). Hlorinacija (63) sa 1,3-dihloro-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-dionom daje jedinjenje (64) koje se zatim podvrgava deprotekciji pod kiselim uslovima da bi dalo jedinjenje (65). Naknadno tretiranje (65) sa cijanogen bromidom daje N-cijanoamino jedinjenja prema (65a).

[1267] Šema 12

[1270]

[1273] Šema 12 prikazuje pripremanje (71a). Tretiranje 7-hloro-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ona sa bornim estrom (67) pod paladijumom katalizovanim uslovima obezbeđuje (68). Reakcija (68) pod Mitsunobu uslovima daje (70). Halogenacija (70) u prisustvu NCS daje (69). Deprotekcija (69) daje (71). Naknadno tretiranje (71) sa cijanogen bromidom daje jedinjenja prema (71a).

[1275] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu pripremljene prema sledećim načinima pripremanja i primerima putem postupaka koji su dobro poznati i priznati u predmetnoj oblasti. Pogodni reakcioni uslovi za korake ovih načina pripreme i primera su dobro poznati u predmetnoj oblasti i odgovarajuće supstitucije rastvarača i koreagensa su unutar znanja predmetne oblasti. Isto tako, stručnjaci u predmetnoj oblasti će ceniti da sintetički intermedijeri mogu da se izoluju i/ili prečiste raznim dobro poznatim tehnikama prema potrebi ili po želji i da će često biti moguće upotrebljavati razne intermedijere u naknadnim sintetičkim koracima sa malim ili nikakvim prečišćavanjem. Kao ilustracija toga, jedinjenja prema načinima pripremanja i primerima mogu da budu izolovana, na primer, prečišćavanjem na silika gelu, izolovana direktno putem filtracije ili kristalizacijom. Nadalje, stručnjak u predmetnoj oblasti će ceniti da u nekim okolnostima, redosled u kojem se funkcionalne grupe uvode nije od kritičnog značaja. Konkretni redosled koraka potrebnih da se proizvedu jedinjenja prema predmetnom pronalasku zavisi od konkretnog jedinjenja koje se sintetizuje, početnog jedinjenja i relativne stabilnosti supstituisanih funkcionalnih grupa, što će dobro ceniti stručan hemičar. Osim ako je naznačeno drugačije, svi supstituenti su kako je prethodno definisano i svi reagensi su dobro poznati i cenjeni u predmetnoj oblasti.

[1277] Preparati i primeri

[1279] Preparat 1

[1281] 3-benziloksiciklobutanol

[1284]

[1287] Smeša 3-(benziloksi)ciklobutan-1-ona (20 g, 113,5 mmol) i NaBH4 (4,29 g, 113,5 mmol) u MeOH (50 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se gasi sa H2O na 0 °C, ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml), ispira sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suši preko Na2SO4 i filtrira. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje (20 g, 98,9%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42–7,21 (m, 5H), 4,45(s, 2H), 3,93–3,85 (m, 1H), 3,71–3,62 (m, 1H), 2,82–2,63 (m, 2H), 1,97–1,92 (m, 2H).

[1289] Preparat 2

[1291] terc–butil (2S,4S)-2-ciklopropil-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilat

[1294]

[1297] Trans-2-ciklopropilpiperidin-4-ol hidrohloridu (3,00 g, 16,9 mmol) u H2O (15,00 ml) i DCM (15,00 ml) se dodaje NaOH (2,03 g, 50,7 mmol) u delovima, na 0 °C pod N2. Smeša se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturi, zatim se Boc2O (4,05 g, 18,6 mmol) dodaje u delovima. Reakcija se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razređuje sa H2O (100 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 × 120 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suše preko Na2SO4 i filtriraju. Filtrat se koncentruje in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje (5 g, sirovo) kao žutu čvrstu supstancu, koja se prosleđuje u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,69 (d,1H), 3,98–3,79 (m, 2H), 3,40–3,33 (m, 1H), 2,99–2,85 (m, 1H), 1,94–1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31–1,18 (m, 2H), 1,15–1,08 (m, 1H), 0,54– 0,45 (m, 1H), 0,42–0,26 (m, 2H), 0,22–0,12 (m, 1H).

[1299] Preparat 3

[1301] N-diazo-1,1,1-trifluoro-metansulfonamid

[1304]

[1307] Rastvoru NaN3 (9,22 g, 142 mmol) i vodonik tetra(but-1-il)amonijum sulfata (481 mg, 1,42 mmol) u destilovanom H2O (30 ml) na 0 °C se polako dodaje rastvor (CF3SO2)2O (8,00 g, 28,4 mmol) u heptanu (25 ml). Reakcija se meša tokom 1–2 h na 0 °C. Heptan (25 ml) se dodaje reakciji i slojevi se odvajaju.

[1308] Vodeni sloj se ekstrahuje sa heptanom (3 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko NaOH peleta. Organski sloj se dekantira i rastvor se koristi neposredno u naknadnoj reakciji.

[1310] Preparat 4

[1312] (1r,3r)-3-azidociklobutanol

[1315]

[1318] Rastvor (1r,3r)-3-aminociklobutan-1-ola (1,23 g, 14,2 mmol), NaHCO3 (4,05 g, 48,2 mmol) i CuSO45H2O (1,77 g, 7,08 mmol) u MeOH (15 ml) i H2O (15 ml) (v/v) se tretira sveže pripremljenim standardnim rastvorom N-diazo-1,1,1-trifluoro-metansulfonamida u heptanu (4,96 g, 28,3 mmol). Dodatni MeOH se dodaje reakciji u inkrementima od 5 ml do dobijanja homogene smeše (ukupno je dodato 20 ml). Reakcija se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se EtOAc i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 ×).

[1319] Kombinovani organski slojevi se koncentrišu in vacuo da bi dali tamni zeleni rastvor. Pretpostavljen kvantitativni prinos.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,05– 2,31 (m, 4 H) 4,07–4,18 (m, 1 H) 4,29 (br s, 1 H) 5,14–5,32 (m, 1 H).

[1321] Preparat 5

[1323] terc-butil 4-(2-azido-1,1-dimetil-etil)piperazin-1-karboksilat

[1326]

[1329] Mešanom rastvoru terc-butil 4-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)piperazin-1-karboksilata (6,00 g, 23,22 mmol) i DBU (4,24 g, 27,87 mmol) u toluenu (100 ml) se dodaje DPPA (7,67 g, 27,89 mmol) kapanjem, na 0 °C pod N2. Smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom, elucija sa PE;EtOAc (20:1 do 10:1) da bi dao naslovno jedinjenje (6 g, 91,2%) kao bledo žuto ulje. ES/MS m/z: 284,3 [M+H]<+>.

[1331] Preparat 6

[1333] terc-butil 2-azido-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

[1336]

[1339] terc-butil 2-hidroksi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilatu (10 g, 41,44 mmol) i PPh3 (15,22 g, 58,01 mmol) u THF (150 ml) se dodaje DEAD (10,10 g, 58,01 mmol) kapanjem, na 0 °C pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h na 0 °C, zatim se DPPA (13,68 g, 49,72 mmol) dodaje kapanjem. Reakcija se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentriše in vacuo, zatim se prečišćava silika gel hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (30:1 do 20:1) da bi dala naslovno jedinjenje (14,5 g, sirovo) kao bezbojno ulje koje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,98–3,84 (m, 1 H), 3,39–3,28 (m, 4 H), 2,32–2,20 (m, 2 H), 1,94–1,80 (m, 2 H), 1,60–1,52 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H).

[1341] Sljedeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 2-azido-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. DIAD može da se koristi umesto DEAD-a.

[1343] Tabela 1

[1345]

[1346]

[1349] Preparat 17

[1351] terc-butil (3S, 4S)-4-azido-3-hidroksi-piperidin-1-karboksilat

[1354]

[1357] Imidazol-1-sulfonil azid (3,75 g, 21,63 mmol) se dodaje smeši terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (3,9 g, 18,03 mmol), K2CO3 (1,25 g, 9,02 mmol) i CuSO4.5H2O (0,45 g, 1,80 mmol) u MeOH (25 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se gasi sa H2O i smeša se ekstrahuje sa EA (2 × 500 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 300 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje (4,3 g, sirovo) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,67 (d, 1 H), 3,95– 3,77 (m, 2H), 3,48–3,35 (m, 1 H), 3,33–3,17 (m, 1 H), 2,67 (d, 2 H), 1,89–1,80 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,24–1,16 (m, 1 H).

[1359] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil (3S, 4S)-4-azido-3-hidroksi-piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. DIAD može da se koristi umesto DEAD-a.

[1361] Tabela 2

[1363]

[1366] Preparat 21

[1368] (2S)-2-hidroksipropanhidrazida

[1369]

[1372] Smeša etil laktata(3,00 g, 25,40 mmol), hidrazin hidrata (7,63 g, 152,37 mmol, 80% u H2O) i EtOH (10,00 ml) se zagreva tokom 12 h na 50 °C pod N2. Nakon što se ohladi na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (3,0 g, sirovo). Naslovno jedinjenje se prosleđuje u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z: 105,2 [M+H]<+>.

[1374] Preparat 22

[1376] (2S)-N-[(E)-dimetilaminometilenamino]-2-hidroksi-propanamid

[1379]

[1382] Smeša (2S)-2-hidroksipropanhidrazida (3,0 g, sirovi), (dimetoksimetila) dimetilamina (6,44 g, 43,22 mmol) i i-PrOH (15 ml) se zagreva na 50 °C tokom 5 h pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa DCM:MeOH (10:1 do 8:1) da bi dao naslovno jedinjenje (3,0 g, 62,1%) kao belu čvrstu supstancu.

[1383] ES/MS m/z: 160,2 [M+H]<+>.

[1385] Preparat 23

[1387] terc-butil 4-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-karboksilat

[1390]

[1393] Rastvoru 1-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin (500 mg, 2,99 mmol) u THF (3 ml) i H2O (0,25 ml) se dodaje TEA (605 mg, 5,98 mmol). Nakon mešanja tokom 15 minuta, dodaje se BOC2O (783 mg, 3,59 mmol). Reakcija se meša na 50 °C tokom 15 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, pH vrednost se podešava na ~14 dodavanjem 19N NaOH (vod.). Smeša se ekstrahuje sa 3:1 CHCl3:iPrOH. Organski slojevi se kombinuju i ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (obezbeđujući da pH vrednost ostane blizu 12), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu (647 mg, 2,42 mmol). ES/MS m/z: 168,1 [M+2H-BOC]<+>.

[1395] Preparat 24

[1397] 2-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-benzamid

[1400]

[1403] Reakcioni balon koji sadrži 2-etil-N,N-dimetilbenzamid (0,81 g, 4,6 mmol), AIBN (75 mg, 0,46 mmol) i NBS (0,89 g, 5,0 mmol) se prazni i povratno puni sa N2 (3X). Dodaje se CCl4 (5 ml) i reakcija se meša tokom 2 h na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se filtrira, nerastvorljivi materijal se ispira sa CCl4 (2 × 10 ml), zatim koncentriše in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bistro ulje (0,8 g, 70%), koji se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CdCl3), δ 7,67 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 3,18 (3 H), 2,91 (3 H), 2,08 (3 H).

[1405] Preparat 25

[1407] 2-fluoro-N-metoksi-N-metil-acetamid

[1410]

[1413] N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridu (3,68 g, 37,70 mmol) pod N2 se dodaje DCM (40 ml) i rastvor se hladi na -10 °C.2M trimetilaluminijuma u heksanima (2,72 g, 37,70 mmol) se polako dodaje reakciji. Nakon što se dodavanje završi, reakciji se dozvoljava da se zagreje na sobnu temperaturi i meša se na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U odvojenom balonu, etil-2-fluoroacetat (2,00 g, 18,85 mmol) i DCM (20 ml) se dodaje pod N2 i reakciona smeša se hladi na -10 °C. Zatim se rastvor pripremljen iz trimetilaluminijuma i N,O-dimetilhidroksilamina polako premešta u reakciju koja sadrži etil-2-fluoroacetat, zagreva na sobnu temperaturu i meša tokom 18 h. Reakciona smeša se gasi tako što se polako dodaje 1M kalijum natrijum tartrata (10 ml). Smeša se meša tokom 1 h, razređuje sa H2O, slojevi se odvajaju i vod. sloj se ekstrahuje sa DCM

[1414] (3 × 10 ml). Kombinovane organske supstance se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom, suše preko Na2SO4 i koncentruju in vacuo da bi dale naslovno jedinjenje kao bledo braon ulje (1,6 g, 13 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,15 (m, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 5,01 (d, J = 47,6 Hz, 2 H).

[1416] Preparat 26

[1418] 7-fluoro-N-metoksi-N-metil-izohinolin-4-karboksamid

[1421]

[1424] Smeši 7-fluoroizohinolin-4-karboksilne kiseline (900 mg, 4,71 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (551 mg, 5,65 mmol) u DCM (5 ml) se kapanjem dodaje DIEA (2,43 g, 18,8 mmol). Rastvor se meša tokom 5 min, čemu sledi dodavanje kapanjem 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan-2,4,6-trioksida (4,49 g, 14,1 mmol). Smeša se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi, razređuje sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Sirovi produkt se prečišćuje na koloni silika gel kolonske hromatografije sa 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (1,03 g, 93,4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 (br s, 6 H), 7,50–7,61 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,44, 2,20 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 9,11, 5,07 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H).

[1426] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 7-fluoro-N-metoksi-N-metil-izohinolin-4-karboksamid korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1427] Tabela 3

[1428]

[1429]

[1432] Preparat 35

[1434] 4-oksopiperidin-1-karbonitril

[1437]

[1440] Rastvor BrCN (256 mg, 2,42 mmol) u DCM (3,00 ml) se kapanjem dodaje mešanoj smeši 4-piperidinon (200 mg, 2,02 mmol) i NaHCO3 (509 mg, 6,05 mmol) u H2O (4,50 ml) i DCM (1,50 ml) na 0 °C. Smeša se meša tokom 30 min na 0 °C i zatim meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša se gasi sa H2O (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 × 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju zas. NaHCO3 (3 × 5 ml) i zasićenim slanim rastvorom (3 × 10 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom d abi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (120 mg, 48%).<1>H NMR (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 3,54 (t, 4 H), 2,47 (t, 4 H).

[1442] Preparat 36

[1444] Etil 1-metilpirolo[2,3-c]piridin-4-karboksilat

[1447]

[1450] Smeša 4-bromo-1-metil-pirolo[2,3-c]piridine (500 mg, 1 mmol), dietil oksalata (415 mg, 2,84 mmol), PdCl2(PPh3)2 (9,98 mg, 14,2 µmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (347 mg, 2,84 mmol) u EtOH (327 mg, 7,11 mmol) se zagreva na 170 °C tokom 1 h putem mikrotalasnog zračenja. Smeša se razređuje sa EtOAc (10 ml) i ispira sa zas. vod. NH4Cl (10 ml). Vod. sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 10 ml) i kombinovani organski slojevi se koncentrišu in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% ACN u vodi da bi dao naslovno jedinjenje (265 mg, 54,8%).

[1451] ES/MS m/z: 205,1 [M+H]<+>.

[1453] Preparat 37

[1455] (1-metilpirolo[2,3-c]piridin-4-il)metanol

[1458]

[1461] Rastvoru etil 1-metilpirolo[2,3-c]piridin-4-karboksilata (265 mg, 1,30 mmol) u THF (3 ml) na -78 °C se dodaje 1M rastvora LiAlH4 (73,9 mg, 1,95 mmol) u Et2O. Reakciona smeša se meša tokom 20 min, zatim joj se dozvoljava da se zagreje na sobnu temperaturu i meša se tokom 1 h. Smeša se razređuje sa Et2O i, nakon hlađenja na 0 °C, polako se dodaje H2O (0,1 ml). Zatim se dodaje 15% vod. rastv. NaOH (0,07 ml), čemu sledi H2O (0,2 ml) i smeša se zagreva na sobnu temperaturu. Nakon mešanja tokom 15 min, dodaje se MgSO4 i smeša se meša tokom dodatnih 15 min. Čvrste supstance se uklanjaju filtracijom i filtrat se koncentriše in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje (190 mg, 90,3%). ES/MS m/z 163,1 [M+H]<+>.

[1463] Preparat 38

[1465] 1-metilpirolo[2,3-c]piridin-4-karbaldehid

[1468]

[1471] Rastvoru (1-metilpirolo[2,3-c]piridin-4-il)metanol (190 mg, 1,17 mmol) u DCM (4 ml) na 0 °C se dodaje DMP (646 mg, 1,52 mmol) i reakcija se meša tokom 1 h. Smeša se razređuje sa DCM (10 ml) i ispira sa zas. vod. NaHCO3 (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml). Isparljive supstance se uklanjaju in vacuo i talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% ACN u vodi da bi dao naslovno jedinjenje (70 mg, 37%). ES/MS m/z 161,1 [M+H]<+>.

[1473] Preparat 39

[1475] 2-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-3-karbaldehid

[1478]

[1481] 2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinaldehid (700 mg, 3,34 mmol) i morfolin (291 mg, 3,34 mmol) se rastvaraju u EtOH (10 ml) i tretiraju sa TEA (338 mg, 3,34 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva na 80 °C tokom 6 h.

[1482] Reakcija se hladi na sobnu temperaturu, koncentriše in vacuo i prečišćava brzom silika gel hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 20% MeOH u DCM da bi dala naslovno jedinjenje kao bistro ulje (0,7 g, 80%). ES/MS m/z 261,1 [M+H]<+>.

[1484] Preparat 40

[1486] 5,7-dihloroimidazo[1,2-a]piridin

[1489]

[1492] U posudu pod pritiskom od 1 l se dodaje 4,6-dihloropiridin-2-amin (100,00 g, 614 mmol), NaHCO3 (154,6 g, 1840 mmol), hloroacetaldehid (180,5 g, 920 mmol, 40% u vodi) i n-BuOH (500 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (8:1 do 5:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (88 g, 76,7%). ES/MS m/z 187,0 [M+H]<+>.

[1494] Preparat 41

[1496] 5,7-dihloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridin

[1499]

[1502] Rastvoru 2-bromo-1,1-dimetoksipropana (16,84 g, 92 mmol) u EtOH (50 ml) na sobnoj temperaturi pod N2 se dodaje 12M HCl (33,55 g, 920 mmol). Smeša se meša tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, pH vrednost smeše se podešava na približno pH 8 sa NaHCO3 (90,19 g, 1074 mmol). Zatim, 4,6-dihloropiridin-2-amin (5,0 g, 30,68 mmol) se dodaje reakciji i smeša se meša tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se filtrira i filterski kolač se ispira sa EtOAc (3 × 100 ml). Filtrat se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa PE:EtOAc (10:1), da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (2,5 g, 40,5%). ES/MS m/z 201,1 [M+H]<+>.

[1504] Sljedeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za 5,7-dihloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridin, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem temperature i vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1506] Tabela 4

[1508]

[1511] Preparat 43

[1513] 7-hloro-5-metoksi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin

[1514]

[1517] 5,7-dihloro-3-metilimidazo[1,2-a]piridinu (1,5 g, 7,46 mmol) u MeOH (20 ml), na sobnoj temperaturi pod N2 se dodaje NaOMe (4,03 g, 74,61 mmol). Reakcija se meša na 80 °C tokom 1 h, zatim se koncentriše in vacuo. Talog se razređuje sa H2O (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 30 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (1,35 g, 92,0%). ES/MS m/z 197,1 [M+H]<+>.

[1519] Preparat 44

[1521] 5,7-dihloro-3-jodo-imidazo[1,2-a]piridin

[1524]

[1527] 5,7-dihloroimidazo[1,2-a]piridinu (5,00 g, 26,73 mmol) u DCM (50,00 ml) se dodaje NIS (12,03 g, 53,47 mmol) u delovima, na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h, zatim se gasi sa H2O (100 ml). Smeša se ekstrahuje sa DCM (3 × 50 ml), organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 50 ml) i suše preko Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat se koncentriše in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje kao tamnu žutu čvrstu supstancu (12,0 g, sirova). ES/MS m/z 312,9 [M+H]<+>.

[1529] Preparat 45

[1531] 6-bromo-3-jodo-4-metoksi-pirazolo[1,5-a]piridin

[1534]

[1537] 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (0,41 g, 1,81 mmol) i NIS (609 mg, 2,71 mmol) se rastvara u ACN (8 ml) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Suspenzija se filtrira i filtrat se koncentriše in vacuo Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa lineranim gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije koje sadrže naslovno jedinjenje se koncentruju in vacuo i kombinuju sa filtriranom čvrstom supstancom da bi dale naslovno jedinjenje (0,60 g, 94,1%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 352,6/354,6 [M+H]<+>.

[1539] Preparat 46

[1541] 6-bromo-3-fluoro-4-metoksi-pirazolo[1,5-a]piridin

[1544]

[1547] Rastvor 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridina (5 g, 22,02 mmol) i 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborata) (7,04 g, 22,021 mmol) u ACN (50 ml) se meša tokom noći na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (50 ml), zatim se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suše preko Na2SO4 i filtriraju. Filtrat se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; mobilna faza, 30% do 40% ACN u H2O (0,1% FA), tokom perioda od 10 min da bi dao naslovno jedinjenje (810 mg, 15,01%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (t, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H).

[1549] Preparat 47

[1551] 6-bromo-4-metoksi-3-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin

[1554]

[1557] Smeša 6-bromo-3-jodo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridina (0,6 g, 1,7 mmol), metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetata (0,5 g, 2,6 mmol) i CuI (0,4 g, 2,1 mmol) u DMF (6 ml) se zagreva tokom 6 h na 80 °C. Suspenzija se filtrira i filtrat se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava normalno-faznom hromatografijom uz eluciju sa linearnim gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (0,125 g, 20%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 249,9 [M+H]<+>.

[1559] Preparat 48

[1561] 5,7-dihloroimidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[1564]

[1567] 5,7-dihloro-3-jodoimidazo[1,2-a]piridinu (11,00 g, 35,15 mmol) u DMF (50,00 ml) se u delovima dodaje CuCN (6,30 g, 70,31 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, NH4OH (100 ml) se dodaje kapanjem tokom 5 minuta. Smeša se razređuje sa H2O (300 ml), meša tokom 2 h, zatim se ekstrahuje sa DCM (3 × 400 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 300 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (5:1 do 1:2), da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (3,5 g, 47,0%). ES/MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 211,9/213,9 [M+H]<+>.

[1569] Preparat 49

[1571] 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[1574]

[1577] Mešani rastvor 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (5,60 g, 22,22 mmol) i NDM (5,39 g, 26,66 mmol) u DMA (20,0 ml) se tretira sa NaOH (5,33 g, 66,65 mmol, 50% u H2O) na sobnoj temperaturi pod N2 i smeša se meša tokom 2 h na 50 °C pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (200 ml), acidifikuje na pH 4–5 sa konc. HCl i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 100 ml) i koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (3:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (4,6 g, 90,7%) ES/MS m/z 235,9/237,9 [M-H]-.

[1579] Preparat 50

[1581] 6-bromo-4-izopropoksi-pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[1584]

[1587] Smeša 6-bromo-4-hidroksi-pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (200 mg, 0,84 mmol) i Cs2CO3 (410,63 mg, 1,26 mmol) u DMF (2 ml) se tretira sa 2-jodopropanom (0,1 ml, 1 mmol) i meša tokom 7,5 h. Reakciona smeša se prečišćava silika gel hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom heksani:EtOAc (0– 100%) da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu (174,2 mg, 0,62 mmol, 74,02%). ES/MS m/z 282,00 [M+H]<+>.

[1589] Preparat 51

[1591] 2-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oksiazetidin-1-il]-5-(trifluorometil)piridin-3-karbaldehid

[1594]

[1597] 2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinaldehid (575 mg, 2,74 mmol) i 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)azetidin (566 mg, 3,02 mmol) se rastvaraju u EtOH (8 ml) i tretiraju sa NEt3 (305 mg, 3,02 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva tokom 4 h na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše i prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,73 g, 2,03 mmol, 74%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,90 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 0,91(s, 9 H), 0,09 (s, 6 H).

[1598] Preparat 52

[1600] 1-(4-izohinolil)etanol

[1603]

[1606] Rastvoru isohinolin-4-karbaldehida (500 mg, 3,18 mmol) u anhidrovanom THF (7 ml) na 0 °C se dodaje 3M metilmagnezijum bromida (455 mg, 3,82 mmol). Reakcija se meša na 0 °C tokom 20 minuta, dozvoljava joj se da se zagreje na sobnu temperaturu, zatim se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se gasi zas. NH4Cl, ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentriše in vacuo. Talog se prečišćeva silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje. (540 mg, 98,0%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,73 (d, J = 6,48 Hz, 3 H), 2,72 (br s, 1 H), 5,59 (q, J = 6,48 Hz, 1 H), 7,63 (ddd, J = 8,10, 7,00, 1,04 Hz, 1 H), 7,75 (ddd, J = 8,47, 6,94, 1,34 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,18–8,22 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H).

[1608] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 1-(4-izohinolil)etanol, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem temperature i vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1610] Tabela 5

[1612]

[1613]

[1614]

[1617] Preparat 66

[1619] 1-(5-fluoro-3-metil-2-piridil)etanon

[1622]

[1625] 2-bromo-5-fluoro-3-metilpyridinu (3 g, 15,8 mmol) u toluenu (50 ml) se dodaje i-PrMgCl (12 ml, 23,7 mmol, 2 M u THF) kapanjem, na sobnoj temperaturi pod N2. Nakon mešanja tokom 3 h na sobnoj temperaturi, dodaje se N-metoksi-N-metilacetamid HCl (2,4 g, 23,7 mmol). Reakcija se meša tokom 2 h, zatim se gasi sa H2O (100 ml). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (100 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje (2 g, 83%).

[1626] ES/MS m/z 154,1 [M+H]<+>.

[1628] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 1-(5-fluoro-3-metil-2-piridil)etanon, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem temperature i vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1630] Tabela 6

[1632]

[1635] Preparat 71

[1637] 1-(7-fluoro-4-izohinolil)etanon

[1640]

[1643] Rastvoru 7-fluoro-N-metoksi-N-metilizohinolin-4-karboksamida (500 mg, 2,13 mmol) u THF (10 ml) na 0 °C se kapanjem dodaje rastvoru 3M MeMgBr u Et2O (255 mg, 2,13 mmol, 0,71 ml). Reakcija se meša na 0 °C tokom 20 min, zatim joj se dozvoljava da se zagreje na sobnu temperaturu i meša se tokom dodatna 2 h. Reakcija se gasi zas. vod. rastvorom NH4Cl. Slojevi se odvajaju i vod. sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske supstance se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 10% MeOH u DCM da bi dao naslovno jedinjenje (389 mg, 96,3%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,81 (s, 3 H), 7,59–7,67 (m, 2 H), 8,99 (dd, J = 9,11, 5,32 Hz, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H).

[1645] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 1-(7-fluoro-4-izohinolil)etanon, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem temperature i vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1647] Tabela 7

[1649]

[1652] Preparat 75

[1654] 2-fluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etanon

[1655]

[1658] Rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (1,1 g, 6,3 mmol) u toluenu (6 ml) se hladi na -78 °C pod N2 i zatim se polako dodaje rastvor n-BuLi (0,44 g, 2,8 ml, 6,9 mmol, 2,5 M u heksanima). Reakciona smeša se zatim meša na -78 °C tokom 30 min.2-fluoro-N-metoksi-N-metilacetamid (0,83 g, 6,9 mmol) u toluenu (2,0 ml) se dodaje u reakciju. Nakon mešanja na -78 °C tokom 30 min, kupka za hlađenje se uklanja i reakcija se gasi sa zas. vod. NH4Cl i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispira sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,9 g, 90%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,77 (d, J = 47,6 Hz, 2 H) 7,46–7,55 (m, 1 H) 8,05–8,12 (m, 1 H) 8,39–8,44 (m, 1 H)

[1660] Preparat 76

[1662] 1-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-2-piridil]etanon

[1665]

[1668] 6-bromo-3-fluoro-2-(2-metoksietoksi)piridinu (1,7 g, 6,80 mmol) u THF (50 ml, 617,2 mmol) se dodaje n-BuLi (2,72 ml, 6,80 mmol, 2,5 M u heksanu) kapanjem na -78 °C pod N2. Reakcija se meša tokom 0,5 h na -78 °C. Zatim se dodaje N-metoksi-N-metilacetamid (2,10 g, 20,39 mmol) i mešanje se nastavlja tokom dodatnog 1 h na -78 °C. Reakcija se gasi dodavanjem H2O (50 ml) na -78 °C. Nakon zagrevanja na sobnu temperaturu, reakcija se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 ml). Organski slojevi se kombinuju i ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 50 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentriše in vacuo. Talog se koristi u narednom koraku direktno, bez dodatnog prečišćavanja.

[1669] ES/MS m/z 213,9 [M+H]<+>.

[1670] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za 1-[5-fluoro-6-(2-metoksietoksi)-2-piridil]etanon korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem temperature i vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[1672] Tabela 8

[1674]

[1677] Preparat 78

[1679] (1E)-2-bromobenzaldehide oksim

[1682]

[1685] Smeša 2-bromobenzaldehida (10 g, 54,05 mmol) i NH2OH.HCl (4,1 g, 59,45 mmol) u EtOH (100 ml) se meša tokom 2 h na 80 °C pod N2. Reakciona smeša se koncentriše in vacuo. Talog se rastvara u EtOAc (100 ml) i ispira sa H2O

[1686] (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (12 g) koja se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 200/202 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,45–7,38 (m, 1 H), 7,34 (td, 1 H).

[1688] Preparat 79

[1690] 3-(2-bromofenil)izoksazol

[1691] Mešanom rastvoru (E)-N-[(2-bromofenil)metiliden]hidroksilamina (5 g, 25,00 mmol) i NCS (4,33 g, 32,49 mmol) u CCl4 (50 ml) se dodaje kalcijum karbid (11,19 g, 175,00 mmol) i H2O (6,30 g, 349,93 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom noći. Suspenzija se filtrira, filterski kolač se ispira sa DCM (3 × 30 ml). Filtrat se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (12:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (3,5 g, 62,50%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 224/226 [M+H]<+>.

[1693] Preparat 80

[1695] 2-(1-etoksivinil)-6-(trifluorometil)pirazin

[1698]

[1701] Mešanom rastvoru 2-hloro-6-(trifluorometil)pirazina (2000 mg, 10,957 mmol) i tributil(1-etoksietenil)stanana (4748,68 mg, 13,148 mmol) u dioksanu (25 ml) se dodaje Pd(PPh3)4 (1266,16 mg, 1,096 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša tokom 4 h na 80 °C. Smeši se dozvoljava da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše se pod vakuumom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (8:1 do 4:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (1,8 g, 75,29%).<1>H NMR (300 MHz, d<6>-DMSO) δ 9,18–9,16 (m, 2 H), 5,47–5,41 (m, 1 H), 4,75–4,69 (m, 1 H), 4,03 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H).

[1703] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za 2-(1-etoksivinil)-6-(trifluorometil)pirazin, korišćenjem odgovarajućih reagensa i prilagođavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[1704] Tabela 9

[1706]

[1709] Preparat 82

[1711] 1-(2-izoksazol-3-ilfenil)etanon

[1714]

[1717] 3-[2-(1-etoksietenil)fenil]-1,2-oksazol (2,20 g, 10,22 mmol) u MeOH (20 ml) se dodaje 4 M HCl u MeOH (20 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša tokom 1 h pod N2. Reakcija se gasi sa H2O (100 ml). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (3:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (1,6 g, 83,6%). ES/MS m/z 188,1 [M+H]<+>.

[1719] Preparat 83

[1721] 1-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]etanon

[1722] Smeša 2-(1-etoksietenil)-6-(trifluorometil)pirazina (1,20 g, 5,50 mmol) i 12 M HCl (2,29 ml, 27,50 mmol) u THF (20 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se koncentriše in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje koje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR

[1723] (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 9,45 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 2,67 (s, 3 H).

[1725] Preparat 84

[1727] 2-metoksi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanon

[1730]

[1733] Rastvor i-PrMgCl (3,3 ml, 6,61 mmol) se dodaje kapanjem pod N2 na 0 °C rastvoru 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (1,00 g, 4,42 mmol) u suvom THF (40 ml). Rastvor se meša tokom 1 h pod N2 na 50 °C. Prethodno navedenom rastvoru se dodaje N-2-dimetoksi-N-metilacetamid (1,18 g, 8,86 mmol) u suvom THF (1 ml) pod N2 na sobnoj temperaturi. Rastvor se meša tokom 2 h pod N2 na sobnoj temperaturi. Talog se acidifikuje na pH 6 sa konc. vod. HCl. Smeša se razređuje sa H2O (50 ml), pH vrednost se podešava na 11 sa čvrstim Na2CO3 i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 ml). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 50 ml) i suše preko anhidrovanog Na2SO4. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (5,00 g) se koristi bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,38–9,30 (d, 1 H), 9,14–9,05 (m, 1 H), 8,56–8,48 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 3,55–3,53 (m, 3 H).

[1735] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 2-metoksi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanon, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1736] Tabela 10

[1738]

[1741] Preparat 89

[1743] 2-metoksi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanol

[1746]

[1749] NaBH4 (860 mg, 22,73 mmol) se dodaje u delovima na sobnoj temperaturi pod N2 mešanoj smeši 2-metoksi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanona (5,00 g) u MeOH (20 ml). Reakcija se gasi sa H2O (5 ml) na sobnoj temperaturi i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (10:1 do 2:1) da bi dao naslovno jedinjenje (500 mg, 9,91%) kao žutu tečnost. ES/MS m/z 222,0 [M+H]<+>.

[1750] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 2-metoksi-1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanol, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[1752] Tabela 11

[1754]

[1755]

[1756]

[1757]

[1760] Preparat 113

[1762] Cis-3-benziloksiciklobutanol

[1765]

[1768] Smeša 3-(benziloksi)ciklobutan-1-ona (20 g, 113,5 mmol) i NaBH4 (4,29 g, 113,5 mmol) u MeOH (50 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcijsa se gasi sa H2O na 0 °C, ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml), ispira zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suši preko Na2SO4 i filtrira. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje (20 g, 98,9%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42–7,21 (m, 5H), 4,45(s, 2H), 3,93–3,85 (m, 1H), 3,71–3,62 (m, 1H), 2,82–2,63 (m, 2H), 1,97–1,92 (m, 2H).

[1770] Preparat 114

[1772] 3-(5-fluoro-2-piridil)-3-hidroksi-2,2-dimetil-propannitril

[1775]

[1778] Litijumdiizopropilamid u THF (2,57 g, 24,0 mmol, 2 M u THF) se polako dodaje u ohlađeni rastvor izobutironitrila (1,66 g, 24,0 mmol) u THF (25 ml) na -78 °C pod N2. Reakcija se meša na -78 °C tokom 30 minuta. Zatim se 5-fluoro pikolinaldehid (2,00 g, 16,0 mmol) u THF (6 ml) polako dodaje reakciji. Nakon mešanja tokom dodatnog sata, reakciji se dozvoljava da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se gasi zas. NH4Cl, ekstrahuje u EtOAc, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava faznom silika gel brzom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (1,60 g, 51,5%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 8,46 (s, 1 H), 7,55–7,47 (m, 2 H), 4,68 (s, 1 H), 4,54 (brs, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H).

[1780] Preparat 115

[1782] 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol

[1785]

[1788] 5-fluoropiridin-2-karbaldehidu (2 g, 15,99 mmol) i TMSCF3 (3,41 g, 23,98 mmol) u THF (5,00 ml) se dodaje TBAF (3,20 ml, 3,200 mmol) kapanjem, na 0 °C pod N2. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa 50% EtOAc u PE da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2 g, 64,12%). ES/MS m/z 196,1 [M+H]<+>.

[1790] Preparat 116

[1792] 2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(4-izohinolil)etanol

[1795]

[1798] 4-bromoizohinolinu (2,00 g, 9,61 mmol) rastvorenom u THF (8 ml) pod N2 se kapanjem dodaje 2 M izopropilmagnezijum hlorida (1,48 g, 14,42 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)acetaldehid (3,35 g, 19,23 mmol) dodaje kapanjem.

[1799] Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim se gasi vod. zas. NH4Cl. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u heptanu. Izolovani materijal se dodatno prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 20% DCM u EtOAc da bi dao naslovno jedinjenje koje je kontaminirano izohinolinskim nusproduktom (400 mg, 13,7%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,07 (s, 6 H), 0,93 (s, 9 H), 3,72–3,91 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 10,27, 3,42 Hz, 1 H), 5,47 (dd, J = 8,38, 3,36 Hz, 1 H), 7,58–7,78 (m, 7 H), 7,84 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,96–8,04 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 5,62 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H).

[1801] Preparat 117

[1803] 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol

[1806]

[1809] Rastvor i-PrMgCl (5,11 ml, 10,23 mmol, 2 M u THF) se dodaje kapanjem na 0 °C pod N2 u mešani rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (1,2 g, 6,82 mmol) u toluenu (10,00 ml). Smeša se meša tokom 30 min na 0 °C pod N2. U smešu se dodaje 2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]acetaldehid (1,78 g, 10,23 mmol) kapanjem tokom 10 min na 0 °C. Smeša se meša tokom 2 h na 0 °C. Reakcija se gasi sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 10 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (10:1 do 5:1) da bi dao naslovno jedinjenje (420 mg, 22,69%) kao bezbojno ulje.

[1810] ES/MS m/z 272,2 [M+H]<+>

[1812] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1814] Tabela 12

[1815]

[1817] Preparat 125 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 1 i

[1818] 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 2

[1821]

[1824] Odvajanje 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (70 g, 257,915 mmol) enantiomera se izvodi korišćenem sledećih uslova: Kolona: CHIRALPAK IG, 7 * 25 cm, 10 µm; uz eluciju sa 60% ACN u H2O (0,05% dietilamin); Protok: 200 ml/min; 266/204/208 nm; da bi dali 2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 1, t(R) je 7,5 min (20,0 g) i 2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 2, t(R) je 11,2 min (20,5 g).

[1826] 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 1 se dodatno prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE/EA (20:1 do 4:1) da bi dao 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 1 (15,0 g, 21% prinos) sa 98,6% ee, ES/MS m/z 272,1 [M+H]+.

[1828] 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 2 se dodatno prečišćuje silika gel hromatografijom, uz eluciju sa PE/EA (30:1 do 20:1) da bi dao 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 2 (14,0 g, 20% prinos) sa 93,1% ee, ES/MS m/z 272,1 [M+H]+.

[1830] Preparat 126

[1832] 2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etil] 4-metilbenzensulfonat, izomer 2

[1835]

[1838] Rastvoru 2-[(terc-butildimetilsilil) oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol, izomer 2 (30,4 g, 112 mmol), DMAP (1,37 g, 11,2 mmol) i Et3N (22,7 g, 224 mmol) u DCM (0,2 l) ohlađenom na 0 °C se dodaje TsCl (27,8 g, 146 mmol). Reakcija se meša na 0 °C tokom 3 časa, zatim se skladišti tokom noći na 0 °C. Dobijena suspenzija se filtrira i nerastvorljivi materijal se ispira sa MTBE. Filtratu se dodaje H2O (5 ml). Filtrat se zatim koncentriše in vacuo i materijal se prečišćuje silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EA u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (39,8 g, 93,5 mmol) kao belu, voštanu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 426,0 [M+H]<+>.

[1840] Preparat 127

[1842] 2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etanol

[1845]

[1848] TMSCF3 (3,74 g, 26,28 mmol) i TBAF (3,50 ml, 3,50 mmol, 1 mol/l) is se dodaje kapanjem, na 0 °C pod N2 u mešani rastvor oksan-4-karbaldehida (2,00 g, 17,52 mmol) u THF (20,00 ml) i smeša se meša tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se gasi dodavanjem MeOH (5 ml) i smeša se suši pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (4:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (3,1 g, 96,07%).<1>H NMR (300 MHz, d<6>-DMSO) δ 6,16 (d, 1 H), 3,93–3,81 (m, 2 H), 3,81–3,68 (m, 1 H), 3,39–3,20 (m, 2 H), 1,92–1,72 (m, 1 H), 1,60 (d, 1 H), 1,56–1,35 (m, 3 H).

[1850] Preparat 128

[1852] 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, izomer 1 i

[1854] 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, izomer 2

[1857]

[1860] Mešanom rastvoru 2-jodopiridina (10,0 g, 48,78 mmol) u THF (150,0 ml) se dodaje rastvor n-BuLi (21,4 ml, 53,65 mmol, 2,5 M) u heksanima, kapanjem na -75 °C pod N2. Dobijena smeša se meša na -75 °C tokom 1 h.

[1861] Prethodno navedenoj smeši se dodaje pivaldehid (5,0 g, 58,51 mmol), kapanjem tokom perioda od 10 minuta. Nakon mešanja na -75 °C tokom 1 h, reakciji se dozvoljava da se zagreje na sobnu temperaturu, zatim se gasi sa H2O (100,0 ml). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (20:1 do 15:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2,6 g, 32%). ES/MS m/z 166,3 [M+H]<+>.

[1863] Odvajanje 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ola (1,1 g, 6,7 mmol) enantiomera se izvodi korišćenjem sledećih uslova: Kolona: CHIRALCEL AY-H, 2 * 25 cm, 5 um; uz eluciju sa 5% EtOH u heks (10 mM NH3 u MeOH);

[1864] 260/216 nm; da bi dao 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, izomer 1 kao bledo žutu čvrstu supstancu (400 mg, 36%). t(R) = 5,3 min i 2,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol, izomer 2 kao belu čvrstu supstancu (440 mg, 40%). t(R) = 6,2 min. Analitička kolona korišćena za sobnu temperaturu: CHIRALCEL AY-3,

[1865] 4,6 * 50 cm; uz eluciju sa 5% EtOH u heksanima; 254 nm.

[1867] Preparat 129

[1869] 1-(2-piridil)propil acetat., izomer 2

[1872]

[1875] Mešanom rastvoru 1-(piridin-2-il)propan-1-ola (2,00 g, 14,58 mmol) i Ac2O (2,98 g, 29,16 mmol) u DCM (10,00 ml) se dodaje TEA (4,43 g, 43,74 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom noći, gasi sa H2O (20 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 10 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 40% do 50% ACN u vodi; UV 254 nm to da bi dao braon ulje (2,50 g, 95,7%). ES/MS m/z 180,3.

[1876] Braon ulje (1,00 g, 5,58 mmol) se podvrgava sledećim uslovima:

[1877] Kolona: CHIRALPAK IG, 20 * 250 mm, 5 µm; uz eluciju sa 15% EtOH u CO2; 203 nm; da bi dao 1-(piridin-2-il)propil acetat, izomer 2 (400 mg), t(R) je 3,86 min sa ee = 100%; ES/MS m/z 180,3 [M+H]<+>.

[1879] Sledeće jedinjenje se pripremaju suštinski kako je opisano za 1-(2-piridil)propil acetat, izomera 1, korišćenjem odgovarajućeg reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[1881] Tabela 13

[1883]

[1886] Preparat 131

[1888] 1-(2-piridil)propan-1-ol, izomer 2

[1891]

[1894] 1-(piridin-2-il)propil acetatu, izomeru 2 (380 mg, 2,12 mmol) u MeOH (3,00 ml) i H2O (3,00 ml) dodaje se LiOH (101,55 mg, 4,24 mmol) u delovima, na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h. Reakcija se razređuje sa H2O (20 ml), zatim se ekstrahuje sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 10 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje (260 mg, 90%). ES/MS m/z 138,1 [M+H]<+>.

[1895] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za 1-(2-piridil)propan-1-ol, izomer 2, korišćenjem odgovarajućih reagensa i prilagođavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[1897] Tabela 14

[1899]

[1902] Preparat 133

[1904] 1-[2-(2-metoksietilamino)-5-(trifluorometil)-3-piridil]etanol

[1907]

[1910] Rastvor 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ola (0,200 g, 0,89 mmol), 2-metoksietan-1-amina (200 mg, 2,66 mmol) i DIPEA (573 mg, 4,43 mmol) u i-PrOH (4 ml) se meša tokom18 h na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa linearnim gradijentom od 0% do 30% MeOH u DCM da bi dao naslovno jedinjenje (30 mg, 13%) kao braon ulje.

[1911] ES/MS m/z 265,1 [M+H]<+>.

[1913] Preparat 134

[1915] (1S)-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazol-3-il]etanol

[1918]

[1921] Smeša (2S)-N'-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-2-hidroksipropan hidrazida (3,0 g, 18,8 mmol), ACN (10,0 ml) i HOAc (2,26 g, 37,7 mmol) se zagreva na 90 °C pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prosleđuje u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 196,1 [M+H]+.

[1923] Preparat 135

[1925] (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil metansulfonat

[1928]

[1931] Mešanom rastvoru (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanola (500,0 mg, 3,54 mmol) i TEA (1,07 g, 10,63 mmol) u DCM (10,0 ml) se dodaje kapanjem MsCl (608,69 mg, 5,313 mmol), na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, razređuje sa vodom (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (740 mg, 95,2%). ES/MS m/z 220,0 [M+H]<+>.

[1933] Preparat 136

[1935] [2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]trifluorometansulfonat

[1938]

[1941] 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanolu (700,00 mg, 3,59 mmol) i TEA (1,09 g, 10,76 mmol) u DCM (5,00 ml) se dodaje Tf2O (2,02 g, 7,17 mmol) kapanjem, na 0 °C pod N2. Dobijena smeša se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi, razređuje sa vodom (5 ml) i odvaja. Vod. sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi se koncentrišu in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje kao sirovi produkt (1 g), koji se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 328,0 [M+H]<+>.

[1942] Preparat 137

[1944] 2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etil trifluorometansulfonat

[1947]

[1950] Tf2O (766,02 mg, 2,715 mmol) se dodaje kapanjem u mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etanola (500,00 mg, 2,72 mmol) i DIEA (1052,71 mg, 8,14 mmol) u DCM (10,00 ml) na 0 °C pod N2. Smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2 i zatim se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja.

[1952] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etil trifluorometansulfonat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Temperatura je promenljiva od -70 °C do 0 °C.

[1954] Tabela 15

[1956]

[1957] Preparat 142

[1959] terc-butil 4-(metansulfoniloksi)-2,2-dimetilpirolidin-1-karboksilat

[1962]

[1965] TEA (940,02 mg, 9,29 mmol) se dodaje mešanoj smeši terc-butil 4-hidroksi-2,2-dimetilpirolidin-1-karboksilata (800,00 mg, 3,72 mmol) u DCM (10,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. MsCl (553,35 mg, 4,83 mmol) se dodaje kapanjem u rastvor tokom 2 min na 0 °C i smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi.

[1966] Reakcija se gasi sa H2O (150 ml) i smeša se ekstrahuje sa DCM (2 × 200 ml).

[1967] Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom

[1968] (2 × 150 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da bi dali naslovno jedinjenje kao braon žutu čvrstu supstancu (1,1 g, sirovo), koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR

[1969] (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 5,23–5,18 (m, 1 H), 3,66–3,60 (m, 1 H), 3,51–3,45 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,40–2,14 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,23 (d, 3 H).

[1971] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(metansulfoniloksi)-2,2-dimetilpirolidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[1973] Tabela 16

[1975]

[1976]

[1979] Preparat 148

[1981] 2-(1-bromoetil)-N,N-dimetil-benzamid

[1984]

[1987] 2-etil-N,N-dimetilbenzamid (0,81 g, 4,6 mmol), AIBN (75 mg, 0,46 mmol) i NBS (0,89 g, 5,0 mmol) se dodaju u bočicu koja se prazni i ponovo puni sa N2 (3X). Dodaje se CCl4 (5 ml) i reakciona smeša se meša na 80 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se filtrira i čvrste supstance se ispiraju sa CCl4 (2 × 10 ml). Filtrat se koncentriše da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bistro ulje (0,8 g, 70%), koje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja.

[1989] Preparat 149

[1991] terc-butil 4-(2-terc-butoksikarbonilhidrazino)-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat

[1992]

[1995] Smeša terc-butil 3,3-difluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilata (10,00 g, 42,51 mmol), terc-butoksikarbohidrazida (3,09 g, 23,38 mmol) i AcOH (2,55 g, 42,51 mmol) u MeOH (40 ml) se meša tokom 30 min na 50 °C pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, NaBH3CN (8,01 g, 127,53 mmol) se dodaje u delovima. Reakcija se meša tokom 2 h na 50 °C. Smeša se bazifikuje na pH 8 sa zas. vod. NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 150 ml), organski slojevi se kombinuju i ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 50 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentrišu in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (10:1 do 5:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belo ulje (5 g, 67%). ES/MS m/z 240,2 [M+H-C8H16]<+>.

[1997] Preparat 150

[1999] 3,3-difluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)piperidin

[2002]

[2005] Smeša terc-butil 4-[[(terc-butoksikarbonil)amino]amino]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat (5,50 g, 15,7 mmol) i 4,4-dimetoksibutan-2-on (3,10 g, 23,5 mmol) u AcOH (100 ml) se meša tokom noći na 50 °C pod N2.

[2006] Prethodno navedenoj smeši se dodaje HBr (25 ml) na sobnoj temperaturi.

[2007] Reakcija se meša tokom noći. LCMS nije detektovao bromirani produkt. Smeša se koncentriše in vacuo. Talog se prosleđuje dalje u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 202,3 [M+H]<+>.

[2009] Preparat 151

[2011] terc-butil 3,3-difluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat 3,3-difluoro-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidinu (5,50 g, 27,33 mmol) i TEA (27,66 g, 273,3 mmol) u DCM (100 ml) se dodaje Boc2O (29,83 g, 136,67 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h, zatim se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (20:1 do 10:1) da bi dao sirovi produkt. Sirovi produkt se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: kolona, C18; mobilna faza, elucija sa 40% do 60% ACN u vodi (0.1% FA), da bi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (3 g, 36,4%). ES/MS m/z 302,3 [M+H]<+>.

[2013] Preparat 152

[2015] terc-butil 4-[3-(2-metoksi-2-okso-etil)-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2018]

[2021] Metil 2-(5-metil-1H-pirazol-3-il)acetatu (6 g, 38,92 mmol) i

[2022] Cs2CO3 (25,36 g, 77,83 mmol) u DMF (80 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje terc-butil 4-(metansulfoniloksi)piperidin-1-karboksilat (16,31 g,

[2023] 58,39 mmol). Reakcija se meša tokom 3 h na 60 °C pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se sipa u H2O (400 ml), ekstrahuje se sa EtOAc (3 × 500 ml), organski slojevi se kombinuju i ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 200 ml), suši preko Na2SO4, filtriraju i ispiraju sa EtOAc (3 × 80 ml). Filtrat se koncentriše in vacuo i talog se prečišćava Prep-HPLC-om korišćenjem sledećih uslova: Kolona: HEXI SpringXB-C18, 50 * 250, 10 um; elucija sa gradijentom od 30% do 55% ACN u H2O (0,05% TFA), protok: 100 ml/min; da bi dao naslovno jedinjenje (420 mg, 3,20%) kao žuto ulje. ES/MS m/z 338,3 [M+H]<+>.

[2025] Preparat 153

[2027] terc-butil 4-(5-bromo-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-karboksilat

[2028]

[2031] Rastvor terc-butil 4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-karboksilata (538 mg, 2,01 mmol) i NBS (430 mg, 2,41 mmol) u MeOH (5 ml) se zagreva na 40 °C tokom 20 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se ekstrahuje sa 3:1 (zapr./zapr.) hloroform:iPrOH. Organska faza se ispira sa 10% Na2S2O3, H2O, zasićenim slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentriše in vacuo u žuto ulje. Ulje se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 5 do 20% MeOH u DCM da bi dalo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (620 mg, 89,0%). ES/MS m/z 246,1, 248,8 (<79>Br/<81>Br) [M+2H-Boc]<+>.

[2033] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(5-bromo-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i rastvarača i podešavanjem vremena reakcija da bi se utvrdio završetak reakcija.

[2035] Tabela 17

[2037]

[2040] Preparat 156

[2041]

[2044] Rastvor 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazola (4,00 g) u DCM (20 ml) se bazifikuje na pH~10 sa DIEA (3 ml), zatim se hladi na -60 °C pod N2. tercbutil (3R)-3-(trifluorometilsulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat se dodaje kapanjem i reakcija se meša tokom 4 h na -60 °C. Smeša se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: kolona, C18; elucija sa 20% do 30% ACN u H2O (0,1% FA), 220 nm. Da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (7,00 g). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 385,1/387,1 [M+H]<+>.

[2046] Preparat 157

[2048] terc-butil (1R, 3r, 5S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat

[2051]

[2054] Cs2CO3 (19,20 g, 58,941 mmol) se dodaje u delovima u mešanu smešu 4-bromopirazola (2,89 g, 19,65 mmol) i terc-butil (1R, 3s, 5S)-3-((metilsulfonil)oksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (6,00 g, 19,65 mmol) u DMF (50 ml) na sobnoj temperaturi i smeša se meša tokom noći na 70 °C pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (10:1–5:1) da bi dao sirovi produkt (5,2 g). Sirovi produkt se ponovo prečišćava kombinovanom brzom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa gradijensom od 40% do 80% ACN u H2O (0,1% FA), 220 nm da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (3,5 g, 47,5%). ES/MS m/z 341,1/343,1 [M+H-tBu+ACN]<+>.

[2056] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil (1R, 3r, 5S)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. K2CO3 takođe može da se koristi kao baza. Temperatura je promenljiva od 70 °C do 80 °C.

[2057] Tabela 18

[2058]

[2059]

[2062] Preparat 165

[2064] terc-butil 2-(4-bromopirazol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

[2067]

[2070] Cs2CO3 (18,36 g, 56,35 mmol) se dodaje u delovima na sobnoj temperaturi pod N2 u mešani rastvor terc-butil 2-(metansulfoniloksi)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (6,00 g, 18,78 mmol) i 4-bromopirazola (2,76 g, 18,78 mmol) u DMF (50,00 ml) i smeša se meša tokom 2 časa na 100 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, razređuje sa H2O (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 150 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 200 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18 uz eluciju sa 40% do 50% ACN u H2O (0,1% FA), 220 nm, da bi dao naslovno jedinjenje (5 g). Proizvod se rastvara u DCM (100 ml), ispira slanim rastvorom (2 × 150 ml), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (4,5 g, 64,7%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,80–4,69 (m, 1 H), 3,47–3,38 (m, 2 H), 3,38–3,29 (m, 2 H), 2,51–2,38 (m, 2 H), 2,38–2,25 (m, 2 H), 1,69–1,61 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H).

[2072] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 2-(4-bromopirazol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja da na odgovarajući način. Temperatura je promenjiva od 70 °C do 100 °C.

[2074] Tabela 19

[2076]

[2077]

[2080] Preparat 171

[2082] terc-butil 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat

[2085]

[2088] Mešani rastvor terc-butil 3-(4-bromopirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (7,50 g, 24,82 mmol) u THF (160 ml) na 0 °C pod N2 se tretira sa LDA (2 mmol/l u THF) (37 ml, 74,46 mmol) i smeša se meša tokom 30 min. Dodaje se CH3I (10,57 g, 74,46 mmol) i smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi tokom N2. Reakcija se gasi sa H2O (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml).

[2089] Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom

[2090] (1 × 100 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (9:1~5:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (4,13 g, 52,62%), koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1 H), 5,04–4,93 (m, 1 H), 4,48–4,40 (m, 2 H), 4,36–4,28 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H).

[2092] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od -78 °C do sobne temperature. Reakcija takođe može da bude ugašena sa NH4Cl.

[2093] Tabela 20:

[2094]

[2095]

[2097] Preparat 186

[2098] 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol Rastvor terc-butil 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (3,00 g, 9,488 mmol) u TFA (10 ml) i DCM (20 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao braon ulje (4 g, sirovo, TFA so), koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1 H), 5,16–5,06 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 3,88 (t, 2 H), 2,25 (s, 3 H). Jedinjenje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja.

[2100] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazol, korišćenjem odgovarajućih reagensa i prilagođavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[2102] Tabela 21:

[2104]

[2107] Preparat 188

[2109] terc-butil (3S)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[2112]

[2115] Tf2O (3,62 g, 12,82 mmol) se dodaje kapanjem u mešanu smešu tercbutil (3R)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2,00 g, 10,68 mmol) i DIEA (4,14 g, 32,05 mmol) u DCM (30 ml) na -40 °C pod N2. Smeša se dodaje kapanjem u mešani rastvor 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazola (4 g, sirovi) u DCM

[2116] (30 ml). Smeša se čini baznom do pH~10 sa DIEA (3 ml) na -40 °C pod N2.

[2117] Smeša se meša tokom dodatna 4 h na -40 °C i zatim koncentruje pod vakuumom.

[2118] Rastvor se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa gradijentom od 20% do 30% ACN u H2O (0,1% FA); 220 nm da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (500 mg, 12%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 385,1/387,1 [M+H]<+>.

[2120] Preparat 189

[2122] terc-butil (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[2125]

[2128] terc-butil (3S)-3-(trifluorometansulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat (2,05 g, 6,41 mmol, sirov) se dodaje kapanjem u mešani rastvor 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazola (3 g, 13,88 mmol, sirov) u DCM (30 ml). Rastvor se čini baznim do pH~10 sa DIEA (3 ml) na -40 °C pod N2 i smeša je mešana tokom 4 h na -40 °C. Rastvor se gasi pomoću H2O (30 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 × 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom

[2129] (2 × 80 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa gradijentom od 30% do 50% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (520 mg, 38,5%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 385,0/387,0 [M+H]<+>.

[2131] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za terc-butil (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije. Temperatura je promenljiva od -70 °C do -40 °C.

[2133] Tabela 22

[2134]

[2137] Preparat 191

[2139] terc-butil 3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2142]

[2145] NaBH3CN (2,18 g, 34,709 mmol) se u delovima dodaje mešanoj smeši 1-(azetidin-3-il)-4-bromo-5-metilpirazola (5,00 g, 23,14 mmol) i terc-butil 3-oksopiperidin-1-karboksilata (5,53 g, 27,77 mmol) u MeOH (50 ml) na sobnoj temperaturi i smeša se meša tokom 2 h. Reakcija se gasi sa H2O (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtriraju pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (5:1~1:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (4,0 g, 43,2%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 399,1/401,1 [M+H]<+>.

[2147] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od sobne temperature do 50 °C.

[2149] Tabela 23

[2150]

[2153] Preparat 194

[2155] terc-butil (3S)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2158]

[2161] Preparat 195

[2163] terc-butil (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2166]

[2169] terc-butil-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat (1,0 g) se priprema sa Prep-hiral sa sledećim uslovima: Kolona, Phenomenex Lux 5 µ Cellulose-4, AXIA paketna, 2,12 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 20% MeOH u CO2, protok 40 ml/min; 210 nm; Uslovi analitičkog LC su: Kolona Lux Cellulose-4, 0,46 * 10 cm, 3,0 µm uz eluciju sa 10% do 50% MeOH (0,1% DEA) u CO2, protok 2 ml/min da bi dao t(R) terc-butil (3S)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat, t(R) je 1,85 min sa 100% ee kao svetla žuta čvrsta supstanca (460 mg); t(R) terc-butil (3R)-3-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karboksilat je 2,18 min sa 100% ee kao svetla žuta čvrsta supstanca (450 mg). ES/MS m/z 399,1/401,1 [M+H]<+>.

[2171] Preparat 196

[2173] terc-butil (3R, 4S)-3-fluoro-4-(5-metil-4-trimetilsilil-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2176]

[2179] Smeša terc-butil (3R,4S)-4-azido-3-fluoro-piperidin-1-karboksilata (1,00 g, 4,09 mmol) i trimetil(prop-1-in-1-il)silana (1,38 g, 12,28 mmol) se ozračuje mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h na 150 °C. Reakcija se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (1,5 g) kao belu čvrstu supstancu, koje se koristi u drugom koraku bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 357,1 [M+H]<+>

[2181] Sljedeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil (3R, 4S)-3-fluoro-4-(5-metil-4-trimetilsilil-triazol-1-yl)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2183] Tabela 24

[2185]

[2186]

[2187]

[2190] Preparat 207

[2192] terc-butil 4-[4-(etoksikarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2195]

[2198] K2CO3 (414,00 mg, 3,00 mmol) se u delovima dodaje mešanom rastvoru terc-butil 4-azidopiperidin-1-karboksilata (226,00 mg, 1,00 mmol) i EAA (130,00 mg, 1,20 mmol) u DMSO (5,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom 6 h na 80 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, dodaje se H2O (10 ml) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (10:1 do 0:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (330 mg, 66,8%). ES/MS m/z 339,3 [M+H]<+>.

[2200] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-[4-(etoksikarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. DMF takođe može da se koristi kao rastvarač. Temperatura je promenljiva od sobne temperature do 80 °C.

[2201] Tabela 25

[2202]

[2203]

[2206] Preparat 219

[2208] 1-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

[2211]

[2214] Rastvoru terc-butil 4-[4-(etoksikarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (300,00 mg, 0,890 mmol) i KOH (100,00 mg, 1,780 mmol) u H2O (5,00 ml) se meša tokom 2 h na 50 °C pod N2. Smeša se acidifikuje na pH vrednost 4 sa HCl (vod.) (1N) na 0 °C i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 ml).

[2215] Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom

[2216] (2 × 15 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (250 mg, 90%). ES/MS m/z 311,3 [M+H]<+>.

[2218] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 1-[1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2,3-triazol-4-karboksilnu kiselinu, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Rastvarač može da bude DMSO i baza može da bude NaOH.

[2220] Tabela 26

[2222]

[2223]

[2226] Preparat 229

[2228] terc-butil 4-[4-bromo-3-(2-hidroksietil)-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2231]

[2234] Rastvoru terc-butil 4-[4-bromo-3-(2-metoksi-2-okso-etil)-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (390 mg, 0,94 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaje LiBH4 (24,49 mg, 1,12 mmol) na 0 °C pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, hladi na 0 °C i gasi sa H2O (10 ml). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 ml). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 10 ml), suše preko Na2SO4 i filtriraju. Filtrat se koncentriše in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje (350 mg, 96,22%) kao žuto ulje.

[2235] ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 388,1/390,1 [M+H]<+>.

[2237] Preparat 230

[2239] 7-hloro-5-[[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[2240]

[2243] 5,7-dihloroimidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitrilu (600 mg, 2,83 mmol) i (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamin hidrohloridu (749,7 mg, 4,25 mmol) u toluenu (10 ml) se dodaje Cs2CO3 (5532 mg, 16,98 mmol), BINAP (176,2 mg, 0,28 mmol) i Pd(AcO)2 (4,33 mg, 0,005 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE/EtOAc (5:1 do 1:3), da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (250 mg, 28%). ES/MS m/z 316,1 [M+H]<+>.

[2245] Preparat 231

[2247] 7-hloro-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin

[2250]

[2253] Rastvor 4-hloro-6-metoksipiridin-2-amina (7,00 g, 44,14 mmol), hloroacetaldehida (8,32 g, 52,99 mmol, 50%) i NaHCO3 (11,12 g, 132,42 mmol) u nbutanolu (140,00 ml) se deli na četrnaest šarži i meša tokom noći na 65 °C u zaptivenim epruvetama. Rastvor se hladi na sobnu temperaturu, razređuje sa H2O (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 200 ml). Organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt se prečišćava silika gel hromatografijom (PE:EtOAc 1:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo braon čvrstu supstancu (6,1 g, 75,68%). ES/MS m/z 183,10 [M+H]<+>.

[2255] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za 7-hloro-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[2256] Tabela 27

[2258]

[2261] Preparat 233

[2263] 7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-5-ol

[2266]

[2269] Smeša 7-hloro-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridina (2,00 g, 10,95 mmol), NaOH (50% u H2O) (1,31 g, 16,43 mmol) i NDM (3,33 g, 16,43 mmol) u DMA (10,00 ml) se meša tokom 2 h na 50 °C pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (100 ml), acidifikuje na pH 4–5 sa 1 M HCl da bi dala istaložene čvrste supstance koje se prikupljaju filtracijom i ispiraju sa PE (3 × 100 ml), H2O (3 × 10 ml) i suše in vacuo da bi dale naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1,5 g, 81,24%). ES/MS m/z 169,2 [M+H]<+>.

[2271] Preparat 234

[2273] terc-butil-[2-(7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-dimetil-silan

[2276]

[2279] 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanolu (6,53 g, 24,06 mmol) u THF (50,00 ml) se dodaje 60% NaH (0,96 g, 24,06 mmol) na 0 °C pod N2. Nakon mešanja na 0 °C tokom 0,5 h, 5,7-dihloroimidazo[1,2-a]piridin (3 g, 16,04 mmol) se dodaje u smešu. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod N2. Reakcija se gasi sa H2O (50 ml), zatim ekstrahuje sa EtOAc

[2280] (2 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 50 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE/EtOAc (5:1 do 4:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (2,5 g, 36,93%). ES/MS m/z 422,2. [M+H]<+>.

[2282] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil-[2-(7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-dimetil-silan, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[2284] Tabela 28

[2286]

[2289] Preparat 237

[2291] 6-bromo-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[2292]

[2295] Rastvor 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridine-3-karbonitrila (2,00 g, 8,40 mmol), (1S)-1-(piridin-2-il)etanola (1,14 g, 9,24 mmol) i PPh3 (2,64 g, 10,08 mmol) u THF (20,0 ml) se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturi pod N2. DEAD (1,76 g, 10,08 mmol) se kapanjem dodaje smeši tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Nakon što se smeša meša tokom dodatna 2 h na sobnoj temperaturi, koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (PE~3:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao zeleno ulje (1,48 g, 51,3%).

[2296] ES/MS m/z 343,0/345,0 [M+H]<+>.

[2298] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 6-bromo-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Temperatura je promenljiva od 0 °C do sobne temperature.

[2300] Tabela 29

[2302]

[2303]

[2306] Preparat 245

[2308] terc-butil (3R,4S)-4-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-3-fluoro-piperidin-1-karboksilat

[2311]

[2314] terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-(5-metil-4-trimetilsilil-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilatu (1,5 g) i SiO2 (505,58 mg, 8,41 mmol) u ACN (15 ml) se dodaje NBS (2,00 g, 11,22 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se gasi sa H2O.

[2315] Suspenzija se filtrira i ispira sa EtOAc (2 × 5 ml). Filtrat se ekstrahuje sa EtOAc (2 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa PE:EA (3:1) da bi dao naslovno jedinjenje (1,3 g, 85,1%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 363,0/365,0 [M+H]<+>.

[2317] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil (3R,4S)-4-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-3-fluoro-piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2319] Tabela 30

[2321]

[2322]

[2325] Preparat 256

[2327] terc-butil 2-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

[2330]

[2333] terc-butil 2-[4-(etoksikarbonil)-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilatu (11,1 g, 29,3 mmol) u H2O (100 ml) se dodaje KOH (6,59 g, 117,3 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na 50 °C. Reakciona smeša se koristi u sledećem koraku direktno, bez dodatnog prečišćavanja.

[2334] 1-(7-terc-butoksikarbonil-7-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-5-metil-triazol-4-karboksilnoj kiselini se dodaje Br2 (6,95 g, 43,99 mmol) kapanjem, na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, zatim se ekstrahuje sa EtOAc (2 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zas. Na2S2O3 (100 ml), zasićenim slanim rastvorom (100 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi dali naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (8,7 g, 75,35%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,84–4,69 (m, 1 H), 3,50–3,40 (m, 2 H), 3,38–3,30 (m, 2 H), 2,62–2,54 (m, 2 H), 2,53–2,44 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,77–1,62 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H).

[2336] Preparat 257

[2338] terc-butil 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2341]

[2344] Br2 (154,00 mg, 0,96 mmol) se u delovima dodaje mešanom rastvoru 1-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (248 mg, 0,80 mmol) i KOH (54,00 mg, 0,96 mmol) u H2O (6 ml) i smeša se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi pod N2. Dobija se talog i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 15 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (190 mg, 69%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 345,2/347,2 [M+H]<+>, koji se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja

[2346] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Temperatura je promenljiva od 0 °C do sobne temperature. HBr/AcOH može da se koristi kao rastvarač.

[2347] Tabela 31

[2348]

[2349]

[2352] Preparat 267

[2354] terc-butil 4-[2-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-1,1-dimetil-etil]piperazin-1-karboksilat

[2357]

[2360] terc-butil 4-[2-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)-1,1-dimetil-etil]-3-oksopiperazin-1-karboksilatu (1 g, 2,40 mmol) u THF (10,00 ml) se dodaje

[2361] BH3 (12,01 ml, 12,01 mol, 1 M u THF) kapanjem, na 0 °C pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi, hladi na 0 °C i gasi sa MeOH (10 ml). Smeša se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa PE:EtOAc (4:1 do 2:1) da bi dao naslovno jedinjenje (0,53 g, 54,8%) kao svetlo žuto ulje. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 401,8/403,8 [M+H]<+>.

[2363] Preparat 268

[2365] Cis-3-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)ciklobutanol

[2368]

[2371] Smeša 1-(3-benziloksiciklobutil)-4-bromo-5-metil-triazola (8,5 g, 26,38 mmol) i FeCl3 (8,56 g, 52,76 mmol) u DCM (100 ml) se meša tokom 2 h na 50 °C pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razređuje sa H2O (50 ml). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suše preko Na2SO4 i filtriraju.

[2372] Filtrat se koncentriše in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje (8,00 g, sirovo) kao braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,09–4,99 (m, 1 H), 4,55–4,42 (m, 1 H), 2,80–2,71 (m, 2 H), 2,48–2,37 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H).

[2374] Preparat 269

[2376] 3-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)ciklobutanon

[2379]

[2382] Smeša 3-(4-bromo-5-metil-triazol-1-il)ciklobutanola (4,00 g, 17,23 mmol) i Des-Martina (10,97 g, 25,85 mmol) u DCM (40 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (100 ml), ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml), ispira sa zasićenim slanim rastvorom

[2383] (2 × 100 ml), suši preko Na2SO4 i filtrira. Filtrat se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: kolona, C18; mobilna faza, 20% do 40% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje (2,10 g, 52,96%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 229,9/231,9 [M+H]<+>.

[2385] Preparat 270

[2387] 1-bromo-3-[(difenilmetil)amino]-3-metilbutan-2-on

[2390]

[2393] Smeša 3-[(difenilmetil)amino]-3-metilbutan-2-ona (700,00 mg, 2,62 mmol) i Br2 (418,39 mg, 2,62 mmol) u HBr u AcOH (40%, 6,00 ml) se meša tokom 2 h, na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se gasi sa NaHCO3/ledom (300 ml) na 0 °C. Smeša se ekstrahuje sa DCM (2 × 300 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 300 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje (800 mg) kao žutu čvrstu supstancu bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 346,0/348,0 [M+H]<+>.

[2395] Preparat 271

[2397] 1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-on

[2400]

[2403] Smeša 1-bromo-3-[(difenilmetil)amino]-3-metilbutan-2-ona (2,10 g, 6,07 mmol) i NaHCO3 (764,21 mg, 9,10 mmol) u DMF (6,00 ml) i H2O (1,50 ml) se meša tokom 12 časova, na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se razređuje sa EtOAc (100 ml) i ispira sa H2O (3 × 80 ml). Organski sloj se ispira sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 80 ml), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 24% do 27% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (1,30 g, 75,4%). ES/MS m/z 284,3 [M+H2O+H]<+>.

[2405] Preparat 272

[2407] 6-(1-[1-[1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-il]piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il)-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[2410]

[2413] Smeša 4-metoksi-6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (300,00 mg, 0,89 mmol), 1-(fenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-ona (473,29 mg, 1,78 mmol), AcOH (5,36 mg, 0,089 mmol) i NaBH3CN (140,11 mg, 2,23 mmol) u MeOH (4,00 ml) se meša tokom 12 časova, na 50 °C pod N2. Reakcija se gasi sa NaHCO3 (50 ml) na sobnoj temperaturi i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 × 80 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtriraju pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 38% do 40% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (400 mg, 76,57%). ES/MS m/z 586,3 [M+H]<+>.

[2415] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 6-(1-[1-[1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-il]piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il)-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Reakcija se takođe može ugasiti sa H2O i filtrat se može isprati sa EtOAc.

[2417] Tabela 32

[2419]

[2422] Preparat 275

[2424] terc-butil 4-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat, izomer 1 i

[2426] Preparat 276

[2427] terc-butil 4-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat, izomer 2

[2430]

[2433] Izomeri terc-butil 4-[3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilata (1,9 g) su izolovani Chiral Prep-HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona, N--CHIRALPAK IG (Lot br. IG30CS-VL001),

[2434] 4,6 * 100 mm, 3,0 µm; uz eluciju sa gradijentom od 10%–50% MeOH (20 mM NH3); protok: 2 ml/min; 210 nm; t(R) izomera 1 je 2,30 min sa 100% ee kao bela čvrsta supstanca (810 mg, 42,63%); t(R) izomera 2 je 2,52 min sa 100% ee kao bela čvrsta supstanca (788 mg, 41,47%).

[2436] Preparat 277

[2438] 6,6-difluoro-5,6-dihidro-7H-ciklopenta[b]piridin-7-on

[2441]

[2444] F-TEDA (23,95 g, 67,61 mmol) se u delovima dodaje mešanom rastvoru 5H,6H-ciklopenta[b]piridin-7-ona (3,00 g, 22,53 mmol) i Na2SO4 (16,00 g, 112,64 mmol) u ACN (30 ml), na sobnoj temperaturi pod N2 i smeša se meša tokom 3 h na 80 °C pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE/EtOAc (3:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (2,2 g, 57,73%).<1>H NMR (400 MHz, d<6>-DMSO) δ 8,88 (dd, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 3,75 (t, 2 H).

[2446] Preparat 278

[2448] 6,6-difluoro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-ol

[2449] Mešani rastvor 6,6-difluoro-3H,4H,5H-ciklopenta[b]piridin-7-ona (1 g, 5,84 mmol) u MeOH (10 ml) se tretira sa NaBH4 (220 mg, 5,82 mmol) i meša tokom 2 h, na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE/EtOAc (3:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (800 mg, 80%). ES/MS m/z 172,0 [M+H]<+>.

[2451] Preparat 279

[2453] (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etil trifluorometansulfonat

[2456]

[2459] Tf2O (597,33 mg, 2,12 mmol) se dodaje kapanjem, na 0 °C, mešanom rastvoru (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etanola (250 mg, 1,41 mmol) i TEA (428,47 mg, 4,23 mmol) u DCM (10 ml) i smeša se meša tokom 4 h, na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 20 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao žuto ulje (280 mg, sirovo). Produkt se koristi bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 309,8 [M+H]<+>.

[2461] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za (R)-2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)etil trifluorometansulfonat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2463] Tabela 33

[2465]

[2466]

[2469] Preparat 281

[2471] 4-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin

[2474]

[2477] 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridinu (5,00 g, 22,02 mmol) i bis(pinakolato)diboru (6710,27 mg, 26,43 mmol) u dioksanu (10 ml) se dodaju KOAc (6,48 g, 66,06 mmol) i Pd(dppf)Cl2 (322,25 mg, 0,44 mmol, 0,02 ekviv.), na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša tokom 2 h na 80 °C pod N2. Smeša se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 275,1 [M+H]+.

[2479] Preparat 282

[2481] [5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]borna kiselina

[2484]

[2487] Smeša terc-butil-[2-(7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-dimetil-silana (1,8 g, 4,27 mmol), bis(pinakolato)dibora (1,62 g, 6,40 mmol), KOAc (1,05 g, 10,67 mmol) i XPhos (0,24 g, 0,51 mmol), Pd2(dba)3 (0,39 g, 0,427 mmol) u dioksanu (20 ml) se meša na 80 °C tokom 2 hr pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se prosleđuje dalje u sledeći korak, bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 432,1 [M+H]<+>.

[2489] Preparat 283

[2491] 5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-ilborna kiselina

[2494]

[2497] Smeša 7-hloro-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridina (1,00 g, 5,48 mmol) i bis(pinakolato)dibora (1,67 g, 6,57 mmol) u 1,4-dioksanu se tretira sa KOAc (1,61 g, 16,43 mmol) i Xphos Pd G4 (0,05 g, 0,06 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2 i meša tokom 8 h na 80 °C. Smeša se razređuje sa H2O (100 ml), acidifikuje na pH 4 sa HCl vod. (1 N) i ekstrahuje sa i-PrOH:CHCl3 (3:1)(3 × 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruju pod vakuumom da bi dali naslovno jedinjenje kao svetlo ružičastu čvrstu supstancu (1,4 g, sirovo). ES/MS m/z 193,0 [M+H]<+>.

[2499] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-ilbornu kiselinu, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Katalizator takođe može da bude XPhos Pd G4.

[2501] Tabela 34

[2503]

[2504]

[2507] Preparat 287

[2509] 4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[2512]

[2515] Mešana smeša 6-bromo-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (1,40 g, 4,08 mmol), KOAc (1,20 g, 12,24 mmol) i bis(pinakolato)dibora (1,24 g, 4,90 mmol) u dioksanu (20,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2 se tretira sa Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,17 g, 0,20 mmol) i smeša se meša tokom 2 h na 100 °C pod N2. Smeša se filtrira, filterski kolač se ispira sa EtOAc (3 × 20 ml) i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao crnu čvrstu supstancu (2,5 g, sirovo), koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 391,3 [M+H]<+>.

[2517] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Temperatura je promenljiva od 80 °C do 100 °C. Baza takođe može da bude KF. Katalizator takođe može da bude Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 ili Pd(dppf)Cl2 i može da se koristi sam ili u kombinaciji sa XPhos Pd G4.

[2519] Tabela 35

[2520]

[2521]

[2522] Preparat 302

[2524] 3-hloro-4-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin

[2527]

[2530] Smeša 4-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (5,06 g, 18,46 mmol) i NCS (2,47 g, 18,46 mmol) u CHCl3 (5 ml) se zagreva na 50 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se ispira H2O, zas. vod. NaHCO3, zasićenim slanim rastvorom, suši se preko Na2SO4 i filtrira. Filtrat se koncentruje da bi dao naslovno jedinjenje (5,79 g, 18 mmol) kao svetlo braon čvrstu supstancu. ES/MS m/z 227,0 [M+H-C6H12]<+>.

[2532] Preparat 303

[2534] terc-butil 4-[4-(5-hloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2537]

[2540] 7-bromo-5-hloroimidazo[1,2-a]piridinu (700,0 mg, 3,02 mmol) i terc-butil 4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (946,7 mg, 2,41 mmol) u dioksanu/H2O (4:1, 10,0 ml) se dodaje Pd(PPh3)4 (349,4 mg, 0,30 mmol) i KF (527,0 mg, 9,07 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na 100 °C pod N2. Dobijena smeša se filtrira, filterski kolač se ispira sa EtOAc (3 × 100 ml). Filtrat se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (1:2) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (700 mg, 55,6%). ES/MS m/z 416,2 [M+H]<+>.

[2541] Preparat 304

[2543] terc-butil 4-[5-metil-4-(5-okso-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2546]

[2549] 7-hloroimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-on (300 mg, 1,77 mmol), terc-butil 4-(5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (1,04 g, 2,65 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfan (127 mg, 0,27 mmol) i K3PO4 (1,13 g, 5,31 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) se tretira sa Pd2(dba)3 (243 mg, 0,27 mmol) i naprskani sa N2 tokom 5 min. Reakcija se zaptiva i izlaže refluksu tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razređuje sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc (3 ×). Kombinovani organski sloj se ispira sa H2O, praćeno zasićenim slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje u žuto ulje. Ulje se razređuje u DCM i prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 10% MeOH u DCM da bi dao naslovno jedinjenje (470 mg, 1,18 mmol, 66,7%) kao čvrstu supstancu. ES/MS m/z 399,2 [M+H]<+>.

[2551] Preparat 305

[2553] terc-butil 4-(4-[5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2556]

[2559] Smeša terc-butil 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (1,60 g, 4,63 mmol), 5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-ilborne kiseline (1,33 g, sirovi), K2CO3 (1,92 g, 13,90 mmol), Pd(PPh3)4 (0,27 g, 0,23 mmol), dioksana (8 ml) i H2O (2,00 ml) se meša tokom 8 h na 90 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, razređuje sa EtOAc (100 ml), ispira sa H2O (50 ml) i zatim sa zasićenim slanim rastvorom (80 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (3: 1 do 1:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (520 mg, 18,2%). ES/MS m/z 413,3 [M+H]<+>.

[2561] Preparat 306

[2563] terc-butil 4-[4-(4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2566]

[2569] 4-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridinu (5 g, 18,24 mmol) i terc-butil 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (6,93 g, 20,06 mmol) u dioksanu (80 ml) i vodi (20 ml) se dodaje K2CO3 (7,56 g, 54,72 mmol) i Pd(DtBPF)Cl2 (0,24 g, 0,36 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša se razređuje sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 80 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 30% do 60% EtOAc u PE da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo braon čvrstu supstancu (4,5 g, 59,8%). ES/MS m/z 413,2 [M+H]<+>.

[2571] Preparat 307

[2573] terc-butil 4-[4-(3-hloro-4-metoksi-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metiltriazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2574] Rastvor terc-butil 4-(4-(4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (16,1 g, 39,02 mmol) u CHCl3 (50 ml) se tretira sa PPTS (981 mg, 3,90 mmol) praćeno sa NCS (5,21 g, 39,02 mmol).

[2575] Reakcija se meša na 40 °C tokom 95 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava faznom silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (17,7 g, 101%) kao bezbojnu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 391,2 [M+2H-tBu]<+>.

[2577] Preparat 308

[2579] terc-butil 3-[5-metil-4-[5-[(1R)-1-(2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]triazol-1-il]azetidin-1-karboksilat

[2582]

[2585] 5-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-ilbornoj kiselini (1,00 g, 3,53 mmol), terc-butil 3-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)azetidin-1-karboksilatu (1,23 g, 3,89 mmol) i K2CO3 (1,46 g, 10,60 mmol) u dioksanu (8,00 ml) i H2O (2,00 ml) se dodaje Pd(PPh3)4 (0,41 g, 0,35 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša na 100 °C tokom 2 h pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom od 5% do 10% MeOH u DCM da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (550 mg, 32,74%). ES/MS m/z 476,1 [M+H]<+>.

[2587] Preparat 309

[2589] terc-butil 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2590]

[2593] Smeša 5-[2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-ilborne kiseline (1,6 g, 3,71 mmol), terc-butil 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (1,41 g, 4,08 mmol), K2CO3 (1,54 g, 11,13 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (242 mg, 0,37 mmol) u dioksanu (20 ml) i H2O (5 ml) se meša na 80 °C tokom 2 h pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (1:2 do 1:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (1,2 g, 49,63%). ES/MS m/z 652,4 [M+H]<+>.

[2595] Preparat 310

[2597] terc-butil 3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]iridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat

[2600]

[2603] Mešani rastvor terc-butil 3-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata (2,50 g, 7,91 mmol) i 4-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (2,37 g, 7,91 mmol) u dioksanu:H2O (80 ml:20 ml) se tretira sa K2CO3 (3,28 g, 23,72 mmol) i Pd(PPh3)4 (0,09 g, 0,08 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2 i smeša se meša tokom noći preko noći na 100 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, reakcija se gasi sa H2O (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 150 ml), osuši preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom PE:EtOAc (10:1–1:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (1,88 g, 58,21%).<1>H NMR (300 MHz, d<6>-DMSO) δ 8,61–8,51 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 5,41–5,26 (m, 1 H), 4,37–4,26 (m, 2 H), 4,18 (d, 2 H), 4,06 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H).

[2605] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]iridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Temperatura je promenljiva od 80 °C do 100 °C. Rastvarač takođe može da bude toluen: H2O. Baza takođe može da bude KOAc, K3PO4 ili KF. Katalist takođe može da bude CsF, Pd(AcO)2, PCy3, Pd(dppf)Cl2 DCM, Pd2(dba)3.CHCl3 ili Pd(dppf)Cl2, sam ili u kombinaciji sa X-Phos ili Xphos Pd G4. Alternativno, reakcija može da bude sprovedena bez katalizatora. Smeša takođe može da bude ekstrahovana sa PE i CHCl3: i-PrOH.

[2607] Tabela 36

[2609]

[2610]

[2611]

[2612]

[2613]

[2614]

[2615]

[2616]

[2617]

[2620] Preparat 361

[2622] terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2625]

[2628] Rastvor 4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (500 mg, 1,28 mmol), tercbutil 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (487 mg, 1,41 mmol), K2CO3 (531 mg, 3,84 mmol), Pd(PPh3)4 (148 mg, 0,13 mmol), H2O (2 ml) i dioksana (8 ml) se meša tokom noći na 100 °C pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 50% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (354 mg, 52,27%). ES/MS m/z 529,3 [M+H]<+>.

[2629] Preparat 362

[2631] terc-butil 2-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

[2634]

[2637] Mešana smeša terc-butil 2-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (200,00 mg, 0,52 mmol) i 4-metoksi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (171,24 mg, 0,57 mmol) u dioksanu (4,00 ml) i H2O (1 ml) se tretira sa K2CO3 (215,77 mg, 1,56 mmol) i Pd(PPh3)4 (120,27 mg, 0,10 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom 2 h na 80 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa PE:EtOAc (3:1 do 2:1), da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (110 mg, 44,3%). ES/MS m/z 462,3 [M-tBu+ACN+H]<+>.

[2639] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 2-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije. Temperatura je promenljiva od 80 °C do 100 °C. Toluen:H2O takođe može da se koristi kao rastvarač. Pd(AcO)2, PCy3, XPhos Pd G2, XPhos Pd G4 ili Pd(dppf)Cl2 takođe može da se koristi kao katalizator ili može da se ne koristi katalizator. K3PO4, KF ili CsF takođe može da se koristi kao baza. Pd(DtBPF)Cl2 takođe može da se koristi kao katalizator.

[2640] Tabela 37

[2641]

[2642]

[2643]

[2644]

[2645]

[2646]

[2649] Preparat 393

[2651] terc-butil (3R)-3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[2654]

[2657] (Trifluorometansulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat (10 ml, 8,32 mmol) se tokom 5 min kapanjem dodaje mešanom rastvoru 4-metoksi-6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (400,00 mg,

[2658] 1,18 mmol) i DIEA (307,36 mg, 2,37 mmol) u DCM (5,00 ml) na -60 °C pod N2. Smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2, ispira sa H2O

[2659] (3 × 20 ml) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom DCM: MeOH (9:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (411 mg, 68,36%).

[2660] ES/MS m/z 506,3 [M+H]<+>.

[2662] Preparat 394

[2664] terc-butil (2S, 4R)-4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2-metilpirolidin-1-karboksilat

[2667]

[2670] Tf2O (420,55 mg, 1,491 mmol) se kapanjem dodaje mešanom rastvoru terc-butil (2S,4S)-4-hidroksi-2-metilpirolidin-1-karboksilata (300,00 mg, 1,491 mmol) i DIEA (577,94 mg, 4,472 mmol) u DCM (5,00 ml) na -70 °C pod N2 tokom 1 h. Rastvor terc-butil (2S,4S)-2-metil-4-(trifluorometansulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilata se zatim kapanjem dodaje mešanom rastvoru 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.TFA (400,00 mg, 0,95 mmol) i DIEA (367,20 mg, 2,84 mmol) u DCM (20,00 ml) na -70 °C pod N2. Rastvor se meša tokom noći na sobnoj temperaturi, gasi sa H2O (50 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 50 ml), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava putem Prep-TLC (EtOAc) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (80 mg, 17,18%). ES/MS m/z 492,2 [M+H]<+>.

[2672] Preparat 395

[2674] terc-butil (3S)-3-(4-(4-(3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)pirolidin-1-karboksilat

[2677]

[2680] Smeša 4-metoksi-6-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (300,00 mg, 0,89 mmol), terc-butil (3R)-3-(metansulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilata (2,37 g, 8,92 mmol) i K2CO3 (369,75 mg, 2,68 mmol) u toluenu (3,00 ml) se meša tokom 4 h na 150 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, sipa u H2O (20 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 × 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim NaCl vod. (50 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa gradijentom DCM:MeOH (95:5–90:10) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (260 mg, 57,66%). ES/MS m/z 506,4 [M+H]<+>.

[2681] Preparat 396

[2683] terc-butil 3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidin-1-karboksilat

[2686]

[2689] Smeša 6-(1-[1-[1-(difenilmetil)-2,2-dimetilazetidin-3-il]piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il)-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (400,00 mg, 0,68 mmol), Boc2O (447,11 mg, 2,05 mmol) i Pd(OH)2/C (287,69 mg) u MeOH (10,00 ml) se meša tokom 12 časova na sobnoj temperaturi pod H2. Smeša se filtrira, filterski kolač se ispira sa MeOH (2 × 30 ml) i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom 30% do 33% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (260 mg, 73,27%). ES/MS m/z 520,4 [M+H]<+>.

[2691] Preparat 397

[2693] terc-butil 3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidin-1-karboksilat, izomer 1 i

[2694] Preparat 398

[2696] terc-butil 3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidin-1-karboksilat, izomer 2

[2699]

[2702] Izomeri terc-butil 3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidin-1-karboksilata (390,00 mg) se odvajaju putem Prep-hiralne hromatografije sa sledećim uslovima: Kolona, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa gradijentom od 30% iPrOH u heksanima (10 mM NH3 MeOH); brzina protoka 20 ml/min; 254/220 nm; t(R) izomera 1 je 10,2 min (110 mg, 28,21%) kao žuta čvrsta supstanca sa 100% ee; t(R) izomera 2 je 12,7 min (120 mg, 30,77%) kao žuta čvrsta supstanca sa 99,6% ee. ES/MS m/z 520,4 [M+H]<+>.

[2704] Preparat 399

[2706] terc-butil 3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]azetidin-1-karboksilat

[2709]

[2712] terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (101,18 mg, 0,59 mmol) u MeOH (4,00 ml) se dodaje 4-metoksi-6-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilu (100,00 mg, 0,30 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor se meša tokom 1 h na 40 °C. Nakon što se smeša ohladi na sobnu temperaturu, dodaje se NaBH3CN (37,14 mg, 0,591 mmol) i smeša se meša tokom 15 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razređuje sa EtOAc (50 ml) i ispira sa H2O (2 × 50 ml). Organski ekstrakt se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 50% do 60% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (130 mg, 89,5%).

[2713] ES/MS m/z 492,2 [M+H]<+>.

[2715] Preparat 400

[2717] terc-butil (3R)-3-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[2718] 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (241 mg, 0,78 mmol) se dodaje mešanom rastvoru terc-butil (3S)-3-(trifluorometansulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilata (2,3 ml, 0,78 mmol, 3,4 M u DCM) u DCM (5 ml) na -50 °C pod N2. Nakon što se smeša meša tokom 1 h na -50 °C, dodaje se dodatni terc-butil (3S)-3-(trifluorometansulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat (2,3 ml, 0,78 mmol, 3,4 M u DCM) i mešanje se nastavlja na -50 °C tokom dodatnog časa. Smeša se razređuje sa EtOAc (100 ml) i ispira sa H2O (2 × 20 ml) i sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje preko smanjenog pritiska. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: C18; uz eluciju sa gradijentom od 35% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (80 mg, 20,6%). ES/MS m/z 478,4 [M+H]<+>.

[2720] Preparat 401

[2722] terc-butil 4-(4-[3-jodo-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2725]

[2728] Mešani rastvor terc-butil 4-(4-[5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,21 mmol) u DCM (6 ml) na sobnoj temperaturi se tretira sa NIS (300 mg, 1,33 mmol) i meša tokom 8 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razređuje sa EtOAc (100 ml), ispira sa H2O (20 ml) i zatim sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje (820 mg, sirovo), koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 539,2 [M+H]<+>.

[2730] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(4-[3-jodo-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Jedinjenje takođe može da se podvrgne hlorinaciji sa NCS ili sa 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. Reakcija može da se ugasi sa Na2SO3 i smeša takođe može da se ekstrahuje sa DCM. Temperatura je promenljiva od -60 °C do sobne temperature.

[2732] Tabela 38

[2734]

[2735]

[2738] Preparat 501

[2740] tert-butil 4-[4-(3-ciklopropil-4-metoksi-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metiltriazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2743]

[2746] Rastvoru terc-butil 4-[4-(3-jodo-4-metoksi-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (500 mg, 0,929 mmol) u toluenu:H2O 10:1 (6,6 ml) se dodaje ciklopropilborna kiselina (160 mg, 1,86 mmol), K3PO4 (986 mg, 4,64 mmol), tricikloheksilfosfan (57,3 mg, 0,204 mmol) i PdOAc2 (22,9 mg, 0,102 mmol) i smeša se zagreva na 100 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razređuje sa EtOAc (20 ml) i H2O (20 ml), slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi se koncentruju in vacuo i talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje (79 mg, 19%). ES/MS m/z 452,9 [M+H]<+>.

[2748] Preparat 502

[2750] terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2753]

[2756] Rastvor terc-butil 4-(4-[3-jodo-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (800 mg, sirovi), DMF (8,00 ml) i CuCN (173,01 mg, 1,93 mmol) se meša tokom 2 časa na 100 °C pod N2. Smeša se razređuje sa DCM (100 ml), ispira prvo sa H2O (20 ml) i zatim ispira sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 0% do 70% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje (450 mg, 46%). ES/MS m/z 438,3 [M+H]<+>.

[2758] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od 80 °C do 100 °C. Reakcija takođe može da se ugasi sa H2O ili NH4OH vod., i smeša može da se ekstrahuje sa EtOAc ili DCM.

[2759] Tabela 39

[2760]

[2761] Preparat 510

[2763] 6-(1-((1r,3r)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklobutil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-hloro-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin

[2766]

[2769] Rastvor (1r,3r)-3-(4-(3-hloro-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutan-1-ola (1,03 g, 3,09 mmol), tercbutildimetilhlorosilana (930 mg, 6,17 mmol) u DCM (15 ml) i imidazola (420 mg, 6,17 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcija se direktno puni na silika gel kolonu koja se eluira sa 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dala naslovno jedinjenje (700 mg, 1,56 mmol) kao čvrstu supstancu. ES/MS m/z 448,2 [M+H]<+>.

[2771] Preparat 511

[2773] terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2776]

[2779] NaOH (50% vod.) (8,23 g, 102,856 mmol) se kapanjem dodaje mešanom rastvoru terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (15,00 g, 34,29 mmol) i NDM (10,41 g, 51,43 mmol) u DMA (200,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom 2 h na 50 °C pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (1500 ml) i PE (500 ml) i acidifikuje na pH 4 sa FA. Istaložene čvrste supstance se prikupljaju filtracijom, ispiraju sa H2O (2 × 50 ml), PE (2 × 100 ml) i suše pod smanjenim pritiskom da bi dale naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (13 g, 89,54%). ES/MS m/z 424,2 [M+H]<+>.

[2780] Preparat 512

[2782] terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2785]

[2788] terc-butil 4-[4-(4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilatu (900 mg, 2,18 mmol) i NaOH u vodi (523,60 mg, 6,55 mmol, 50% u vodi) u DMA (10 ml) se dodaje dodekan-1-tiol (883 mg, 4,36 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša na 50 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razređuje sa vodom (150 ml) i PE (50 ml). pH smeše se acidifikuje na pH 4 sa FA. Smeša se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijeni talog se filtrira i zatim ispira sa vodom

[2789] (3 × 10 ml) i PE (3 × 10 ml). Čvrste supstance se koncentruju pod vakuumom da bi dale naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (740 mg, 85,12%). ES/MS m/z 399,2 [M+H]<+>.

[2791] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2793] Tabela 40

[2795]

[2796]

[2797]

[2798]

[2801] Preparat 529

[2803] terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2806]

[2809] NaOH (50% vod.) (36,57 g, 457,14 mmol) se kapanjem dodaje mešanom rastvoru terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (40,00 g, 91,43 mmol) i NDM (55,51 g, 274,28 mmol) u DMA (400 ml) na 0 °C. Smeša se meša tokom 8 h na 50 °C. Smeša se razređuje sa H2O (400 ml), acidifikuje na pH 6 sa FA, filtrira i filterski kolač se ispira sa H2O i suši pod vakuumom. Čvrsta supstanca se podvrgava trituraciji sa smešom heksana (200 ml) i Et2O (200 ml), filtrira i meša u MeOH (400 ml) tokom 2 h na 60 °C. Smeša se filtrira i filterski kolač se koncentruje pod vakuumom da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (32 g, 82,6%). ES/MS m/z 424,3 [M+H]<+>.

[2810] Preparat 530

[2812] terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2815]

[2818] NaOH (50% vod.) (10,44 g, 130,58 mmol) se dodaje mešanom rastvoru terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (19,00 g, 43,53 mmol) i NDM (26,43 g, 130,58 mmol) u DMA (150 ml) pod N2 i smeša se meša tokom 3 h na 60 °C pod N2. Smeša se razređuje sa H2O (1 l), acidifikuje na pH~4 sa FA i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 l). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom

[2819] (3 × 800 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se kristališe sa MTBE:DCM:MeOH (1000 ml: 100 ml: 10 ml). Istaložene čvrste supstance se prikupljaju filtracijom i ispiraju sa heksanima (3 × 50 ml) da bi dali naslovno jedinjenje kao sivu čvrstu supstancu (15,03 g, 81,7%). ES/MS m/z 421,30 [M-H]-.

[2821] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Koraci ekstrakcije/ispiranja/sušenja/kristalizacije mogu da se izostave. Čvrste supstance takođe mogu da budu isprane sa H2O, heksanima i PE. Rastvarač takođe može da bude 1,4-dioksan. Temperatura je promenljiva od 50 °C do 60 °C.

[2822] Tabela 41

[2824]

[2827] Preparat 534

[2829] terc-butil (3S)-3-[3-[4-[3-cijano-4-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[2832]

[2835] terc-butil (S)-3-(3-(4-(3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirolidin-1-karboksilatu (300 mg, 0,64 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometansulfonilmetansulfonamidu (346 mg, 0,97 mmol) u DCM (10,00 ml) se dodaje TEA (196 mg, 1,94 mmol) i DMAP (7 mg, 0,06 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2 i zatim se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava putem Prep-TLC 10% MeOH u DCM da bi dao jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (350 mg, 90%). ES/MS m/z 596,2 [M+H]<+>.

[2837] Preparat 535

[2839] terc-butil 4-[4-(3-cijano-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2842]

[2845] Mešani rastvor (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (150,00 mg, 1,32 mmol) i DIEA (509,87 mg, 3,95 mmol) u DCM (5,00 ml) se tretira sa Tf2O (371,02 mg, 1,32 mmol) na 0 °C pod N2 i smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se direktno dodaje mešanoj smeši terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (100 mg, 0,41 mmol) i K2CO3 (168,46 mg, 1,22 mmol) u CAN (8,00 ml). Smeša se meša tokom 5 h na 80 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, reakcija se gasi sa H2O (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtriraju pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava putem Prep-TLC (PE:EtOAc 2:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (60 mg, 48,89%). ES/MS m/z 504,3 [M-tBu+H]<+>.

[2847] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za terc-butil 4-[4-(3-cijano-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksi]pirazolo[1,5-a]216iridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2848] Tabela 42

[2850]

[2853] Preparat 537

[2855] terc-butil (3S)-3-[3-[4-[3-cijano-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[2858]

[2861] terc-butil (3S)-3-[3-[4-[3-cijano-4-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-il]pirolidin-1-karboksilatu (350 mg, 0,58 mmol) i (1R)-1-(piridin-2-il)etanaminu (358 mg, 2,93 mmol) u toluenu (10 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje Cs2CO3 (765 mg, 2,35 mmol), XantPhos (68 mg, 0,11 mmol) i Pd2(dba)3 (53 mg, 0,05 mmol). Reakcija se meša tokom noći na 100 °C pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa DCM;MeOH (20:1 do 10:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao zelenu čvrstu supstancu (60 mg, 17%). ES/MS m/z 568,4 [M+H]<+>.

[2863] Preparat 538

[2865] terc-butil 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2866]

[2869] terc-butil 4-(4-{5-hidroksi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilatu (600,0 mg, 1,46 mmol) i (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil metansulfonatu (382,66 mg, 1,75 mmol) u DMF (10,0 ml) se dodaje Cs2CO3 (1,42 g, 4,37 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša na 120 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razređuje sa H2O (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (3 × 100 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava putem Prep-TLC (DCM/MeOH 20:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (240 mg, 30,8%).

[2870] ES/MS m/z 536,3 [M+H]<+>.

[2872] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metiltriazol-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena i temperature reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2874] Tabela 43

[2876]

[2877]

[2878] Preparat 546

[2880] terc-butil 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksietoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2883]

[2886] Rastvoru terc-butil 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-oksoetoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (45 mg, 0,08 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaje NaBH4 (3,7 mg, 0,098 mmol). Reakcija se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava sa EtOAc i H2O. Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom, suše preko Na2SO4 i koncentruju da bi dali naslovno jedinjenje (45 mg, 0,08 mmol) kao belu čvrstu supstancu. Sirovi produkt se koristi u sledećem bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 556,2 [M+H]<+>.

[2888] Sledeće jedinjenje se priprema suštinski kako je opisano za terc-butil 4-[4-[3-cijano-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena i temperature reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[2890] Tabela 44

[2892]

[2893] Preparat 548

[2895] terc-butil 4-[4-[3-hloro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksipropoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2898]

[2901] Rastvoru terc-butil 4-[4-[3-hloro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-oksoetoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,35 mmol) u THF (10 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje rastvor MeMgBr (3 M u Et2O) (50,2 mg, 0,42 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 60 min, reakcija se gasi zas. NH4Cl, ekstrahuje sa EtOAc (2 ×), suši preko Na2SO4 i koncentruje. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (170 mg, 82,7%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS, m/z 586,4 [M+H]<+>.

[2903] Preparat 549

[2905] terc-butil 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksipropoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2908]

[2911] Rastvoru terc-butil 4-[4-[3-fluoro-4-[2-(5-fluoro-2-piridil)-2-oksoetoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (180 mg, 0,33 mmol) u THF (8 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje MeMgBr (3 M rastvor) (58,2 mg, 0,49 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim, reakcija se gasi zas. NH4Cl, ekstrahuje u EtOAc (2 ×), suši preko Na2SO4 i koncentruje. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u heptanu da bi dao naslovno jedinjenje (90 mg, 49%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS, m/z 570,4 [M+H]<+>.

[2913] Preparat 550

[2915] terc-butil 4-(4-{4-[2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2918]

[2921] Mešanom rastvoru PPh3 (9,93 g, 97,87 mmol) u THF (30 ml) se dodaje DIAD (7,66 g, 37,87 mmol) kapanjem na 0 °C pod N2. Reakcija se meša na 0 °C tokom 0,5 h pod N2. Smeši se dodaje 2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (1,93 g, 7,10 mmol) i terc-butil 4-(4-{3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (2 g, 4,73 mmol) u THF (20 ml). Dobijena smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi i zatim se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa 80% do 100% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2,7 g, 85,9%). ES/MS, m/z 676,4 [M+H]<+>.

[2923] Preparat 551

[2925] terc-butil 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat U PPh3 (789,88 mg, 3,01 mmol) u THF (15 ml) se dodaje DIAD (568,36 mg, 2,811 mmol) kapanjem na 0 °C pod N2. Smeša se meša na 0 °C tokom 0,5 h. Smeši se dodaje terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (400 mg, 1,00 mmol) i 2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (408,68 mg, 1,51 mmol) u THF (10 ml). Nakon mešanja tokom 2 h na sobnoj temperaturi, reakcija se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa 70% do 80% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo braon ulje (450 mg, 68,77%). ES/MS, m/z 652,4 [M+H]<+>.

[2927] Preparat 552

[2929] terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[2932]

[2935] DEAD (185,1 mg, 1,06 mmol) se dodaje mešanom rastvoru

[2936] PPh3 (278,7 mg, 1,06 mmol) u THF (5,0 ml) na 0 °C pod N2 Nakon što se smeša meša tokom 30 minuta na 0 °C pod N2, rastvor terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (150,0 mg, 0,35 mmol) i (1S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (60,0 mg, 0,425 mmol) u THF (5,0 ml) se dodaju smeši na sobnoj temperaturi pod N2 i smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 50% do 70% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (80,0 mg, 41,3%). ES/MS m/z 547,2 [M+H]<+>.

[2937] Preparat 553

[2939] terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2942]

[2945] DIAD (334,25 mg, 1,65 mmol) se kapanjem dodaje mešanoj smeši PPh3 (464,52 mg, 1,77 mmol) u THF (10 ml) na 0 °C pod N2 i smeša se meša tokom 30 min na 0 °C pod N2. Smeši se dodaje 1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanol (135,42 mg, 0,71 mmol) i terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (250,00 mg,

[2946] 0,59 mmol) u THF (20 ml). Smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa 0 do 100% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje (150 mg, 42,59%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES+H, m/z 596,9 [M+H]<+>

[2948] Preparat 554

[2950] terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksietoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2953]

[2956] DIAD (171,90 mg, 0,85 mmol) se kapanjem dodaje mešanom rastvoru PPh3 (241,55 mg, 0,92 mmol) u THF (10,00 ml) na 0 °C pod N2. Smeša se meša tokom 30 min na 0 °C pod N2, zatim se smeša dodaje 1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metoksietanolu (133,39 mg, 0,78 mmol) i terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilatu (300,00 mg, 0,71 mmol) u THF (10 ml). Smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2 i koncentruje pod vakuumom. Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Elucija sa 55% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje (160 mg, 39,17%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES/MS, m/z 577,3 [M+H]<+>.

[2958] Preparat 555

[2960] terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2963]

[2966] DIAD (171,90 mg, 0,85 mmol) se kapanjem dodaje mešanoj smeši PPh3 (241,55 mg, 0,92 mmol) u THF (10,0 ml) na 0 °C pod N2 i smeša se meša tokom 30 min na 0 °C pod N2. Smeša se dodaje 1-(5-fluoropiridin-2-il)propan-1-olu (120,92 mg, 0,78 mmol) i terc-butil-4-(4-[3-cijano-5-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilatu (300,00 mg, 0,71 mmol) u THF (10 ml). Smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Elucija sa 55% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dala naslovno jedinjenje (210 mg, 52,87%) kao sivu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 561,5 [M+H]<+>.

[2968] Preparat 556

[2970] terc-butil 4-[4-[3-cijano-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksietoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[2971] DIAD (143,25 mg, 0,71 mmol) se kapanjem dodaje mešanoj smeši PPh3 (201,29 mg, 0,77 mmol) u THF (15,00 ml) na 0 °C pod N2 i smeša se meša tokom 30 min na 0 °C pod N2. Smeša se dodaj 1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metoksietanolu (111,16 mg, 0,65 mmol) i terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (250,00 mg, 0,59 mmol) u THF (15 ml). Smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2 i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Elucija sa 55% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje (200 mg, 58,75%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 577,1<+>.

[2973] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. DIAD, DIEA i DMAP takođe mogu da se koriste umesto DEAD. Temperatura je promenljiva od 0 °C do 80 °C. Polimerom podržani PPh3 može da se koristi umesto PPh3.

[2975] Tabela 45

[2977]

[2978]

[2979]

[2980]

[2981]

[2982]

[2983]

[2984]

[2985]

[2986]

[2987]

[2988]

[2989]

[2990]

[2991]

[2992]

[2993]

[2996] Preparat 675

[2998] terc-butil (3R)-3-(3-(4-(3-cijano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirolidin-1-karboksilat

[2999]

[3002] Mešana smeša terc-butil (R)-3-(3-(4-(3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirolidin-1-karboksilata (300 mg, 0,64 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-trifluorometansulfonilmetansulfonamida (346 mg, 0,97 mmol) u DCM (10,00 ml) se tretira sa TEA (196,00 mg, 1,94 mmol) i DMAP (7,00 mg, 0,06 mmol) i mešana na 1 h na sobnoj temperaturi pod N2.

[3003] Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem Prep-TLC, uz eluciju sa gradijentom DCM:MeOH (10:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (350 mg, 90,8%). ES/MS m/z 596,3 [M+H]<+>.

[3005] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil (R)-3-(3-(4-(3-cijano-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirolidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. DMF takođe može da se koristi kao rastvarač i DIEA može da se koristi kao baza. Temperatura je promenljiva od 0 °C do sobne temperature.

[3007] Tabela 46

[3009]

[3010]

[3013] Preparat 679

[3015] terc-butil (3R)-3-[4-(3-cijano-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]pirolidin-1-karboksilat

[3018]

[3021] Mešana smeša terc-butil (3R)-3-[4-[3-cijano-4-(trifluorometansulfoniloksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il]pirolidin-1-karboksilata (102,00 mg, 0,19 mmol) i (1R)-1-(piridin-2-il)etanamina (27,67 mg, 0,23 mmol) u toluenu (20,00 ml) se tretira sa Cs2CO3 (184,45 mg, 0,57 mmol), Xantphos (65,51 mg, 0,11 mmol) i Pd2(dba)3 (86,40 mg, 0,094 mmol) se dodaje u delovima na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom 4 h na 80 °C pod N2. Rastvor se hladi na sobnu temperaturu, filtrira, filterski kolač se ispira sa EtOAc (5 × 50 ml) i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava reverznom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: C18 silika gel; H2O (0,1% NH4HCO3) u ACN, uz eluciju sa gradijentom od 70% do 80%. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (50 mg, 51,69%). ES/MS m/z 513,3 [M+H]<+>.

[3022] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil (3R)-3-[4-(3-cijano-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]pirolidin-1-karboksilata, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Katalizator takođe može da bude Pd(OAc)2, Pd(dba)2. Temperatura je promenljiva od 80 °C do 100 °C.

[3024] Tabela 47

[3026]

[3027]

[3030] Preparat 684

[3032] terc-butil 7-((1s,3s)-3-(4-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi)-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutil)-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat, izomer 2

[3035]

[3038] Rastvor (1S,3r)-3-(4-(4-((S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi)-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutan-1-ola (190 mg, 0,33 mmol) i DIPEA (214 mg, 1,66 mmol) u DCM (4,0 ml) se hladi na -78 °C i tretira sa (CF3SO2)2O (1,40 g, 0,50 mmol). Reakcija se meša na -78 °C tokom 15 minuta. Reakcija se zatim tretira rastvorom DIPEA (214 mg, 1,66 mmol) i 9-boc-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan (151 mg, 0,66 mmol) u DCM (4 ml). Smeša se zagreva na 40 °C tokom 16 h. Zatim se reakcija hladi na sobnu temperaturu i meša tokom 2 dana. Reakcija se razređuje sa H2O, zatim ekstrahuje sa 4:1 DCM:IPA. Slojevi se odvajaju i organski sloj se ispira sa H2O, zasićenim slanim rastvorom, suši se preko Na2SO4, filtrira i koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u DCM da bi dao naslovno jedinjenje (100 mg, 38,5%) kao bež čvrstu supstancu. ES/MS m/z 783,4 [M+H]<+>.

[3040] Preparat 685

[3042] terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3043]

[3046] terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilatu (600,00 mg, 1,42 mmol) i 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil trifluorometansulfonatu (0,927 g, 2,83 mmol) u ACN (5,00 ml) se dodaje K2CO3 (587,45 mg, 4,25 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša na 80 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, vod. sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi se koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava reverznom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 50% do 60% ACN u vodi (0,1% NH4HCO3): UV 254 nm da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (450 mg, 52,88%). ES/MS m/z 601,3 [M+H]<+>.

[3048] Preparat 686

[3050] terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat

[3053]

[3056] Mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etil trifluorometansulfonata (204,12 mg, 0,65 mmol) i K2CO3 (267,64 mg, 1,94 mmol) u ACN (5,00 ml) se tretira sa terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilatom (300,00 mg, 0,71 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2 i smeša se meša tokom 3 h na 80 °C pod N2. Rastvor se filtrira, filterski kolač se ispira sa DCM (2 × 10 ml) i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom.

[3057] Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; ACN u H2O, uz eluciju sa gradijentom od 60% do 65% da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (320 mg, 84,22%).

[3058] ES/MS m/z 589,1 [M+H]<+>.

[3060] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Filterski kolač se takođe može isprati sa EtOAc.

[3062] Tabela 48

[3064]

[3065] Preparat 690

[3067] terc-butil 4-[4-[4-[(1R)-1-(2-cijanofenil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3070]

[3073] Smeša terc-butil 4-(4-[4-[(1R)-1-(2-bromofenil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (550 mg, 0,94 mmol), Zn(CN)2 (334 mg, 2,84 mmol), Zn (62 mg, 0,95 mmol), X-Phos (226 mg,

[3074] 0,47 mmol) i Pd2(dba)3 (434 mg, 0,47 mmol) u DMA (100 ml) se meša tokom noći na 100 °C pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se ekstrahuje sa EtOAc (500 ml). Organski sloj se ispira sa zasićenim slanim rastvorom

[3075] (100 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava fleš silika gel hromatografijom uz eluciju sa 10% do 100% EtOAc u PE da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (390 mg, 78%). ES/MS m/z 527,3 [M+H]<+>.

[3077] Preparat 691

[3079] terc-butil 4-[4-[3-cijano-4-((1S)-2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3082]

[3085] terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (250 mg, 590 µmol), (R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-ol (208 mg, 1,18 mmol), PPh3 (310 mg, 1,18 mmol), DCM (4 ml) i diterc-butil (E)-diazen-1,2-dikarboksilat (299 mg, 1,30 mmol) se uzastopno dodaju u smešu i smeša se meša tokom 2 h na 50 °C. Smeša se koncentruje i razređuje sa NMP. Talog se prečišćava korišćenjem Prep-HPLC-a, uz eluciju sa gradijentom ACN:H2O (10–90%, 0,5% HCl) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (94 mg, 0,14 mmol, 23%). ES/MS m/z 582,4 [M+H]<+>.

[3087] Preparat 692

[3089] terc-butil 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-formil-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3092]

[3095] U ZnCl2 (56,1 mg, 0,41 mmol) i NaH (32,9 mg, 60% tež., 0,82 mmol) u zaptivenu bočicu pod N2, terc-butil (R)-4-(4-(3-cijano-4-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (150 mg, 0,27 mmol) u THF (3 ml) se dodaje i reakciona smeša se meša tokom 1,5 h na 40 °C. U ovoj tački, dodatni ZnCl2 (56,1 mg, 0,41 mmol) i NaH (32,9 mg, 60% tež., 0,82 mmol) se dodaje i mešanje se nastavlja tokom 1,5 h na 40 °C. Reakcija se hladi na 0 °C, dodaje se silicijum dioksid (1,0 g), razređuje se sa heksanima (5 ml) i meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija se filtrira, ispira sa EtOAc, praćeno sa 20% MeOH u DCM i koncentrovanjem in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom C18 hromatografijom uz eluciju sa linearnim gradijentom od 10% do 100% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje (30 mg, 20%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES/MS 550,8 m/z [M+H]<+>.

[3097] Preparat 693

[3099] terc-butil 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-(hidroksimetil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat NaBH4 (2,8 mg, 0,07 Mmol) se dodaje rastvoru terc-butil (R)-4-(4-(4-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi)-3-formilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (20 mg, 0,04 mmol) u MeOH (3 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 10 minuta, reakcija se koncentruje in vacuo. Talog se suspenduje u EtOAC i H2O, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAC (2 ×). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom, suše preko Na2SO4 i koncentruju in vacuo. Talog se koristi u naknadnom koraku bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS 553,8 m/z [M+H]<+>.

[3101] Preparat 694

[3103] terc-butil 3-[4-[3-hloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]azetidin-1-karboksilat

[3106]

[3109] terc-butil 3-[5-metil-4-[5-[(1R)-1-(2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]triazol-1-il]azetidin-1-karboksilatu (200,00 mg, 0,421 mmol) u DMF (2,00 ml) se dodaje 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (41,43 mg, 0,21 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša na 2 h, gasi sa H2O (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 10 ml), suše preko Na2SO4 i filtriraju. Filtrat se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava putem Prep-TLC (5% MeOH u DCM) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (140 mg, 65,27%).

[3110] ES/MS, m/z 510,0 [M+H]<+>.

[3112] Preparat 695

[3114] terc-butil 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(2-piridil)etoksi]-3-hloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3115]

[3118] Smeša terc-butil 4-(4-{4-[(1R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (770 mg, 1,22 mmol) i NCS (146 mg, 1,09 mmol) u DCM (10 ml) se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se razređuje sa H2O (30 ml), ekstrahuje sa DCM (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 50 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava silika gel kolonskom hromatografijom, uz eluciju sa 50% PE u EA da bi dao naslovno jedinjenje (700 mg, 86,22%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. %). ES/MS, m/z 668,4 [M+H]<+>.

[3120] Preparat 696

[3122] terc-butil 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-hloro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3125]

[3128] Smeša terc-butil 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (1 g, 1,53 mmol) i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (0,272 g,

[3129] 1,38 mmol) u DCM (10 ml) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod N2. Reakcija se gasi sa H2O (20 ml), zatim se ekstrahuje sa DCM (2 × 40 ml).

[3130] Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom

[3131] (2 × 20 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćuje silika gel kolonsku hromatografiju, uz eluciju sa PE/EtOAc (2:1–1:1) da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (460 mg, 43,69%). ES/MS m/z 686,3 [M+H]<+>.

[3133] Preparat 697

[3135] terc-butil 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-hloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3138]

[3141] terc-butil 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilatu (330 mg, 0,51 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje NCS (64,22 mg, 0,481 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se koncentruje in vacuo i talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa 65% do 75% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje (185 mg, 53,25%) kao svetlo žuto ulje. ES/MS m/z 686,0 [M+H]<+>.

[3143] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 4-[4-[4-[2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-hloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[3145] Tabela 49

[3147]

[3148]

[3149]

[3150]

[3151]

[3154] Preparat 714

[3156] terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3159]

[3162] Rastvor terc-butil 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-jodoimidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (74,0 mg, 0,11 mmol) i CuCN (11,0 mg, 0,13 mmol) u DMF (2,5 ml) se meša na 100 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se gasi zas. NH4OH i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispira sa H2O, zasićenim slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava silika gel hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% EtOAc u DCM da bi dao naslovno jedinjenje (57 mg, 91%) kao bezbojnu penu. ES/MS m/z 547,2 [M+H]<+>.

[3164] Preparat 715

[3166] terc-butil 4-[4-[3-cijano-4-[1-[2-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3169]

[3172] Rastvor MeMgBr (178 mg, 3 molara, 1,50 mmol) u THF se kapanjem dodaje rastvoru terc-butil 4-(4-(3-cijano-4-(1-(2-(metoksikarbonil)fenil)etoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (292 mg, 0,50 mmol) u THF (3 ml) na 0 °C. Reakcija se meša tokom 2 h na 0 °C. H2O (3 ml) se polako dodaje i smeši se dozvoljava da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se razređuje sa DCM (20 ml) i H2O (20 ml) i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (20 ml). Kombinovani organski slojevi se koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje (192 mg, 65,7%). ES/MS m/z 585,8 [M+H]<+>.

[3174] Preparat 716

[3176] 2-[1-[6-[1-(1-terc-butoksikarbonil-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oksietil]benzojeva kiselina

[3179]

[3182] terc-butil 4-(4-(3-cijano-4-(1-(2-(metoksikarbonil)fenil) etoksi)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilatu (274 mg, 468 µmol) u THF (12 ml) se dodaje vod. rastvor LiOH (112 mg, 4,68 mmol) i smeša se meša tokom 3 h. Vrednost pH se podešava na 5 korišćenjem vod. HCl (0,1 M), zatim se dodaje EtOAc (10 ml). Slojevi se odvajaju i vod. faza se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovane organske supstance se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi dale naslovno jedinjenje (260 mg, 97,2%). ES/MS m/z 572,2 [M+H]<+>.

[3184] Preparat 717

[3186] terc-butil 4-[4-[4-[1-(2-karbamoilfenil)etoksi]-3-cijano-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3187]

[3190] 2-(1-((6-(1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-cijanopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)oksi)etil)benzojeva kiselina (260 mg, 455 µmol) i NH4Cl (122 mg, 2,27 mmol) u DMF (4 ml) se dodaje T3P (868 mg, 50% tež., 1,36 mmol) u DMF, praćeno sa DIEA (588 mg, 4,55 mmol) i reakcija se meša tokom 3 h. Smeša se razređuje sa DCM (10 ml) i H2O (10 ml) i slojevi se odvajaju. Vod. sloj se ekstrahuje sa DCM (3 × 10 ml) i kombinovane organske supstance se koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom uz eluciju sa 0% do 100% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje (80 mg, 31%). ES/MS m/z 571,3 [M+H]<+>.

[3192] Preparat 718

[3194] terc-butil 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-izotiazol-4-ilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilat

[3197]

[3200] Smeša terc-butil 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-jodopirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (600 mg, 0,93 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-tiazola (293 mg, 1,39 mmol), CsF (422 mg, 2,78 mmol) i Pd(DtBPF)Cl2 (60,39 mg, 0,09 mmol) u dioksanu (4 ml) se meša tokom 3 h na 60 °C pod N2. Reakciona smeša se koncentriše in vacuo. Smeša se razređuje sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 50 ml), suše preko Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom korišćenjem sledećih uslova: kolona, C18; mobilna faza, uz eluciju sa linearnim gradijentom od 30% do 50% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje (400 mg, 71,4%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 605,5 [M+H]<+>.

[3202] Preparat 719

[3204] 7-[1-(azetidin-3-il)-5-metil-triazol-4-il]-3-hloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin. TFA

[3207]

[3210] Mešanom rastvoru terc-butil 3-(4-[3-hloro-5-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)azetidin-1-karboksilata (140,00 mg, 0,28 mmol) u DCM (2,00 ml) se dodaje TFA (1,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, zatim se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (120 mg, sirovo) kao žutu čvrstu supstancu, koje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja.

[3211] ES/MS m/z 410,0 [M+H]<+>.

[3213] Preparat 720

[3215] 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. HCl

[3218]

[3221] Smeša terc-butil 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-cijano-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (2,7 g, 4,00 mmol) u DCM (50 ml) i 4 M HCl u 1,4-dioksanu (25 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (2,3 g, sirovo, HCl so), koje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 462,2 [M+H]<+>.

[3222] Preparat 721

[3224] 2-[3-hloro-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol. HCl

[3227]

[3230] Rastvor terc-butil 4-[4-[4-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-hloro-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (175 mg, 0,26 mmol) u DCM (3 ml) i 4 M HCl u 1,4-dioksanu (1,5 ml) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Dobijena smeša se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (165 mg) koja se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 472,2 [M+H]<+>.

[3232] Preparat 722

[3234] 2-[3-hloro-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol. HCl

[3237]

[3240] Terc-butil 4-[4-[5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-3-hloro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilatu (450 mg, 0,66 mmol) u DCM (4 ml) se dodaje 4 M HCl u 1,4-dioksanu (4 ml). Nakon mešanja na 1 h na sobnoj temperaturi, reakcija se koncentruje in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje (300 mg, HCl so) koje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 472,2 [M+H]<+>.

[3241] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 2-[3-hloro-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol HCl, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer

[3242] nije identifikovan.

[3244] Tabela 50

[3246]

[3247]

[3248]

[3249]

[3252] Preparat 746

[3254] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril. HCl

[3257]

[3260] Mešanom rastvoru terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (450,00 mg, 0,75 mmol) u DCM (5,00 ml) se dodaje 4 M HCl u 1,4-dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (300 mg). Naslovno jedinjenje se prosleđuje dalje bez dodatnog prečišćavanja.

[3261] ES/MS m/z 501,2 [M+H]<+>.

[3262] Preparat 747

[3264] 5-metoksi-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.HCl

[3267]

[3270] Rastvor terc-butil 4-(4-[3-etinil-5-metoksiimidazo[1,2-a]272iridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (450,00 mg, 1,03 mmol), DCM (10 ml) i HCl (4 M) u 1,4-dioksanu (10,00 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, razređuje sa EtOAc (3 ml) i heksanima (20 ml) i meša tokom 5 min. Čvrsta supstanca se prikuplja filtracijom i filterski kolač se ispira sa heksanima (2 × 10 ml) i podvrgava liofilizaciji da bi dala naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (110 mg, 28,6%).

[3271] ES/MS m/z 338,0 [M+H]<+>.

[3273] Preparat 748

[3275] 4-izopropoksi-6-[5-metil-1-[piperidin-4-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. TFA

[3278]

[3281] terc-butil 4-[4-(3-cijano-4-izopropoksi-pirazolo[1,5-a]272iridin-6-il)-5-metil-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (75 mg, 0,16 mmol) se meša na sobnoj temperaturi u TFA (1 ml) tokom 30 min. Smeša se koncentruje do suvosti da bi dala naslovno jedinjenje (54,2 mg, 92,12%) koje se koristi bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 365,2 [M+H]<+>

[3283] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-izopropoksi-6-[5-metil-1-[piperidin-4-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućeg reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od sobne temperature do 50 °C. Smeša takođe može da se ugasi sa Na2CO3 vod. i ekstrahuje sa EtOAc. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3285] Tabela 51

[3287]

[3288]

[3291] Preparat 757

[3293] 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.FA

[3296]

[3299] Rastvor terc-butil 3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]274iridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata (480 mg, 1,18 mmol) i TFA (20 ml) u DCM (20 ml) se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi na N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. pH taloga se podešava na pH 8 sa vod. zasić. NaHCO3 i ekstrahuje sa DCM:iPrOH (3:1) (3 × 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 10 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 0% do 30% ACN u H2O (0,1% FA), da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (210 mg, 57%).

[3300] ES/MS m/z 309,05 [M+H]<+>.

[3301] Preparat 758

[3303] 5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.HCl

[3306]

[3309] Mešani rastvor terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]275iridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (70,0 mg, 0,128 mmol) u DCM (3,0 ml) se tretira sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu (1,0 ml) i meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ispira sa EtOAc (3 × 20 ml) da bi dala naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (95 mg, sirova). ES/MS m/z 447,2 [M+H]<+>.

[3311] Preparat 759

[3313] 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]-4-[(1R)-1-(275iridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril. TFA

[3316]

[3319] Smeša terc-butil 4-(4-[3-cijano-4-[(1R)-1-(275iridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]275iridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (354 mg, 0,67 mmol) i TFA (1 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i talog se prečišćava trituracijom sa MTBE (5 ml). Istaložene čvrste supstance se prikupljaju filtracijom i ispiraju sa MTBE (2 × 2 ml) da bi dale naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (456 mg), koja se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 429,3 [M+H]<+>.

[3320] Preparat 760

[3322] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etilamino]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.TFA

[3325]

[3328] Rastvor terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]276iridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (150,00 mg, 0,251 mmol), TFA (5 ml) i DCM (10 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje. ES+H, m/z 497,3 [M+H]<+>.

[3330] Preparat 761

[3332] 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.TFA

[3335]

[3338] Smeša terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksietoksi]imidazo[1,2-a]276iridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (150,00 mg, 0,26 mmol) u TFA (2,00 ml) i DCM (4,00 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja (140 mg). ES/MS m/z 477,2 [M+H]<+>

[3340] Preparat 762

[3342] 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.HCl

[3343]

[3346] Smeša (200,00 mg, 0,36 mmol) terc-butil 4-[4-[3-cijano-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata u 4 M HCl (gas) u 1,4-dioksanu (2,00 ml) i DCM (3,00 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje (200 mg) koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 461,3 [M+H]<+>.

[3348] Preparat 763

[3350] 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.HCl

[3353]

[3356] Smeša terc-butil 4-[4-[3-cijano-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksietoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karboksilata (180,00 mg, 0,31 mmol) u 4 M HCl (gas) u 1,4-dioksanu (2,00 ml) i DCM (4,00 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje (160 mg) koje se koristi direktno bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 477,2 [M+H]<+>.

[3358] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.HCl, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. TFA i trifluoroacetaldehid mogu da se koriste umesto HCl. Istaložene čvrste supstance takođe mogu da se podvrgnu trituraciji sa Et2O i DCM. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3360] Tabela 52

[3362]

[3363]

[3364]

[3365]

[3366]

[3367]

[3368]

[3369]

[3370]

[3371]

[3373] Preparat 833

[3374] 4-metoksi-6-(5-metil-1-[1-[(3S)-pirolidin-3-il]piridin290-3-il]pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[3375] Smeša terc-butil (3S)-3-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]290iridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il piridin290-1-il]pirolidin-1-karboksilata (190 mg, 0,42 mmol) u TFA (5 ml) i DCM (5 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje kao tamno zeleno ulje (260 mg). pH sirovog produkta (60 mg)se podešava sa NaHCO3 i prečišćava putem Prep-HPLC sa sledećim uslovima: Kolona, Xbridge Shield RP18 OBD, 19 * 150 mm, 5 µm; uz eluciju sa gradijentom od 20% do 35% ACN u H2O (10 mmol/l NH4HCO3), brzina protoka: 25 ml/min; 254 nm; t(R) 5,57 min da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (20 mg, 12,7%).

[3376] ES/MS m/z 378,3 [M+H]<+>.

[3378] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za (S)-4-metoksi 6-(5-metil-1-[1-[(3S)-pirolidin-3-il]piridin290-3-il]pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Sirovi produkt takođe može da se razredi u MeOH i Na2CO3 takođe može da se koristi kao alternativna baza.2,6-lutidin u DCM takođe može da se koristi kao kombinacija baze i rastvarača. HCl u 1,4-dioksanu takođe može da se koristi umesto TFA. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3380] Tabela 53

[3382]

[3383]

[3384]

[3386] Preparat 847 5-metoksi-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.HCl

[3389]

[3392] Rastvor terc-butil 4-(4-[3-etinil-5-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (450,00 mg, 1,03 mmol), DCM (10 ml), HCl (4 M) u 1,4-dioksanu (10,00 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, razređuje sa EtOAc (3 ml) i heksanima (20 ml) i meša tokom 5 min. Čvrsta supstanca se prikuplja filtracijom i filterski kolač se ispira sa heksanima (2 × 10 ml) i podvrgava liofilizaciji da bi dala naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (110 mg, 28,6%).

[3393] ES/MS m/z 338,0 [M+H]<+>.

[3395] Preparat 848

[3397] 6-[1-[1-(azetidin-3-il)piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[3400]

[3403] TFA (2 ml) se kapanjem dodaje mešanoj smeši terc-butil 3-[4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-il]azetidin-1-karboksilata (100,00 mg, 0,20 mmol) u DCM (2,00 ml) i rastvor se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dala naslovno jedinjenje (120 mg, sirovo). Produkt se koristi bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z 392,2 [M+H]<+>.

[3405] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 6-[1-[1-(azetidin-3-il)piperidin-4-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.2,6-lutidin u DCM takođe može da se koristi kao rastvarač. HCl u 1,4-dioksanu ili TMSOTf mogu da se koriste umesto TFA. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3407] Tabela 54

[3409]

[3410]

[3411]

[3412]

[3413]

[3414]

[3415]

[3416]

[3417]

[3418]

[3420] Preparat 923

[3421] 5-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoksi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[3422]

[3425] Rastvoru terc-butil 4-(4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (110 mg, 0,20 mmol) u DCM (5,0 ml) se dodaje 2,6-lutidin (216 mg, 2,0 mmol, 10,00) i TMSOTf (224 mg, 1,0 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi pod N2 atmosferom. Reakcija se meša tokom 1 h, zatim se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje (400 mg) kao žutu tečnost. ES/MS m/z 446,1 [M+H]<+>.

[3427] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 5-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoksi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, divalentne triflatne soli za svaki oblik nije identifikovan. Materijal se prosleđuje u sledeći korak kao izolovan.

[3429] Tabela 55

[3431]

[3432]

[3433]

[3436] Preparat 934

[3438] 4-metoksi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirolidin-3-il]triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.HCl

[3441]

[3444] Mešani rastvor terc-butil (3R)-3-(4-(3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]311iridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (480 mg, 1,13 mmol) u DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi se tretira sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu (5 ml) i meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi da bi dao bele istaložene čvrste supstance. Istaložene čvrste supstance se prikupljaju filtracijom i ispiraju sa EtOAc (3 × 20 ml) da bi dale naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (350 mg, 84,1%). ES/MS m/z 324,1 [M+H]<+>.

[3446] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-metoksi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirolidin-3-il]triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.HCl, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Talog takođe može da bude koncentrovan pod smanjenim pritiskom i sirovi produkt može da bude ispran sa DCM. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3448] Tabela 56

[3449]

[3450]

[3453] Preparat 944

[3455] 4-metoksi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirolidin-3-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[3458]

[3461] Smeša terc-butil (3R)-3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (950,00 mg, 2,25 mmol) u TFA (5 ml) i DCM (5 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava direktno reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18 gel; uz eluciju sa gradijentom od 25% do 30% ACN u H2O (0,1% TFA). Prečišćeni talog se koncentruje pod vakuumom, pH se podešava na 10 sa zas. Na2CO3 (vod.) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 50 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (490 mg, 67,6%). Produkt (50 mg) se ponovo prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18 gel; elucija sa gradijentom od 60% do 70% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3). Talog se koncentruje pod vakuumom da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (36,2 mg, 72,4%). ES/MS m/z 323,05 [M+H]<+>.

[3463] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-metoksi-6-[5-metil-1-[(3R)-pirolidin-3-il]pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3465] Tabela 57

[3467]

[3470] Preparat 948

[3472] terc-butil 3-[4-[4-[3-cijano-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-pirazol-1-il]-1-piperidil]-2,2-dimetil-azetidin-1-karboksilat

[3473]

[3476] 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilu TFA (250 mg, 0,59 mmol) i tercbutil 2,2-dimetil-3-oksoazetidin-1-karboksilatu (234 mg, 1, 17 mmol) u MeOH (5,0 ml) se dodaje AcOH (71 mg, 1,17 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2.

[3477] Reakciona smeša se meša tokom 1 h na 50 °C, zatim se dodaje NaBH3CN (111 mg, 1,76 mmol) i meša tokom noći na 50 °C. Suspenzija se filtrira, filterski kolač se ispira sa EtOAc (3 × 100 ml), organski slojevi se kombinuju i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava putem Prep-TLC PE:EtOAc (1: 1) da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (90 mg, 26%). ES/MS m/z 610,3 [M+H]<+>.

[3479] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za terc-butil 3-[4-[4-[3-cijano-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il]-1-piperidil]-2,2-dimetil-azetidin-1-karboksilat, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije.

[3481] Tabela 58

[3483]

[3484] Preparat 951

[3486] 6-[1-[1-(2,2-dimetilazetidin-3-il)-4-piperidil]-5-metil-pirazol-4-il]-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril TFA

[3489]

[3492] terc-butil 3-[4-[4-(3-cijano-4-[[(1R)-1-(piridin-2-il)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metilpirazol-1-il]piperidin-1-il]-2,2-dimetilazetidin-1-karboksilatu (90 mg, 0,15 mmol) u DCM (3,0 ml) se dodaje TFA (1,0 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, zatim se koncentruje in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (110 mg).

[3493] ES/MS m/z 510,3 [M+H]<+>.

[3495] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 6-[1-[1-(2,2-dimetilazetidin-3-il)-4-piperidil]-5-metil-pirazol-4-il]-4-[[(1R)-1-(2-piridil)etil]amino]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril TFA, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije. HCl u 1,4-dioksanu može da se koristi umesto TFA. Za jedinjenja naznačena time što je aminska so izolirana, formacija mono-, di- ili trivalentna so zavisi od pKa amina i kiseline korišćene za formiranje soli. Tačni oblik mono-, di- ili trivalentne soli za svaki primer nije identifikovan.

[3497] Tabela 59

[3499]

[3500]

[3503] Preparat 954

[3505] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[3508]

[3511] Smeša 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (2,3 g, HCl so), DIEA (6,44 g, 49,84 mmol) i BrCN (0,63 g, 5,98 mmol) u DCM (50 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se gasi sa H2O (400 ml), zatim se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (200 ml) i suše preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa 40% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje (1,46 g, 60,2%) kao belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 487,3 [M+H]<+>.

[3513] Preparat 955

[3515] 4-[4-[3-hloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3516]

[3519] Mešanom rastvoru 2-[3-hloro-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol. HCl (165 mg, sirovi) i DIEA (452 mg, 3,50 mmol) u DCM (1 ml) se dodaje BrCN (44 mg, 0,42 mmol) na sobnoj temperaturi pod N2. Nakon mešanja tokom 1 h na sobnoj temperaturi, reakcija se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava putem Prep-TLC (PE/EtOAc 1:5 da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (110 mg, 63,31%). ES/MS m/z 497,2 [M+H]<+>.

[3521] Preparat 956

[3523] 4-[4-[3-hloro-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3526]

[3529] Smeša 2-[3-hloro-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-il]oksi-2-(5-fluoro-2-piridil)etanol HCl (300 mg, 0,64 mmol), DIEA (0,82 g, 6,36 mmol) i BrCN (74 mg, 0,70 mmol) u DCM (12,00 ml) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Reakciona smeša se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima:

[3530] Kolona, C18; elucija sa gradijentom od 50% do 70% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3; UV 254 nm; da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (120 mg, 37,99%). ES/MS m/z 497,2 [M+H]<+>.

[3532] Preparat 957

[3534] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[3535]

[3538] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitrilu HCl (300,00 mg, 0,60 mmol) u DCM (5,00 ml) se dodaje DIEA (0,774 g, 5,99 mmol) i BrCN (76,19 mg,

[3539] 0,72 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, zatim se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; mobilna faza; elucija sa gradijentom od 50% do 60% ACN u vodi (0,1% NH4HCO3); UV 254 nm; da bi dao naslovno jedinjenje kao sivu čvrstu supstancu (200 mg, 63,49%). ES/MS m/z 526,2 [M+H]<+>.

[3541] Preparat 958

[3543] 4-(4-[3-cijano-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karbonitril

[3546]

[3549] Mešani rastvor 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]-4-[2,2,2-trifluoro-1-(oksan-4-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.HCl (250,00 mg, sirovi) i DIEA (661,41 mg, 5,12 mmol) u DCM (5,00 ml) se tretira sa BrCN (65,05 mg,

[3550] 0,61 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod N2 i smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi tokom N2. Smeša se razređuje sa DCM (80 ml), ispira sa zas. NaHCO3 (2 × 20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (15 ml) i H2O faza se gasi rastvorom natrijum hipohlorita (100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa gradijentom od 50% do 55% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 38,05%). ES/MS m/z 514,3 [M+H]<+>.

[3552] Preparat 959

[3554] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)320iridin320-1-il]-2,2-dimetilpirolidin-1-karbonitril

[3557]

[3560] Mešani rastvor 6-[1-[1-(5,5-dimetilpirolidin-3-il)320iridin320-3-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.TFA (250,0 mg, 0,62 mmol) u DCM (5,0 ml) na sobnoj temperaturi pod N2 se tretira sa DIEA (796,8 mg, 6,17 mmol) i BrCN (58,8 mg, 0,56 mmol) i smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa gradijentom od 40% do 70% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 37,4%). ES/MS m/z 431,2 [M+H]<+>.

[3562] Preparat 960

[3564] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[3567]

[3570] Smeša 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.TFA (140,00 mg, 0,28 mmol) u DCM (15,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2 se tretira sa DIEA (364,43 mg,

[3571] 2,82 mmol) i BrCN (35,84 mg, 0,34 mmol). Smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2 i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; elucija sa gradijentom od 0 do 100% ACN u H2O (0,1% FA) da bi dao naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu. ES+H m/z 522,2 [M+H]<+>.

[3573] Preparat 961

[3575] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[3578]

[3581] Smeša 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.TFA (150,00 mg), DIEA (542,45 mg, 4, 20 mmol) i BrCN (48,90 mg, 0,462 mmol) u DCM (6,00 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2 i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom uz eluciju sa 50% do 55% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3), da bi dao naslovno jedinjenje (110 mg, 69,68%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 502,2 [M+H]<+>

[3583] Preparat 962

[3585] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril

[3588]

[3591] Smeša 5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]-7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.HCl (200 mg), DIEA (561 mg, 4,34 mmol) i BrCN (55 mg, 0,52 mmol) u DCM (6,00 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijena smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom.

[3592] Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom uz eluciju sa 45% do 50% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje (150 mg, 71,14%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 486,4 [M+H]<+>.

[3594] Preparat 963

[3596] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril

[3599]

[3602] Smeša 4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril HCl, DIEA (406,84 mg, 3,15 mmol) i BrCN (36,68 mg, 0,35 mmol) u DCM (4,00 ml) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i zatim se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom uz eluciju sa 50% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dala naslovno jedinjenje (140 mg, 88,63%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. ES/MS m/z 502,2 [M+H]<+>.

[3604] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi] pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[3606] Tabela 60

[3608]

[3609]

[3611] Primer 1

[3612] 2-[1-[3-cijano-6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oksietil]benzamid

[3613] 2-[1-[3-cijano-6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oksietil]benzamid (63 mg, 0,13 mmol) i DIEA (52 mg, 0,40 mmol) u DCM (0,9 ml) se dodaje rastvoru BrCN (14 mg, 0,13 mmol) u DCM (0,1 ml). Smeša se meša tokom 10 min i zatim koncentruje in vacuo. Smeša se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom da bi dala naslovno jedinjenje (33 mg) LCMS m/z: [M+H]: 496,2; Rt = 0,84 min

[3615] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 2-[1-[3-cijano-6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-4-il]oksietil]benzamid, korišćenjem odgovarajućih reagensa i podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcija.

[3617] Tabela 61

[3619]

[3620]

[3621]

[3622]

[3623]

[3624]

[3627] Primer 39

[3629] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetil-pirolidin-1-karbonitril, izomer 1 i

[3631] Primer 40

[3633] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetil-pirolidin-1-karbonitril, izomer 2

[3636]

[3639] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetilpirolidin-1-karbonitril (100 mg) se odvaja putem hiralnog HPLC-a sa sledećim uslovima: Kolona, CHIRAL ART Cellulose-SC, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 1:1 heksani:DCM i 30% iPrOH, 254/210 nm; t(R) izomera 1 je 6,15 min (33,1 mg, 32,9%) kao bela čvrsta supstanca sa 100% ee, t(R) izomera 2 je 9,07 min (35,5 mg, 35,2%) kao bela čvrsta supstanca sa 100% ee.

[3640] ES/MS m/z 431,20 [M+H]<+>.

[3642] Primer 41

[3643] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i

[3645] Primer 42

[3647] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3650]

[3653] 7-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-5-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril.TFA (90,00 mg) se odvaja hiralnim HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona CHIRALPAK ID, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 30% MTBE (0,1% dietilamin) i EtOH, 254/210 nm; 20 ml/min t(R) izomera 1 je 6 min (35,3 mg, 38,83%) sa 100% ee, t(R) izomer 2 je 10,4 min (34,6 mg, 37,87%) sa 100% ee, ES/MS m/z 522,20 [M+H]<+>.

[3655] Primer 43

[3657] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i

[3659] Primer 44

[3661] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3664]

[3667] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-pirazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril se odvaja putem preparatornog hiralnog HPLC-a sa sledećim uslovima: Kolona: CHIRALPAK ID, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 50% heksana (10 mM NH3 u MeOH) u iPrOH, 254/270 nm, t(R) izomera 1 je 11,90 min (319 mg, 35,4%) sa 99% ee, ES/MS m/z 487,2 [M+H]<+>, t(R) izomera 2 je 16,12 min (320 mg, 35,4%) sa 96,1% ee, ES/MS m/z 487,2 [M+H]<+>.

[3669] Primer 45

[3671] 4-[4-[3-hloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril, izomer 1 i

[3673] Primer 46

[3675] 4-[4-[3-hloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril, izomer 2

[3678]

[3681] 4-[4-[3-hloro-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril se priprema preparatornim hiralnim HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona: ART Cellulose-SB, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 20% 5:1 Heks:DCM (0,5% 2 M NH3 u MeOH) u EtOH, 210/244 nm; t(R) Izomer 1 je 6,81 min (32 mg, 29,1%) sa 100% ee, ES/MS m/z 497,2 [M+H]<+>, t(R) izomera 2 je 8,00 min (31 mg, 28,2%) sa 96,7% ee,

[3682] ES/MS m/z 497,2 [M+H]<+>.

[3684] Primer 47

[3686] 4-[4-[3-hloro-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril, izomer 2

[3687]

[3690] 4-[4-[3-hloro-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril se odvaja sa sledećim uslovima: Kolona: CHIRALPAK IF, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 30% EtOH:ACN (2:1) u heksanima (10 mM NH3 u MeOH); 246/310 nm; t(R) izomera 1 je 14,56 min (39,6 mg, 12,5%) kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 99,5% ee, t(R) izomera 2 je 17,6 min (44,6 mg, 14,1%) kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 95,12% ee.

[3691] ES/MS m/z 497,2 [M+H]<+>.

[3693] Primer 48

[3695] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1

[3698]

[3701] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]-imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril se odvaja sa sledećim uslovima: Kolona: NB Lux i-Cellulose-5, 2,12 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 30% MTBE

[3702] (10 mM NH3 u MeOH) u EtOH; 254/320 nm; t(R) izomer 1 je 11,61 min (52,3 mg, 26,15%) sa 100% ee, ES/MS m/z 526,2 [M+H]<+>.

[3704] Primer 49

[3706] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i

[3708] Primer 50

[3709] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3712]

[3715] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril (110,00 mg) se odvaja preparatornim hiralnim HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona CHIRALPAK ID, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 30% MTBE (10 mM NH3-MeOH) i EtOH, 254/320 nm, t(R) izomera 1 je 8,65 min (36,6 mg) sa 100% ee, t(R) izomera 2 je 11,51 min (30,9 mg) sa 100% ee, ES/MS m/z 502,35 [M+H]<+>.

[3717] Primer 51

[3719] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]-imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i

[3721] Primer 52

[3723] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)propoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3726]

[3729] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[1-(5-fluoro-2-piridil)-propoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril (120 mg) se odvaja preparatornim hiralnim HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona: (R,R)-WHELK-01-Kromasil, 5 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 50% heksana (10 mM NH3-MeOH) i EtOH, 254/220 nm, t(R) izomera 1 je 7,27 min (52,9 mg) sa 100% ee, t(R) izomera 2 je 14,52 min (53,1 mg) sa 100% ee, ES/MS m/z 486,20 [M+H]<+>.

[3731] Primer 53

[3732] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1

[3734] Primer 54

[3736] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3739]

[3742] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-(5-fluoro-2-piridil)-2-metoksi-etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (160 mg) se izoluje preparatornim hiralnim HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona: CHIRALPAK ID, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 30% MTBE (10 mM NH3-MeOH) i EtOH, 250/215 nm, t(R) izomera 1 je 7,06 min (61,5 mg) sa 100% ee, t(R) izomera 2 je 9,34 min (70,6 mg) sa 100% ee, ES/MS m/z 502,20 [M+H]<+>.

[3744] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piridin-1-il]-2,2-dimetilpirolidin-1-karbonitril, izomer 1 i izomer 2 i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[3746] Tabela 62

[3748]

[3749]

[3750]

[3751]

[3752]

[3753]

[3754]

[3757] Primer 85

[3758] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i

[3759] Primer 86

[3760] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3761] 6-[5-metil-1-(4-piperidil)triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrilu (200,00 mg, 0,40 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje DIEA (520,62 mg, 4,03 mmol) i BrCN (51,20 mg, 0,48 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi, zatim se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćuje reverzno-faznom hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; mobilna faza, uz eluciju sa 50% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (170 mg, 80,92%). ES/MS m/z 522,1 [M+H]<+>.

[3763] 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril se podvrgava preparatornom hiralnom HPLC-u: Kolona, CHIRAL ART Amylose-SA, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 10% EtOH u Heks:DCM (5:1) (0,5% 2 M NH3-MeOH) da bi dao6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1, t(R) je 16,5 min (30,5 mg, 17,9%) sa 99,7% ee, ES/MS m/z 522,15 [M+H]<+>i 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2, t(R) izomer 2 je 22,5 min (42,1 mg, 24,8%) sa 98,0% ee, ES/MS m/z 522,10 [M+H]<+>.

[3765] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 6-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-4-[1-[5-(trifluorometil)-3-piridil]etoksi]pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i izomer 2 i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Vremena zadržavanja prijavljena u Tabeli 57 su za odvojene enantiomere.

[3767] Tabela 63

[3769]

[3770]

[3771]

[3772]

[3773]

[3774]

[3775]

[3776]

[3777]

[3778]

[3779]

[3780]

[3781]

[3782]

[3783]

[3784]

[3785]

[3786]

[3787]

[3788]

[3791] Primer 166

[3793] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoksiciklopropil)metoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 1 i

[3794] Primer 167

[3796] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoksiciklopropil)metoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril, izomer 2

[3799]

[3802] 3-cijano-5-[(5-fluoropiridin-2-il)(1-metoksiciklopropil)metoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-ilbornoj kiselini (400 mg, 1,05 mmol), 4-(4-bromo-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karbonitrilu (424 mg, 1,57 mmol), XPhos (49,90 mg, 0,105 mmol) i K3PO4 (667 mg, 3,14 mmol) u dioksanu (5 ml) i H2O (1 ml) se dodaje XPhos Pd G3 (88,60 mg, 0,105 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se meša tokom 2 h na 60 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razređuje sa H2O (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 ×30 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 ml), suše preko Na2SO4 i koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava putem Prep-TLC (EtOAc) da bi dao 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoksiciklopropil)metoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril kao žutu čvrstu supstancu (130 mg, 24%). ES/MS m/z 528,2 [M+H]<+>.

[3804] 7-[1-(1-cijano-4-piperidil)-5-metil-triazol-4-il]-5-[(5-fluoro-2-piridil)-(1-metoksiciklopropil)metoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitril se podvrgava preparatornom hiralnom HPLC-u: Kolona: CHIRALPAK IF, 2 * 25 cm, 5 µm; uz eluciju sa 35% MeOH u heksani:MTBE (1: 1) (0,5% 2 M NH3-MEOH), 320/254 nm; da bi dao naslovno jedinjenje, izomer 1, t(R) je 9,04 min (38,9 mg, 32,4%) sa 97,6% ee, ES/MS m/z 528,15 [M+H]<+>i naslovno jedinjenje, izomer 2, t(R) je 10,79 min (18,9 mg, 15,8%) sa 97,6% ee, ES/MS m/z 528,40 [M+H]<+>.

[3806] Primer 168

[3808] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3811]

[3814] Rastvor 4-oksopiperidin-1-karbonitrila (80 mg, 0,65 mmol) i 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (100 mg, 0,32 mmol) u MeOH (3 ml) se tretira sa NaBH3CN (102 mg, 1,62 mmol) i meša tokom noći na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se gasi sa H2O (5 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju pod smanjenim pritiskom Sirovi produkt (100 mg) se prečišćava putem Prep-HPLC-a sa sledećim uslovima: Kolona, XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 150 mm, 5 µm; uz eluciju sa gradijentom od 30% do 50% ACN u H2O (10 mmol/l NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (26,3 mg, 19,4%).

[3815] ES/MS m/z 417,30 [M+H]<+>.

[3817] Primer 169

[3818] 4-(4-[3-cijano-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karbonitril

[3821]

[3824] Rastvor 6-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]-4-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila.TFA (200 mg, 0,47 mmol), DIEA (603 mg, 4,67 mmol) u DCM (8 ml) se tretira sa BrCN (59 mg, 0,56 mmol) i meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18 silicijum dioksid; uz eluciju sa gradijentom od 30% do 40% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (90,5 mg, 42,8%). ES/MS m/z 454,15 [M+H]<+>.

[3826] Primer 170

[3828] 4-(4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karbonitril

[3831]

[3834] Mešani rastvor 5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]-7-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karbonitrila.HCl (85,0 mg, 0,19 mmol) i DIEA (246,0 mg, 1,90 mmol) u DCM (5,0 ml) se tretira sa BrCN (24,2 mg, 0,23 mmol) i meša tokom 30 min na 0 °C pod N2. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 30% do 50% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (32,9 mg, 36,2%). ES/MS m/z 472,10 [M+H]<+>.

[3835] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-(4-[3-cijano-5-[(1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se omogućio završetak reakcije i izmenom sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od 0 °C do sobne temperature.

[3837] Tabela 64

[3839]

[3840]

[3841]

[3842]

[3843]

[3844]

[3845]

[3846] Primer 215

[3848] (3S)-3-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3851]

[3854] Mešani rastvor 4-metoksi-6-(5-metil-1-[1-[(3S)-piperidin-3-il]azetidin-3-il]pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (100 mg, 0,26 mmol) i DIEA (330 mg, 2,55 mmol) u DCM (2 ml) se tretira sa BrCN (27 mg, 0,255 mmol) i meša tokom 2 h na -60 °C pod N2. Smeša se zagreva na sobnu temperaturu, gasi sa zas. NaHCO3 (vod.) (10 ml) i ekstahuje sa DCM (2 × 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 10 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 44% do 49% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (30 mg, 28,20%). ES/MS m/z 417,20 [M+H]<+>.

[3856] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za (3S)-3-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od -60 °C do -75 °C.

[3858] Tabela 65

[3860]

[3861]

[3862]

[3865] Primer 227

[3867] 4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karbonitril

[3870]

[3873] Rastvor 4-metoksi-6-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (60 mg, 0,18 mmol) i K2CO3 (74 mg, 0,53 mmol) u DMF (1 ml) se tretira sa BrCN (23 mg, 0,21 mmol) i meša tokom 16 h na 80 °C pod N2. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, gasi sa H2O (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (1 × 150 ml), osuši preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćava Prep-HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona, Kinetex EVO C18 kolona, 21,2 * 150, 5 µm; uz eluciju sa gradijentom od 30% do 45% ACN u H2O (0,05% NH3H2O) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (9 mg, 14%).

[3874] ES/MS m/z 362,15 [M+H]+.

[3876] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karbonitril, podešavanjem vremena reakcije da bi se omogućio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način. Temperatura je promenljiva od 80 °C do 100 °C.

[3878] Tabela 66

[3880]

[3881]

[3884] Primer 232

[3886] 3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azetidin-1-karbonitril

[3889]

[3892] Rastvor 6-[1-(azetidin-3-il)-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (80 mg, 0,26 mmol), BrCN (33 mg, 0,31 mmol) i Cs2CO3 (254 mg, 0,78 mmol) u DMF (5 ml) se meša tokom 2 h na 80 °C. Smeša se hladi na sobnu temperaturu i prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; 10–50% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (20,6 mg, 23,8%). ES/MS m/z 334,10 [M+H]<+>.

[3894] Primer 233

[3896] 4-[3-[4-[3-hloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5-metil-triazol-1-il]azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3899]

[3902] Smeša 1-(azetidin-3-il)-5-metil-triazol-4-il]-3-hloro-5-[(1R)-1-(2-piridil)etoksi]imidazo[1,2-a]piridina TFA (100,00 mg), 4-oksopiperidin-1-karbonitrila (90,86 mg, 0,73 mmol) i AcOH (1,47 mg, 0,02 mmol) u MeOH (5,00 ml) se meša na 50 °C tokom 30 min pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, NaBH3CN (23,00 mg, 0,37 mmol) se dodaje u delovima. Dobijena smeša se meša na 50 °C tokom 2 h, zatim se koncentriše in vacuo. Talog se prečišćava Prep-HPLC-om sa sledećim uslovima: Kolona: Kinetex EVO C18 kolona, 21,2 * 150, 5 µm; uz eluciju sa 21% do 47% ACN u H2O (0,05% NH4OH); 254/220 nm; da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (16,3 mg, 12,9%). ES/MS m/z 518,20 [M+H]<+>.

[3904] Primer 234

[3906] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3909]

[3912] Rastvor 6-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila.TFA (100,00 mg), 4-oksopiperidin-1-karbonitrila (210,90 mg,

[3913] 1,70 mmol) i AcOH (2,04 mg, 0,034 mmol) u MeOH (3,00 ml) se meša tokom 40 min na 50 °C pod N2. Rastvor se tretira sa NaBH3CN (42,70 mg, 0,68 mmol) na sobnoj temperaturi i meša tokom 1 h na 50 °C. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 40% do 60% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (23,8 mg, 17,40%). ES/MS m/z 403,25 [M+H]<+>.

[3915] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[3917] Tabela 67

[3918]

[3919]

[3922] Primer 240

[3924] 4-[3-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-3-metilpirazol-1-il)azetidin-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3927]

[3930] AcOH (1,95 mg, 0,03 mmol) se dodaje kapanjem i NaBH3CN (61,14 mg, 0,97 mmol) se u delovima dodaje smeši 6-(1-(azetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila.TFA (90,00 mg, 0,32 mmol) i 4-oksopiperidin-1-karbonitrila (201,31 mg, 1,62 mmol) u MeOH (3,00 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se meša tokom 1 h na 50 °C. Reakcija se gasi sa NH4Cl (50 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (2 × 100 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 40% do 50% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (40,8 mg, 30%). ES/MS m/z 417,1 [M+H]<+>.

[3932] Primer 241

[3934] 4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)piperidin-1-karbonitril

[3935] BrCN (42,71 mg, 0,40 mmol) se u delovima dodaje mešanom rastvoru 4-metoksi-6-[1-(piperidin-4-il)pirazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.HCl (100,00 mg, 0,31 mmol) i DIEA (400,91 mg, 3,10 mmol) u DCM (5,00 ml) i smeša se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša se gasi sa H2O (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju zas. NaHCO3 (20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 ml), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom.

[3936] Talog se prečišćava reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 45% do 55% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (41,7 mg, 38,7%).

[3937] ES/MS m/z 348,25 [M+H]<+>.

[3939] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za 4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]pirazol-1-il)piperidin-1-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[3941] Tabela 68

[3943]

[3944]

[3945]

[3946]

[3947]

[3948]

[3949]

[3950]

[3951]

[3954] Primer 287

[3956] (4R)-4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il) azepan-1-karbonitril

[3959]

[3962] BrCN (22,22 mg, 0,21 mmol) u DCM (1 ml) se kapanjem dodaje mešanom rastvoru 6-[1-[(4R)-azepan-4-il]-5-metilpirazol-4-il]-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (70 mg, 0,20 mmol) i DIEA (260 mg, 2,0 mmol) u DCM (6 ml). Smeša se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi pod N2 i zatim razređuje sa DCM (50 ml). Organski slojevi se ispiraju sa zas.

[3963] NaHCO3 (vod.) (2 ×40 ml), suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Talog se prečišćuje reverznom kombinovanom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: Kolona, C18; uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3) da bi dao naslovno jedinjenje kao prljavo belu čvrstu supstancu (25,6 mg, 38%).

[3964] ES/MS m/z 376,2 [M+H]<+>.

[3965] Sledeća jedinjenja se pripremaju suštinski kako je opisano za (4R)-4-(4-[3-cijano-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)azepan-1-karbonitril, korišćenjem odgovarajućih reagensa, podešavanjem vremena reakcije da bi se utvrdio završetak reakcije i podešavanjem sistema prečišćavanja na odgovarajući način.

[3967] Tabela 69

[3969]

[3970]

[3972] Primer 297 4-[4-[3-hloro-4-[(1R)-1-(2-cijanofenil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il]piperidin-1-karbonitril

[3975]

[3978] Smeša 4-(4-[4-[(1R)-1-(2-cijanofenil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metilpirazol-1-il)piperidin-1-karbonitrila (73 mg, 0,162 mmol) i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (16 mg, 0,081 mmol) u DCM (5 ml) se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se gasi zas. vod. NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa DCM (100 ml). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim slanim rastvorom (10 ml) i zatim koncentruju in vacuo. Talog se prečišćava reverznom fleš hromatografijom: Kolona, C18; mobilna faza, uz eluciju sa 10% do 70% ACN u H2O (0,1% NH4HCO3), 254 nm da bi dao naslovno jedinjenje (60 mg, 76,37%) kao belu čvrstu supstancu (60 mg, 76%).

[3979] ES/MS m/z 486,0 [M+H]<+>.

[3981] Primer 298

[3983] 4-[4-[3-hloro-4-[2-(2,2-difluoroetilamino)-1-(5-fluoro-2-piridil)etoksi]pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]-5-metil-triazol-1-il]piperidin-1-karbonitril, izomer 2

[3986]

[3989] Rastvoru 4-(4-(3-hloro-4-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksietoksi) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-karbonitrila (150 mg, 0,302 mmol) i DIPEA (117 mg, 0,906 mmol) u DCM (1,5 ml) na -78 °C se dodaje Tf2O (111 mg, 0,392 mmol). Kupka za hlađenje se zatim menja kupkom sa zasićenim slanim rastvorom / ledom i reakcija se meša tokom 1 h na -20 °C. Zatim se rastvor 2,2-difluoroetan-1-amina (24,5 mg, 0,302 mmol) u DCM (0,5 ml) polako dodaje reakciji i kupki za hlađenje se dozvoljava da se potroši tokom noći.

[3990] Reakciona smeša se razređuje sa DCM (10 ml) i ispira sa NaHCO3 (10 ml), zasićenim slanim rastvorom (10 ml) i slojevi se odvajaju. Organski sloj se koncentruje in vacuo. Talog se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom uz eluciju sa gradijentom od 0% do 100% ACN u H2O da bi dao naslovno jedinjenje (110 mg, 65%). ES/MS m/z 560,4 [M+H]<+>.

[3992] Sledeća jedinjenja mogu da budu pripremljena suštinski kako je opisano u prethodnim postupcima.

[3994] Tabela 70

[3996]

[3997]

[3998]

[4000] Biološki testovi Sledeći testovi pokazuju da su ovde obezbeđena jedinjenja inhibitori FGFR3. Sledeći testovi pokazuju da određena ovde obezbeđena jedinjenja selektivno ciljaju FGFR3.

[4002] FGFR3 i FGFR1 enzimski test

[4004] FGFR3 protein je kupljen od kompanije Reaction Biology (kat. br.1068) i FGFR1 protein je kupljen od kompanije ThermoFisher Scientific (kat. br. PV4105). Aktivnost enzima je praćena korišćenjem KinEASE<™>-TK testnog kompleta (CisBio, kat. br.62TK0PEC) prema uputstvima proizvođača. Svi testovi su izvedeni na respektivnom KmATP za svaku kinazu u KinEASE<™>buferu za kinazu. Reakcije su izvedene u beloj polistirenskoj ploči sa 384 bunarića male zapremine (Greiner, kat. br. 784075-25).

[4006] Sprovedena je inkubacija sa FGFR3 proteinom ili FGFR1 proteinom, 125,0 nM TK-Biotin suptrata (CisBio), 7,81 nM Streptavidin-XL665 (CisBio), 0,25 x anti-fosforilata TK-Biotin-Cryptate (CisBio). Konačne koncentracije enzima su bile 0,25 nM u reakcijama od 10 uL. Titracija jedinjenja je sprovedena na polulogaritamski način u 100% dimetil sulfoksidu (DMSO) počevši sa 1 uM. Pre pokretanja reakcije adenozin trifosfatom (ATP), FGFR1 protein i jedinjenja su unapred inkubirana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i FGFR3 protein i jedinjenja su unapred inkubirana na ledu tokom 15 minuta. Reakcije su trajale 30 min na 30 °C. Ploče su ugašene dodavanjem smeše anti-TK kriptat antitela / streptavidin-XL665. Nakon 1 časa u rastvoru za zaustavljanje, ploče su očitane na Envision čitaču ploča ((Perkin Elmer) (eks. filter.320 nm i Em1665 nm/Em2615 nm)).

[4008] Odnosi su pretvoreni u procenat kontrole (POC) korišćenjem faktora emisije u merenju odnosa. Stotinu POC je utvrđeno bez korišćenja testnog jedinjenja i 0 POC je utvrđeno u prisustvu 1 uM odgovarajućeg kontrolnog inhibitora. Logistička krivulja sa 4 parametra je prilagođena POC vrednostima kao funkcija koncentracije jedinjenja i IC50 vrednost je bila tačka naznačena time što je najbolje prilagođena krivulja prelazila 50 POC.

[4010] U prethodno navedenom testu, jedinjenja iz primera 1–160, 165–275, 280, 281 i 287–298 su sva pokazala IC50 vrednosti manje od 350 nM za FGFR3.

[4011] U prethodnim testovima, jedinjenja iz primera 13, 21, 22, 24, 26, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 61, 63, 68, 75, 77, 79, 94, 99, 142, 152, 154, 155, 156, 157, 169, 170, 171, 173, 179, 183, 189, 195, 201, 208, 209, 212, 215, 222, 225, 226, 228, 233, 245, 257, 264, 274, 280, 281, 291, 292 i 297 su sva pokazala

[4012] IC50 vrednosti manje od 100 nM za FGFR3 i najmanje su 3-struko selektivnija prema FGFR3 nego prema FGFR1.

[4014] U prethodnim testovima, jedinjenja iz primera 21, 22, 24, 26, 41, 43, 45, 47, 48, 49, 51, 53, 61, 63, 68, 79, 94, 99, 152, 154, 155, 156, 157, 169, 170, 171, 173, 179, 183, 189, 195, 201, 208, 209, 212, 215, 222, 226, 228, 245, 257, 280, 281, 291, 292 i 297 su sva pokazala IC50 vrednosti manje od 50 nM za FGFR3 i najmanje su 10-struko selektivnija prema FGFR3 nego prema FGFR1.

[4017] _____________________

Claims (45)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Jedinjenje formule:

naznačeno time što

A je pirazol, triazol, tiadiazol ili oksadiazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>;

R<1>je vodonik ili C1-C3 alkil;

R<1A>je vodonik, halogen, CN ili C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH i OCH3;

X1 i X2 su nezavisno odabrani između N i C, pri čemu jedan od X1 ili X2 je N, a drugi je C;

X3 je N ili CH;

X4 je N ili C-R<9>;

Y je NH, O, sa ili veza;

Y1 je veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>, CHR<7>-CH2, CF2, CH2-CF2 ili CF2-CH2; Y2 je veza, CHR<3>, CH2-CHR<3>, CHR<3>-CH2, CF2, CH2-CF2 ili CF2-CH2; Y3 je CR<4>R<5>ili CF2;

Y4 je CR<3>R<4>ili CF2;

Z je veza, CHR<9A>, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH2, CH2-CR<4>R<4A>, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo(1.1.1)pentan, biciklo(2.1.1)heksan, azetidin, pirolidin ili piperidin;

Z1 je veza kada Z jeste veza, CR<4>R<4A>, CR<4>R<4A>-CH2, CH2-CR<4>R<4A>, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo(1.1.1)pentan, biciklo(2.1.1)heksan, azetidin, pirolidin ili piperidin ili Z1 je CH2 ili CH2-CH2 kada Z jeste CHR<9A>;

Z2 je veza, C(O), SO2 ili -NR<4>C(O);

Z3 je veza, C(O), SO2 ili -NR<4>C(O);

R<2>je C1-C5 alkil ili R<8>, pri čemu C1-C5 alkil je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN;

R<3>je vodonik, F, OH, OCH3, C1-C3 alkil, ciklopropil ili jedan R<3>je fuzionisan sa R<5>ili R<7>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2;

R<4>je vodonik ili C1-C3 alkil;

R<4A>je vodonik, halogen, OH ili C1-C3 alkil;

R<5>je vodonik, F, OH, OCH3, C1-C3 alkil, ciklopropil ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2;

R<6>je vodonik, halogen, C1-C5 alkil, CN, 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, pri čemu 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril i 5–6-člani heteroaril su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, metila, halometila, OH ili OCH3 i pri čemu C1-C5 alkil je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH i OCH3;

R<7>je vodonik, F, OH, OCH3, C1-C3 alkil ili je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2;

R<8>je 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>;

R<8A>je 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril;

R<9>je vodonik, C1-C3 alkil ili je fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2 ili CH2-CH2;

R<10>je 3–6-člani cikloalkil, 4–6-člani heterocikloalkil, 5–6-člani aril ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan ili supstituisan sa R<8A>;

R11 je C1-C4 alkil, NH2, NHC1-C3 alkil, NHC3-C5 cikloalkil ili N(C1-C3 alkil)2, pri čemu C1-C4 alkil, C1-C3 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN;

R<12>je C1-C4 alkil, C3-C5 cikloalkil, NH2, NHC1-C3 alkil, NHC3-C5 cikloalkil ili N(C1-C3 alkil)2, pri čemu C1-C4 alkil, C1-C3 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN; i

R<8>, R<10>i R<8A>su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, CN, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila i -Z3-R<12>pri čemu C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X1 je C, i X2 je N; ili X1 je N i X2 je C.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

5. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–4, naznačeno time što X3 je CH, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–5, naznačeno time što R<1A>je vodonik ili C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH i OCH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

7. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–5, naznačeno time što R<1A>je vodonik ili CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–5, naznačeno time što R<1A>je vodonik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

9. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–8, naznačeno time što R<9>je vodonik ili je fuzionisan sa R<9A>da formira CH2 ili CH2-CH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–9, naznačeno time što R<6>je CN, F, Cl, CH3, CF3 ili ciklopropil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što R<6>je CN, F ili Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

12. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–11, naznačeno time što A je pirazol ili triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što A je triazol, supstituisan sa R<1>i R<1A>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

14. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–13, naznačeno time što Z je veza, ciklobutil, biciklo(1.1.1)pentan, biciklo(2.1.1)heksan, azetidin ili piperidin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što Z je veza, ciklobutil, azetidin ili piperidin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

16. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–15, naznačeno time što R<2>je C1-C3 alkil, opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu su C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

17. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–15, naznačeno time što R<2>je odabran između:

opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu su C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što R<2>je odabran između:

opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, okso, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila, -Z2-R<11>i R<10>, pri čemu su C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između halogena, OH, OCH3, metilamina,

N,N-dimetilamina i CN, pri čemu * naznačuje tačku vezivanja za Y, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

19. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 17–18, naznačeno time što R<2>je opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana između F, OH, CN, okso, -OCH3 i -OC3 cikloalkila, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

20. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–19, naznačeno time što R<10>je 4–6-člani heterocikloalkil ili 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan sa R<8A>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

21. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–19, naznačeno time što R<10>je 5–6-člani heteroaril, opciono fuzionisan sa R<8A>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

22. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–21, naznačeno time što R<10>i R<8A>su opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, CN, -OC1-C4 alkila, -OC3-C5 cikloalkila i -Z3-R<12>pri čemu su C1-C4 alkil i C3-C5 cikloalkil opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između halogena, OH, OCH3, metilamina, N,N-dimetilamina i CN, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

23. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–21, naznačeno time što R<10>i R<8A>su opciono supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -C(O)NH2 i -S(O)2CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

24. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–23, naznačeno time što Y1 je veza, CHR<7>, CH2-CHR<7>ili CHR<7>-CH2, pri čemu R<7>je odabran između vodonika, F, OH i CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

25. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–24, naznačeno time što Y2 je veza, CHR<3>, CH2-CHR<3>ili CHR<3>-CH2, pri čemu R<3>je odabran između vodonika, F, OH i CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

26. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–25, naznačeno time što Y3 je CR<4>R<5>ili CF2 pri čemu R<4>je vodonik ili CH3 i R<5>je vodonik, F, OH ili CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

27. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–25, naznačeno time što Y3 je CR<4>R<5>pri čemu R<4>je vodonik i R<5>je fuzionisan sa jednim R<3>da bi formirao CH2, CH2-CH2 ili CH2OCH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

28. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–27, naznačeno time što Y4 je CR<3>R<4>ili CF2 pri čemu R<4>je vodonik ili CH3 i R<3>je vodonik, F, OH ili CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

29. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–28, naznačeno time što R<1>je metil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

30. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–29, naznačeno time što Y je NH ili O, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time što Y je O, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

32. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–31, naznačeno time što R<6>je CN ili Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 32, naznačeno time što R<6>je CN, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 32, naznačeno time što R<6>je Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

35. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–34, naznačeno time što Z je veza, azetidin ili piperidin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

36. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–35, naznačeno time što Z1 je veza, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

37. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–34, naznačeno time što Z je CHR<9A>, Z1 je CH2 i R<9>je fuzionisan sa R<9A>da bi formirao CH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

38. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano iz grupe koja se sastoji od:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

39. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom patentnom zahtevu 1–37 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.

40. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom patentnom zahtevu 1–38, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.

41. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom patentnom zahtevu 1–38, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju sistemske skleroze, fibroze, plućne fibroze, ahondroplazije, tanatoforične displazije, teške ahondroplazije sa kašnjenjem u razvoju i acanthosis nigricans (SADDAN), Muenkeovog sindroma ili kancera.

42. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 41, naznačenu time što je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, invazivnog duktalnog kancera dojke, invazivnog lobularnog kancera dojke, kancera pluća, kancera ne malih ćelija pluća, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, kancera malih ćelija pluća, urotelijalnog kancera, kancera mokraćne bešike, urotelijalnog kancera mokraćne bešike, nemišićno invazivnog kancera mokraćne bešike, mišićno invazivnog kancera mokraćne bešike, kancera gornjeg urinarnog trakta, urotelijalnog kancera gornjeg urinarnog trakta, kancera uretre, gastričnog kancera, kancera pankreasa, kancera prostate, kolorektalnog kancera, multiple mijeloma, kancera jetre, melanoma, kutenoznog melanoma, kancera glave i vrata, oralnog kancera, kancera štitne žlezde, kancera bubrega, kancera bubrežne karlice, glioblastoma, kancera endometrijuma, kancera grlića materice, kancera jajnika i kancera testisa.

43. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera prema patentnom zahtevu 41, naznačeno time što je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, invazivnog duktalnog kancera, invazivnog lobularnog kancera, kancera pluća, kancera ne malih ćelija pluća, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, kancera malih ćelija pluća, urotelijalnog kancera, kancera mokraćne bešike, urotelijalnog kancera mokraćne bešike, nemišićno invazivnog kancera mokraćne bešike, mišićno invazivnog kancera mokraćne bešike, kancera gornjeg urinarnog trakta, urotelijalnog kancera gornjeg urinarnog trakta i glioblastoma.

44. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 41, naznačeno time što je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od kancera mokraćne bešike, urotelijalnog kancera mokraćne bešike, nemišićno invazivnog kancera mokraćne bešike i mišićno invazivnog kancera mokraćne bešike.

45. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera prema bilo kom patentnom zahtevu 41–44, naznačeno time što je kancer FGFR3-povezani kancer.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd