CN117120439A

CN117120439A - Fgfr3抑制剂化合物

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Publication number: CN117120439A
Application number: CN202280019076.1A
Authority: CN
Inventors: A·D·亚伯拉罕; D·D·布梅; K·R·康德罗斯基; A·K·迪尔格; R·A·哈兹利特; T·S·克彻; A·T·梅特卡夫; K·B·乌尔卡兰; S·M·沃尔斯
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2021-03-04
Filing date: 2022-03-03
Publication date: 2023-11-24
Also published as: JP7480438B2; CR20230427A; CO2023011623A2; US11878976B2; AR125588A1; WO2022187443A1; TW202402754A; CA3210594A1; EP4301468A1; AU2022229380A1; PE20231563A1; BR112023015519A2; IL304886A; KR20230130170A; TWI820622B; TW202300491A; US20230095122A1; JP2023554598A; ECSP23066654A; DOP2023000176A

Abstract

本发明提供了用于治疗系统性硬化症、纤维化(例如肺纤维化)、软骨发育不全、致死性发育不全(例如I型)、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症的下式的化合物：

Description

FGFR3抑制剂化合物

背景

成纤维细胞生长因子(FGF)已经被认为是许多生理学过程(诸如在发育过程中的形态发生、纤维化和血管生成)的重要介质。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由五个成员组成，其中四个(FGFR 1-4)是由细胞外免疫球蛋白(Ig)-样结构域、疏水跨膜区域和含有酪氨酸激酶结构域的细胞质部分组成的糖蛋白。FGF结合导致FGFR二聚化、接着是受体自磷酸化以及下游信号传递途径的活化。受体活化足以募集和活化特定的下游信号传递配偶体，它们参与诸如细胞生长、细胞代谢和细胞存活等多种过程的调节。因此，FGF/FGFR信号传递途径对肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成至关重要的的许多生物学过程具有多效性作用。

概述

本文提供了下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中A、X₁、X₂、X₃、X₄、Y、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z、Z₁、R²和R⁶如本文中定义。

本文提供了下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中A、X₁、X₂、Y、Y₁、Y₂、Z、Z₁、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁹如本文中定义。

本文提供了下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中A、X₁、X₂、Y、Y₁、Y₂、Z’、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文中定义。

本文提供了药物组合物，其包含式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本文提供了使用式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、及其药物组合物治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或增殖性障碍诸如癌症、特别是治疗FGFR3-相关的癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文提供了用在疗法中的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本文进一步提供了用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症、特别是用于治疗FGFR3-相关的癌症的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症、特别是用于治疗FGFR3-相关的癌症。

描述

本文提供了据信具有用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征、增殖性障碍诸如癌症和特别是用于治疗FGFR3-相关的癌症的临床应用的化合物。

与某些先前已知的FGFR抑制剂相比，本文提供的某些化合物具有优异的FGFR3效能。与某些先前已知的FGFR抑制剂相比，本文提供的某些化合物对FGFR3具有优于FGFR1的选择性，从而降低由FGFR1抑制引起的潜在剂量限制毒性(例如高磷血症)。

本文提供的化合物具有式：

其中

A是吡唑、三唑、噻二唑或噁二唑，其被R¹和R^1A取代；

R¹是氢或C₁-C₃烷基；

R^1A是氢、卤素、CN或任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述取代基独立地选自卤素、OH和OCH₃；

X₁和X₂独立地选自N和C，其中当X₁或X₂之一是N时，另一个是C；

X₃是N或CH；

X₄是N或C-R⁹；

Y是NH、O、S或键；

Y₁是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷、CHR⁷-CH₂、CF₂、CH₂-CF₂或CF₂-CH₂；

Y₂是键、CHR³、CH₂-CHR³、CHR³-CH₂、CF₂、CH₂-CF₂或CF₂-CH₂；

Y₃是CR⁴R⁵或CF₂；

Y₄是CR³R⁴或CF₂；

Z是键、CHR^9A、CR⁴R^4A、CR⁴R^4A-CH₂、CH₂-CR⁴R^4A、环丁基、环戊基、环己基、二环(1.1.1)戊烷、二环(2.1.1)己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；

当Z是键、CR⁴R^4A、CR⁴R^4A-CH₂、CH₂-CR⁴R^4A、环丁基、环戊基、环己基、二环(1.1.1)戊烷、二环(2.1.1)己烷、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶时，Z₁是键，或者当Z是CHR^9A时，Z₁是CH₂或CH₂-CH₂；

Z₂是键、C(O)、SO₂或-NR⁴C(O)；

Z₃是键、C(O)、SO₂或-NR⁴C(O)；

R²是C₁-C₅烷基或R⁸，其中C₁-C₅烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；

R³是氢、F、OH、OCH₃、C₁-C₃烷基、环丙基，或一个R³与R⁵或R⁷稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R^4A是氢、卤素、OH或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢、F、OH、OCH₃、C₁-C₃烷基、环丙基，或与一个R³稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂；

R⁶是氢、卤素、C₁-C₅烷基、CN、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元芳基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、卤代甲基、OH或OCH₃，且其中C₁-C₅烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和OCH₃；

R⁷是氢、F、OH、OCH₃、C₁-C₃烷基，或与一个R³稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂；

R⁸是3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合或被R^8A取代；

R^8A是3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；

R⁹是氢、C₁-C₃烷基，或与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R¹⁰是3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合或被R^8A取代；

R₁₁是C₁-C₄烷基、NH₂、NHC₁-C₃烷基、NHC₃-C₅环烷基或N(C₁-C₃烷基)₂，其中C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；

R¹²是C₁-C₄烷基、C₃-C₅环烷基、NH₂、NHC₁-C₃烷基、NHC₃-C₅环烷基或N(C₁-C₃烷基)₂，其中C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；且

R⁸、R¹⁰和R^8A任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基和-Z₃-R¹²，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；

或其药学上可接受的盐；和具有式：

或其药学上可接受的盐。在式(II)中，

Z是键、CHR^9A、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；

当Z是键、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶时，Z₁是键，或者当Z是CHR^9A时，Z₁是CH₂或CH₂-CH₂；且

R⁹是氢或与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

在式(III)中，

X₁和X₂独立地选自N和C，其中当X₁或X₂之一是N时，另一个是C；和

Z’是键、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。

在式(II)和(III)中，

A是吡唑、三唑、噻二唑或噁二唑、任选地被R¹取代；

R¹是C₁-C₃烷基；

Y是NH、O或键；

Y₁是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷或CHR⁷-CH₂；

Y₂是键、CH₂、CF₂、CHR³、CH₂-CHR³或CHR³-CH₂；

R²是C₁-C₅烷基或R⁸，其中C₁-C₅烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；

R³是氢、C₁-C₃烷基，或一个R³与R⁵或R⁷稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢，或与一个R³稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁶是氢、CH₃、CN、Cl或F；

R⁷是氢，或与一个R³稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁸是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合；

R^8A是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；

R¹⁰是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合或被R^8A取代；且

R⁸、R¹⁰和R^8A任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、甲基、卤代甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、甲基胺、S(O)₂CH₃、C(O)NH₂、N，N-二甲基胺和C(O)N，N-二甲基胺。

在式(I)、(II)或(III)的化合物中，X₁可以是C，且X₂可以是N；或X1可以是N，且X₂可以是C。

在式(I)、(II)或(III)的化合物中，X₁可以是C，且X₂可以是N，从而形成：

其中*指示在式(I)、(II)或(III)中与A的连接点。

在式(I)、(II)或(III)的化合物中，X₁可以是N，且X₂可以是C，从而形成：

其中*指示在式(I)、(II)或(III)中与A的连接点。

本文使用的具体化学命名惯例旨在为化学领域的技术人员所熟悉。一些术语是为更加清楚而专门定义。

本文中使用的术语“烷基”表示可以是直链或支链的烃链，其含有指定数目的碳原子。例如，本文中使用的术语“C₁-C₅烷基”表示具有一、二、三、四或五个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。C₁-C₅烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基和新戊基。C₁-C₄烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2-甲基-2-丙基。C₁-C₃烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或异丙基。

本文中使用的术语“环烷基”是指含有指定数目的碳原子的饱和环状烃基。例如，本文中使用的术语“3-6元环烷基”表示具有三、四、五或六个碳原子的饱和环状烃基。3-6元环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文中使用的术语“杂环烷基”是指含有指定数目的选自C(O)_0-1、N、O和S(O)_0-2的原子的饱和环状基团。例如，本文中使用的术语“5-6元杂环烷基”表示具有五或六个环原子的饱和环状环系统，所述环原子中的一、二或三个选自N、O和S(O)_0-2，其余为C(O)_0-1。4-6元杂环烷基基团的例子包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、二氧杂环己烷基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基(oxozolid-2-onyl)和异噻唑烷-2-酮基(isothiazolid-2-onyl)。5-6元杂环烷基基团的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、二氧杂环己烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基和异噻唑烷-2-酮基。

本文中使用的术语“芳基”表示具有指定数目的碳原子的芳族环状烃基。例如，本文中使用的术语“5-6元芳基”表示具有五或六个碳原子的芳族环状烃基。5-6元芳基的例子包括环戊二烯基和苯基。

本文中使用的术语“杂芳基”表示具有指定数目的选自C、N、O和S的原子的芳族环状基团。例如，本文中使用的术语“5-6元杂芳基”表示具有五或六个环原子的芳族环状基团，所述环原子中的一、二或三个选自N、O和S，其余为C。5-6元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基。6元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。

本文中使用的术语“卤素”或“卤代”表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)和I(碘)。

本文中使用的术语“卤代甲基”表示-CH₃，其中一个或多个氢原子被独立地选择的卤素替换。

本文中使用的术语“氧代”表示用O替换CH₂以形成C(O)。

本文中使用的术语“N(C₁-C₃烷基)₂”允许独立选择每个C₁-C₃烷基取代基，例如，N可以被甲基和乙基取代。

本文中使用的取代基-NR⁴C(O)通过N连接至R²。

还提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A是吡唑、三唑、噻二唑或噁二唑，其任选地被R¹取代；

R¹是C₁-C₃烷基；

X_1A和X_2A独立地选自N和CH，其中当X_1A或X_2A之一是N时，另一个是CH；

Y是NH、O或键；

Y₁是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷或CHR⁷-CH₂；

Y₂是键、CH₂、CF₂、CHR³、CH₂-CHR³或CHR³-CH₂；

Z是键、CHR^9A、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；

当Z是键、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶时，Z₁是键，或者当Z是CHR^9A时，Z₁是CH₂或CH₂-CH₂；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢，或与一个R³稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁶是氢、CH₃、CN、Cl或F；

R⁷是氢，或与一个R³稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁸是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合或被R^8A取代；

R^8A是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；

R⁹是氢或与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

在式(IIA)的化合物中，X_1A可以是CH，且X_2A可以是N，从而形成：

其中*指示在式(IIA)中与A的连接点，从而形成下式的化合物：

在式(IIA)的化合物中，X_1A可以是N，且X_2A可以是CH，从而形成：

其中*指示在式(IIA)中与A的连接点，从而形成下式的化合物：

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑、1，2，4三唑、1，2，3噻二唑、1，2，4噻二唑、1，2，5噻二唑、1，3，4噻二唑、1，2，3噁二唑、1，2，4噁二唑、1，2，5噁二唑或1，3，4噁二唑，其被R¹和R^1A取代。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是C₁-C₃烷基。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是CH₃。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑、1，2，4三唑、1，2，3噻二唑、1，2，4噻二唑、1，2，5噻二唑、1，3，4噻二唑、1，2，3噁二唑、1，2，4噁二唑、1，2，5噁二唑或1，3，4噁二唑，其任选地被R¹取代。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其任选地被R¹取代。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被CH₃取代。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)、(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；且R¹可以是C₁-C₃烷基。

在式(I)的化合物中，Z可以是CHR^9A、环丁基、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。

在式(I)的化合物中，Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。

在式(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是键、

其中*指示在式(II)或(IIA)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是：

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以选自CH₂或CH₂-CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以是CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以是CH₂-CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以选自CH₂或CH₂-CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以选自CH₂或CH₂-CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂-CH₂。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以是CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以是CH₂-CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂-CH₂。

在式(III)的化合物中，Z’可以是：

其中**指示在式(III)中与A的连接点且*指示来自Z’的其它连接点。

在式(III)的化合物中，Z’可以是：

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是键。

在式(III)的化合物中，Z’可以是键。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，Z₁可以是键。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，Y可以是NH或O。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，Y可以是O。

在式(I)的化合物中，Y₁可以是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷或CHR⁷-CH₂，其中R⁷选自氢、F、OH和CH₃；且Y₂可以是键、CHR³、CH₂-CHR³或CHR³-CH₂，其中R³选自氢、F、OH和CH₃。

在式(I)的化合物中，Y₁可以是键或CHR⁷，其中R⁷是氢、F、OH或CH₃；且Y₂可以是键或CHR³，其中R³是氢、F、OH或CH₃。

在式(I)的化合物中，Y₁可以是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷或CHR⁷-CH₂，其中R⁷是氢、F、OH或CH₃；且Y₂可以是键、CHR³、CH₂-CHR³或CHR³-CH₂，其中R³是氢、F、OH或CH₃，从而形成：

/>

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点。

在式(I)的化合物中，Y₁可以是键或CHR⁷，其中R⁷是氢、F、OH或CH₃；且Y₂可以是键或CHR³，其中R³是氢、F、OH或CH₃，从而形成：

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；且Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂，从而形成：

其中*指示在式(II)或(IIA)中与Z₁或者在式(III)中与Z’的连接点。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；且Y₂可以是键、CH₂或CF₂，从而形成：

在式(I)的化合物中，R^1A可以是氢或任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述取代基独立地选自卤素、OH和OCH₃。

在式(I)的化合物中，R^1A可以是氢或CH₃。

在式(I)的化合物中，R^1A可以是氢。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹可以是甲基、乙基或丙基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹可以是甲基。

在式(I)的化合物中，R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN。

在式(I)的化合物中，R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰。

在式(I)的化合物中，R²可以是：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN，其中*指示在式(I)中与Y的连接点。

在式(I)的化合物中，R²可以是：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰，其中*指示在式(I)中与Y的连接点。

在式(I)的化合物中，R²可以是：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃和-OC₃环烷基和R¹⁰，其中*指示在式(I)中与Y的连接点。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是C₁-C₂烷基，其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是：

其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CF₃和甲氧基，其中*指示在式(II)、(IIA)或(III)中与Y的连接点。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R²可以是：

在式(I)的化合物中，Y₃可以是CR⁴R⁵或CF₂，其中R⁴是氢或CH₃且R⁵是氢、F、OH或CH₃；且Y₄是CR³R⁴或CF₂，其中R⁴是氢或CH₃，且R³是氢、F、OH或CH₃。

在式(I)的化合物中，Y₃可以是CR⁴R⁵，其中R⁴是氢且R⁵与一个R³稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂；且Y₄是CR³R⁴，其中R⁴是氢，且R³与R⁵稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂。

在式(I)的化合物中，Y₃可以是CR⁴R⁵，其中R⁴是氢且R⁵与一个R³稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂；且Y₄是CR³R⁴，其中R⁴是氢，且R³与R⁵稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂，从而形成：

/>

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点。

在式(I)的化合物中，X₄可以是N或C-R⁹，其中R⁹是氢或CH₃。

在式(I)的化合物中，X₄可以是C-R⁹，其中R⁹与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；且Z₁是CH₂或CH₂-CH₂。

在式(I)的化合物中，X₄可以是N或CH。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R³可以是氢、C₁-C₃烷基，或与R⁵稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R³可以是氢、C₁-C₂烷基，或与R⁵稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R³可以是氢或甲基。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁴可以是氢或C₁-C₂烷基。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁴可以是氢或甲基。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R³和R⁴可以是氢。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁵可以是氢。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁵可以与一个R³稠合以形成CH₂-CH₂。

在式(I)的化合物中，R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基。

在式(I)的化合物中，R⁶可以是CN、F或Cl。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁶可以是CN或Cl。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁶可以是CN。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁷可以是氢。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁷可以与一个R³稠合以形成CH₂。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁸可以是5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合或被R^8A取代。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁸可以是5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁸可以是环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁸可以是环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁸可以是环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其与R^8A稠合，其中R^8A可以是苯基或6元杂芳基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁹可以是氢。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、二氧杂环己烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基、异噻唑烷-2-酮基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，其任选地与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、二氧杂环己烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基、异噻唑烷-2-酮基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环丙基、环丁基、苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，其与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基，其与R^8A稠合。

在式(I、(II)、(IIA)或(III)的化合物中、R¹⁰可以是环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基，其与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是环戊基、环己基、苯基或吡啶基，其与R^8A稠合。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是苯基或吡啶基，其与R^8A稠合，其中R^8A可以是5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是苯基或吡啶基，其与R^8A稠合，其中R^8A可以是吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基、异噻唑烷-2-酮基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是苯基或吡啶基，其与R^8A稠合，其中R^8A可以是四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基、异噻唑烷-2-酮基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R¹⁰可以是苯基或吡啶基，其与R^8A稠合，其中R^8A可以是四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷-2-酮基或异噻唑烷-2-酮基。

在式(I)、(II)或(IIA)的化合物中，在Z和Z₁都是键的情况下，它们一起形成单键。

在式(I)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以是CH₂，X₄可以是C-R⁹，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂，从而形成：

其中*指示与A的连接点。

在式(II)或(IIA)的化合物中，Z可以是CHR^9A，Z₁可以是CH₂，且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH₂，从而形成：

其中*指示与A的连接点。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁵可以与一个R³稠合以形成CH₂-CH₂，例如形成：

/>

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点或在式(II)、(IIA)或(III)中与Z’的连接点。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，R⁸可以是环戊基，其与R^8A稠合，其中R^8A可以是吡啶基，例如形成：

其中*指示与Y的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；且Y可以是NH或O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是C₁-C₃烷基；且Y可以是NH或O。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；且Y可以是NH或O。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)、(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R¹可以是C₁-C₃烷基；且Y可以是NH或O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；且Y可以是O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是C₁-C₃烷基；且Y可以是O。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；且Y可以是O。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)、(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R¹可以是C₁-C₃烷基；且Y可以是O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；且R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是C₁-C₃烷基；且R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；且R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；且R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；且R⁶可以是CN或Cl。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)、(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R¹可以是C₁-C₃烷基；且R⁶可以是CN或Cl。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；且Y可以是NH或O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是C₁-C₃烷基；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；且Y可以是NH或O。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；且Y可以是NH或O。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；且Y可以是NH或O。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；R⁶可以是CN或Cl；且Y可以是NH或O。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)、(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R¹可以是C₁-C₃烷基；R⁶可以是CN或Cl；且Y可以是NH或O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；且Y可以是O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代，其中R^1A是氢且R¹是C₁-C₃烷基；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；且Y可以是O。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；且Y可以是O。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；且Y可以是O。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；R⁶可以是CN或Cl；且Y可以是O。

在式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)、(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R¹可以是C₁-C₃烷基；R⁶可以是CN或Cl；且Y可以是O。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；且R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；且R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；Y可以是NH或O；且R²可以是：

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；且R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；且R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；Y可以是NH或O；且R²可以是：

在式(I)的化合物中，A可以是：

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；且R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；且R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；且R²可以是：

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；且R²可以是：

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-0C₁-C₄烷基、-0C₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N--二甲基胺和CN，其中*指示在式(I)中与Y的连接点；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰，其中*指示在式(I)中与Y的连接点；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；R⁶可以是CN、F、Cl或CF₃；Y可以是NH或O；R²可以是：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N--二甲基胺和CN，其中*指示在式(I)中与Y的连接点；且Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN；Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z₁的连接点且**指示与A的连接点；Y₁可以是键或CHR⁷，其中R⁷是氢、F、OH或CH₃；且Y₂可以是键或CHR³，其中R³是氢、F、OH或CH₃。

在式(I)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹和R^1A取代；R⁶可以是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；Y可以是NH或O；R²可以是C₁-C₄烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰；Z可以是键、

在式(I)的化合物中，A可以是：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃、-OC₃环烷基和R¹⁰，其中*指示在式(I)中与Y的连接点；Z可以是键、

其中*指示在式(I)中与Z1的连接点且**指示与A的连接点；Y₁可以是键或CHR⁷，其中R⁷是氢、F、OH或CH₃；且Y₂可以是键或CHR³，其中R³是氢、F、OH或CH₃。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；且Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂。

在式(II)、(IIA)或(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(II)、(IIA)或(III)中与Z或Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；且Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂。

在式(II)或(IIA)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂；Z可以是CHR^9A；Z₁可以是CH₂；且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH，。

在式(II)或(IIA)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(II)或(IIA)中与Z的连接点且**指示来自A的其它连接点；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；且Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂；Z可以是CHR^9A；Z₁可以是CH₂；且R⁹可以与R^9A稠合以形成CH，。

在式(III)的化合物中，A可以是吡唑、1，2，3三唑或1，2，4三唑，其被R¹取代；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂；且Z’可以是：

其中**指示与A的连接点且*指示来自Z’的其它连接点。

在式(III)的化合物中，A可以是：

其中*指示在式(I)中与Z’的连接点且**指示来自A的其它连接点；Y可以是O；R⁶可以是CN或Cl；R²可以是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰；Y₁可以是键、CH₂或CH₂-CH₂；且Y₂可以是键、CH₂、CF₂或CH₂-CH₂；且Z’可以是：

其中**指示与A的连接点且*指示来自Z’的其它连接点。

在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，

其中在*位置处的键如下所表示：

例如，对于下式的化合物：

如果在*位置处的键如下所表示：则形成化合物：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐，其中在*位置处的键如下所表示：

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

/>

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，存在于所述化合物中或者在所述化合物内的特定基团或部分中的任何或所有氢可以被氘或氚替代。因此，烷基的陈述包括氘代烷基，其中一个至存在的最大数目的氢可以被氘替代。例如，乙基表示C₂H₅或其中1至5个氢被氘替代的C₂H₅，诸如在C₂D_xH_5-x中。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物可以形成药学上可接受的盐。本文提供的实施例可以形成药学上可接受的盐。意图包括这样的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的(参见，例如，P.Stahl，等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，第2次修订版(Wiley-VCH，2011)；S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts，”Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月)。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。更具体地，本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以配制为药物组合物。这样的药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的(参见，例如，Remington：The Science and Practiceof Pharmacy(A.Gennaro，等人，编，第21版，Mack Publishing Co.，2005))。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和它们的药物组合物可以通过多种途径施用。这样的施用途径包括口服和静脉内。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其它治疗剂组合。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以是用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症的药物组合物中的组分，所述组合物含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，并任选地含有一种或多种另外的治疗剂。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以是用于治疗癌症的药物组合物中的组分，所述组合物含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，并任选地含有一种或多种另外的治疗剂。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其它治疗剂组合用于同时、分开或依次施用。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和它们的药物组合物可以用在本文描述的方法中。

本文提供的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐通常在宽剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常落在约0.5至约100mg/kg体重的范围内。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能采用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，并且因此上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。应该理解，化合物的实际施用量将由医师考虑到有关情况来确定，所述情况包括要治疗的病症、所选择的施用途径、施用的一种或多种实际化合物、个体患者的年龄、重量和应答、以及患者的症状的严重程度。

式(I)、(II)、(IIA)或(III)的某些化合物或其药学上可接受的盐选择性地靶向FGFR3。例如，相对于另一种FGFR，式(I)、(II)、(IIA)或(III)的某些化合物或其药学上可接受的盐选择性地靶向FGFR3。例如，相对于FGFR1，式(I)、(II)、(IIA)或(III)的某些化合物或其药学上可接受的盐选择性地靶向FGFR3。例如，式(I)、(II)、(IIA)或(III)的某些化合物或其药学上可接受的盐对FGFR3的选择性是对FGFR1的至少约3倍(例如至少约4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、15-、20-、30-、40-、50倍或更多)。

本文中使用的术语化合物的“选择性”表示与第二靶标相比对第一靶标具有更有效的活性的化合物。通过本领域已知的任何方法，可以计算选择性倍数。例如，通过将化合物对第二靶标(例如，FGFR1)的IC₅₀值除以相同化合物对第一靶标(例如，FGFR3)的IC₅₀值，可以计算选择性倍数。通过本领域已知的任何方法，可以确定IC₅₀值。例如，可以如在以下测定中所述确定IC₅₀值。

本文中使用的术语“癌症”表示或描述了通常以失调的细胞增殖为特征的患者中的生理状况。在该定义中包括良性的和恶性的癌症。

本文中使用的术语“FGFR3-相关的癌症”表示这样的癌症：其与FGFR3基因、FGFR3激酶蛋白、或它们中的任一种的表达或活性或水平相关的调节异常相关，或者具有这样的调节异常。本文描述了FGFR3-相关的癌症的非限制性例子。本文中使用的“FGFR3-相关的癌症”包括但不限于乳腺癌(例如侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌)、泌尿道上皮癌、膀胱癌(例如泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌)、上尿路癌(例如泌尿道上皮上尿路癌)、尿道癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤(例如皮肤黑素瘤)、头颈癌(例如口腔癌)、甲状腺癌、肾癌(例如肾盂癌)、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌。

本文中使用的术语“治疗”(“treating”或“treatment”)表示抑制、减慢、终止或逆转现有症状、病症或障碍的进展或严重程度。

本文中使用的术语“患者”表示哺乳动物，特别是人。

本文提供了用于疗法中的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文提供了用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文提供了用于治疗癌症的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文提供了式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症。

本文提供了式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。

本文提供了治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在本文提供的方法和用途中，所述癌症选自乳腺癌(例如侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌)、泌尿道上皮癌、膀胱癌(例如泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌)、上尿路癌(例如泌尿道上皮上尿路癌)、尿道癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤(例如皮肤黑素瘤)、头颈癌(例如口腔癌)、甲状腺癌、肾癌(例如肾盂癌)、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌。具体地，所述癌症选自乳腺癌(例如侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌)、泌尿道上皮癌、膀胱癌(例如泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌)、上尿路癌(例如泌尿道上皮上尿路癌)、尿道癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、黑素瘤(例如皮肤黑素瘤)、肾癌(例如肾盂癌)、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和卵巢癌。更具体地，所述癌症选自乳腺癌(例如侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌)、泌尿道上皮癌、膀胱癌(例如泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌)、上尿路癌(例如泌尿道上皮上尿路癌)和胶质母细胞瘤。最具体地，所述癌症是膀胱癌(例如泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌)。

可以如以下制备和实施例中所示来制备本文提供的化合物。

某些缩写定义如下：“ACN”表示乙腈；“AcOH”表示乙酸；“Ac2O”表示乙酸酐；“aq.”表示水性的；“AIBN”表示偶氮二异丁腈；“BINAP”表示2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘；“Pd(DtBPF)Cl₂”表示[1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺；“n-BuOH”表示正丁基醇或正丁醇；“BOC”表示叔丁基氧基羰基；“Boc₂O”表示二碳酸二叔丁酯；“BuLi”表示丁基锂；“CuSO₄5H₂O”表示硫酸铜五水合物；‘CsF”表示氟化铯；“F-TEDA”表示1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；“CuI”表示碘化亚铜；“DMP”表示戴斯-马丁过碘烷；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“DCM”表示二氯甲烷(dichloromethane或methylenechloride)；“DMEA”表示二甲基乙胺；“NDM”表示1-十二烷硫醇；“DEA”表示二乙醇胺；“DEAD”表示偶氮二甲酸二乙酯；“DIAD”表示偶氮二甲酸二异丙酯；“DIEA”或“DIPEA”表示N，N-二异丙基乙胺；“DMA”表示N，N-二甲基苯胺；“DMAP”表示4-二甲基氨基吡啶；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DPPA”表示叠氮磷酸二苯酯；“EAA”表示乙酰乙酸乙酯；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“FA”表示甲酸；“hr”表示小时；“i-PrMgCl”表示异丙基氯化镁；“IPA”表示异丙基胺；“T3P”表示丙基膦酸酸酐；“KOAc”表示乙酸钾；“LiBH₄”表示硼氢化锂；“LDA”表示二异丙基氨基锂；“MsCl”表示甲磺酰氯；“MTBE”表示甲基叔丁基醚；“NCS”表示N-氯代琥珀酰亚胺；“NIS”表示N-碘代琥珀酰亚胺；‘MeMgBr”表示甲基溴化镁；“NMP”表示N-甲基-2-吡咯烷酮；“-OAc”表示乙酸根；“-OMs”表示甲烷磺酸根，也被称作甲磺酸根；“min”或“min.”表示分钟；“N₂”表示氮气；“sat.”或“sat’d”表示饱和的；“soln.”表示溶液；“-OTf”表示三氟甲磺酸根，也被称作三氟甲基磺酸根；“PCy₃”表示三环己基膦；“Pd(AcO)₂”表示乙酸钯(II)；“Pd(dba)₂”表示双(二亚苄基丙酮)钯(0)；“Pd₂(dba)₃”表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；“Pd2(dba)₃.CHCl₃”表示三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加成物；“Pd(dppf)Cl₂”表示[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；“Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂”表示1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物；“PE”表示石油醚；“K₃PO₄”表示磷酸钾；“RT”表示室温；“PPh₃”表示三苯基膦；“Pd(PPh₃)₄”表示四(三苯基膦)钯(0)；“Ph”表示苯基；“NaH”表示氢化钠；“TBAF”表示四正丁基氟化铵；“TEA”表示三乙胺；“TFA”表示三氟乙酸；“Tf₂O”表示三氟甲磺酸酐；“THF”表示四氢呋喃；“TsCl”表示4-甲苯磺酰氯；“TMSCF₃”表示(三氟甲基)三甲基硅烷；“TMSOTf”表示三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；“(CF₃SO₂)₂O”表示三氟甲烷磺酸酐；“t_(R)”表示保留时间；“Xantphos”表示4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨；“X-Phos”表示2-二环己基膦基-2，4，6-三异丙基联苯；“XPhos Pd G2”表示氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯(II)；且“XPhos Pd G₄”表示CAS#1599466-81-5；“ZnCl₂”表示氯化锌。

为了清楚起见，在以下方案中留下某些立体化学中心未具体指明并且消除了某些取代基，但无意以任何方式限制所述方案的教导。此外，本领域普通技术人员在本发明的化合物的合成中的任何方便点，通过诸如选择性结晶技术或手性色谱等方法，可以分离或拆分单独的异构体、对映异构体和非对映异构体(参见例如，J.Jacques，等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981，以及E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，Wiley-Interscience，1994)。命名“异构体1”和“异构体2”分别表示在本文描述的条件下首先和第二从手性色谱洗脱的化合物，且如果在合成中首先开始手性色谱，相同的命名适用于随后的中间体和实施例。当在制备中进行超过一次手性色谱时，提供“A”和“B”的进一步命名，其中“A”表示首先洗脱的化合物，且“B”表示第二洗脱的化合物。例如，“异构体2A”表示从之前命名为“异构体2”的化合物的手性色谱中首先洗脱的化合物。此外，在以下方案中描述的中间体含有许多氮或氧保护基团。所述可变保护基团在每次出现时可以相同或不同，取决于特定反应条件和要进行的特定转化。保护和脱保护条件是技术人员众所周知的，并且描述于文献中(参见例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，John Wiley and Sons，Inc.2007)。

在以下方案中，除非另外指出，否则所有取代基如前面所定义。“PG”表示针对氨基基团开发的保护基团，诸如氨基甲酸酯和酰胺，一个例子是BOC保护基团。这样的保护基团是本领域熟知和理解的。试剂和起始材料通常是本领域普通技术人员容易得到的。其它可以通过有机化学和杂环化学的标准技术来制备，所述标准技术类似于已知的结构上类似的化合物的合成以及在随后的制备和实施例中描述的程序，包括任何新程序。在本说明书中意图包括可用于合成式(I)、(II)、(IIA)或(III)的化合物的中间体和方法。

方案1

方案1描绘了化合物(4)和(8)的制备，其通过不同途径产生化合物13，并将进一步加工为式(I)。本领域技术人员将认识到，醇(1)可以与甲磺酰氯反应以提供甲磺酸酯(2)，它可以进一步与(3)反应以提供(4)。用LDA和合适的烷化剂处理化合物(4)可以得到化合物(8)。可替换地，本领域技术人员可以从化合物(3)(即被取代的溴化物(3))开始，其当与甲磺酸酯(2)反应时直接得到化合物(8)。

也可以通过方案1所示的替代途径合成化合物(8)。另外，熟练的技术人员将理解，醇(1)可以在Mitsunobu条件下反应以提供叠氮化物(5)。叠氮化物(5)可以与β-酮酯缩合以提供三唑酯(6)，其可以经历皂化以提供羧酸(7)。在碱存在下用溴处理羧酸(7)，得到化合物(8)。

方案1进一步描述了化合物(12)和(13)的制备，其将被进一步加工为式(I)。熟练的技术人员将认识到，可以将化合物(4)和(8)脱保护以产生(9)和(11)，当与三氟甲基磺酸酯(10)反应时，产生(12)和(13)的溴化物化合物。化合物(12)可以进一步烷基化以产生化合物(13)。熟练的技术人员将理解，酮化合物可以替换(10)的三氟甲基磺酸酯化合物。可替换地，在还原胺化条件使化合物(9)或(11)与适当的酮反应，也可以提供化合物(12)或(13)。

方案2

方案2描绘了化合物(12)和(13)的另一种制备方法，所述化合物将被进一步加工为式(I)。本领域技术人员将认识到，醇(14)可以与甲磺酰氯反应以提供甲磺酸酯(15)，它可以进一步与化合物(3)反应以提供(12)。化合物(12)可以进一步烷基化以提供化合物(13)。可替换地，被取代的化合物(3)可以与(15)反应以直接得到化合物(13)。

另外，也可以从方案2中所示的替代途径合成化合物(13)。醇(14)可以在Mitsunobu条件下反应以提供叠氮化物(16)。叠氮化物(16)可以与β-酮酯缩合以提供三唑酯(17)，其可以经历皂化以提供羧酸(18)。在碱存在下用溴处理羧酸(18)，提供溴化物(13)。可替换地，叠氮化物(16)可以与适当取代的三甲基甲硅烷基炔烃反应以提供三甲基甲硅烷基类似物(19)。在二氧化硅存在下(19)与NBS的反应提供化合物(13)。

方案3

方案3描绘了式(I)的化合物的制备。(20)与氯乙醛的反应提供杂芳基氯(21)，其可以脱甲基化以产生(22)。化合物(22)可以通过Mitsunobu条件与醇(23)反应以提供R²取代的杂芳基氯(24)。熟练的技术人员将认识到，当R²是甲基时，无需将(22)脱甲基化以得到R²取代的(24)。杂芳基氯(24)向硼酸(25)的转化通过在钯催化的条件下用双戊酰二硼处理(24)来实现。硼酸(25)可以通过Suzuki偶联与溴化物(13)反应以生成化合物(26)。在NIS存在下化合物(26)的碘化提供(27)，其可以进一步加工以提供R⁶取代的化合物(28)。可替换地，如本领域技术人员已知的，化合物(26)可以与试剂诸如NCS或NBS反应以直接提供作为氯或溴的R⁶，无需中间碘化步骤即可得到(28)。将化合物(28)脱保护以提供化合物(29)。(29)的N-氰基化产生式(I)的N-氰基氨基化合物。

可替换地，熟练的技术人员将理解，在将(24)转化为硼酸(25)之前，化合物(24)可以首先被碘化，然后与氰化铜在DMF中反应以提供R⁶取代的杂芳基氯(24)。接下来，R⁶取代的杂芳基氯(24)可以被转化为R⁶取代的硼酸R⁶取代的(25)，其可以与溴化物(13)反应以提供化合物(28)。将(28)脱保护，随后N-氰基化，产生式(I)的N-氰基氨基化合物。

方案4

方案4描绘了化合物(37a)的制备。在1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1，4-二鎓四氟硼酸盐存在下使(30)反应，提供氟代的二环类似物(31)。在钯催化的条件下(31)与双戊酰二硼的反应提供硼酸酯(32)。在钯催化的条件下(32)与溴化物(13)的反应提供(34)。用氢氧化钠水溶液和十二烷-1-硫醇将(34)脱甲基化，提供羟基二环类似物(35)。将(35)用适当的溴化物烷基化得到化合物(36)。将(36)脱保护，随后N-氰基化，产生(37a)的N-氰基氨基化合物。

方案5

方案5描绘了式(I)的氰基氨基化合物的另一种制备方法。普通技术人员将认识到，可以将化合物(30)脱甲基化以提供(38)。脱甲基化的(38)可以在Mitsunobu条件下与醇(22)反应以提供R²取代的溴化物化合物(39)。可替换地，化合物(39)可以通过用(22)的对应碘代类似物R²I替换R²OH(22)来烷基化。R²取代的溴化物(39)向硼酸酯(40)的转化可以通过在钯催化的条件下用双戊酰二硼处理(39)来实现。硼酸酯(40)通过Suzuki偶联与(13)反应产生化合物(28)。可替换地，熟练的技术人员将认识到，如方案5中所示，可以首先在钯催化的条件下用双戊酰二硼处理甲基化的化合物(30)以提供硼酸酯(41)。硼酸酯(41)可以通过Suzuki偶联与(13)反应以产生化合物(42)。熟练的技术人员将认识到，化合物(42)也是化合物(28)，其中R²是甲基。最后，可以将化合物(28)脱保护以提供胺(29)。胺(28)的N-氰基化产生式(I)的N-氰基氨基化合物。

方案6

方案6描绘了从方案5的化合物(42)以及方案3和5的化合物(28)(其中R²是甲基)开始的式(I)的化合物的另一种制备方法。将化合物(42)脱甲基化以提供化合物(43)，其在Mitsunobu条件下与醇(22)反应以提供R²取代的化合物(28)，其中R²基团不是甲基。可以将R²取代的(28)脱保护以产生化合物(29)，并然后N-氰基化以产生式(I)的N-氰基氨基化合物。

本领域技术人员将认识到，替代反应物也可以产生化合物(28)。例如，醇(22)可以转化为(22)的三氟甲基磺酸酯类似物(R²-OTf)，其然后可以与化合物(43)反应以产生化合物(28)。另外，醇化合物(43)可以首先转化为三氟甲基磺酸酯化合物(35)，其然后可以与(22)的R²-NH₂类似物反应以提供胺-R²取代的化合物(28)。

方案7

方案7描绘了化合物(47)的制备，其在方案8中被进一步加工为式(I)的氰基氨基化合物。在方案5中制备的硼酸酯(40)，可以通过Suzuki偶联与(8)反应以产生化合物(46)。可替换地，熟练的技术人员将认识到，在方案5中制备的硼酸酯(41)可以通过Suzuki偶联与(8)反应以产生化合物(44)。熟练的技术人员将认识到，在方案3中制备的硼酸R⁶取代的(25)可以在这些反应中替换为硼酸酯(40)和(41)。可以将化合物(44)脱甲基化以提供化合物(45)，其当在Mitsunobu条件下与醇(22)反应时，提供化合物(46)。最后，可以将化合物(44)或(46)脱保护以提供胺(47)。

熟练的技术人员将认识到，还可以如下制备胺(47)：用未被取代的化合物(4)替换R¹取代的化合物(8)，产生其中A基团未被取代的胺(47)。

方案8

方案8描绘了式(I)的化合物的制备。将在方案7中制备的化合物(47)用酮(48)还原胺化，提供式(I)的化合物。可替换地，将(47)用三氟甲基磺酸酯(49)烷基化得到式(I)的化合物。熟练的技术人员还将理解，(49)的甲磺酸酯(-OMs)化合物可以替换为三氟甲基磺酸酯(49)。

另外，熟练的技术人员将认识到，也可以使用N-保护的酮化合物(50)和三氟甲基磺酸酯化合物(10)替代N-氰基氨基化合物(48)和(49)。将在方案7中制备的化合物(47)用N-保护的酮(50)进行还原胺化，提供N-保护的(28)。将化合物(47)用N-保护的三氟甲基磺酸酯(10)烷基化，也提供N-保护的(28)。可以将受保护的(28)脱保护以产生化合物(29)，其当与溴化氰反应时产生式(I)的N-氰基氨基化合物。

方案9

方案9描绘了化合物(54a)的制备。R¹⁰的化合物，其中R¹⁰是被卤素、但不限于卤素取代的5-6元芳基或5-6-元杂芳基，可以与试剂诸如iPrMgCl进行卤素-镁交换。使所得的格氏试剂与TBDMS保护的醇R²醛(51)反应，以将所述醛转化为醇(52)。在此步骤中，可以使用除了TBDMS之外的保护基团来保护R²醇。使醇(52)在Mitsunobu条件下反应提供化合物(53)。在酸性条件下处理(53)提供双重脱保护的化合物(54)。使(54)与溴化氰反应产生N-氰基氨基化合物(54a)。

方案10

方案10描绘了化合物(60a)的制备。使4，6-二氯吡啶-2-胺与预先用HCl水溶液处理过的2-溴-1，1-二甲氧基丙烷在EtOH中的溶液反应，以提供5，7-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。将5，7--二氯中间体用甲醇钠处理，以产生7-氯-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。通过Pd催化的7-氯-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶与双戊酰二硼的反应，形成硼酸酯(55)。硼酸酯(55)与溴化物(56)的Suzuki偶联提供化合物(57)。将(57)用NaOH水解得到羟基化合物(58)。将(58)用甲磺酸酯(59)烷基化，提供化合物(60)。将(60)用溴化氰脱保护提供(61)，以提供N-氰基氨基化合物(60a)。

方案11

方案11描绘了(65a)的制备。在碱存在下处理R²OH，随后加入4，6-二氯吡啶-2-胺，提供化合物(61)。通过Pd催化的化合物(61)与双戊酰二硼的反应形成硼酸酯(62)。硼酸酯(62)与化合物(13)的Suzuki偶联提供化合物(63)。将(63)用1，3-二氯-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮氯化提供化合物(64)，然后将其在酸性条件下脱保护以产生化合物(65)。随后用溴化氰处理(65)，提供N-氰基氨基化合物(65a)。

方案12

方案12描绘了(71a)的制备。在钯催化的条件下用硼酸酯(67)处理7-氯-6H-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-酮，提供(68)。在Mitsunobu条件下使(68)反应，提供(70)。在NCS存在下将(70)卤化，产生(69)。(69)的脱保护提供(71)。随后用溴化氰处理(71)，提供化合物(71a)。

通过本领域熟知和理解的方法，根据以下制备和实施例可以制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。这些制备和实施例的步骤的合适反应条件是本领域众所周知的，并且溶剂和辅助试剂的适当替代是在本领域技术范围内。同样地，本领域技术人员将理解，合成中间体可以根据需要或期望通过各种众所周知的技术分离和/或纯化，并且经常地，可能在随后的合成步骤中直接使用各种中间体而无需纯化或几乎不纯化。作为举例说明，可以将制备和实施例的化合物例如通过硅胶纯化进行分离，通过过滤或结晶直接分离。此外，熟练的技术人员将理解，在某些情况下，引入部分的顺序并不重要。生产本发明的化合物所需的步骤的特定顺序取决于所合成的特定化合物、起始化合物和被取代部分的相对倾向性，这是熟练的化学家所熟知的。除非另外指出，否则所有取代基如前面所定义，并且所有试剂都是本领域熟知和理解的。

制备和实施例

制备1

3-苄氧基环丁醇

将3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(20g，113.5mmol)和NaBH₄(4.29g，113.5mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将反应物用H₂O在0℃淬灭，用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以提供作为淡黄色油的标题化合物(20g，98.9％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.21(m，5H)，4.45(s，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.82-2.63(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)。

制备2

(2S，4S)-2-环丙基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向在H₂O(15.00mL)和DCM(15.00mL)中的反式-2-环丙基哌啶-4-醇盐酸盐(3.00g，16.9mmol)中逐份加入NaOH(2.03g，50.7mmol)。将混合物在室温搅拌10min，然后逐份加入Boc₂O(4.05g，18.6mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用DCM(2x120mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂5O₄干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(5g，粗制物)，将其不经进一步纯化用于下一步。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.69(d，1H)，3.98-3.79(m，2H)，3.40-3.33(m，1H)，2.99-2.85(m，1H)，1.94-1.74(m，2H)，1.37(s，9H)，1.31-1.18(m，2H)，1.15-1.08(m，1H)，0.54-0.45(m，1H)，0.42-0.26(m，2H)，0.22-0.12(m，1H)。

制备3

N-重氮基-1，1，1-三氟-甲磺酰胺

在0℃向NaN₃(9.22g，142mmol)和四(丁-1-基)硫酸氢铵(481mg，1.42mmol)在蒸馏H₂O(30mL)中的溶液中缓慢地加入(CF₃SO₂)₂O(8.00g，28.4mmol)在庚烷(25mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌1-2小时。将庚烷(25ml)加入反应物中并分离各层。将水层用庚烷(3x10ml)萃取。将合并的有机层经NaOH小球干燥。将有机层倾析并将溶液立即用于后续反应。

制备4

(1r，3r)-3-叠氮基环丁醇

将(1r，3r)-3-氨基环丁烷-1-醇(1.23g，14.2mmol)、NaHCO₃(4.05g，48.2mmol)和CuSO₄5H₂O(1.77g，7.08mmol)在MeOH(15mL)和H₂O(15mL)(v/v)中的溶液用新鲜制备的N-重氮基-1，1，1-三氟-甲磺酰胺在庚烷中的储备溶液(4.96g，28.3mmol)处理。将另外的MeOH以5mL增量加入反应物中，直到得到均质混合物(共加入20mL)。将反应物在室温搅拌过夜。加入EtOAc并分离各层。将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩以提供深绿色溶液。假定定量收率。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05-2.31(m，4H)4.07-4.18(m，1H)4.29(br s，1H)5.14-5.32(m，1H)。

制备5

4-(2-叠氮基-1，1-二甲基-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.00g，23.22mmol)和DBU(4.24g，27.87mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DPPA(7.67g，27.89mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(20∶1至10∶1)洗脱以提供作为浅黄色油的标题化合物(6g，91.2％)。ES/MS m/z：284.3[M+H]⁺。

制备6

2-叠氮基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向在THF(150ml)中的2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(10g，41.44mmol)和PPh₃(15.22g，58.01mmol)中逐滴加入DEAD(10.10g，58.01mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，然后逐滴加入DPPA(13.68g，49.72mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(30∶1至20∶1)洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(14.5g，粗制物)，将其不经进一步纯化继续使用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.98-3.84(m，1H)，3.39-3.28(m，4H)，2.32-2.20(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.60-1.52(m，4H)，1.47(s，9H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-叠氮基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。DIAD可以替换DEAD。

表1

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¹通过制备型TLC纯化，PE∶EtOAc(6∶1至4∶1)

²通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(2∶1)洗脱。

³通过反相色谱纯化；C18柱；用40％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁴ ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)。

⁵通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(20∶1)洗脱。

⁶通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(15∶1)洗脱。

⁷ ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)。

⁸通过硅胶色谱纯化，用PE/EA(30∶1至20∶1)洗脱。

^a不经进一步纯化地使用材料。

制备17

(3S，4S)-4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将咪唑-1-磺酰叠氮(3.75g，21.63mmol)加入(3S，4S)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.9g，18.03mmol)、K₂CO₃(1.25g，9.02mmol)和CuSO₄.5H₂O(0.45g，1.80mmol)在MeOH(25mL)中的混合物中。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用H₂O淬灭并将混合物用EA(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供作为淡黄色油的标题化合物(4.3g，粗制物)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.67(d，1H)，3.95-3.77(m，2H)，3.48-3.35(m，1H)，3.33-3.17(m，1H)，2.67(d，2H)，1.89-1.80(m，1H)，1.39(s，9H)，1.24-1.16(m，1H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于(3S，4S)-4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。DIAD可以替换DEAD。

表2

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制备21

(2S)-2-羟基丙烷酰肼

将乳酸乙酯(3.00g，25.40mmol)、水合肼(7.63g，152.37mmol，80％在H₂O中)和EtOH(10.00mL)的混合物在N₂下在50℃加热12小时。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩以提供标题化合物(3.0g，粗制物)。将标题化合物不经进一步纯化用于下一步。ES/MS m/z：105.2[M+H]⁺。

制备22

(2S)-N-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-羟基-丙酰胺

将(2S)-2-羟基丙烷酰肼(3.0g，粗制物)、(二甲氧基甲基)二甲基胺(6.44g，43.22mmol)和i-PrOH(15mL)的混合物在N₂下在50℃加热5小时。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用DCM∶MeOH(10∶1至8∶1)洗脱以提供作为白色固体的标题化合物(3.0g，62.1％)。ES/MS m/z：160.2[M+H]⁺。

制备23

4-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌嗪(500mg，2.99mmol)在THF(3mL)和H₂O(0.25mL)中的溶液加入TEA(605mg，5.98mmol)。搅拌15分钟以后，加入BOC₂O(783mg，3.59mmol)。将反应物在50℃搅拌15分钟。冷却至室温后，通过加入19N NaOH(水溶液)将pH调至～14。将混合物用3∶1 CHCl₃∶iPrOH萃取。将有机层合并，并用盐水洗涤(确保pH保持接近12)，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物(647mg，2.42mmol)。ES/MS m/z：168.1[M+2H-BOC]⁺。

制备24

2-(1-溴乙基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺

将含有2-乙基-N，N-二甲基苯甲酰胺(0.81g，4.6mmol)、AIBN(75mg，0.46mmol)和NBS(0.89g，5.0mmol)的反应烧瓶抽真空并用N₂(3X)回填。加入CCl₄(5mL)，并将反应物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物过滤，将不溶物用CCl₄(2x10mL)洗涤，然后在真空中浓缩以得到作为澄清油的标题化合物(0.8g，70％)，将其不经进一步纯化继续使用。¹H NMR(400MHz，CdCl₃)，δ7.67(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，5.45(m，1H)，3.18(3H)，2.91(3H)，2.08(3H)。

制备25

2-氟-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺

在N₂下向二甲羟胺盐酸盐(3.68g，37.70mmol)中加入DCM(40mL)并将溶液冷却至-10℃。将2M在己烷类中的三甲基铝(2.72g，37.70mmol)缓慢地加入反应物中。一旦加入结束，允许反应物温热至室温并在室温搅拌1小时。在单独的烧瓶中，在N₂下加入2-氟乙酸乙酯(2.00g，18.85mmol)和DCM(20mL)，并将反应混合物冷却至-10℃。接着，将从三甲基铝和二甲羟胺制备的溶液缓慢地转移至含有2-氟乙酸乙酯的反应物，温热至室温，并搅拌18小时。将反应物通过缓慢地加入1M Rochelle氏盐(10mL)进行淬灭。将混合物搅拌1小时，用H₂O稀释，分离各层，并将水层用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩以产生作为浅棕色油的标题化合物(1.6g，13mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.15(m，3H)，3.63(s，3H)，5.01(d，J＝47.6Hz，2H)。

制备26

7-氟-N-甲氧基-N-甲基-异喹啉-4-甲酰胺

向7-氟异喹啉-4-甲酸(900mg，4.71mmol)、二甲羟胺盐酸盐(551mg，5.65mmol)在DCM(5mL)中的混合物中逐滴加入DIEA(2.43g，18.8mmol)。将溶液搅拌5min，随后逐滴加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(4.49g，14.1mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱柱用0％至100％的在庚烷中的EtOAc纯化以提供标题化合物(1.03g，93.4％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.47(br s，6H)，7.50-7.61(m，1H)，7.65(dd，J＝8.44，2.20Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.11，5.07Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.26(s，1H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于7-氟-N-甲氧基-N-甲基-异喹啉-4-甲酰胺所述制备下述化合物。

表3

¹使用二甲基羟胺替代HCl盐。将EtOAc用作溶剂。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至4∶1)洗脱。

³通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至1∶1)洗脱。

⁴通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至5∶1)洗脱。

^a将材料不经表征用于下一步。

^b ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.43(br s，3H)，3.84(br s，3H)，7.78(br s，1H)，9.24(br s，1H)。

^c ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.59(br s，3H)，3.37(br s，3H)，3.79(br s，3H)，8.30(br s，1H)。

^d使用2-(三氟甲氧基)乙酸钠。

^e ¹H NMR(400MHz，CdCl₃)δ1.45(s，3H)1.51(s，3H)3.23(s，3H)3.73(s，3H)4.04-4.11(m，1H)4.24-4.33(m，1H)4.84-4.92(m，1H)。

制备35

4-氧代哌啶-1-甲腈

在0℃将BrCN(256mg，2.42mmol)在DCM(3.00mL)中的溶液逐滴加入4-哌啶酮(200mg，2.02mmol)和NaHCO₃(509mg，6.05mmol)在H₂O(4.50mL)和DCM(1.50mL)中的搅拌混合物中。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌过夜。将混合物用H₂O(10mL)淬灭，并用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃(3x5mL)和盐水(3x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为黄色油的标题化合物(120mg，48％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ3.54(t，4H)，2.47(t，4H)。

制备36

1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-4-甲酸乙酯

将4-溴-1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶(500mg，1mmol)、草酸二乙酯(415mg，2.84mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(9.98mg，14.2μmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(347mg，2.84mmol)在EtOH(327mg，7.11mmol)中的混合物用微波辐射在170℃加热1小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)洗涤。将水层用EtOAc(3x10mL)萃取并将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在水中的ACN梯度洗脱，以提供标题化合物(265mg，54.8％)。ES/MS m/z：205.1[M+H]⁺。

制备37

(1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)甲醇

在-78℃向1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-4-甲酸乙酯(265mg，1.30mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入LiAlH₄(73.9mg，1.95mmol)在Et₂O中的1M溶液。将反应物搅拌20min，然后允许温热至室温并搅拌1小时。将混合物用Et₂O稀释并在冷却至0℃以后，缓慢地加入H₂O(0.1mL)。然后加入15％的NaOH水溶液(0.07mL)，随后加入H₂O(0.2mL)，并将混合物温热至室温。搅拌15min以后，加入MgSO₄，并将混合物搅拌另外15min。通过过滤除去固体，并将滤液在真空中浓缩以提供标题化合物(190mg，90.3％)。ES/MS m/z 163.1[M+H]⁺。

制备38

1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-4-甲醛

在0℃向(1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)甲醇(190mg，1.17mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入DMP(646mg，1.52mmol)，并将反应物搅拌1小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将挥发物在真空中除去，并将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在水中的ACN梯度洗脱，以提供标题化合物(70mg，37％)。ES/MS m/z 161.1[M+H]⁺。

制备39

2-吗啉代-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛

在室温将2-氯-5-(三氟甲基)烟醛(700mg，3.34mmol)和吗啉(291mg，3.34mmol)溶解在EtOH(10mL)中并用TEA(338mg，3.34mmol)处理。将反应物加热至80℃保持6小时。将反应物冷却至室温，在真空中浓缩，并通过快速硅胶色谱纯化，用0％至20％的在DCM中的MeOH梯度洗脱，以提供作为澄清油的标题化合物(0.7g，80％)。ES/MS m/z 261.1[M+H]⁺。

制备40

5，7-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶

在N₂下在室温向1L压力罐中加入4，6-二氯吡啶-2-胺(100.00g，614mmol)、NaHCO₃(154.6g，1840mmol)、氯乙醛(180.5g，920mmol，40％在水中)和n-BuOH(500mL)。将得到的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(8∶1至5∶1)的梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(88g，76.7％)。ES/MS m/z 187.0[M+H]⁺。

制备41

5，7-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

在N₂下在室温向2-溴-1，1-二甲氧基丙烷(16.84g，92mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入12M HCl(33.55g，920mmol)。将反应物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物的pH用NaHCO₃(90.19g，1074mmol)调至大约pH 8。接着，将4，6-二氯吡啶-2-胺(5.0g，30.68mmol)加入反应物中，并将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(3x100mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1)洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(2.5g，40.5％)。ES/MS m/z 201.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应温度和时间以确定反应结束，基本上如关于5，7-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶所述制备下述化合物。

表4

制备43

7-氯-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

在N₂下在室温向在MeOH(20mL)中的5，7-二氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.5g，7.46mmol)中加入NaOMe(4.03g，74.61mmol)。将反应物在80℃搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用H₂O(50mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(1.35g，92.0％)。ES/MS m/z 197.1[M+H]⁺。

制备44

5，7-二氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶

在N₂下在室温向在DCM(50.00mL)中的5，7-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，26.73mmol)中逐份加入NIS(12.03g，53.47mmol)。将反应物搅拌2小时，然后用H₂O(100mL)淬灭。将混合物用DCM(3x50mL)萃取，将有机层用盐水(3x50mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩以提供作为深黄色固体的标题化合物(12.0g，粗制物)。ES/MS m/z312.9[M+H]⁺。

制备45

6-溴-3-碘-4-甲氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶

将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.41g，1.81mmol)和NIS(609mg，2.71mmol)溶解在ACN(8mL)中并在室温搅拌1小时。将悬浮液过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc线性梯度洗脱。将含有标题化合物的级分在真空中浓缩，并与过滤的固体合并，以提供标题化合物(0.60g，94.1％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)352.6/354.6[M+H]⁺。

制备46

6-溴-3-氟-4-甲氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶

将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(5g，22.02mmol)和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(7.04g，22.021mmol)在ACN(50mL)中的溶液在N₂下在室温搅拌过夜。将混合物用H₂O(50mL)稀释，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；流动相，30％至40％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN，经历10min阶段，以提供作为黄色固体的标题化合物(810mg，15.01％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.56(t，1H)，8.04(d，1H)，6.77(d，1H)，3.97(s，3H)。

制备47

6-溴-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶

将6-溴-3-碘-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.6g，1.7mmol)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.5g，2.6mmol)和CuI(0.4g，2.1mmol)在DMF(6mL)中的混合物加热6小时至80℃。将悬浮液过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过正相色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc线性梯度洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(0.125g，20％)。ES/MSm/z 249.9[M+H]⁺。

制备48

5，7-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下在室温向在DMF(50.00mL)中的5，7-二氯-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(11.00g，35.15mmol)中逐份加入CuCN(6.30g，70.31mmol)。将反应物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，历时5分钟逐滴加入NH₄OH(100mL)。将混合物用H₂O(300mL)稀释，搅拌2小时，然后用DCM(3x400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(5∶1至1∶2)洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(3.5g，47.0％)。ES/MS m/z(³⁵Cl/³⁷Cl)211.9/213.9[M+H]⁺。

制备49

6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下在室温将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(5.60g，22.22mmol)和NDM(5.39g，26.66mmol)在DMA(20.0mL)中的搅拌溶液用NaOH(5.33g，66.65mmol，50％在H₂O中)处理，并将混合物在N₂下在50℃搅拌2小时。将混合物用H₂O(200mL)稀释，用浓HCl酸化至pH 4-5，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x100mL)洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(3∶1)的梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(4.6g，90.7％)ES/MS m/z 235.9/237.9[M-H]^-。

制备50

6-溴-4-异丙氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-溴-4-羟基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.84mmol)和Cs₂CO₃(410.63mg，1.26mmol)在DMF(2mL)中的混合物用2-碘丙烷(0.1mL，1mmol)处理并搅拌7.5小时。将反应混合物通过硅胶色谱纯化，用己烷类∶EtOAc(0-100％)的梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(174.2mg，0.62mmol，74.02％)。ES/MS m/z 282.00[M+H]⁺。

制备51

2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基氮杂环丁烷-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛

/>

在室温将2-氯-5-(三氟甲基)烟醛(575mg，2.74mmol)和3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(566mg，3.02mmol)溶解在EtOH(8mL)中，并用NEt₃(305mg，3.02mmol)处理。将反应物在80℃加热4小时。冷却至室温后，将反应物浓缩并通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱，以得到作为澄清油的标题化合物(0.73g，2.03mmol，74％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.90(s，1H)，8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，4.75(m，1H)，4.50(m，2H)，4.08(m，2H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。

制备52

1-(4-异喹啉基)乙醇

在0℃向异喹啉-4-甲醛(500mg，3.18mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中加入3M甲基溴化镁(455mg，3.82mmol)。将反应物在0℃搅拌20分钟，允许温热至室温，然后在室温搅拌2小时。将反应物用饱和NH₄Cl淬灭，用EtOAc(3x30mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的洗脱，以产生标题化合物.(540mg，98.0％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.73(d，J＝6.48Hz，3H)，2.72(br s，1H)，5.59(q，J＝6.48Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8.10，7.00，1.04Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.47，6.94，1.34Hz，1H)，7.99(d，J＝8.07Hz，1H)，8.18-8.22(m，1H)，8.61(s，1H)，9.15(s，1H)。

使用适当的试剂并调整反应温度和时间以确定反应结束，基本上如关于1-(4-异喹啉基)乙醇所述制备下述化合物。

表5

/>

^a ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55-1.67(m，9H)，2.80(br s，1H)，4.14(q，J＝6.77Hz，1H)，4.84(dt，J＝12.96，6.36Hz，1H)，5.11(q，J＝5.91Hz，1H)，7.50(s，1H)。

^b ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.35-1.46(m，6H)，4.37(m，2H)，4.81(m，1H)，5.30(brs，1H)，7.61(br s，1H)。

^c ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.58(s，1H)，5.50(d，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.50-4.32(m，2H)，1.56-1.38(m，6H)。

^d ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(s，1H)，8.39(s，1H)，4.91-5.02(m，1H)，2.59(s，3H)，1.56(br d，J＝6.36Hz，3H)。

^e ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.57(br d，J＝6.11Hz，3H)，3.24(br s，4H)，3.48(brs，1H)，3.87(br s，4H)，5.08-5.19(m，1H)，7.92(br s，1H)，8.51(br s，1H)。

^f ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.66(br d，J＝6.11Hz，3H)，2.73-2.80(m，3H)，2.97-3.27(m，1H)，5.21-5.35(m，1H)。

^g 1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41-8.29(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，5.34-5.21(m，1H)，1.62(t，3H)。

^h ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，3.08(s，3H)，4.96-5.07(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.68(br t，J＝6.8Hz，1H)，7.78-7.91(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)。

ⁱ ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(t，1H)，8.32(d，1H)，7.62-7.39(m，1H)，4.99(q，1H)，2.82(s，1H)，1.53(d，3H)。

^j ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.56(s，1H)，8.32(s，1H)，5.28(m，1H)，1.54(d，3H)。

^k ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，7.84(s，1H)，4.95(m，1H)，4.73(m，1H)，4.39(m，2H)，4.04(m，2H)，1.50(d，3H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)。

制备66

1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙酮

在N₂下在室温向在甲苯(50mL)中的2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(3g，15.8mmol)中逐滴加入i-PrMgCl(12mL，23.7mmol，2M在THF中)。在室温搅拌3小时以后，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺HCl(2.4g，23.7mmol)。将反应物搅拌2小时，然后用H₂O(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生标题化合物(2g，83％)。ES/MS m/z 154.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应温度和时间以确定反应结束，基本上如关于1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙酮所述制备下述化合物。

表6

¹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EA(12∶1至10∶1)洗脱。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EA(20∶1至4∶1)洗脱。

制备71

1-(7-氟-4-异喹啉基)乙酮

在0℃向7-氟-N-甲氧基-N-甲基异喹啉-4-甲酰胺(500mg，2.13mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入3M MeMgBr在Et₂O中的溶液(255mg，2.13mmol，0.71ml)。将反应物在0℃搅拌20min，然后允许温热至室温并搅拌另外2小时。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至10％的在DCM中的MeOH梯度洗脱，以产生标题化合物(389mg，96.3％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.81(s，3H)，7.59-7.67(m，2H)，8.99(dd，J＝9.11，5.32Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.33(s，1H)。

使用适当的试剂并调整反应温度和时间以确定反应结束，基本上如关于1-(7-氟-4-异喹啉基)乙酮所述制备下述化合物。

表7

¹通过快速色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。

^a ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ2.42(s，3H)，2.77(s，3H)，7.96(br s，1H)，9.31(brs，1H)。

^b ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ9.63(br s，1H)，8.26(br s，1H)，2.79(br s，3H)。

^c ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.54(br s，3H)，2.60(br s，3H)，8.35(br s，1H)。

制备75

2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙酮

在N₂下将2-溴-5-氟吡啶(1.1g，6.3mmol)在甲苯(6mL)中的溶液冷却至-78℃，然后缓慢地加入n-BuLi的溶液(0.44g，2.8ml，6.9mmol，2.5M在己烷类中)。然后将反应混合物在-78℃搅拌30min。将在甲苯(2.0mL)中的2-氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.83g，6.9mmol)加入反应物中。在-78℃搅拌30min以后，移去冷却浴，并将反应物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，

过滤，并在真空中浓缩，以得到作为棕色固体的标题化合物(0.9g，90％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.77(d，J＝47.6Hz，2H)7.46-7.55(m，1H)8.05-8.12(m，1H)8.39-8.44(m，1H)

制备76

1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙酮

在N₂下在-78℃向在THF(50mL，617.2mmol)中的6-溴-3-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.7g，6.80mmol)中逐滴加入n-BuLi(2.72mL，6.80mmol，2.5M在己烷中)。将反应物在-78℃搅拌0.5小时。接着，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.10g，20.39mmol)并在-78℃继续搅拌另外1小时。将反应物在-78℃通过加入H₂O(50mL)淬灭。温热至室温后，将反应物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(3x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物不经进一步纯化直接用于后续步骤。ES/MS m/z 213.9[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应温度和时间以确定反应结束，基本上如关于1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙酮所述制备下述化合物。

表8

^a ¹H NMR(400MHz，CdCl₃)δ1.43(s，3H)1.47(s，3H)3.92(dd，J＝8.56，6.48Hz，1H)4.50-4.59(m，1H)5.61-5.68(m，1H)7.45-7.54(m，1H)8.08-8.15(m，1H)8.39-8.44(m，1H)。

制备78

(1E)-2-溴苯甲醛肟

将2-溴苯甲醛(10g，54.05mmol)和NH₂OH.HCl(4.1g，59.45mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在N₂下在80℃搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，并用H₂O(3x50mL)洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供作为灰白色固体的标题化合物(12g)，将其不经进一步纯化继续使用。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)200/202[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.32(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.34(td，1H)。

制备79

3-(2-溴苯基)异噁唑

在N₂下在室温向(E)-N-[(2-溴苯基)亚甲基]羟胺(5g，25.00mmol)和NCS(4.33g，32.49mmol)在CCl₄(50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入碳化钙(11.19g，175.00mmol)和H₂O(6.30g，349.93mmol)。将反应物搅拌过夜。将悬浮液过滤，将滤饼用DCM(3x30mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(12∶1)洗脱以提供作为灰白色固体的标题化合物(3.5g，62.50％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)224/226[M+H]⁺。

制备80

2-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡嗪

在N₂下在室温向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(2000mg，10.957mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4748.68mg，13.148mmol)在二氧杂环己烷(25mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh₃)₄(1266.16mg，1.096mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌4小时。允许混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(8∶1至4∶1)洗脱，以提供作为黄色油的标题化合物(1.8g，75.29％)。¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ9.18-9.16(m，2H)，5.47-5.41(m，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.03(q，2H)，1.40(t，3H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡嗪所述制备下述化合物。

表9

¹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(20∶1至5∶1)洗脱。

制备82

1-(2-异噁唑-3-基苯基)乙酮

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在室温向在MeOH(20mL)中的3-[2-(1-乙氧基乙烯基)苯基]-1，2-噁唑(2.20g，10.22mmol)中加入在MeOH中的4M HCl(20mL)。将反应物在N₂下搅拌1小时。将反应物用H₂O(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(3∶1)洗脱，以提供作为黄色油的标题化合物(1.6g，83.6％)。ES/MS m/z 188.1[M+H]⁺。

制备83

1-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙酮

在N₂下在室温将2-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡嗪(1.20g，5.50mmol)和12M HCl(2.29mL，27.50mmol)在THF(20mL)中的混合物搅拌2小时。将得到的混合物在真空中浓缩以提供标题化合物，将其不经进一步纯化继续使用。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.45(s，1H)，9.41(s，1H)，2.67(s，3H)。

制备84

2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮

在N₂下在0℃将i-PrMgCl的溶液(3.3mL，6.61mmol)逐滴加入3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.42mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液中。将溶液在N₂下在50℃搅拌1小时。在N₂下在室温向上述溶液中加入在干燥THF(1mL)中的N-2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.18g，8.86mmol)。将溶液在N₂下在室温搅拌2小时。将残余物用浓HCl水溶液酸化至pH 6。将混合物用H₂O(50mL)稀释，用固体Na₂CO₃将pH调至11，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(3x50mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物(5.00g)不经进一步纯化地使用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.38-9.30(d，1H)，9.14-9.05(m，1H)，8.56-8.48(m，1H)，4.69(s，2H)，3.55-3.53(m，3H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮所述制备下述化合物。

表10

¹使用2.5M BuLi替代iPrMgCl。在甲苯中在-78℃进行反应。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(12∶1)洗脱。

^a ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.83(d，J＝47.6Hz，2H)，7.54-7.61(m，1H)，8.15(dd，J＝8.68，4.65Hz，1H)，8.47(s，1H)。

^b不经进一步纯化地使用材料。

制备89

2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇

在N₂下在室温将NaBH₄(860mg，22.73mmol)逐份加入2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮(5.00g)在MeOH(20mL)中的搅拌混合物中。将反应物用H₂O(5mL)在室温淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至2∶1)洗脱以产生作为黄色液体的标题化合物(500mg，9.91％)。ES/MS m/z 222.0[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇所述制备下述化合物。

表11

/>

¹通过硅胶柱色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(6∶1至2∶1)洗脱。

³通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(9∶1)洗脱。

⁴通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶1)洗脱。

⁵通过硅胶柱色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。

^a ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ1.41(d，J＝6.60Hz，3H)，2.33(s，3H)，4.93(qd，J＝6.56，4.65Hz，1H)，5.59(d，J＝4.65Hz，1H)，7.58(d，J＝0.98Hz，1H)，8.97(d，J＝2.08Hz，1H)。

^b ¹H NMR(400MHz，CdCl₃)δppm 4.61(dd，J＝47.2，5.3Hz，2H)5.02(dt，J＝16.1，5.3Hz，1H)7.46-7.53(m，2H)8.46(s，1H)。

^c ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.73(d，J＝6.48Hz，3H)，2.42(br s，1H)，5.56(q，J＝6.56Hz，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.61(br d，J＝8.68Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.23，5.20Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.13(s，1H)。

^d ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.11(s，1H)，9.07(s，1H)，5.82(d，1H)，4.95-4.88(m，1H)，1.44(d，3H)。

^e不经进一步纯化地使用材料。

^f ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.51(br d，J＝6.11Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.75-2.90(m，1H)，4.87-4.97(m，1H)，7.55(br s，1H)，8.31(br s，1H)，8.36(br s，1H)。

^g ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.56(br d，J＝6.24Hz，3H)，2.54(br s，1H)，5.04(q，J＝5.79Hz，1H)，6.72(t，J＝55.8Hz，1H，)7.91(br s，1H)，8.65(br s，1H)，8.72(br s，1H)。

^h ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55(d，J＝6.6Hz，3H)4.95(q，J＝6.6Hz，1H)7.37-7.46(m，1H)7.46-7.52(m，2H)7.53-7.59(m，1H)7.66(br d，J＝7.58Hz，1H)8.79(d，J＝4.65Hz，1H)。

ⁱ ¹H NMR(400MHz，CdCl₃)δ2.54-2.58(m，3H)，2.61-2.64(m，3H)，3.39(m，1H)，3.80(m，1H)，8.37(br s，1H)。

^j ¹H NMR(400MHz，CdCl₃)δ1.35(s，3H)1.44(s，3H)3.92-3.98(m，1H)4.00-4.07(m，1H)4.40-4.47(m，1H)4.76-4.80(m，1H)7.42-7.55(m，2H)8.41-8.46(m，1H)

制备113

顺式-3-苄氧基环丁醇

在N₂下在室温将3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(20g，113.5mmol)和NaBH₄(4.29g，113.5mmol)在MeOH(50mL)中的混合物搅拌2小时。将反应物用H₂O在0℃淬灭，用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以提供作为淡黄色油的标题化合物(20g，98.9％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.21(m，5H)，4.45(s，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.82-2.63(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)。

制备114

3-(5-氟-2-吡啶基)-3-羟基-2，2-二甲基-丙腈

在N₂下在-78℃将在THF中的二异丙基氨基锂(2.57g，24.0mmol，2M在THF中)缓慢地加入到异丁腈(1.66g，24.0mmol)在THF(25mL)中的冷却溶液中。将反应物在-78℃搅拌30分钟。接着，将在THF(6mL)中的5-氟吡啶甲醛(2.00g，16.0mmol)缓慢地加入反应物中。搅拌另外1小时以后，允许反应物温热至室温。将反应物用饱和NH₄Cl淬灭，萃取进EtOAc中，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过相硅胶快速色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(1.60g，51.5％)。¹H NMR(400MHz，CdCl₃)δ8.46(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，4.68(s，1H)，4.54(brs，1H)，1.44(s，3H)，1.21(s，3H)。

制备115

2，2，2-三氟-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇

在N₂下在0℃向在THF(5.00mL)中的5-氟吡啶-2-甲醛(2g，15.99mmol)和TMSCF₃(3.41g，23.98mmol)中逐滴加入TBAF(3.20mL，3.200mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50％的在PE中的EtOAc洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(2g，64.12％)。ES/MS m/z 196.1[M+H]⁺。

制备116

2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(4-异喹啉基)乙醇

在N₂下在室温向溶解在THF(8mL)中的4-溴异喹啉(2.00g，9.61mmol)中逐滴加入2M异丙基氯化镁(1.48g，14.42mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后逐滴加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(3.35g，19.23mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。将分离的物质通过硅胶色谱进一步纯化，用20％的在EtOAc中的DCM洗脱，以提供被异喹啉副产物污染的标题化合物(400mg，13.7％)。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.93(s，9H)，3.72-3.91(m，1H)，3.99(dd，J＝10.27，3.42Hz，1H)，5.47(dd，J＝8.38，3.36Hz，1H)，7.58-7.78(m，7H)，7.84(d，J＝8.31Hz，2H)，7.96-8.04(m，2H)，8.12(d，J＝8.44Hz，1H)，8.54(d，J＝5.62Hz，1H)，8.70(s，1H)，9.22(s，1H)，9.27(s，1H)。

制备117

2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇

在N₂下在0℃将i-PrMgCl溶液(5.11mL，10.23mmol，2M在THF中)逐滴加入2-溴-5-氟吡啶(1.2g，6.82mmol)在甲苯(10.00mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在0℃搅拌30min。在0℃历时10min将2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙醛(1.78g，10.23mmol)逐滴加入混合物中。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应物用H₂O淬灭，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至5∶1)洗脱以产生作为无色油的标题化合物(420mg，22.69％)。ES/MS m/z 272.2[M+H]⁺

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇所述制备下述化合物。

表12

¹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(20∶01至10∶1)洗脱。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(5∶1-3∶1)洗脱。

³用饱和NH₄Cl淬灭。

^a ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78-1.04(m，4H)，4.56-4.64(m，1H)，6.00(d，J＝5.01Hz，1H)，7.52-7.78(m，2H)，8.52(d，J＝2.69Hz，1H.)

制备125

2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体1

和

2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体2

使用下述条件分离2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(70g，257.915mmol)对映异构体：柱：CHIRALPAK IG，7*25cm，10μm；用60％的在H₂O(0.05％二乙胺)中的ACN洗脱；流速：200mL/min；266/204/208nm；以提供2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体1，t_(R)是7.5min(20.0g)和2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体2，t_(R)是11.2min(20.5g)。

将2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体1通过硅胶柱色谱进一步纯化，用PE/EA(20∶1至4∶1)洗脱，以提供具有98.6％ee的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体1(15.0g，21％收率)，ES/MS m/z272.1[M+H]+。

将2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体2通过硅胶柱色谱进一步纯化，用PE/EA(30∶1至20∶1)洗脱，以提供具有93.1％ee的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体2(14.0g，20％收率)，ES/MS m/z272.1[M+H]+。

制备126

4-甲基苯磺酸2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]酯，异构体2

向冷却至0℃的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，异构体2(30.4g，112mmol)、DMAP(1.37g，11.2mmol)和Et₃N(22.7g，224mmol)在DCM(0.2L)中的溶液中加入TsCl(27.8g，146mmol)。将反应物在0℃搅拌3小时，然后在0℃储存过夜。将得到的悬浮液过滤并将不溶物用MTBE冲洗。将H₂O(5ml)加入滤液中。然后将滤液在真空中浓缩，并将所述物质通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EA洗脱，以提供作为白色蜡状固体的标题化合物(39.8g，93.5mmol)。ES/MS m/z 426.0[M+H]⁺。

制备127

2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙醇

在N₂下在0℃将TMSCF₃(3.74g，26.28mmol)和TBAF(3.50mL，3.50mmol，1mol/L)逐滴加入氧杂环己烷-4-甲醛(2.00g，17.52mmol)在THF(20.00mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在N₂下在室温搅拌4小时。将反应物通过加入MeOH(5mL)淬灭，并将混合物在减压下干燥。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(4∶1)的梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(3.1g，96.07％)。¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ6.16(d，1H)，3.93-3.81(m，2H)，3.81-3.68(m，1H)，3.39-3.20(m，2H)，1.92-1.72(m，1H)，1.60(d，1H)，1.56-1.35(m，3H)。

制备128

2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇，异构体1

和

2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇，异构体2

在N₂下在-75℃向2-碘吡啶(10.0g，48.78mmol)在THF(150.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi在己烷类中的溶液(21.4mL，53.65mmol，2.5M)。将得到的混合物在-75℃搅拌1小时。历经10-分钟阶段向上述混合物中逐滴加入特戊醛(5.0g，58.51mmol)。在-75℃搅拌1小时以后，允许反应物温热至室温，然后用H₂O(100.0mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(20∶1至15∶1)洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(2.6g，32％)。ES/MS m/z 166.3[M+H]⁺。

使用下述条件分离2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(1.1g，6.7mmol)对映异构体：柱：CHIRALCEL AY-H，2*25cm，5um；用5％的在Hex(10mM NH₃在MeOH中)中的EtOH洗脱；260/216nm；以提供作为淡黄色固体的2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇，异构体1(400mg，36％)。t_(R)＝5.3min，和作为白色固体的2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇，异构体2(440mg，40％)。t_(R)＝6.2min。用于Rt的分析柱：CHIRALCEL AY-3，4.6*50cm；用5％的在己烷类中的EtOH洗脱；254nm。

制备129

乙酸1-(2-吡啶基)丙酯，异构体2

在N₂下在室温向1-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(2.00g，14.58mmol)和Ac₂O(2.98g，29.16mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中加入TEA(4.43g，43.74mmol)。将反应物搅拌过夜，用H₂O(20mL)淬灭，并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用40％至50％的在水中的ACN梯度洗脱；UV 254nm，以提供棕色油(2.50g，95.7％)。ES/MS m/z180.3。

对棕色油(1.00g，5.58mmol)进行下述条件：柱：CHIRALPAK IG，20*250mm，5μm；用15％的在CO₂中的EtOH洗脱；203nm；以提供和乙酸1-(吡啶-2-基)丙酯，异构体2(400mg)，t_(R)是3.86min，ee＝100％；ES/MS m/z 180.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于乙酸1-(2-吡啶基)丙酯，异构体1所述制备下述化合物。

表13

¹柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；用15％的在CO₂中的EtOH洗脱，254nm。

制备131

1-(2-吡啶基)丙烷-1-醇，异构体2

在N₂下在室温向在MeOH(3.00mL)和H₂O(3.00mL)中的乙酸1-(吡啶-2-基)丙酯，异构体2(380mg，2.12mmol)中逐份加入LiOH(101.55mg，4.24mmol)。将反应物搅拌1小时。将反应物用H₂O(20mL)稀释，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以提供作为淡黄色油的标题化合物(260mg，90％)。ES/MS m/z 138.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于1-(2-吡啶基)丙烷-1-醇，异构体2所述制备下述化合物。

表14

制备133

1-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醇

将1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(0.200g，0.89mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(200mg，2.66mmol)和DIPEA(573mg，4.43mmol)在i-PrOH(4mL)中的溶液在100℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至30％的在DCM中的MeOH线性梯度洗脱，以提供作为棕色油的标题化合物(30mg，13％)。ES/MSm/z 265.1[M+H]⁺。

制备134

(1S)-1-[4-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]乙醇

将(2S)-N′-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-2-羟基丙烷酰肼(3.0g，18.8mmol)、ACN(10.0mL)和HOAc(2.26g，37.7mmol)的混合物在N₂下在90℃加热。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物不经进一步纯化用于下一步。ES/MS m/z 196.1[M+H]+。

制备135

甲磺酸(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯

在N₂下在室温向(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(500.0mg，3.54mmol)和TEA(1.07g，10.63mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MsCl(608.69mg，5.313mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供作为淡黄色油的标题化合物(740mg，95.2％)。ES/MS m/z 220.0[M+H]⁺。

制备136

三氟甲磺酸[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]酯

在N₂下在0℃向在DCM(5.00mL)中的2，2，2-三氟-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(700.00mg，3.59mmol)和TEA(1.09g，10.76mmol)中逐滴加入Tf₂O(2.02g，7.17mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时，用水(5mL)稀释并分离。将水层用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩以产生作为粗产物的标题化合物(1g)，将其不经进一步纯化继续使用。ES/MS m/z 328.0[M+H]⁺。

制备137

三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙酯

在N₂下在0℃将Tf₂O(766.02mg，2.715mmol)逐滴加入2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙醇(500.00mg，2.72mmol)和DIEA(1052.71mg，8.14mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在室温搅拌1小时，并然后不经进一步纯化直接使用。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙酯所述制备下述化合物。温度从-70℃至0℃变化。

表15

制备142

4-(甲磺酰氧基)-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将TEA(940.02mg，9.29mmol)逐滴加入4-羟基-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800.00mg，3.72mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌混合物中。在0℃历时2min将MsCl(553.35mg，4.83mmol)逐滴加入溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应物用H₂O(150mL)淬灭并将混合物用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为棕黄色固体的标题化合物(1.1g，粗制物)，将其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ5.23-5.18(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，3.22(s，3H)，2.40-2.14(m，2H)，1.41(s，9H)，1.23(d，3H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于4-(甲磺酰氧基)-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表16

^a ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.21-5.15(m，1H)，4.05-3.80(m，2H)，3.56(dd，1H)，3.03(s，3H)，2.51-2.40(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.47(s，9H)，1.28(d，3H)。

^b ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ5.23-5.18(m，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，3.22(s，3H)，2.46-2.34(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.41(s，9H)，1.23(d，3H)。

^c ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ5.23-5.19(m，1H)，3.5-3.80(m，1H)，3.63(dd，1H)，3.48(dt，1H)，3.24(s，3H)，2.49-2.34(m，1H)，1.87(d，1H)，1.41(s，9H)，1.23(d，3H)。

制备148

2-(1-溴乙基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺

将2-乙基-N，N-二甲基苯甲酰胺(0.81g，4.6mmol)、AIBN(75mg，0.46mmol)和NBS(0.89g，5.0mmol)加入抽真空的管形瓶中，并用N₂回填(3X)。加入CCl₄(5mL)，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物过滤，并将固体用CCl₄(2x10mL)冲洗。将滤液浓缩以得到作为澄清油的标题化合物(0.8g，70％)，将其不经进一步纯化继续使用。

制备149

4-(2-叔丁氧基羰基肼基)-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3，3-二氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.00g，42.51mmol)、叔丁氧基碳酰肼(3.09g，23.38mmol)和AcOH(2.55g，42.51mmol)在MeOH(40mL)中的混合物在N₂下在50℃搅拌30min。冷却至室温后，逐份加入NaBH₃CN(8.01g，127.53mmol)。将反应物在50℃搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH 8。将混合物用EtOAc(3x150mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(3x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至5∶1)洗脱以提供作为灰白色油的标题化合物(5g，67％)。ES/MS m/z 240.2[M+H-C8H16]⁺。

制备150

3，3-二氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)哌啶

将4-[[(叔丁氧基羰基)氨基]氨基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g，15.7mmol)和4，4-二甲氧基丁烷-2-酮(3.10g，23.5mmol)在AcOH(100mL)中的混合物在N₂下在50℃搅拌过夜。在室温向上述混合物中加入HBr(25mL)。将反应物搅拌过夜。通过LCMS没有检测到溴化产物。将混合物在真空中浓缩。将残余物不经进一步纯化用于下一步。ES/MSm/z 202.3[M+H]⁺。

制备151

3，3-二氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在DCM(100mL)中的3，3-二氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶(5.50g，27.33mmol)和TEA(27.66g，273.3mmol)中加入Boc₂O(29.83g，136.67mmol)。将反应物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(20∶1至10∶1)洗脱以产生粗产物。将粗产物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；流动相，用40％至60％的在水(0.1％FA)中的ACN洗脱，以提供作为黄色油的标题化合物(3g，36.4％)。ES/MSm/z 302.3[M+H]⁺。

制备152

4-[3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温向在DMF(80mL)中的2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(6g，38.92mmol)和Cs₂CO₃(25.36g，77.83mmol)中加入4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.31g，58.39mmol)。将反应物在N₂下在60℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倒入H₂O(400mL)中，用EtOAc(3x500mL)萃取，将有机层合并，并用盐水(3x200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并用EtOAc(3x80mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩，并将残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：HEXI SpringXB-C18，50*250，10um；用30％至55％的在H₂O(0.05％TFA)中的ACN梯度洗脱，流速：100mL/min；以提供作为黄色油的标题化合物(420mg，3.20％)。ES/MS m/z338.3[M+H]⁺。

制备153

4-(5-溴-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(538mg，2.01mmol)和NBS(430mg，2.41mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加热至40℃保持20分钟。冷却至室温后，将反应物用3∶1(v/v)氯仿∶iPrOH萃取。将有机相用10％Na₂S₂O₃、H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩成黄色油。将该油通过硅胶色谱纯化，用5至20％的在DCM中的MeOH洗脱，以提供作为无色油的标题化合物(620mg，89.0％)。ES/MS m/z 246.1，248.8(⁷⁹Br/⁸¹Br)[M+2H-Boc]⁺。

使用适当的试剂和溶剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于4-(5-溴-4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表17

¹ DCM用作溶剂

²通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(30∶1至15∶1)洗脱。

制备156

在N₂下将1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(4.00g)在DCM(20mL)中的溶液用DIEA(3mL)碱化至pH～10，然后冷却至-60℃。

逐滴加入(3R)-3-(三氟甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，并将反应物在-60℃搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C 18；用20％至30％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱，220nm。以提供作为淡黄色固体的标题化合物(7.00g)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)385.1/387.1[M+H]⁺。

制备157

(1R，3r，5S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将Cs₂CO₃(19.20g，58.941mmol)逐份加入4-溴吡唑(2.89g，19.65mmol)和(1R，3s，5S)-3-((甲基磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(6.00g，19.65mmol)在DMF(50ml)中的搅拌的室温混合物中，并将混合物在N₂下在70℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1-5∶1)的梯度洗脱，以产生粗产物(5.2g)。将粗产物用下述条件通过反向Combi-flash色谱再纯化：柱，C18；用40％至80％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，220nm，以产生作为灰白色固体的标题化合物(3.5g，47.5％)。ES/MS m/z 341.1/343.1[M+H-tBu+ACN]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于(1R，3r，5S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。K₂CO₃也可以用作碱。温度从70℃至80℃变化。

表18

¹将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3x20mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc洗脱。

²不将粗产物重新纯化。

³将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；流动相，在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。不重新纯化。

⁴将混合物过滤，将滤饼用DCM(2x10mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩，然后通过反向Combi-flash色谱纯化。

⁵仅用反向Combi-flash色谱纯化。

^a ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.08(s，1H)，7.59(s，1H)，4.97-4.89(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，2.36-2.24(m，2H)，1.40(d，9H)。

^b ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.55-7.50(m，2H)，4.89-4.83(m，1H)，3.77-3.51(m，4H)，2.38-2.33(m，2H)，1.48(s，9H)。

^c ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.61(d，1H)，7.49(d，1H)，4.77-4.61(m，1H)，4.15-4.01(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.63(dd，1H)，2.71-2.55(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，1.49(s，9H)，1.31(d，3H)。

^d ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.04(s，1H)，7.58(s，1H)，5.03-4.93(m，1H)，3.72-3.57(m，1H)，3.68-6.58(m，2H)，2.55-2.44(m，1H)，2.15-1.85(m，1H)，1.39(s，9H)，1.20(d，3H)。

制备165

2-(4-溴吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将Cs₂CO₃(18.36g，56.35mmol)逐份加入2-(甲磺酰氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(6.00g，18.78mmol)和4-溴吡唑(2.76g，18.78mmol)在DMF(50.00mL)中的搅拌混合物中，并将混合物在N₂下在100℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18用40％至50％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，220nm，以产生标题化合物(5g)。将产物溶解在DCM(100mL)中，用盐水(2x150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为灰白色固体的标题化合物(4.5g，64.7％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，4.80-4.69(m，1H)，3.47-3.38(m，2H)，3.38-3.29(m，2H)，2.51-2.38(m，2H)，2.38-2.25(m，2H)，1.69-1.61(m，4H)，1.47(s，9H)。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于2-(4-溴吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从70℃至100℃变化。

表19

¹将混合物过滤，将滤饼用DCM(3x20mL)洗涤，将滤液在减压下浓缩，并将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；40-60％的在H₂O中的ACN。

²将粗产物不经进一步纯化直接使用。

³将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(6∶1-1∶1 PE/EtOAc洗脱。

^a ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.51(d，2H)，4.28-4.18(m，2H)，4.00-3.89(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.35-1.93(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)，1.48(s，9H)。

^b ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.98(s，1H)，7.54(s，1H)，4.82-4.64(m，1H)，4.23-4.09(m，2H)，2.04-1.82(m，6H)，1.81-1.72(m，2H)，1.42(s，9H)

^c ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，1H)，7.43(d，1H)，4.25(ddt，1H)，3.75-3.20(m，4H)，2.35-1.84(m，6H)，1.50(s，9H)

制备171

3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将3-(4-溴吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.50g，24.82mmol)在THF(160mL)中的搅拌溶液用LDA(2mmol/L在THF中)(37mL，74.46mmol)处理，并将混合物搅拌30min。加入CH₃I(10.57g，74.46mmol)，并将混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将反应物用H₂O(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(9∶1～5∶1)的梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(4.13g，52.62％)，将其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.53(s，1H)，5.04-4.93(m，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.36-4.28(m，2H)，2.27(s，3H)，1.48(s，9H)。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从-78℃至室温变化。还可以用NH₄Cl淬灭反应。

表20

/>

¹粗产物不经进一步纯化直接使用。

²将干燥的萃取物过滤并将滤液在减压下浓缩。

^a ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.53(s，1H)，5.00(d，1H)，3.67(d，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.27(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，1.40(d，9H)。

^b ¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.53(d，1H)，5.00(s，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.54-3.42(m，3H)，2.27(s，3H)，2.19-2.06(m，2H)，1.41-1.39(m，9H)。

^c ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.53(s，1H)，4.91-4.86(m，1H)，3.33-3.18(m，4H)，2.40-2.14(m，7H)，1.64-1.59(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.40(s，9H)。

^d ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42(d，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.20-3.00(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20-2.10(m，3H)，2.07-2.04(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.45(s，9H)。

^e ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(s，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.75-3.10(m，4H)，2.19(s，3H)，2.18-1.81(m，6H)，1.41(s，9H)。

^f ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(s，1H)，4.64-4.54(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.62-3.45(m，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.35-2.21(m，4H)，1.48(s，9H)，1.37(d，3H)。

^g ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.51(s，1H)，5.09-4.94(m，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.52(dd，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.28(s，3H)，2.02-1.91(m，1H)，1.39(s，9H)，1.22(d，3H)。

制备186

1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑

将3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，9.488mmol)在TFA(10mL)和DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩以产生作为棕色油的标题化合物(4g，粗制物，TFA盐)，将其不经进一步纯化直接使用。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，5.16-5.06(m，1H)，4.30(t，2H)，3.88(t，2H)，2.25(s，3H)。将所述化合物不经进一步纯化直接使用。

使用适当的试剂，并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑所述制备下述化合物。

表21

制备188

(3S)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在-40℃将Tf₂O(3.62g，12.82mmol)逐滴加入(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，10.68mmol)和DIEA(4.14g，32.05mmol)在DCM(30mL)中的搅拌混合物中。将混合物逐滴加入1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(4g，粗制物)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中。在N₂下在-40℃用DIEA(3mL)使混合物呈碱性至pH～10。将混合物在-40℃搅拌另外4小时，并然后在真空下浓缩。将溶液用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用20％至30％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱；220nm，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(500mg，12％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)385.1/387.1[M+H]⁺。

制备189

(3R)-3_[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(3S)-3-(三氟甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.05g，6.41mmol，粗制物)逐滴加入1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(3g，13.88mmol，粗制物)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中。在N₂下在-40℃用DIEA(3mL)使溶液呈碱性至pH～10，并将混合物在-40℃搅拌4小时。将溶液用H₂O(30mL)淬灭，并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C 18；用30％至50％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生作为淡黄色油的标题化合物(520mg，38.5％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)385.0/387.0[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于(3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从-70℃至-40℃变化。

表22

¹制备型TLC(EtOAc)。

制备191

3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温将NaBH₃CN(2.18g，34.709mmol)逐份加入1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(5.00g，23.14mmol)和3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.53g，27.77mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌混合物中，并将混合物搅拌2小时。将反应物用H₂O(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(5∶1～1∶1)的梯度洗脱，以产生作为棕色固体的标题化合物(4.0g，43.2％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)399.1/401.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从室温至50℃变化。

表23

¹将TFA和催化的AcOH加入初始溶液中，然后加入NaBH₃CN。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(2∶1至1∶1)洗脱

制备194

(3S)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

制备195

(3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)用下述条件通过制备型手性色谱(Prep-chiral)分离：柱，Phenomenex Lux 5μCellulose-4，AXIA Packed，2.12*25cm，5μm；用20％的在CO₂中的MeOH洗脱，流速40mL/min；210nm；分析型LC条件是：柱Lux Cellulose-4，0.46*10cm，3.0μm，用10％至50％的在CO₂中的MeOH(0.1％DEA)洗脱，流速为2mL/min，以产生t_(R)(3S)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，t_(R)是1.85min，100％ee，作为淡黄色固体(460mg)；(3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，t_(R)是2.18min，100％ee，作为淡黄色固体(450mg)。ES/MS m/z 399.1/401.1[M+H]⁺。

制备196

(3R，4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(3R，4S)-4-叠氮基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.09mmol)和三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(1.38g，12.28mmol)的混合物在150℃用微波辐射照射1小时。将反应物在真空中浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(1.5g，)，将其不经进一步纯化用在下一步中。ES/MS m/z 357.1[M+H]⁺

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(3R，4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表24

/>

¹通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。

²在甲苯中进行反应

³通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(4∶1)洗脱。

⁴通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(2∶1)洗脱。

⁵通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(5∶1)洗脱。

⁶通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(6∶1至5∶1)洗脱。

^a ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.26(s，9H)2.24(s，3H)2.36-2.47(m，2H)2.65-2.75(m，2H)4.42-4.59(m，1H)4.97(ttd，J＝8.38，8.38，5.14，5.14，0.73Hz，1H)5.31(d，J＝4.89Hz，1H)。

制备207

4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将K₂CO₃(414.00mg，3.00mmol)逐份加入4-叠氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯(226.00mg，1.00mmol)和EAA(130.00mg，1.20mmol)在DMSO(5.00mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在80℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，加入H₂O(10mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至0∶1)的梯度洗脱，以产生作为黄色油的标题化合物(330mg，66.8％)。ES/MS m/z 339.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。还可以将DMF用作溶剂。温度从室温至80℃变化。

表25

/>

¹将混合物过滤，将滤饼用DCM(3x50mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶1)洗脱。

³通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至2∶1)洗脱。

⁴ DMF用作溶剂。

⁵通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(2∶1至1∶1)洗脱。

⁶反向快速色谱：柱，C18，55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

^a ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.86-4.73(m，1H)，4.49-4.38(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.57-2.47(m，5H)，1.76-1.64(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44-1.39(m，3H)。

^b ¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.25(m，5H)，5.22-4.99(m，1H)，4.50-4.37(m，3H)，4.30(q，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.47(s，3H)，1.30(t，3H)。

制备219

1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-4-甲酸

将4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，0.890mmol)和KOH(100.00mg，1.780mmol)在H₂O(5.00mL)中的溶液在N₂下在50℃搅拌2小时。将混合物在0℃用HCl(水溶液)(1N)酸化至pH 4，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为黄色油的标题化合物(250mg，90％)。ES/MS m/z 311.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-4-甲酸所述制备下述化合物。所述溶剂可以是DMSO，且所述碱可以是NaOH。

表26

/>

¹将沉淀的固体通过过滤进行收集，用H₂O(3x20mL)洗涤，并在真空中干燥。

制备229

4-[4-溴-3-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向4-[4-溴-3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.94mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入LiBH₄(24.49mg，1.12mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，冷却至0℃，并用H₂O(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供作为黄色油的标题化合物(350mg，96.22％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)388.1/390.1[M+H]⁺。

制备230

7-氯-5-[[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下在室温向在甲苯(10mL)中的5，7-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(600mg，2.83mmol)和(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(749.7mg，4.25mmol)中加入Cs₂CO₃(5532mg，16.98mmol)、BINAP(176.2mg，0.28mmol)和Pd(AcO)₂(4.33mg，0.005mmol)。将反应物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5∶1至1∶3)洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(250mg，28％)。ES/MSm/z 316.1[M+H]⁺。

制备231

7-氯-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶

将4-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺(7.00g，44.14mmol)、氯乙醛(8.32g，52.99mmol，50％)和NaHCO₃(11.12g，132.42mmol)在正丁醇(140.00mL)中的溶液分成十四批，并在密闭试管中在65℃搅拌过夜。将溶液冷却至室温，用H₂O(200mL)稀释，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(PE∶EtOAc 1∶1)纯化以产生作为浅棕色固体的标题化合物(6.1g，75.68％)。ES/MS m/z 183.10[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于7-氯-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶所述制备下述化合物。

表27

制备233

7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-5-醇

在N₂下在50℃将7-氯-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.00g，10.95mmol)、NaOH(50％在H₂O中)(1.31g，16.43mmol)和NDM(3.33g，16.43mmol)在DMA(10.00mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，用1M HCl酸化至pH 4-5以产生沉淀的固体，将其通过过滤进行收集并用PE(3x100mL)、H₂O(3x10mL)洗涤，并在真空中干燥以产生作为淡黄色固体的标题化合物(1.5g，81.24％)。ES/MS m/z 169.2[M+H]⁺。

制备234

叔丁基-[2-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-二甲基-硅烷

在N₂下在0℃向在THF(50.00mL)中的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(6.53g，24.06mmol)中加入60％NaH(0.96g，24.06mmol)。在0℃搅拌0.5小时以后，将5，7-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶(3g，16.04mmol)加入混合物中。将反应物在N₂下在室温搅拌2小时。将反应物用H₂O(50mL)淬灭，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5∶1至4∶1)洗脱，以提供作为棕色固体的标题化合物(2.5g，36.93％)。ES/MS m/z 422.2.[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于叔丁基-[2-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-二甲基-硅烷所述制备下述化合物。

表28

¹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1至5∶1)洗脱。

²通过反相色谱纯化：柱，C18；用0％至100％的在H₂O(0.1％NH₃.H₂O)中的ACN洗脱。

制备237

6-溴-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.00g，8.40mmol)、(1S)-1-(吡啶-2-基)乙醇(1.14g，9.24mmol)和PPh₃(2.64g，10.08mmol)在THF(20.0mL)中的溶液在N₂下在室温搅拌10min。将DEAD(1.76g，10.08mmol)在室温历时10min逐滴加入混合物中。将混合物在室温搅拌另外2小时以后，将它在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(PE～3∶1)的梯度洗脱，以产生作为绿色油的标题化合物(1.48g，51.3％)。ES/MS m/z343.0/345.0[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于6-溴-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。温度从0℃至室温变化。

表29

/>

¹通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(15∶1至10∶1)洗脱。

^a ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.32(d，1H)，8.15(s，1H)，6.75(d，1H)，4.22-4.12(m，1H)，1.53(d，3H)，1.35-1.27(m，1H)，0.75-0.60(m，2H)，0.60-0.36(m，2H)。

制备245

(3R，4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在ACN(15mL)中的(3R，4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)和SiO₂(505.58mg，8.41mmol)中加入NBS(2.00g，11.22mmol)。将反应物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物用H₂O淬灭。将悬浮液过滤，并用EtOAc(2x5mL)洗涤。将滤液用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(3∶1)洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(1.3g，85.1％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)363.0/365.0[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(3R，4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表30

¹通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(4∶1)洗脱。

²通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(3∶1)洗脱。

³通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EA洗脱。

⁴通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(5∶1)洗脱。

⁵通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(5∶1至4∶1)洗脱。

^a ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)2.37-2.47(m，2H)2.69-2.77(m，2H)4.41-4.49(m，1H)4.99-5.09(m，1H)5.09-5.67(m，1H)。

制备256

2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在H₂O(100mL)中的2-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(11.1g，29.3mmol.)中加入KOH(6.59g，117.3mmol)。将反应物在50℃搅拌2小时。将反应混合物不经进一步纯化直接用于下一步。

在N₂下在室温向1-(7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-甲酸中逐滴加入Br₂(6.95g，43.99mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na₂S₂O₃(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(8.7g，75.35％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.84-4.69(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.53-2.44(m，2H)，2.24(s，3H)，1.77-1.62(m，4H)，1.46(s，9H)。

制备257

4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将Br₂(154.00mg，0.96mmol)逐份加入1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-4-甲酸(248mg，0.80mmol)和KOH(54.00mg，0.96mmol)在H₂O(6mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在N₂下在室温搅拌3小时。产生沉淀物，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(190mg，69％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)345.2/347.2[M+H]⁺，将其不经进一步纯化直接使用。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从0℃至室温变化。HBr/AcOH可以用作溶剂。

表31

¹反向快速色谱：柱，C18，10％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

²硅胶柱色谱，用PE∶EtOAc(5∶1)洗脱。

³反向快速色谱：柱，C18，50％至80％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN。

⁴反向快速色谱：柱，C18，40％至70％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN。

⁵反向快速色谱：柱，C18，50％至55％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

^a ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.34(m，4H)，7.33-7.27(m，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.45(s，2H)，4.42-4.34(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.66-2.56(m，2H)，2.22(s，3H)。

制备267

4-[2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-1，1-二甲基-乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向在THF(10.00mL)中的4-[2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，2.40mmol)中逐滴加入BH₃(12.01mL，12.01mol，1M在THF中)。将反应物在室温搅拌2小时，冷却至0℃，并用MeOH(10mL)淬灭。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(4∶1至2∶1)洗脱，以提供作为浅黄色油的标题化合物(0.53g，54.8％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)401.8/403.8[M+H]⁺。

制备268

顺式-3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)环丁醇

将1-(3-苄氧基环丁基)-4-溴-5-甲基-三唑(8.5g，26.38mmol)和FeCl₃(8.56g，52.76mmol)在DCM(100mL)中的混合物在N₂下在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物用H₂O(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供作为棕色固体的标题化合物(8.00g，粗制物)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.09-4.99(m，1H)，4.55-4.42(m，1H)，2.80-2.71(m，2H)，2.48-2.37(m，2H)，2.21(s，3H)。

制备269

3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)环丁酮

将3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)环丁醇(4.00g，17.23mmol)和Dess-Martin(10.97g，25.85mmol)在DCM(40mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；流动相，20％至40％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN，以提供作为白色固体的标题化合物(2.10g，52.96％)。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)229.9/231.9[M+H]⁺。

制备270

1-溴-3_[(二苯基甲基)氨基]-3-甲基丁烷-2-酮

在N₂下在室温将3-[(二苯基甲基)氨基]-3-甲基丁烷-2-酮(700.00mg，2.62mmol)和Br₂(418.39mg，2.62mmol)在HBr/AcOH(40％，6.00mL)中的混合物搅拌2小时。将反应物用NaHCO₃/冰(300mL)在0℃淬灭。将混合物用DCM(2x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(800mg)，将其不经进一步纯化地使用。ES/MS m/z(⁷⁹Br/⁸¹Br)346.0/348.0[M+H]⁺。

制备271

1-(二苯基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-酮

在N₂下在室温将1-溴-3-[(二苯基甲基)氨基]-3-甲基丁烷-2-酮(2.10g，6.07mmol)和NaHCO₃(764.21mg，9.10mmol)在DMF(6.00mL)和H₂O(1.50mL)中的混合物搅拌12小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用H₂O(3x80mL)洗涤。将有机层用盐水(2x80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用24％至27％的在H₂O中的ACN梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(1.30g，75.4％)。ES/MS m/z 284.3[M+H₂O+H]⁺。

制备272

6-(1-[1-[1-(二苯基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下在50℃将4-甲氧基-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(300.00mg，0.89mmol)、1-(苯基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-酮(473.29mg，1.78mmol)、AcOH(5.36mg，0.089mmol)和NaBH₃CN(140.11mg，2.23mmol)在MeOH(4.00mL)中的混合物搅拌12小时。将反应物用NaHCO₃(50mL)在室温淬灭，并将水层用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用38％至40％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(400mg，76.57％)。ES/MS m/z 586.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于6-(1-[1-[1-(二苯基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。还可以用H₂O淬灭反应，并可以用EtOAc洗涤滤液。

表32

¹通过硅胶柱色谱纯化，用1％至50％的在PE中的EA洗脱。

制备275

4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，异构体1

和

制备276

4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，异构体2

用下述条件通过手性制备型HPLC分离4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g)的异构体：柱，N--CHIRALPAK IG(批号IG30CS-VL001)，4.6*100mm，3.0μm；用10％-50％MeOH(20mM NH₃)的梯度洗脱；流速：2mL/min；210nm；t_(R)异构体1是2.30min，100％ee，作为白色固体(810mg，42.63％)；t_(R)异构体2是2.52min，100％ee，作为白色固体(788mg，41.47％)。

制备277

6，6-二氟-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮

在N₂下在室温将F-TEDA(23.95g，67.61mmol)逐份加入5H，6H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(3.00g，22.53mmol)和Na₂SO₄(16.00g，112.64mmol)在ACN(30mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在N₂下在80℃搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(3∶1)的梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(2.2g，57.73％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.88(dd，1H)，8.14(dd，1H)，7.78(dd，1H)，3.75(t，2H)。

制备278

6，6-二氟-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇

在N₂下在室温将6，6-二氟-3H，4H，5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(1g，5.84mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液用NaBH₄(220mg，5.82mmol)处理并搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(3∶1)的梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(800mg，80％)。ES/MS m/z 172.0[M+H]⁺。

制备279

三氟甲磺酸(R)-2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙酯

在0℃将Tf₂O(597.33mg，2.12mmol)逐滴加入(R)-2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙醇(250mg，1.41mmol)和TEA(428.47mg，4.23mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在N₂下在室温搅拌4小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为黄色油的标题化合物(280mg，粗制物)。将产物不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z309.8[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于三氟甲磺酸(R)-2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙酯所述制备下述化合物。

表33

¹将萃取物在真空下浓缩，并且不用盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥或过滤。

制备281

4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

在N₂下在室温向在二氧杂环己烷(10mL)中的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(5.00g，22.02mmol)和双戊酰二硼(6710.27mg，26.43mmol)中加入KOAc(6.48g，66.06mmol)和Pd(dppf)Cl₂(322.25mg，0.44mmol，0.02当量)。将得到的混合物在N₂下在80℃搅拌2小时。将混合物不经进一步纯化地使用。ES/MS m/z 275.1[M+H]+。

制备282

[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]硼酸

将叔丁基-[2-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-二甲基-硅烷(1.8g，4.27mmol)、双戊酰二硼(1.62g，6.40mmol)、KOAc(1.05g，10.67mmol)和XPhos(0.24g，0.51mmol)、Pd₂(dba)₃(0.39g，0.427mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在N₂下在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物不经进一步纯化用于下一步。ES/MS m/z 432.1[M+H]⁺。

制备283

5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基硼酸

将7-氯-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.00g，5.48mmol)和双戊酰二硼(1.67g，6.57mmol)在1，4-二氧杂环己烷中的搅拌混合物在N₂下在室温用KOAc(1.61g，16.43mmol)和Xphos Pd G4(0.05g，0.06mmol)处理，并在80℃搅拌8小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，用HCl水溶液(1N)酸化至pH 4，并用i-PrOH：CHCl₃(3∶1)(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩以产生作为浅粉红色固体的标题化合物(1.4g，粗制物)。ES/MS m/z 193.0[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基硼酸所述制备下述化合物。所述催化剂还可以是XPhos Pd G4。

表34

¹使用0.1当量的Xantphos Pd G4和0.2当量的X-Phos

制备287

4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下将6-溴-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(1.40g，4.08mmol)、KOAc(1.20g，12.24mmol)和双戊酰二硼(1.24g，4.90mmol)在二氧杂环己烷(20.00mL)中的搅拌室温溶液用Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.17g，0.20mmol)处理，并将混合物在N₂下在100℃搅拌2小时。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3x20mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为黑色固体的标题化合物(2.5g，粗制物)，将其不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z 391.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。温度从80℃至100℃变化。所述碱还可以是KF。所述催化剂还可以是Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃或Pd(dpPf)Cl₂，并可以单独使用或者与XPhos Pd G4联合使用。

表35

/>

¹将混合物不经进一步纯化直接使用。

²将混合物过滤，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，在减压下浓缩，并不经进一步纯化直接使用。

³将反应混合物过滤并用反相C18色谱纯化。

⁴后处理后，将有机层合并，用H₂O洗涤。将水层用浓HCl酸化至pH 3-4。将沉淀物通过过滤进行收集，用水洗涤，并在真空中干燥。

⁵通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(20∶1至3∶1)洗脱。

^a不经进一步纯化地使用材料。

制备302

3-氯-4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

将4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(5.06g，18.46mmol)和NCS(2.47g，18.46mmol)在CHCl₃(5mL)中的混合物在50℃加热1小时。冷却至室温后，将反应物用H₂O、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩以提供作为浅棕色固体的标题化合物(5.79g，18mmol)。ES/MS m/z 227.0[M+H-C6H12]⁺。

制备303

4-[4-(5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在二氧杂环己烷/H₂O(4∶1，10.0mL)中的7-溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(700.0mg，3.02mmol)和4-[5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(946.7mg，2.41mmol)中加入Pd(PPh₃)₄(349.4mg，0.30mmol)和KF(527.0mg，9.07mmol)。将反应物在N₂下在100℃搅拌2小时。将得到的混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3x100mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶2)洗脱以提供作为黄色固体的标题化合物(700mg，55.6％)。ES/MS m/z416.2[M+H]⁺。

制备304

4-[5-甲基-4-(5-氧代-6H-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中的7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(300mg，1.77mmol)、4-(5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2.65mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)磷烷(127mg，0.27mmol)和K₃PO₄(1.13g，5.31mmol)用Pd₂(dba)₃(243mg，0.27mmol)处理，并用N₂鼓泡5min。将反应物密封并回流过夜。冷却至室温后，将反应物用H₂O稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用H₂O洗涤，随后用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩成黄色油。将所述油溶解在DCM中并通过硅胶色谱纯化，用0％至10％的在DCM中的MeOH洗脱以提供作为固体的标题化合物(470mg，1.18mmol，66.7％)。ES/MS m/z 399.2[M+H]⁺。

制备305

4-(4-[5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g，4.63mmol)、5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基硼酸(1.33g，粗制物)、K₂CO₃(1.92g，13.90mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.27g，0.23mmol)、二氧杂环己烷(8mL)和H₂O(2.00mL)的混合物在N₂下在90℃搅拌8小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用H₂O(50mL)洗涤，并然后用盐水(80mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(3∶1至1∶1)的梯度洗脱，以产生作为棕色固体的标题化合物(520mg，18.2％)。ES/MS m/z 413.3[M+H]⁺。

制备306

4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在二氧杂环己烷(80mL)和水(20mL)中的4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶(5g，18.24mmol)和4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.93g，20.06mmol)中加入K₂CO₃(7.56g，54.72mmol)和Pd(DtBPF)Cl₂(0.24g，0.36mmol)。将反应物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将得到的混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30％至60％的在PE中的EtOAc梯度洗脱，以提供作为浅棕色固体的标题化合物(4.5g，59.8％)。ES/MS m/z 413.2[M+H]⁺。

制备307

4-[4-(3-氯-4-甲氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.1g，39.02mmol)在CHCl₃(50mL)中的溶液用PPTS(981mg，3.90mmol)处理，随后用NCS(5.21g，39.02mmol)处理。将反应物在40℃搅拌95min。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过相硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱，以提供作为无色固体的标题化合物(17.7g，101％)。ES/MS m/z 391.2[M+2H-tBu]⁺。

制备308

3-[5-甲基-4-[5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]三唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在二氧杂环己烷(8.00mL)和H₂O(2.00mL)中的5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基硼酸(1.00g，3.53mmol)、3-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g，3.89mmol)和K₂CO₃(1.46g，10.60mmol)中加入Pd(PPh₃)₄(0.41g，0.35mmol)。将得到的混合物在N₂下在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％至10％的在DCM中的MeOH梯度洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(550mg，32.74％)。ES/MS m/z476.1[M+H]⁺。

制备309

4-[4-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将5-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基硼酸(1.6g，3.71mmol)、4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.41g，4.08mmol)、K₂CO₃(1.54g，11.13mmol)、Pd(DtBPF)Cl₂(242mg，0.37mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和H₂O(5mL)中的混合物在N₂下在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶2至1∶1)洗脱，以提供作为棕色固体的标题化合物(1.2g，49.63％)。ES/MS m/z 652.4[M+H]⁺。

制备310

3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，7.91mmol)和4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.37g，7.91mmol)在二氧杂环己烷∶H₂O(80mL∶20mL)中的搅拌溶液在N₂下在室温用K₂CO₃(3.28g，23.72mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.09g，0.08mmol)处理，并将混合物在N₂下在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，将反应物用H₂O(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1-1∶1)的梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(1.88g，58.21％)。¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.61-8.51(m，2H)，7.95(s，1H)，7.09(d，1H)，5.41-5.26(m，1H)，4.37-4.26(m，2H)，4.18(d，2H)，4.06(s，3H)，2.41(s，3H)，1.43(s，9H)。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从80℃至100℃变化。所述溶剂还可以是甲苯：H₂O。所述碱还可以是KOAc、K₃PO₄或KF。所述催化剂还可以是CsF、Pd(AcO)₂、PCy₃、Pd(dppf)Cl₂DCM、Pd₂(dba)₃.CHCl₃或Pd(dppf)Cl₂，单独使用或与X-Phos或Xphos Pd G4联合使用。可替换地，可以在没有催化剂的情况下进行反应。所述混合物还可以用PE和CHCl₃：i-PrOH萃取。

表36

/>

¹制备型TLC(EtOAc∶PE＝1∶1)。

²使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18；在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

³使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18，在H₂O(0.1％FA)中的ACN。

⁴使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18；在H₂O(0.1％NH₃H₂O)中的ACN。

⁵使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18；在H₂O中的ACN。

⁶使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18，H₂O(0.1％FA)。

⁷硅胶柱色谱，用DCM∶MeOH的梯度洗脱。

⁸硅胶柱色谱，用PE∶EtOAc(1∶2)洗脱

⁹反向快速色谱：柱，C18，40％至70％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN。

¹⁰催化剂：Pd(DtBPF)Cl₂。

¹¹硅胶柱色谱，用PE∶EtOAc(1∶1)洗脱。

¹³硅胶柱色谱，用PE∶EtOAc(4∶1至1∶2)洗脱。

¹⁴硅胶快速柱色谱，用10％至60％的在PE中的EtOAc洗脱。

¹⁵制备型TLC(EtOAc)。

¹⁶硅胶柱色谱，用DCM∶MeOH(20∶1)的梯度洗脱。

¹⁷使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18；10％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

¹⁸使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18；50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

¹⁹硅胶柱色谱，用50％至100％的在PE中的EtOAc洗脱。

²⁰硅胶柱色谱，用DCM∶MeOH(20∶1至12∶1)的梯度洗脱。

²¹ Cs₂CO₃用作碱。

²² Pd(DtBPF)Cl₂用作催化剂

²³硅胶柱色谱，用PE∶EtOAc(2∶1至1∶1)洗脱。

²⁴硅胶柱色谱，用PE∶EtOAc(2∶1至1∶1)洗脱。

²⁵硅胶柱色谱，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。

²⁶使用下述条件的反向快速色谱：柱，C18；10％至50％的在H₂O中的ACN。

^a 1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.41(s，1H)，6.77(s，1H)，4.24(s，3H)，3.86-3.73(m，1H)，3.65-3.37(m，4H)，2.62(s，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.54(s，9H)，1.49-1.14(m，4H)。

^b ES/MS m/z[M+2H-tBu]⁺。

^c ¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.59-8.49(m，2H)，8.35(s，1H)，7.12(d，1H)，5.24-5.11(m，1H)，4.38-4.28(m，2H)，4.22-4.12(m，2H)，4.06(s，3H)，2.41(s，3H)，1.42(s，9H)。

制备361

4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(500mg，1.28mmol)、4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(487mg，1.41mmol)、K₂CO₃(531mg，3.84mmol)、Pd(PPh₃)₄(148mg，0.13mmol)、H₂O(2mL)和二氧杂环己烷(8mL)的溶液在N₂下在100℃搅拌过夜。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C 18；用50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为棕色固体的标题化合物(354mg，52.27％)。ES/MS m/z 529.3[M+H]⁺。

制备362

2-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

将2-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.52mmol)和4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(171.24mg，0.57mmol)在二氧杂环己烷(4.00mL)和H₂O(1mL)中的搅拌混合物在N₂下在室温用K₂CO₃(215.77mg，1.56mmol)和Pd(PPh₃)₄(120.27mg，0.10mmol)逐份处理。将混合物在N₂下在80℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(3∶1至2∶1)的梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(110mg，44.3％)。ES/MS m/z 462.3[M-tBu+ACN+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从80℃至100℃变化。甲苯∶H₂O也可以用作溶剂。Pd(AcO)₂、PCy₃、XPhos Pd G2、XPhos Pd G4或Pd(dppf)Cl₂也可以用作催化剂，或可以不使用催化剂。K₃PO₄、KF或CsF也可以用作碱。Pd(DtBPF)Cl₂也可以用作催化剂。

表37

/>

¹ ISCO柱，用己烷类：EtOAc(10-100％)洗脱。

²通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(20∶1)的梯度洗脱。

³通过硅胶柱色谱纯化，用0％至10％的在DCM中的MeOH梯度洗脱。

⁴通过制备型TLC(EA)纯化

⁵用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN。

⁶通过制备型TLC PE∶EtOAc(1∶1)纯化。

⁷通过制备型TLC(EA)纯化。

⁸通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶3)洗脱。

⁹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(2∶3)洗脱。

¹⁰通过硅胶柱色谱纯化，用0％至10％的在DCM中的MeOH梯度洗脱。

¹¹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EA(2∶3)洗脱。

¹²通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(1∶1至1∶2)洗脱。

¹³通过反相色谱纯化：柱，C18；用40％至50％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱。

¹⁴通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(3∶1)洗脱，。

¹⁵通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EA(2∶1至1∶1)洗脱。

制备393

(3R)-3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在-60℃将(三氟甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(10mL，8.32mmol)历时5min逐滴加入4-甲氧基-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(400.00mg，1.18mmol)和DIEA(307.36mg，2.37mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在室温搅拌1小时，用H₂O(3x20mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(9∶1)的梯度洗脱，以产生作为棕色固体的标题化合物(411mg，68.36％)。ES/MS m/z 506.3[M+H]⁺。

制备394

(2S，4R)-4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在-70℃将Tf₂O(420.55mg，1.491mmol)逐滴加入(2S，4S)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，1.491mmol)和DIEA(577.94mg，4.472mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中1小时。然后在N₂下在-70℃将(2S，4S)-2-甲基-4-(三氟甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的溶液逐滴加入6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA(400.00mg，0.95mmol)和DIEA(367.20mg，2.84mmol)在DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在室温搅拌过夜，用H₂O(50mL)淬灭，并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，产生作为淡黄色固体的标题化合物(80mg，17.18％)。ES/MS m/z 492.2[M+H]⁺。

制备395

(3S)-3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(300.00mg，0.89mmol)、(3R)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.37g，8.92mmol)和K₂CO₃(369.75mg，2.68mmol)在甲苯(3.00mL)中的混合物在N₂下在150℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，倒入H₂O(20mL)中，并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(95：5-90∶10)的梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(260mg，57.66％)。ES/MS m/z 506.4[M+H]⁺。

制备396

3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将6-(1-[1-[1-(二苯基甲基)-2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(400.00mg，0.68mmol)、Boc₂O(447.11mg，2.05mmol)和Pd(OH)₂/C(287.69mg)在MeOH(10.00mL)中的混合物在H₂下在室温搅拌12小时。将混合物过滤，将滤饼用MeOH(2x30mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用30％至33％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(260mg，73.27％)。ES/MS m/z 520.4[M+H]⁺。

制备397

3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，异构体1

和

制备398

3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，异构体2

用下述条件通过制备型手性色谱分离3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(390.00mg)的异构体：柱，CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；用30％的在己烷类(10mM NH₃MeOH)中的iPrOH梯度洗脱；流速20mL/min；254/220nm；t_(R)异构体1是10.2min(110mg，28.21％)，作为黄色固体，具有100％ee；t_(R)异构体2是12.7min(120mg，30.77％)，作为黄色固体，具有99.6％ee。ES/MS m/z 520.4[M+H]⁺。

制备399

3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在室温将在MeOH(4.00mL)中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(101.18mg，0.59mmol)加入4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100.00mg，0.30mmol)中。将溶液在40℃搅拌1小时。将溶液冷却至室温以后，加入NaBH₃CN(37.14mg，0.591mmol)，并将混合物在室温搅拌15小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用H₂O(2x50mL)洗涤。将有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用50％至60％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(130mg，89.5％)。ES/MSm/z 492.2[M+H]⁺。

制备400

(3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在-50℃将6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(241mg，0.78mmol)加入(3S)-3-(三氟甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3mL，0.78mmol，3.4M在DCM中)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在-50℃搅拌1小时以后，加入另外的(3S)-3-(三氟甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3mL，0.78.mmol，3.4M在DCM中)并继续在-50℃搅拌另外1小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用H₂O(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：C18；用35％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(80mg，20.6％)。ES/MS m/z 478.4[M+H]⁺。

制备401

4-(4-[3-碘-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-[5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)在DCM(6mL)中的搅拌室温溶液用NIS(300mg，1.33mmol)处理，并在室温搅拌8小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用H₂O(20mL)洗涤，并然后用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生标题化合物(820mg，粗制物)，将其不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z 539.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-碘-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。所述化合物还可以用NCS或用1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮氯化。可以将反应用Na₂SO₃淬灭，并还可以将混合物用DCM萃取。温度从-60℃至室温变化。

表38

/>

¹通过快速硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱。

制备501

4-[4-(3-环丙基-4-甲氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-[4-(3-碘-4-甲氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.929mmol)在甲苯∶H₂O 10∶1(6.6mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(160mg，1.86mmol)、K₃PO₄(986mg，4.64mmol)、三环己基磷烷(57.3mg，0.204mmol)和PdOAc₂(22.9mg，0.102mmol)，并将混合物在100℃加热16小时。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(20mL)和H₂O(20mL)稀释，分离各层，并将水层用EtOAc(3X10mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱，以提供标题化合物(79mg，19％)。ES/MS m/z 452.9[M+H]⁺。

制备502

4-(4-[3-氰基-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-[3-碘-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，粗制物)、DMF(8.00mL)和CuCN(173.01mg，1.93mmol)的溶液在N₂下在100℃搅拌2小时。将混合物用DCM(100mL)稀释，首先用H₂O(20mL)洗涤，并接着用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用50％至70％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生标题化合物(450mg，46％％)。ES/MS m/z 438.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。温度从80℃至100℃变化。还可以用H₂O或NH₄OH水溶液淬灭反应，并可以将混合物用EtOAc或DCM萃取。

表39

/>

¹通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在DCM中的EtOAc洗脱。

制备510

6-(1-((1r，3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶

将(1r，3r)-3-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)环丁烷-1-醇(1.03g，3.09mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(930mg，6.17mmol)在DCM(15mL)和咪唑(420mg，6.17mmol)中的溶液在室温搅拌30min。将反应物直接加载到硅胶柱上，将其用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱，以提供作为固体的标题化合物(700mg，1.56mmol)。ES/MS m/z 448.2[M+H]⁺。

制备511

4-(4-[3-氰基-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将NaOH(50％水溶液)(8.23g，102.856mmol)逐滴加入4-(4-[3-氰基-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.00g，34.29mmol)和NDM(10.41g，51.43mmol)在DMA(200.00mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在50℃搅拌2小时。将混合物用H₂O(1500mL)和PE(500mL)稀释并用FA酸化至pH 4。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用H₂O(2x50mL)、PE(2x100mL)洗涤，并在减压下干燥以产生作为白色固体的标题化合物(13g，89.54％)。ES/MS m/z 424.2[M+H]⁺。

制备512

4-[4-(4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在DMA(10mL)中的4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.18mmol)和在水中的NaOH(523.60mg，6.55mmol，50％在水中)中加入十二烷-1-硫醇(883mg，4.36mmol)。将反应物在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物用水(150mL)和PE(50mL)稀释。用FA将混合物的pH酸化至pH 4。将混合物在N₂下在室温搅拌3小时。将得到的沉淀物过滤，然后用水(3x10mL)和PE(3x10mL)洗涤。将固体在真空下浓缩以提供作为淡黄色固体的标题化合物(740mg，85.12％)。ES/MSm/z 399.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[4-(4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表40

/>

¹通过硅胶色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶2)洗脱。

²通过快速硅胶色谱纯化，用10％至70％的在PE中的EtOAc洗脱。

³通过快速反相色谱纯化：柱，C 18；用10％至70％的在H₂O(0.1％NH₄CO₃)中的ACN洗脱。

⁴后处理：用FA将混合物酸化至pH 6。将不溶物通过过滤进行收集。

⁵通过硅胶色谱纯化，用0％至10％的在DCM中的MeOH洗脱。

⁶通过快速反相色谱纯化：柱，C18；用0％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁷通过反相色谱纯化：柱，C18；用10％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁸通过反相色谱纯化：柱，C18；用30％至70％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

^a[M+H-C₄H₈]⁺

⁹用FA调至pH 4后，将得到的不溶物通过过滤进行收集。

制备529

4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃将NaOH(50％水溶液)(36.57g，457.14mmol)逐滴加入4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.00g，91.43mmol)和NDM(55.51g，274.28mmol)在DMA(400mL)中的搅拌混合物中。将混合物在50℃搅拌8小时。将混合物用H₂O(400mL)稀释，用FA酸化至pH 6，过滤，并将滤饼用H₂O洗涤，并在真空下干燥。将固体与己烷类(200mL)和Et₂O(200mL)的混合物一起研磨，过滤，并在MeOH(400mL)中在60℃搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤饼在真空下浓缩以产生作为淡黄色固体的标题化合物(32g，82.6％)。ES/MS m/z 424.3[M+H]⁺。

制备530

4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下将NaOH(50％水溶液)(10.44g，130.58mmol)加入4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.00g，43.53mmol)和NDM(26.43g，130.58mmol)在DMA(150mL)中的搅拌混合物中，并将混合物在N₂下在60℃搅拌3小时。将混合物用H₂O(1L)稀释，用FA酸化至pH～4，并用EtOAc(3x1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x800mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用MTBE∶DCM∶MeOH(1000mL∶100mL∶10mL)结晶。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用己烷类(3x50mL)洗涤以产生作为灰色固体的标题化合物(15.03g，81.7％)。ES/MS m/z 421.30[M-H]^-。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。可以省略所述萃取/洗涤/干燥/结晶步骤。所述固体还可以用H₂O、己烷类和PE洗涤。所述溶剂还可以是1，4-二氧杂环己烷。温度从50℃至60℃变化。

表41

制备534

(3S)-3-[3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲基磺酰氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在DCM(10.00mL)中的(S)-3-(3-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(346mg，0.97mmol)中加入TEA(196mg，1.94mmol)和DMAP(7mg，0.06mmol)。将反应物在N₂下在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC用10％的在DCM中的MeOH纯化，以提供作为淡黄色固体的标题化合物(350mg，90％)。ES/MS m/z 596.2[M+H]⁺。

制备535

4-[4-(3-氰基-4-[[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将(2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(150.00mg，1.32mmol)和DIEA(509.87mg，3.95mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液用Tf₂O(371.02mg，1.32mmol)处理，并将混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物直接加入4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.41mmol)和K₂CO₃(168.46mg，1.22mmol)在CAN(8.00mL)中的搅拌混合物中。将混合物在N₂下在80℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温，将反应物用H₂O(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc 2∶1)纯化以产生作为淡黄色固体的标题化合物(60mg，48.89％)。ES/MS m/z 504.3[M-tBu+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[4-(3-氰基-4-[[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表42

制备537

(3S)-3-[3-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温向在甲苯(10mL)中的(3S)-3-[3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲基磺酰氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.58mmol)和(1R)-1-(吡啶-2-基)乙胺(358mg，2.93mmol)中加入Cs₂CO₃(765mg，2.35mmol)、XantPhos(68mg，0.11mmol)和Pd₂(dba)₃(53mg，0.05mmol)。将反应物在N₂下在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM；MeOH(20∶1至10∶1)洗脱，以提供作为绿色固体的标题化合物(60mg，17％)。ES/MS m/z568.4[M+H]⁺。

制备538

4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在DMF(10.0mL)中的4-(4-{5-羟基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600.0mg，1.46mmol)和甲磺酸(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯(382.66mg，1.75mmol)中加入Cs₂CO₃(1.42g，4.37mmol)。将反应物在120℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 20∶1)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(240mg，30.8％)。ES/MS m/z 536.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间和温度，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表43

¹ 2-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯用作起始材料。

²通过反相色谱纯化，用0％至100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱。

³通过反相色谱纯化，用10％至100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱。

⁴通过制备型TLC 2∶1 EtOAc∶PE纯化。

⁵通过制备型TLC 10∶1 DCM∶MeOH纯化。

⁶通过硅胶色谱纯化，用0％至20％的在DCM中的MeOH梯度洗脱。

制备546

4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-氧代-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH₄(3.7mg，0.098mmol)。将反应物在室温搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc和H₂O处理。将有机层分离，并将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(45mg，0.08mmol)。将粗产物不经进一步纯化用在下一步中。ES/MS m/z 556.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间和温度，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[4-[3-氰基-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表44

制备548

4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-丙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

/>

在室温向4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-氧代-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入MeMgBr的溶液(3M在Et2O中)(50.2mg，0.42mmol)。在室温搅拌60min以后，将反应物用饱和NH₄Cl淬灭，用EtOAc(2X)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(170mg，82.7％)。ES/MS，m/z 586.4[M+H]⁺。

制备549

4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-丙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温向4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-氧代-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.33mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入MeMgBr(3M溶液)(58.2mg，0.49mmol)，并将反应物在室温搅拌30min。接着，将反应物用饱和NH₄Cl淬灭，萃取进EtOAc(2X)中，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在庚烷中的EtOAc洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(90mg，49％)。ES/MS，m/z 570.4[M+H]⁺。

制备550

4-(4-{4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基}-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向PPh₃(9.93g，97.87mmol)在THF(30mL)中的搅拌混合物中逐滴加入DIAD(7.66g，37.87mmol)。将反应物在N₂下在0℃搅拌0.5小时。向混合物中加入在THF(20mL)中的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(1.93g，7.10mmol)和4-(4-{3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基}-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.73mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用80％至100％的在H2O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(2.7g，85.9％)。ES/MS，m/z 676.4[M+H]⁺。

制备551

4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃向在THF(15mL)中的PPh₃(789.88mg，3.01mmol)中逐滴加入DIAD(568.36mg，2.811mmol)。将反应物在0℃搅拌0.5小时。向混合物中加入在THF(10mL)中的4-[4-(4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.00mmol)和2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(408.68mg，1.51mmol)。在室温搅拌2小时以后，将反应物在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用70％至80％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为浅棕色油的标题化合物(450mg，68.77％)。ES/MS，m/z 652.4[M+H]⁺。

制备552

4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将DEAD(185.1mg，1.06mmol)加入PPh₃(278.7mg，1.06mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在0℃搅拌30min以后，将4-(4-[3-氰基-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.35mmol)和(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(60.0mg，0.425mmol)在THF(5.0mL)中的溶液在N₂下在室温加入所述混合物中，并在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用50％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(80.0mg，41.3％)。ES/MS m/z 547.2[M+H]⁺。

制备553

4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将DIAD(334.25mg，1.65mmol)逐滴加入PPh₃(464.52mg，1.77mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中，并将混合物在N₂下在0℃搅拌30min。向混合物中加入在THF(20mL)中的1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇(135.42mg，0.71mmol)和4-(4-[3-氰基-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.00mg，0.59mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用0至100％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱，产生作为灰白色固体的标题化合物(150mg，42.59％)。ES+H，m/z 596.9[M+H]⁺

制备554

4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将DIAD(171.90mg，0.85mmol)逐滴加入PPh₃(241.55mg，0.92mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将混合物在N₂下在0℃搅拌30min，然后将混合物加入在THF(10mL)中的1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醇(133.39mg，0.78mmol)和4-(4-[3-氰基-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，0.71mmol)中。将混合物在N₂下在室温搅拌2小时并在真空下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：用55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(160mg，39.17％)。ES/MS，m/z 577.3[M+H]⁺。

制备555

4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将DIAD(171.90mg，0.85mmol)逐滴加入PPh₃(241.55mg，0.92mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌混合物中，并将混合物在N₂下在0℃搅拌30min。将混合物加入在THF(10mL)中的1-(5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-醇(120.92mg，0.78mmol)和4-(4-[3-氰基-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，0.71mmol)中。将混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：用55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为灰色固体的标题化合物(210mg，52.87％)。ES/MS m/z 561.5[M+H]⁺。

制备556

4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在0℃将DIAD(143.25mg，0.71mmol)逐滴加入PPh₃(201.29mg，0.77mmol)在THF(15.00mL)中的搅拌混合物中，并将混合物在N₂下在0℃搅拌30min。向混合物中加入在THF(15mL)中的1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醇(111.16mg，0.65mmol)和4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.00mg，0.59mmol)。将混合物在N₂下在室温搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：用55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(200mg，58.75％)。ES/MS m/z 577.1⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。还可以使用DIAD、DIEA和DMAP替代DEAD。温度从0℃至80℃变化。可以使用聚合物支持的PPh₃替代PPh₃。

表45

/>

¹通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(2∶1至1∶1)的梯度洗脱

²快速色谱，用71％的在EtOAc中的PE洗脱。

³通过反向Combi-flash色谱纯化，C18柱，用80％至100％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁴通过反相色谱纯化，C18柱，用70％至80％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁵通过反相色谱纯化，C18柱，用50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁶通过反相色谱纯化，C18柱，用在H₂O中的ACN洗脱。

⁷通过反相色谱纯化，C18柱，用0％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁸通过制备型TLC纯化，用PE∶EtOAc(1∶1)的梯度洗脱。

⁹通过反相色谱纯化，C18柱，用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

¹⁰通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(8∶1)的梯度洗脱。

¹¹通过反相色谱纯化，C18柱，用45％至50％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

¹²通过反相色谱纯化，C18柱，用56％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

¹³通过反相色谱纯化，C18柱，用70％至75％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱。

¹⁴通过反相色谱纯化，C18柱，用70％至90％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

¹⁵通过反相色谱纯化，C18柱，用80％至100％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

¹⁶通过制备型TLC纯化，用EtOAc洗脱。

¹⁷通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(5∶1至2∶1)洗脱。

¹⁸通过制备型TLC纯化，用PE∶EtOAc(2∶1)的梯度洗脱。

¹⁹通过反相色谱纯化，C18柱，用0％至100％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

²⁰通过反相色谱纯化，C18柱，用60％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

²¹通过反相色谱纯化，C18柱，用30％至50％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱。

²²通过反相色谱纯化，C18柱，用20％至60％的在H₂O(NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

²³通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(9∶1)的梯度洗脱。

²⁴通过硅胶柱色谱纯化，用10％至50％的在PE中的EtOAc洗脱。

²⁵通过反相色谱纯化，C18柱，用10％至50％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

²⁶通过反相色谱纯化，C18柱，用10％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

²⁷通过反相色谱纯化，C18柱，用30％至45％的在H₂O(0.1％NH₃H₂O)中的ACN洗脱。

²⁸通过反相色谱纯化，C18柱，用0％至100％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

²⁹通过反相色谱纯化，C18柱，用10％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

³⁰通过反相色谱纯化，C18柱，用40％至80％的在H₂O(0.05％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

³¹通过反相色谱纯化，C18柱，用45％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

³²通过反相色谱纯化，C18柱，用50％至70％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

³³通过反相色谱纯化，C18柱，用30％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

³⁴通过反相色谱纯化，C18柱，用25％至50％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱。

³⁵通过反相色谱纯化，C18柱，用在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

³⁶通过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶庚烷洗脱。

³⁷通过反向Combi-flash色谱纯化，C18柱，用55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

³⁸通过反相色谱纯化，C18柱，用40％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

³⁹通过反相色谱纯化，C18柱，用10％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁴⁰通过反相色谱纯化，C18柱，用0％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁴¹通过反相色谱纯化，C18柱，用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁴²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(4∶1至3∶1)的梯度洗脱。

⁴³通过反相色谱纯化，C18柱，用85％至95％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

⁴⁴通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶1)的梯度洗脱。

⁴⁵通过反相色谱纯化，C18柱，用60％至90％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁴⁶通过反相色谱纯化，C18柱，用85％至95％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁴⁷通过反相色谱纯化，C18柱，用50％至55％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁴⁸通过硅胶柱色谱纯化，用0％至100％的在DCM中的丙酮梯度洗脱。

^a ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.49-1.54(m，9H)，1.91-1.97(m，3H)，2.00(s，3H)，2.20-2.33(m，2H)，2.43-2.49(m，3H)，2.89-3.01(m，2H)，3.25-3.34(m，4H)，3.93-4.01(m，3H)，4.25-4.37(m，3H)，5.78-5.88(m，1H)，7.35-7.42(m，1H，)8.13-8.18(m，2H)，8.18-8.24(m，1H)，8.48-8.54(m，1H)。

^b ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.00(brs，6H)0.81(brs，9H)1.39(brs，9H)1.71-1.83(m，3H)1.92(brd，J＝15.53Hz，3H)2.08-2.21(m，2H)2.26(brs，3H)2.77-2.95(m，2H)3.91-4.12(m，2H)4.15-4.33(m，4H)4.39-4.52(m，1H)4.68-4.79(m，1H)5.43-5.54(m，1H)6.85-6.99(m，1H)7.79-7.94(m，1H)8.05-8.17(m，1H)8.22-8.37(m，2H)。

制备675

(3R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(346mg，0.97mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌混合物用TEA(196.00mg，1.94mmol)和DMAP(7.00mg，0.06mmol)处理，并在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用DCM∶MeOH(10∶1)的梯度洗脱，以产生作为淡黄色油的标题化合物(350mg，90.8％)。ES/MS m/z 596.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。DMF也可以用作溶剂，且DIEA可以用作碱。温度从0℃至室温变化。

表46

/>

¹用反向Combi-flash色谱用C18柱纯化；用70-75％的在H₂O中的ACN洗脱。

²用反向快速色谱用C18柱纯化，用60-70％的在H₂O(1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

³通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(10∶1)洗脱

制备679

(3R)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将(3R)-3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲磺酰氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102.00mg，0.19mmol)和(1R)-1-(吡啶-2-基)乙胺(27.67mg，0.23mmol)在甲苯(20.00mL)中的搅拌混合物用逐份加入的Cs₂CO₃(184.45mg，0.57mmol)、Xantphos(65.51mg，0.11mmol)和Pd₂(dba)₃(86.40mg，0.094mmol)处理。将混合物在N₂下在80℃搅拌4小时。将溶液冷却至室温，过滤，将滤饼用EtOAc(5x50mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱使用下述条件纯化：C18硅胶；在ACN中的H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，用70％至80％的梯度洗脱。将混合物在减压下浓缩以产生作为白色固体的标题化合物(50mg，51.69％)。ES/MS m/z 513.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(3R)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。所述催化剂还可以是Pd(OAc)₂，Pd(dba)₂。温度从80℃至100℃变化。

表47

/>

¹将混合物冷却至室温以后，将它在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(20∶1)的梯度洗脱。

²在纯化之前，将混合物用H₂O(30mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。

³通过硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH(20∶1)洗脱。

⁴通过制备型TLC PE∶EtOAc(1∶1)纯化。

制备684

7-((1s，3s)-3-(4-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)环丁基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，异构体2

将冷却至-78℃的(1S，3r)-3-(4-(4-((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)环丁烷-1-醇(190mg，0.33mmol)和DIPEA(214mg，1.66mmol)在DCM(4.0ml)中的溶液用(CF₃SO₂)₂O(1.40g，0.50mmol)处理。将反应物在-78℃搅拌15分钟。随后将反应物用DIPEA(214mg，1.66mmol)和9-boc-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(151mg，0.66mmol)在DCM(4mL)中的溶液处理。将混合物加热至40℃保持16小时。然后，将反应物冷却至室温并搅拌2天。将反应物用H₂O稀释，然后用4∶1 DCM∶IPA萃取。分离各层，并将有机层用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在DCM中的EtOAc洗脱，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(100mg，38.5％)。ES/MS m/z 783.4[M+H]⁺。

制备685

4-[4-[3-氰基-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在ACN(5.00mL)中的4-(4-[3-氰基-5-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600.00mg，1.42mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯(0.927g，2.83mmol)中加入K₂CO₃(587.45mg，4.25mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将水层用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过反向快速色谱用下述条件纯化：柱，C18；用50％至60％的在水(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱：UV 254nm，以提供作为白色固体的标题化合物(450mg，52.88％)。ES/MS m/z 601.3[M+H]⁺。

制备686

4-(4-[3-氰基-4-[2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙酯(204.12mg，0.65mmol)和K₂CO₃(267.64mg，1.94mmol)在ACN(5.00mL)中的搅拌溶液用4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，0.71mmol)处理，并将混合物在N₂下在80℃搅拌3小时。将溶液过滤，将滤饼用DCM(2x10mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；在H₂O中ACN，用60％至65％的梯度洗脱，以产生作为黄色固体的标题化合物(320mg，84.22％)。ES/MS m/z 589.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-4-[2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙氧基]吡唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。还可以用EtOAc洗涤滤饼。

表48

¹搅拌以后，将溶液冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。

²通过反相色谱纯化：柱，C18；用55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

制备690

4-[4-[4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在100℃将4-(4-[4-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，0.94mmol)、Zn(CN)₂(334mg，2.84mmol)、Zn(62mg，0.95mmol)、X-Phos(226mg，0.47mmol)和Pd₂(dba)₃(434mg，0.47mmol)在DMA(100mL)中的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(500mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用10％至100％的在PE中的EtOAc洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(390mg，78％)。ES/MS m/z 527.3[M+H]⁺。

制备691

4-[4-[3-氰基-4-((1S)-2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-[3-氰基-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1H-l，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，590μmol)、(R)-2，2，2-三氟-1-苯基乙烷-1-醇(208mg，1.18mmol)、PPh₃(310mg，1.18mmol)、DCM(4mL)、和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯(299mg，1.30mmol)依次一起加入，并将混合物在50℃搅拌2小时。将混合物浓缩并用NMP稀释。将残余物使用制备型HPLC纯化，用ACN:H₂O(10-90％，0.5％HCl)的梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(94mg，0.14mmol，23％)。ES/MS m/z 582.4[M+H]⁺。

制备692

4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下向在密封管形瓶中的ZnCl₂(56.1mg，0.41mmol)和NaH(32.9mg，60重量％，0.82mmol)中，加入在THF(3mL)中的(R)-4-(4-(3-氰基-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌1.5小时。在此时，加入另外的ZnCl₂(56.1mg，0.41mmol)和NaH(32.9mg，60重量％，0.82mmol)，并继续在40℃搅拌1.5小时。将反应物冷却至0℃，加入硅胶(1.0g)，用己烷类(5mL)稀释并在室温搅拌1小时。将悬浮液过滤，用EtOAc洗涤，随后用20％的在DCM中的MeOH洗涤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相C18色谱纯化，用10％至100％的在H₂O中的ACN线性梯度洗脱，以提供作为灰白色固体的标题化合物(30mg，20％)。ES/MS 550.8m/z[M+H]⁺。

制备693

4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-(羟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

/>

在室温将NaBH₄(2.8mg，0.07Mmol)加入(R)-4-(4-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-甲酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。搅拌10分钟以后，将反应物在真空中浓缩。将残余物悬浮于EtOAC和H₂O中，分离各层，并将水层用EtOAC(2X)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物不经另外纯化用于后续步骤。ES/MS 553.8m/z[M+H]⁺。

制备694

3-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在DMF(2.00mL)中的3-[5-甲基-4-[5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]三唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.421mmol)中加入1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(41.43mg，0.21mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，用H₂O(10mL)淬灭，并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(5％的在DCM中的MeOH)纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(140mg，65.27％)。ES/MS，m/z510.0[M+H]⁺。

制备695

4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温将4-(4-{4-[(1R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基}-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(770mg，1.22mmol)和NCS(146mg，1.09mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌3小时。将反应物用H₂O(30mL)稀释，用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50％的在EA中的PE洗脱，以提供作为淡黄色固体的标题化合物(700mg，86.22％)。ES/MS，m/z 668.4[M+H]⁺。

制备696

4-[4-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[4-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，1.53mmol)和1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(0.272g，1.38mmol)在DCM(10mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将反应物用H₂O(20mL)淬灭，然后用DCM(2x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(2∶1-1∶1)洗脱，以提供作为灰白色固体的标题化合物(460mg，43.69％)。ES/MSm/z 686.3[M+H]⁺。

制备697

4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在DCM(5mL)中的4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.51mmol)中加入NCS(64.22mg，0.481mmol)。将反应物在真空中浓缩，并将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用65％至75％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱，以产生作为淡黄色油的标题化合物(185mg，53.25％)。ES/MS m/z 686.0[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表49

/>

¹用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用70％至80％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

²用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

³通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在DCM中的EtOAc洗脱。

⁴通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(1∶2)洗脱。

⁵通过制备型TLC PE∶EA(2∶1)纯化。

⁶通过硅胶色谱纯化，用PE∶EA(1∶1∶1∶2)洗脱。

⁷通过制备型TLC PE∶EA(1∶1)纯化。

制备714

4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-碘-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(74.0mg，0.11mmol)和CuCN(11.0mg，0.13mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物用NH₄OH水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在DCM中的EtOAc洗脱，以提供作为无色泡沫的标题化合物(57mg，91％)。ES/MS m/z 547.2[M+H]⁺。

制备715

4-[4-[3-氰基-4-[1-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃将MeMgBr(178mg，3摩尔，1.50mmol)在THF中的溶液逐滴加入4-(4-(3-氰基-4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(292mg，0.50mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌2小时。

缓慢地加入H₂O(3mL)，并允许混合物温热至室温。将混合物用DCM(20mL)和H₂O(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱，以提供标题化合物(192mg，65.7％)。ES/MS m/z 585.8[M+H]⁺。

制备716

2-[1-[6-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-3-氰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲酸

向在THF(12mL)中的4-(4-(3-氰基-4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯基)乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(274mg，468μmol)中加入LiOH(112mg，4.68mmol)的水溶液，并将混合物搅拌3小时。使用HCl水溶液(0.1M)将pH调至5，然后加入EtOAc(10mL)。分离各层，并将水相用EtOAc(3X10mL)萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供标题化合物(260mg，97.2％)。ES/MS m/z572.2[M+H]⁺。

制备717

4-[4-[4-[1-(2-氨甲酰基苯基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向在DMF(4mL)中的2-(1-((6-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)苯甲酸(260mg，455μmol)和NH₄Cl(122mg，2.27mmol)中加入在DMF中的T3P(868mg，50重量％，1.36mmol)，随后加入DIEA(588mg，4.55mmol)，并将反应物搅拌3小时。将混合物用DCM(10mL)和H₂O(10mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x10mL)萃取并将合并的有机物在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在H₂O中的ACN洗脱，以提供标题化合物(80mg，31％)。ES/MS m/z571.3[M+H]⁺。

制备718

4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-异噻唑-4-基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-碘-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，0.93mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑(293mg，1.39mmol)、CsF(422mg，2.78mmol)和Pd(DtBPF)Cl₂(60.39mg，0.09mmol)在二氧杂环己烷(4mL)中的混合物在N₂下在60℃搅拌3小时。将反应物在真空中浓缩。将混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱使用下述条件纯化：柱，C18；流动相，用30％至50％的在H₂O中的ACN线性梯度洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(400mg，71.4％)。ES/MS m/z 605.5[M+H]⁺。

制备719

7-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-三唑-4-基]-3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶.TFA

/>

在N₂下在室温向3-(4-[3-氯-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140.00mg，0.28mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.00mL)。将反应物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(120mg，粗制物)，将其不经进一步纯化继续使用。ES/MS m/z 410.0[M+H]⁺。

制备720

4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl

将4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g，4.00mmol)在DCM(50ml)和4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空中浓缩以产生标题化合物(2.3g，粗制物，HCl盐)，将其不经进一步纯化继续使用。ES/MS m/z 462.2[M+H]⁺。

制备721

2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇.HCl

将4-[4-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.26mmol)在DCM(3mL)和4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)中的溶液在N₂下在室温搅拌1小时。将得到的混合物在真空中浓缩以产生标题化合物(165mg)，将其不经进一步纯化继续使用。ES/MS m/z 472.2[M+H]⁺。

制备722

2-[3-氯-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇.HCl

向在DCM(4mL)中的4-[4-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.66mmol)中加入4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(4mL)。在室温搅拌1小时以后，将反应物在真空中浓缩以提供标题化合物(300mg，HCl盐)，将其不经进一步纯化继续使用。ES/MSm/z 472.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于2-[3-氯-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl所述制备下述化合物。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表50

/>

制备746

7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.HCl

/>

在N₂下在室温向4-[4-[3-氰基-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450.00mg，0.75mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(2mL)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩以提供标题化合物(300mg)。将标题化合物不经进一步纯化地使用。ES/MS m/z 501.2[M+H]⁺。

制备747

5-甲氧基-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.HCl

将4-(4-[3-乙炔基-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450.00mg，1.03mmol)、DCM(10mL)和HCl(4M)在1，4-二氧杂环己烷(10.00mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，用EtOAc(3mL)和己烷类(20mL)稀释，并搅拌5min。将固体通过过滤进行收集，并将滤饼用己烷类(2x10mL)洗涤并冻干，以产生作为棕色固体的标题化合物(110mg，28.6％)。ES/MS m/z 338.0[M+H]⁺。

制备748

4-异丙氧基-6-[5-甲基-1-[哌啶-4-基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA

将4-[4-(3-氰基-4-异丙氧基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)在TFA(1mL)中在室温搅拌30min。将混合物浓缩至干燥以产生标题化合物(54.2mg，92.12％)，将其不经进一步纯化地使用。ES/MS m/z 365.2[M+H]⁺

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-异丙氧基-6-[5-甲基-1-[哌啶-4-基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。温度从室温至50℃变化。所述混合物还可以用饱和Na₂CO₃水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表51

/>

¹用下述条件进行反向Combi-flash色谱：C18；用50-70％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱。

制备757

6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.FA

将3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，1.18mmol)和TFA(20mL)在DCM(20mL)中的溶液在N₂下在室温搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。用饱和NaHCO₃水溶液将残余物的pH调至pH 8，并用DCM∶iPrOH(3∶1)(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用0％至30％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(210mg，57％)。ES/MS m/z 309.05[M+H]⁺。

制备758

5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.HCl

将4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.128mmol)在DCM(3.0mL)中的搅拌溶液用4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(1.0mL)处理，并在N₂下在室温搅拌30min。将混合物在减压下浓缩，并用EtOAc(3x20mL)洗涤以产生作为黄色固体的标题化合物(95mg，粗制物)。ES/MS m/z 447.2[M+H]⁺。

制备759

6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA

/>

将4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(354mg，0.67mmol)和TFA(1mL)的溶液在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过与MTBE(5mL)一起研磨进行纯化。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用MTBE(2x2mL)洗涤，以产生作为棕色固体的标题化合物(456mg)，将其不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z 429.3[M+H]⁺。

制备760

7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.TFA

将4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，0.251mmol)、TFA(5mL)和DCM(10mL)的溶液在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以产生标题化合物。ES+H，m/z 497.3[M+H]⁺。

制备761

5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.TFA

将4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，0.26mmol)在TFA(2.00mL)和DCM(4.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以产生标题化合物，将其不经进一步纯化直接使用(140mg)。ES/MS m/z 477.2[M+H]⁺。

制备762

5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.HCl

/>

将4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.36mmol)在4M HCl(气体)/1，4-二氧杂环己烷(2.00mL)和DCM(3.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以产生标题化合物(200mg)，将其不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z 461.3[M+H]⁺。

制备763

4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl

将4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180.00mg，0.31mmol)在4M HCl(气体)/1，4-二氧杂环己烷(2.00mL)和DCM(4.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以产生标题化合物(160mg)，将其不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z477.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl所述制备下述化合物。TFA和三氟乙醛可以替换HCl。还可以将沉淀的固体与Et₂O和DCM一起研磨。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表52

/>

^a将材料不经进一步纯化用于下一步。

制备833

4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡啶290-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

/>

将(3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基吡啶290-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.42mmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以产生作为深绿色油的标题化合物(260mg)。用NaHCO₃调节粗产物(60mg)的pH，并通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱，Xbridge Shield RP18 OBD，19*150mm，5μm；用20％至35％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，流速：25mL/min；254nm；t_(R)5.57min，以产生作为白色固体的标题化合物(20mg，12.7％)。ES/MS m/z 378.3[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(S)-4-甲氧基6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡啶290-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。还可以将粗产物溶解在MeOH中，并且Na₂CO₃也可以用作替代碱。在DCM中的2，6-二甲基吡啶也可以用作碱和溶剂组合。还可以使用在1，4-二氧杂环己烷中的HCl替代TFA。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表53

/>

¹用下述条件进行制备型HPLC：柱，Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm；用38-50％的在H₂O(0.05％NH₃H₂O)中的MeOH洗脱。

²用下述条件进行反向Combi-flash色谱：柱，C18，用30-60％的在H₂O(0.1％NH₃H₂O)中的ACN梯度洗脱。

³反相色谱，用0-100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱。

⁴通过反向快速色谱纯化：柱，C18；用50％至55％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱，50％至55％梯度。

⁵将反应物用3∶1 CHCl₃∶iPrOH稀释并在真空中浓缩。将残余物溶解在4∶1 DCM∶iPrOH中，用NaHCO₃洗涤，用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。

⁶反相C18色谱，用10％至95％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁷反相C18色谱，用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁸除去挥发物，并将残余物穿过碳酸盐筒过滤。

⁹将反应物通过加入NaHCO₃水溶液淬灭，并将混合物用DCM萃取。

¹⁰通过反相色谱纯化：柱，C18；用50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

¹¹通过反相色谱纯化：柱，C18；用0％至50％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

¹²将反应物在真空中浓缩。将残余物溶解在3∶1 CHCl₃∶IPA中，用NaHCO₃水溶液、H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。

制备847

将4-(4-[3-乙炔基-5-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450.00mg，1.03mmol)、DCM(10mL)、HCl(4M)在1，4-二氧杂环己烷(10.00mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，用EtOAc(3mL)和己烷类(20mL)稀释，并搅拌5min。将固体通过过滤进行收集，并将滤饼用己烷类(2x10mL)洗涤并冻干，以产生作为棕色固体的标题化合物(110mg，28.6％)。ES/MS m/z 338.0[M+H]⁺。

制备848

6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将TFA(2mL)逐滴加入3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，0.20mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中，并将溶液在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以产生标题化合物(120mg，粗制物)。将产物不经进一步纯化直接使用。ES/MS m/z 392.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于6-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。在DCM中的2，6-二甲基吡啶也可以用作溶剂。还可以使用在1，4-二氧杂环己烷中的HCl或TMSOTf替代TFA。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表54

/>

¹将粗产物从EtOAc∶PE(40∶40mL)中重结晶。

²用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用20-30％的在H₂O(0.1％HCl)中的ACN梯度洗脱。

³将粗产物从EtOAc中重结晶。

⁴将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。

⁵将粗产物与DCM一起研磨。

⁶将粗产物浓缩并从EtOAc∶MTBE中重结晶。

⁷将反应物通过加入饱和NH₄Cl(10.0mL)在室温淬灭，并将混合物用CHCl₃和iPrOH(3∶1，3x30mL)萃取。

⁸将粗产物在MTBE∶EtOAc(5∶1)中研磨并通过过滤进行收集。

⁹将混合物用Et₂O洗涤。

¹⁰将粗产物从MeOH/EtOAc中重结晶。

¹¹将反应物用MTBE稀释并过滤以收集作为淡黄色固体的标题化合物。

¹²反相色谱，用0-100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱。

制备923

5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

在N₂气氛下在室温向4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.20mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中逐滴加入2，6-二甲基吡啶(216mg，2.0mmol，10.00)和TMSOTf(224mg，1.0mmol)。将反应物搅拌1小时，然后在真空中浓缩以提供作为黄色液体的标题化合物(400mg)。ES/MS m/z 446.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。将物质分离后用于下一步。

表55

/>

¹将在DCM中的TEA用作溶剂。将反应物通过加入MeOH(5mL)淬灭。

制备934

4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl

将(3R)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，1.13mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的室温混合物用4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(5mL)处理，并在室温搅拌2小时以产生白色沉淀的固体。将沉淀的固体通过过滤进行收集，并用EtOAc(3x20mL)洗涤以产生作为白色固体的标题化合物(350mg，84.1％)。ES/MS m/z 324.1[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl所述制备下述化合物。还可以将残余物在减压下浓缩并将粗产物用DCM洗涤。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表56

/>

¹用下述条件进行反向Combi-flash色谱：柱，Xbridge Shield RP18 OBD，19*150mm，5μm，5-25％的在H₂O(10mmol/L，NH₄HCO₃)中的ACN。

²用下述条件进行制备型HPLC：柱，Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm，2-14％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的ACN。

³用下述条件进行反向Combi-flash色谱：柱，C18，20-30％的在H₂O(0.1％HCl)中的ACN。

⁴将残余物在MTBE中研磨，过滤，并将滤饼干燥。

⁵将残余物溶解于3∶1 CHCl₃∶IPA中，用NaHCO₃溶液、H₂O和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。

制备944

4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将(3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(950.00mg，2.25mmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌1小时并在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱直接纯化：柱，C18凝胶；用25％至30％的在H₂O(0.1％TFA)中的ACN梯度洗脱。将纯化的残余物在真空下浓缩，用饱和Na₂CO₃(水溶液)将pH调至10，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为白色固体的标题化合物(490mg，67.6％)。将产物(50mg)用下述条件通过反向Combi-flash色谱再纯化：柱，C18凝胶；用60％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱。将溶液在真空下浓缩以产生作为白色固体的标题化合物(36.2mg，72.4％)。ES/MS m/z 323.05[M+H]⁺。

调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表57

制备948

3-[4-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在N₂下在室温向在MeOH(5.0mL)中的6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈TFA(250mg，0.59mmol)和2，2-二甲基-3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(234mg，1.17mmol)中加入AcOH(71mg，1.17mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后加入NaBH₃CN(111mg，1.76mmol)并在50℃搅拌过夜。将悬浮液过滤，将滤饼用EtOAc(3x100mL)洗涤，将有机层合并并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC PE∶EtOAc(1∶1)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(90mg，26％)。ES/MS m/z 610.3[M+H]+。

调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于3-[4-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯所述制备下述化合物。

表58

¹通过制备型TLC纯化，PE/EtOAc(1∶1)

²通过硅胶柱色谱纯化，用PE∶EtOAc(1∶1)洗脱。

制备95l

6-[1-[1-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈TFA

在N₂下在室温向在DCM(3.0mL)中的3-[4-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)中加入TFA(1.0mL)。将反应物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(110mg)。ES/MS m/z 510.3[M+H]⁺。

调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于6-[1-[1-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈TFA所述制备下述化合物。可以使用在1，4-二氧杂环己烷中的HCl替代TFA。对于其中胺盐被分离的化合物，单价、二价或三价盐的形成取决于胺和用于形成盐的酸的pKa。未鉴定每个实施例的确切单价、二价或三价盐形式。

表59

制备954

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(2.3g，HCl盐)、DIEA(6.44g，49.84mmol)和BrCN(0.63g，5.98mmol)在DCM(50mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将反应物用H₂O(400mL)淬灭，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用40％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(1.46g，60.2％)。ES/MS m/z 487.3[M+H]⁺。

制备955

4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈

在N₂下在室温向2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇.HCl(165mg，粗制物)和DIEA(452mg，3.50mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入BrCN(44mg，0.42mmol)。在室温搅拌1小时以后，将反应物在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc 1∶5)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(110mg，63.31％)。ES/MS m/z 497.2[M+H]⁺。

制备956

4-[4-[3-氯-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈

将2-[3-氯-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl(300mg，0.64mmol)、DIEA(0.82g，6.36mmol)和BrCN(74mg，0.70mmol)在DCM(12.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；用50％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱；UV 254nm；以提供作为灰白色固体的标题化合物(120mg，37.99％)。ES/MSm/z 497.2[M+H]+。

制备957

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下在室温向在DCM(5.00mL)中的7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈HCl(300.00mg，0.60mmol)中逐份加入DIEA(0.774g，5.99mmol)和BrCN(76.19mg，0.72mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C18；流动相；用50％至60％的在水(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱；UV 254nm；以提供作为灰色固体的标题化合物(200mg，63.49％)。ES/MS m/z 526.2[M+H]⁺。

制备958

4-(4-[3-氰基-4-[2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈

在N₂下在室温将6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[2，2，2-三氟-1-(氧杂环己烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl(250.00mg，粗制物)和DIEA(661.41mg，5.12mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液用BrCN(65.05mg，0.61mmol)逐份处理，并将混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将溶液用DCM(80mL)稀释，用饱和NaHCO₃(2x20mL)和盐水(15mL)洗涤，并将H₂O相用次氯酸钠溶液(100mL)淬灭。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用50％至55％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(100mg，38.05％)。ES/MS m/z 514.3[M+H]⁺。

制备959

4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡啶-1-基]-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲腈

在N₂下在室温将6-[1-[1-(5，5-二甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA(250.0mg，0.62mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液用DIEA(796.8mg，6.17mmol)和BrCN(58.8mg，0.56mmol)处理，并将混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用40％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(100mg，37.4％)。ES/MS m/z 431.2[M+H]⁺。

制备960

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

在N₂下在室温将7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.TFA(140.00mg，0.28mmol)在DCM(15.00mL)中的混合物用DIEA(364.43mg，2.82mmol)和BrCN(35.84mg，0.34mmol)处理。将混合物在N₂下在室温搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用0至100％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物。ES+H m/z 522.2[M+H]⁺。

制备961

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

将5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.TFA(150.00mg)、DIEA(542.45mg，4.20mmol)和BrCN(48.90mg，0.462mmol)在DCM(6.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物通过反向Combi-flash色谱纯化，用50％至55％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(110mg，69.68％)。ES/MS m/z 502.2[M+H]⁺

制备962

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

将5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.HCl(200mg)、DIEA(561mg，4.34mmol)和BrCN(55mg，0.52mmol)在DCM(6.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向Combi-flash色谱纯化，用45％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(150mg，71.14％)。ES/MS m/z 486.4[M+H]⁺。

制备963

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈

将4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈HCl，DIEA(406.84mg，3.15mmol)和BrCN(36.68mg，0.35mmol)在DCM(4.00mL)中的混合物在N₂下在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并然后通过反向Combi-flash色谱纯化，用50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(140mg，88.63％)。ES/MS m/z 502.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈所述制备下述化合物。

表60

¹通过制备型TLC(PE∶EtOAc 2∶1)纯化。

²通过Xbridge C18柱(50*250mm，10μm)纯化；用10％至40％的在H₂O(10mmol/LNH₄HCO₃)中的ACN洗脱，B；流速：25mL/min；254/220nm。

³通过制备型TLC(PE∶EtOAc 1∶2)纯化。

⁴通过制备型TLC(PE∶EtOAc 1∶1)纯化。

⁵通过反相色谱纯化，用38％至48％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

实施例1

2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲酰胺

将在DCM(0.9mL)中的2-[1-[3-氰基-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲酰胺(63mg，0.13mmol)和DIEA(52mg，0.40mmol)加入BrCN(14mg，0.13mm0l)在DCM(0.1mL)中的溶液中。将混合物搅拌10min，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱纯化以提供标题化合物(33mg)LCMS m/z：[M+H]：496.2；Rt＝0.84min

使用适当的试剂并调整反应时间以确定反应结束，基本上如关于2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲酰胺所述制备下述化合物。

表61

/>

^1纯化：制备型TLC(PE/EtOAc 1∶2)

²反相快速色谱，用0％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

³反相快速色谱，用0％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁴反相C18色谱，用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁵反相快速色谱，用在H₂O中的ACN洗脱。

⁶用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱的反相C18色谱，随后是用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱的制备型HPLC系统。

⁷反相C18色谱，用0％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁸反相C18色谱，用在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

实施例39

4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2，2-二甲基-吡咯烷-1-甲腈，异构体1

和

实施例40

4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2，2-二甲基-吡咯烷-1-甲腈，异构体2

用下述条件通过手性HPLC分离4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲腈(100mg)：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；用1∶1己烷类：DCM和30％iPrOH洗脱，254/210nm；t_(R)异构体1是6.15min(33.1mg，32.9％)，作为白色固体，具有100％ee；t_(R)异构体2是9.07min(35.5mg，35.2％)，作为白色固体，具有100％ee。ES/MS m/z 431.20[M+H]⁺。

实施例41

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

和

实施例42

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

用下述条件通过手性HPLC分离7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.TFA(90.00mg)：柱CHIRALPAKID，2*25cm，5μm；用30％MTBE(0.1％二乙胺)和EtOH洗脱，254/210nm；20mL/min；t_(R)异构体1是6min(35.3mg，38.83％)，具有100％ee；t_(R)异构体2是10.4min(34.6mg，37.87％)，具有100％ee，ES/MS m/z 522.20[M+H]⁺。

实施例43

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

和

实施例44

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

用下述条件通过制备型手性HPLC分离6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈：柱：CHIRALPAKID，2*25cm，5μm；用50％的在iPrOH中的己烷类(10mM NH₃在MeOH中)洗脱，254/270nm，t_(R)异构体1是11.90min(319mg，35.4％)，具有99％ee，ES/MS m/z 487.2[M+H]⁺，t_(R)异构体2是16.12min(320mg，35.4％)，具有96.1％ee，ES/MS m/z 487.2[M+H]⁺。

实施例45

4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，异构体1

和

实施例46

4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，异构体2

用下述条件通过制备型手性HPLC分离4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈：柱：ARTCellulose-SB，2*25cm，5μm；用20％的在EtOH中的5∶1 Hex∶DCM(0.5％的在MeOH中的2MNH₃)洗脱，210/244nm；t_(R)异构体1是6.81min(32mg，29.1％)，具有100％ee，ES/MS m/z497.2[M+H]⁺，t_(R)异构体2是8.00min(31mg，28.2％)，具有96.7％ee，ES/MS m/z 497.2[M+H]⁺。

实施例47

4-[4-[3-氯-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，异构体2

用下述条件分离4-[4-[3-氯-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈：柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；用30％的在己烷类(10mM NH₃在MeOH中)中的EtOH：ACN(2∶1)洗脱；246/310nm；t_(R)异构体1是14.56min(39.6mg，12.5％)，作为灰白色固体，具有99.5％ee；t_(R)异构体2是17.6min(44.6mg，14.1％)，作为灰白色固体，具有95.12％ee。ES/MS m/z 497.2[M+H]⁺。

实施例48

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

用下述条件分离7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2，2，2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈：柱：NB Lux i-Cellulose-5，2.12*25cm，5μm；用30％的在EtOH中的MTBE(10mM NH₃在MeOH中)洗脱；254/320nm；t_(R)异构体1是11.61min(52.3mg，26.15％)，具有100％ee，ES/MS m/z 526.2[M+H]⁺。

实施例49

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

和

实施例50

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

用下述条件通过制备型手性HPLC分离7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(110.00mg)：柱CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用30％MTBE(10mM NH₃-MeOH)和EtOH洗脱，254/320nm，t_(R)异构体1是8.65min(36.6mg)，具有100％ee；t_(R)异构体2是11.51min(30.9mg)，具有100％ee，ES/MS m/z 502.35[M+H]⁺。

实施例51

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

和

实施例52

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

用下述条件通过制备型手性HPLC分离7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(120mg)：柱：(R，R)-WHELK-01-Kromasil，5*25cm，5μm；用50％己烷类(10mM NH₃-MeOH)和EtOH洗脱，254/220nm，t_(R)异构体1是7.27min(52.9mg)，具有100％ee；t_(R)异构体2是14.52min(53.1mg)，具有100％ee，ES/MS m/z 486.20[M+H]⁺。

实施例53

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

实施例54

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟一2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

用下述条件通过制备型手性HPLC分离6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(160mg)：柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用30％MTBE(10mM NH₃-MeOH)和EtOH洗脱，250/215nm，t_(R)异构体1是7.06min(61.5mg)，具有100％ee；t_(R)异构体2是9.34min(70.6mg)，具有100％ee，ES/MS m/z 502.20[M+H]⁺。

基本上如关于4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡啶-1-基]-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲腈，异构体1和异构体2所述制备下述化合物，并在适当时调整纯化系统。

表62

/>

¹柱CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm，用在50％EtOH中的己烷类∶DCM(5∶1)(0.1％DEA)洗脱，流速20mL/min，220/254nm。

²柱CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm，用50％的在MTBE∶己烷类(1∶1，0.1％DEA添加剂)中的EtOH洗脱，22min，210/250nm。

³柱CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm，40％的在己烷类(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH，25mL/min，250/210nm。

⁴柱CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；用40％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；20mL/min；250/215nm。

⁵柱CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm，用50％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min；254/210。

⁶柱：(S，S)Whelk-01，21x250mm；用65％的在MeOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在225nm。

⁷柱：CHIRALPAK AD-H，21*150mm；用65％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在245nm。

⁸柱：CHIRALPAK AD-H，21*150mm；用60％的在MeOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在245nm。

⁹柱：CHIRALPAK AD-H，21*250mm；用60％的在MeOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速70mL/min；UV在225nm。

¹⁰柱：CHIRALPAK AD-H，20*150mm；用70％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在254nm。

¹¹柱：CHIRALPAK AD-H，21*250mm；用70％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速70mL/min；UV在225nm。

¹²柱：Chiralpak AD-H，21*150mm；用70％的在iPrOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速80mL/min；310nm。

¹³柱CHIRALPAK AS-H，21*150cm，用85％的在EtOH(0.5％DMEA添加剂)中的CO₂洗脱，流速70mL/min，242nm。

¹⁴柱：Lux 5um Cellulose-4，2.12*250mm，用60％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱。

¹⁵使用下述分析条件得到报告的t_(R)：SFC，Lux 5μm Cellulose-4，4.6*100mm，40％EtOH(0.5％DMEA)/CO₂。

¹⁶使用下述分析条件得到报告的t_(R)：SFC，Chiralpak AD-H，4.6x150mm，30％iPrOH(0.5％DMEA)/CO2，5mL/min，225nm。

¹⁷柱：CHIRALPAK AD-H，21*150mm；用60％的在MeOH中的CO₂洗脱；225nm。

¹⁸使用下述分析条件得到报告的t_(R)：SFC，Chiralpak AD-H，4.6x150mm，40％MeOH/CO₂，5mL/min，225nm。

¹⁹柱CHIRALPAK AS-H，21*150cm，用75％的在MeOH中的CO₂洗脱，流速80mL/min，225nm。

²⁰柱：CHIRALPAK AD-H，21*250mm；用75％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速70mL/min；UV在255nm。

²¹使用下述分析条件得到报告的t_(R)：SFC，Chiralpak AD-H，4.6x150mm，25％EtOH(0.5％DMEA)/CO2，5mL/min，225nm。

²²柱：Chiralcel-OD-H，21*250mm；用60％的在MeOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在225nm。

²³使用下述分析条件得到报告的t_(R)：柱：Chiralcel-OD-H，4.6*150mm；用40％的MeOH(0.5％DMEA)/CO₂洗脱；流速5mL/min；UV在225nm。

实施例85

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

和

实施例86

6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

在N₂下在室温向在DCM(5mL)中的6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(200.00mg，0.40mmol)中逐份加入DIEA(520.62mg，4.03mmol)和BrCN(51.20mg，0.48mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过反相色谱纯化：柱，C 18；流动相，用50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(170mg，80.92％)。ES/MS m/z 522.1[M+H]⁺。

对6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈进行制备型手性HPLC：柱，CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；用10％的在Hex∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，以提供6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体1，t_(R)是16.5min(30.5mg，17.9％)，具有99.7％ee，ES/MSm/z 522.15[M+H]⁺和6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体2，t_(R)异构体2是22.5min(42.1mg，24.8％)，具有98.0％ee，ES/MS m/z 522.10[M+H]⁺。

基本上如关于6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈，异构体1，和异构体2所述制备下述化合物，并在适当时调整纯化系统。在表57中报告的保留时间是针对分离的对映异构体。

表63

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¹外消旋体纯化：柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm；用45％至80％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的MeOH洗脱。

²柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用30％的在己烷类(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH∶MeOH(1∶3)洗脱；流速：20mL/min；246/310。

³外消旋体纯化：制备型TLC(PE/EtOAc 1∶2)

⁴ Chiral ART Cellulose-SA，2*25cm，5μm；用40％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速20mL/min；254/314nm。

⁵外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用45％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁶柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用30％的在己烷类(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH∶ACN(2∶1)洗脱；流速：20mL/min；246/310。

⁷外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用36％至42％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁸柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用40％的在己烷类(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH∶ACN(2∶1)洗脱；流速：20mL/min；246/310。

⁹外消旋体纯化：反相C18色谱，用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

¹⁰柱：Chiralpak AD-H，250x21mm；用65％的在EtOH(w/0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速70mL/min；UV在225nm。使用下述分析条件通过SFC得到t_(R)：Chiralpak AD-H，4.6x150mm；35％EtOH(0.5％DMEA)/CO₂；5mL/min；UV在225nm。

¹¹外消旋体纯化：制备型TLC(PE/EtOAc＝1∶1)。

¹²柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；用10％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速：20mL/min；250/330nm。

¹³外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用40％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

¹⁴柱：Lux Cellulose-4，2.12*25cm，5μm；用50％的在Hex(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH∶ACN(2∶1)洗脱；流速25mL/min；254/318nm。

¹⁵外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用30％至40％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

¹⁶柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用30％的在Hex∶DCM(3∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速20mL/min；254nm。

¹⁷外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用50％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

¹⁸柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；用50％的在Hex(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速：20mL/min；254/210nm

¹⁹柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；用10％的在己烷类∶MTBE(1∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱。

²⁰外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用70％至80％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

²¹柱：Chiral ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速20mL/min；254/320nm。

²²柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：18mL/min；254/230。

²³外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用50％至55％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

²⁴柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm，用50％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速：20mL/min；254/320。

²⁵柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，20μm；用50％的在己烷类∶DCM(3∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱。

²⁶外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用30％至35％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱，254nm。

²⁷柱：Chiral ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；用30％的在己烷类∶MTBE(1∶1)(2MNH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速20mL/min；256/212nm。

²⁸外消旋体纯化：制备型TLC(EtOAc)。

²⁹柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，20μm；用50％的在己烷类∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱。

³⁰外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用40％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

³¹柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用50％的在己烷类(10mM NH₃-MeOH)中的iPrOH洗脱；流速25mL/min；254/270nm。

³²Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5μm；用30％至52％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的ACN洗脱；流速：25mL/min；254/220nm。

³³柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；用20％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速：20mL/min；250/325nm。

³⁴外消旋体纯化：柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm；用34％至45％的在H₂O(10mmol/L NH₄OH)中的ACN洗脱。

³⁵柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用15％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min；254/325。

³⁶外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

³⁷柱：CHIRALPAK IA-3，4.6*50cm，3μm，用50％的在MTBE(0.1％二乙胺)中的EtOH洗脱；流速：1mL/min。

³⁸外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用40％至60％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱，254nm。

³⁹柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm，用50％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min；254/325。

⁴⁰外消旋体纯化：反相C18色谱，用0％至100％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁴¹ Chiral ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；用30％的在己烷类∶MTBE(1∶1)(0.5％NH₃MeOH))中的EtOH洗脱；流速20mL/min；254/320nm。

⁴²柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；用50％的在己烷类∶MTBE(1∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱。

⁴³外消旋体纯化：柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm；用32％至48％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁴⁴柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用50％的在己烷类∶DCM(5∶1)(0.1％二乙胺)中的EtOH洗脱；流速：18mL/min；254/220。

⁴⁵外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用60％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁴⁶柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm，用50％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min，254/320nm。

⁴⁷外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用30％至50％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱，254nm。

⁴⁸柱：CHIRALPAK IA，2.12*15cm，5μm，用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min，254/300nm。

⁴⁹外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用10％至50％的在H₂O(NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁵⁰柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，20μm；用50％的在己烷类∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速：18mL/min，254/220nm。

⁵¹柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；用10％的在己烷类∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速：20mL/min，254/210nm。

⁵²外消旋体纯化：柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm；用21％至43％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁵³柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，20μm；用30％的在己烷类∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速：20mL/min，254/220nm。

⁵⁴外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用10％至50％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱，254nm。

⁵⁵柱：Lux Cellulose-4，2.12*25cm，5μm；用90％的在H₂O中的ACN溶洗脱；流速25mL/min；254/220nm。

⁵⁶柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm，用50％的在己烷类∶MTBE(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：18mL/min；250/210。

⁵⁸柱：CHIRALPAK IA，2.12*15cm，5μm，用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min，254/220nm。

⁵⁹外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用40％至70％的在H₂O(0.05％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁶⁰柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm，用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min；254/220。

⁶¹外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用47％至53％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁶²柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用20％的在己烷类∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的iPrOH洗脱；流速：20mL/min；254/210。

⁶³外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用25％至55％的在MTBE中的ACN洗脱，254nm。

⁶⁴柱：NB Lux i-Cellulose-5，2.12*25cm，5μm；用20％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速20mL/min；254/320nm。

⁶⁵外消旋体纯化：柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm；用43％至53％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的MeOH洗脱。

⁶⁶柱：Lux Cellulose-4，2.12*25cm，5μm；用80％的在H₂O中的ACN洗脱；流速25mL/min；254/220nm。

⁶⁷柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用20％的在己烷类∶DCM(3∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min；254/210。

⁶⁸ Chiral ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；用10％的在MTBE(10mM NH₃MeOH))中的EtOH洗脱；流速20mL/min；254/320nm。

⁶⁹柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；用50％的在己烷类∶DCM(3∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱。

⁷⁰柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速20mL/min；250/215nm。

⁷¹柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm，用30％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min，254/215nm。

⁷²外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用36％至40％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁷³柱CHIRALPAK IA，2.12*15cm，5μm，用20％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：20mL/min，254/220nm。

⁷⁴外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用l0％至50％的在H₂O中的ACN洗脱，254nm。

⁷⁵柱：Chiral ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；用40％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速20mL/min；250/215nm。

⁷⁶外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用50％至60％的在H₂O中的ACN洗脱，254nm。

⁷⁷柱：(R，R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11*25cm，5μm；用50％的在己烷类∶DCM(3∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱，流速20mL/min；254nm。

⁷⁸外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用40％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁷⁹外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用85％至90％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁸⁰外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用30％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁸¹外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用10％至50％的在H₂O(0.1％NH₄OH)中的ACN洗脱，254nm。

⁵³柱，CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm，用在20％EtOH中的己烷类∶DCM(5∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)洗脱，流速20mL/min，254nm。

⁸⁴柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用50％的在MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速20mL/min；244/210nm。

⁸⁵外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用40％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁸⁶柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm，用20％的在1∶1 Hex∶MTBE(1∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速：20mL/min；246/310。

⁸⁷柱：Chiral ART Cellulose-SA，2*25cm，5μm；用40％的在Hex：MTBE(10mM NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速20mL/min；254/314nm.；254/210。

⁸⁸外消旋体纯化：反相色谱：柱，C18；用55％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm。

⁸⁹柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；用10％的在Hex∶DCM(1∶1)(二乙胺)中的i-PrOH洗脱；流速20mL/min；220/254nm。

⁹⁰柱：CHIRALPAK IA，21.2*250cm，；用50％的在CO₂中的MeOH洗脱；流速80ml/min；225nm。

⁹¹柱：Chiralcel-OD-H，21*250mm；用65％的在MeOH中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在225nm。

⁹²柱：Chiralpak AD-H，250x21mm；用65％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速70mL/min；UV在225nm。

⁹³柱：Chiralpak AD-H，250x21mm；用50％的在EtOH(0.5％DMEA)中的CO₂洗脱；流速70mL/min；254nm。

⁹⁴通过反相色谱纯化，C18柱，用40％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁹⁵柱：NB_Lux i-Cellulose-5，2.12*25cm，5μm；流动相：用30％的在MtBE(10mMNH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；流速：20mL/min；220/320nm。

⁹⁶柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，用30％的在己烷类∶DCM(3∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的i-PrOH洗脱；流速：20mL/min；254/220。

⁹⁷ 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(d，1H)，8.25(d，1H)，7.86(s，1H)，7.61-7.52(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，6.74(s，1H)，5.62-5.56(m，1H)，4.56-4.44(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.42-3.25(m，4H)，2.98-2.67(m，6H)，2.64-2.44(m，4H)，2.32(s，3H)。

⁹⁹外消旋体纯化：快速反相色谱：柱：XB-C18，250*50mm，10μm；用20％至50％的在10mmol NH₄HCO₃水溶液中的CAN洗脱；流速：100mL/min；254/220nm。

¹⁰⁰柱：CHIRAL ART Cellulose-SZ，3*25cm，5μm；用50％的在Hex(0.1％2M NH₃-MeOH)中的EtOH洗脱；流速：40mL/min；244/280nm。

¹⁰¹通过反相色谱纯化，C18柱，用50％至60％的在H₂O中的ACN洗脱。

¹⁰²CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；用15％的在己烷类∶MTBE(1∶1)(0.5％2M NH₃-MeOH)中的MeOH洗脱；286/214nm。

¹⁰³ Chiralpak IA，21.2x250mm柱，用60％的在40％MeOH(0.5％DMEA)中的60％CO₂洗脱：80mL/min。

¹⁰⁴通过反相色谱纯化，C18柱

¹⁰⁵柱：Chiralpak AS-H，150x21mm；用75％的在EtOH中的CO₂洗脱；流速80mL/min；UV在250nm。

实施例166

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基环丙基)甲氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体1

和

实施例167

7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基环丙基)甲氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈，异构体2

在N₂下在室温向在二氧杂环己烷(5mL)和H₂O(1mL)中的3-氰基-5-[(5-氟吡啶-2-基)(1-甲氧基环丙基)甲氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基硼酸(400mg，1.05mmol)、4-(4-溴-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈(424mg，1.57mmol)、XPhos(49.90mg，0.105mmol)和K₃PO₄(667mg，3.14mmol)中逐份加入XPhos Pd G3(88.60mg，0.105mmol)。将反应物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，以提供作为黄色固体的7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基环丙基)甲氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(130mg，24％)。ES/MS m/z 528.2[M+H]⁺。

对7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基环丙基)甲氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈进行制备型手性HPLC：柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；用35％的在己烷类∶MTBE(1∶1)(0.5％2M NH₃-MEOH)中的MeOH洗脱，320/254nm；以提供标题化合物，异构体1，t_(R)是9.04min(38.9mg，32.4％)，具有97.6％ee，ES/MS m/z528.15[M+H]⁺和标题化合物，异构体2，t_(R)是10.79min(18.9mg，15.8％)，具有97.6％ee，ES/MS m/z 528.40[M+H]⁺。

实施例168

4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈

将4-氧代哌啶-1-甲腈(80mg，0.65mmol)和6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.32mmol)在MeOH(3mL)中的溶液用NaBH₃CN(102mg，1.62mmol)处理，并在N₂下在室温搅拌过夜。将混合物用H₂O(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗产物(100mg)用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱，Xbridge Shield RP18 OBD，19*150mm，5μm；用30％至50％的在H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(26.3mg，19.4％)。ES/MS m/z 417.30[M+H]⁺。

实施例169

4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈

将6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA(200mg，0.47mmol)、DIEA(603mg，4.67mmol)在DCM(8mL)中的溶液用BrCN(59mg，0.56mmol)处理，并在N₂下在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18硅胶；用30％至40％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(90.5mg，42.8％)。ES/MS m/z 454.15[M+H]⁺。

实施例170

4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈

将5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，2，3-三唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈.HCl(85.0mg，0.19mmol)和DIEA(246.0mg，1.90mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液用BrCN(24.2mg，0.23mmol)处理，并在N₂下在0℃搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用30％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(32.9mg，36.2％)。ES/MS m/z 472.10[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以允许反应结束，并且在适当时改变纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈所述制备下述化合物。温度从0℃至室温变化。

表64

/>

¹柱：Kinetex EVO C18，21.2*150，5μm，流动相A：H₂O(0.05％NH₃H₂O)，流动相B：ACN。

²柱：Xbridge Shield RP18 OBD，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(0.05％NH₃H₂O)，流动相B：ACN。

³将粗产物从MTBE(20mL)中重结晶。

⁴柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

⁵柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2*150mm，5μm，流动相A：H₂O(0.1％FA)，流动相B：ACN。

⁶制备型TLC(PE∶EtOAc 1∶1)，随后在Et₂O(10mL)中研磨，过滤，并用Et₂O(3x15mL)洗涤。

⁷柱：SunFire Prep C18 OBD，19×150mm，5μm，流动相A：H₂O(0.1％FA)，流动相B：ACN。

实施例215

(3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈

在N₂下在-60℃将4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-哌啶-3-基]氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(100mg，0.26mmol)和DIEA(330mg，2.55mmol)在DCM(2mL)中的溶液用BrCN(27mg，0.255mmol)处理并搅拌2小时。将混合物温热至室温，用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭，并用DCM(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用44％至49％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(30mg，28.20％)。ES/MS m/z 417.20[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈所述制备下述化合物。温度从-60℃至-75℃变化。

表65

/>

¹柱：Xbridge Prep C18 OBD，19*150mm，5μm，流动相A，H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B，ACN。

²柱：Xbridge Shield RP18 OBD，19*150mm，5μm，流动相A，H₂O(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B，ACN。

³柱：Galaksil UP C18，8μm；流动相A：H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

实施例227

4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈

在N₂下在80℃将4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(60mg，0.18mmol)和K₂CO₃(74mg，0.53mmol)在DMF(1mL)中的溶液用BrCN(23mg，0.21mmol)处理并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用H₂O(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5μm；用30％至45％的在H₂O(0.05％NH₃H₂O)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(9mg，14％)。ES/MS m/z 362.15[M+H]+。

调整反应时间以允许反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈所述制备下述化合物。温度从80℃至100℃变化。

表66

¹用下述条件进行反向Combi-flash色谱：C18；在can中的H₂O(0.1％FA)。

实施例232

3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲腈

将6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(80mg，0.26mmol)、BrCN(33mg，0.31mmol)和Cs₂CO₃(254mg，0.78mmol)在DMF(5mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；10-50％的在H₂O中的ACN，以产生作为灰白色固体的标题化合物(20.6mg，23.8％)。ES/MS m/z 334.10[M+H]⁺。

实施例233

4-[3-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈

将7-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-三唑-4-基]-3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶TFA(100.00mg)、4-氧代哌啶-1-甲腈(90.86mg，0.73mmol)和AcOH(1.47mg，0.02mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物在N₂下在50℃搅拌30min。冷却至室温后，逐份加入NaBH₃CN(23.00mg，0.37mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物用下述条件通过制备型HPLC纯化：柱：Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5μm；用21％至47％的在H₂O(0.05％NH₄OH)中的ACN洗脱；254/220nm；以产生作为白色固体的标题化合物(16.3mg，12.9％)。ES/MS m/z 518.20[M+H]⁺。

实施例234

4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈

将6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA(100.00mg)、4-氧代哌啶-1-甲腈(210.90mg，1.70mmol)和AcOH(2.04mg，0.034mmol)在MeOH(3.00mL)中的溶液在N₂下在50℃搅拌40min。在室温将溶液用NaBH₃CN(42.70mg，0.68mmol)处理，并在50℃搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用40％至60％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(23.8mg，17.40％)。ES/MS m/z 403.25[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈所述制备下述化合物。

表67

¹ SunFire Prep C18 OBD柱；流动相A：H₂O(0.1％FA)，流动相B：ACN。

² Xbridge Shield RP18 OBD柱，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(0.05％NH₃H₂O)，流动相B：ACN。

³ Xbridge Prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm；流动相A：H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

实施例240

4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-3-甲基吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈

在N₂下在室温将AcOH(1.95mg，0.03mmol)逐滴加入并将NaBH₃CN(61.14mg，0.97mmol)逐份加入6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.TFA(90.00mg，0.32mmol)和4-氧代哌啶-1-甲腈(201.31mg，1.62mmol)在MeOH(3.00mL)中的混合物中。将混合物在50℃搅拌1小时。将反应物用NH₄Cl(50mL)淬灭，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用40％至50％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(40.8mg，30％)。ES/MS m/z 417.1[M+H]⁺。

实施例241

4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈

将BrCN(42.71mg，0.40mmol)逐份加入4-甲氧基-6-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈.HCl(100.00mg，0.31mmol)和DIEA(400.91mg，3.10mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将混合物用H₂O(10mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃(20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用45％至55％的在H₂O中的ACN梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(41.7mg，38.7％)。ES/MS m/z 348.25[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈所述制备下述化合物。

表68

/>

¹ Xbridge30 Prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

²反向快速色谱：柱C18硅胶，流动相A：H₂O(0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN。

³ Xbridge Shield RP18 OBD柱，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

⁴制备型TLC(PE∶EtOAc 1∶2)

⁵制备型TLC(DCM∶MeOH 20∶1)。

⁶反向快速色谱：柱C18硅胶，流动相A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

⁷ Xbridge Shield RP18 OBD柱，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：MeOH。

⁸反向快速色谱：柱C18硅胶，流动相A：H₂O(0.1％FA)，流动相B：ACN。

⁹制备型TLC(EtOAc∶PE 1∶1)。

¹⁰制备型TLC(EtOAc∶PE 10∶1)。

¹¹反向快速色谱：柱C18硅胶，流动相A：H₂O，流动相B：ACN。

¹²反向快速色谱：柱C18硅胶，流动相A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN。

¹³反向快速色谱：柱C18硅胶，流动相A：H₂O(0.1％FA)，流动相B：ACN。

¹⁴通过与iPrOH(5mL)一起研磨进行纯化。

¹⁵ Xbridge Shield RP18 OBD柱，19*150mm，5μm，流动相A：H₂O(0.05％NH₄OH)，流动相B：ACN。

¹⁶制备型TLC(DCM∶MeOH 10∶1)。

¹⁷反向快速色谱：柱C18硅胶，用50％至60％的在H₂O中的ACN梯度洗脱。

¹⁸反向色谱，柱C18硅胶，用在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

¹⁹在反相纯化以后，将含有粗制物质的级分合并，使用饱和NaHCO₃将pH调至～9.0。将物质用3∶1 CHCL₃∶IPA萃取。将有机相用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩成棕色残余物。将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在DCM中的MeOH洗脱。

²⁰通过反向色谱纯化；柱：XSelect CSH Prep C18 OBD，用在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

²¹ ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(dt，1H)，8.48(s，1H)，7.86(td，1H)，7.64(d，1H)，7.57(s，1H)，7.37(ddd，1H)，6.82(d，1H)，6.02(q，1H)，4.67-4.43(m，1H)，3.66-3.51(m，1H)，3.29-3.11(m，1H)，2.47-2.36(m，4H)，2.22-1.91(m，4H)，1.80(d，3H)，1.05-0.86(m，1H)，0.70-0.61(m，1H)，0.59-0.51(m，1H)，0.49-0.42(m，1H)，0.35-0.22(m，1H)。

²²通过制备型TLC(EA)纯化。

²³反向色谱，柱C18硅胶，用30％至45％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

实施例287

(4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲腈

将在DCM(1mL)中的BrCN(22.22mg，0.21mmol)逐滴加入6-[1-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(70mg，0.20mmol)和DIEA(260mg，2.0mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中。将混合物在N₂下在室温搅拌3小时并然后用DCM(50mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO₃(水溶液)(2x40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用下述条件通过反向Combi-flash色谱纯化：柱，C18；用0％至100％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN梯度洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(25.6mg，38％)。ES/MS m/z 376.2[M+H]⁺。

使用适当的试剂，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化系统，基本上如关于(4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲腈所述制备下述化合物。

表69

/>

¹制备型TLC(PE∶EtOAc 1∶1)，将水相用NaClO溶液在室温淬灭。

²通过反相色谱纯化，用10％至95％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

³通过反相色谱纯化，用0％至10％的在DCM中的MeOH洗脱。

⁴通过反相快速色谱纯化，用10％至50％的在H₂O中的ACN洗脱。

⁵通过反相色谱纯化，用0％至100％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

⁶通过反相色谱纯化，用在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。

⁷通过反相色谱纯化，用60％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱。

⁸将反应物用3∶1 CHCl₃∶IPA稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。

⁹通过反相色谱纯化，用10％至95％的在H₂O(0.1％FA)中的ACN洗脱。将含有标题化合物的级分合并，并用NaHCO₃水溶液将pH调至～9.0。将混合物用3∶1CHCl₃：IPA萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。

¹⁰通过反相色谱纯化，用10％至100％的在H₂O中的ACN洗脱。

实施例297

4-[4-[3-氯-4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈

将4-(4-[4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈(73mg，0.162mmol)和1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(16mg，0.081mmol)在DCM(5mL)中的溶液在N₂下在室温搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。将混合物用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后在真空中浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化：柱，C18；流动相，用10％至70％的在H₂O(0.1％NH₄HCO₃)中的ACN洗脱，254nm，以提供作为白色固体的标题化合物(60mg，76.37％)(60mg，76％)。ES/MSm/z 486.0[M+H]⁺。

实施例298

4-[4-[3-氯-4-[2-(2，2-二氟乙基氨基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，异构体2

/>

在-78℃向4-(4-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈(150mg，0.302mmol)和DIPEA(117mg，0.906mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入Tf₂O(111mg，0.392mmol)。然后将冷却浴转换成盐水/冰浴，并将反应物在-20℃搅拌1小时。接着，将2，2-二氟乙烷-1-胺(24.5mg，0.302mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液缓慢地加入反应物中，并允许冷却浴失效(expire)过夜。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用NaHCO₃(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并分离各层。将有机层在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，用0％至100％的在H₂O中的ACN梯度洗脱，以提供标题化合物(110mg，65％)。ES/MS m/z 560.4[M+H]⁺。

可以基本上按照上述方法中的描述来制备以下化合物。

表70

/>

生物学测定

下述测定证实，本文提供的化合物是FGFR3抑制剂。下述测定证实，本文提供的某些化合物选择性地靶向FGFR3。

FGFR3和FGFR1酶测定

FGFR3蛋白购自Reaction Biology(目录号1068)，且FGFR1蛋白购自ThermoFisherScientific(目录号PV4105)。根据制造商的说明书使用KinEASE^TM-TK测定试剂盒(CisBio，目录号62TKOPEC)监测酶活性。对于KinEASE^TM激酶缓冲液中的每种激酶，在各自的KmATP进行所有测定。在白色小体积聚苯乙烯384孔板(Greiner，目录号784075-25)中进行反应。

用FGFR3蛋白或FGFR1蛋白、125.0nM TK-生物素底物(CisBio)、7.81nM链酶亲和素-XL665(CisBio)、0.25x抗-磷酸化TK-生物素-穴状化合物(CisBio)进行温育。在10uL反应中，最终酶浓度为0.25nM。以半对数方式在100％二甲亚砜(DMSO)中从1uM开始进行化合物的滴定。在通过腺苷三磷酸(ATP)引发反应之前，将FGFR1蛋白和化合物在室温预温育15分钟，并将FGFR3蛋白和化合物在冰上预温育15分钟。在30℃进行反应30分钟。通过加入抗-TK穴状化合物抗体/链酶亲和素-XL665混合物来淬灭板。1小时后，在停止溶液中，在Envision板读数器((Perkin Elmer)(激发过滤器320nm和Em1 665nm/Em2 615nm))上读出板。

使用比率发射因子将比率转换为对照的百分比(POC)。不使用试验化合物测定一百个POC，并在1uM的适当对照抑制剂存在下测定0个POC。将4参数逻辑曲线拟合至POC值，作为化合物浓度的函数，并且IC₅₀值是最佳拟合曲线穿过50个POC的点。

在上述测定中，实施例1-160、165-275、280、281和287-298的化合物都表现出对于FGFR3小于350nM的IC₅₀值。

在上述测定中，实施例13、21、22、24、26、41、43、45、47、48、49、51、53、61、63、68、75、77、79、94、99、142、152、154、155、156、157、169、170、171、173、179、183、189、195、201、208、209、212、215、222、225、226、228、233、245、257、264、274、280、281、291、292和297的化合物都表现出对于FGFR3小于100nM的IC₅₀值，并且对FGFR3的选择性是对FGFR1的至少3倍。

在上述测定中，实施例21、22、24、26、41、43、45、47、48、49、51、53、61、63、68、79、94、99、152、154、155、156、157、169、170、171、173、179、183、189、195、201、208、209、212、215、222、226、228、245、257、280、281、291、292和297的化合物都表现出对于FGFR3小于50nM的IC₅₀值，并且对FGFR3的选择性是对FGFR1的至少10倍。

Claims

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A是吡唑、三唑、噻二唑或噁二唑，其被R¹和R^1A取代；

R¹是氢或C₁-C₃烷基；

X₃是N或CH；

X₄是N或C-R⁹；

Y是NH、O、S或键；

Y₃是CR⁴R⁵或CF₂；

Y₄是CR³R⁴或CF₂；

Z₂是键、C(O)、SO₂或-NR⁴C(O)；

Z₃是键、C(O)、SO₂或-NR⁴C(O)；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R^4A是氢、卤素、OH或C₁-C₃烷基；

R^8A是3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；

R⁹是氢、C₁-C₃烷基，或与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁸、R¹⁰和R^8A任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基和-Z₃-R¹²，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X₁是C，且X₂是N；或X₁是N，且X₂是C。

3.下式的根据权利要求1所述的化合物：

或其药学上可接受的盐。

4.下式的根据权利要求1所述的化合物：

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X₃是CH。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1A是氢或任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₃烷基，所述取代基独立地选自卤素、OH和OCH₃。

7.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1A是氢或CH₃。

8.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1A是氢。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁹是氢或与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是CN、F、Cl、CH₃、CF₃或环丙基。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是CN、F或Cl。

12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是吡唑或三唑，其被R¹和R^1A取代。

13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是三唑，其被R¹和R^1A取代。

14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是键、环丁基、二环(1.1.1)戊烷、二环(2.1.1)己烷、氮杂环丁烷或哌啶。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是键、环丁基、氮杂环丁烷或哌啶。

16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N--二甲基胺和CN。

17.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N,N--二甲基胺和CN，其中*指示与Y的连接点。

18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

其任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、氧代、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基、-Z₂-R¹¹和R¹⁰，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN，其中*指示与Y的连接点。

19.根据权利要求17-18中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²任选地被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OH、CN、氧代、-OCH₃和-OC₃环烷基。

20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合。

21.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合。

22.根据权利要求1-21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R^8A任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、-OC₁-C₄烷基、-OC₃-C₅环烷基和-Z₃-R¹²，其中C₁-C₄烷基和C₃-C₅环烷基任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、OCH₃、甲基胺、N，N-二甲基胺和CN。

23.根据权利要求1-21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R^8A任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、-OCH₃、-C(O)NH₂和-S(O)₂CH₃。

24.根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₁是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷或CHR⁷-CH₂，其中R⁷选自氢、F、OH和CH₃。

25.根据权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₂是键、CHR³、CH₂-CHR³或CHR³-CH₂，其中R³选自氢、F、OH和CH₃。

26.根据权利要求1-25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₃是CR⁴R⁵或CF₂，其中R⁴是氢或CH₃且R⁵是氢、F、OH或CH₃。

27.根据权利要求1-25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₃是CR⁴R⁵，其中R⁴是氢且R⁵与一个R³稠合以形成CH₂、CH₂-CH₂或CH₂OCH₂。

28.根据权利要求1-27中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₄是CR³R⁴或CF₂，其中R⁴是氢或CH₃且R³是氢、F、OH或CH₃。

29.下式的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A是吡唑、三唑、噻二唑或噁二唑，其任选地被R¹取代；

R¹是C₁-C₃烷基；

Y是NH、O或键；

Y₁是键、CHR⁷、CH₂-CHR⁷或CHR⁷-CH₂；

Y₂是键、CH₂、CF₂、CHR³、CH₂-CHR³或CHR³-CH₂；

Z是键、CHR^9A、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢，或与一个R³稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R⁶是氢、CH₃、CN、Cl或F；

R⁷是氢，或与一个R³稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

R^8A是3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；

R⁹是氢或与R^9A稠合以形成CH₂或CH₂-CH₂；

30.根据权利要求29所述的化合物，其中X₁是C，且X₂是N；或X₁是N，且X₂是C。

31.下式的根据权利要求29所述的化合物：

或其药学上可接受的盐。

32.下式的根据权利要求29所述的化合物：

或其药学上可接受的盐。

33.根据权利要求29-32中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是吡唑或三唑，其任选地被R¹取代。

34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是三唑，其任选地被R¹取代。

35.根据权利要求1-34中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是甲基。

36.根据权利要求1-35中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH或O。

37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。

38.根据权利要求29-37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是C₁-C₃烷基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、卤代甲基和R¹⁰。

39.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

其任选地被一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CF₃和甲氧基，其中*指示与Y的连接点。

40.根据权利要求29-39中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，其任选地与R^8A稠合。

41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

42.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是5-6元杂芳基。

43.根据权利要求1-42中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是CN或Cl。

44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是CN。

45.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是Cl。

46.根据权利要求1-45中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是键、氮杂环丁烷或哌啶。

47.根据权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z₁是键。

48.根据权利要求1-45中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是CHR^9A，Z₁是CH₂且R⁹与R^9A稠合以形成CH₂。

49.根据权利要求29-48中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是氢或CH₃。

50.根据权利要求29-49中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是氢。

51.根据权利要求29-49中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵与一个R³稠合以形成CH₂-CH₂。

52.根据权利要求29-51中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₁是键或CH₂。

53.根据权利要求29-52中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y₂是键或CH₂。

54.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

55.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-52中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

56.一种治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1-54中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

57.权利要求56所述的方法，其中所述治疗是癌症并且所述癌症选自乳腺癌、侵袭性导管型乳腺癌、侵袭性小叶型乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、膀胱癌、泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌、上尿路癌、泌尿道上皮上尿路癌、尿道癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、皮肤黑素瘤、头颈癌、口腔癌、甲状腺癌、肾癌、肾盂癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌。

58.权利要求57所述的方法，其中所述治疗是癌症并且所述癌症选自乳腺癌、侵袭性导管型乳腺癌、侵袭性小叶型乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、膀胱癌、泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌、上尿路癌、泌尿道上皮上尿路癌和胶质母细胞瘤。

59.权利要求58所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌和肌肉侵袭性膀胱癌。

60.根据权利要求56-59中的任一项所述的方法，其中所述癌症是FGFR3-相关的癌症。

61.根据权利要求1-54中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。

62.根据权利要求1-54中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症。

63.根据权利要求62所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自乳腺癌、侵袭性导管型乳腺癌、侵袭性小叶型乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、膀胱癌、泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌、上尿路癌、泌尿道上皮上尿路癌、尿道癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、皮肤黑素瘤、头颈癌、口腔癌、甲状腺癌、肾癌、肾盂癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌。

64.根据权利要求62所述用于治疗癌症的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自乳腺癌、侵袭性导管型乳腺癌、侵袭性小叶型乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、膀胱癌、泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌、肌肉侵袭性膀胱癌、上尿路癌、泌尿道上皮上尿路癌和胶质母细胞瘤。

65.根据权利要求62所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自膀胱癌、泌尿道上皮膀胱癌、非肌肉侵袭性膀胱癌和肌肉侵袭性膀胱癌。

66.根据权利要求61-65中的任一项所述用于治疗癌症的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是FGFR3-相关的癌症。

67.根据权利要求1至54中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗系统性硬化症、纤维化、肺纤维化、软骨发育不全、致死性发育不全、伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全(SADDAN)、muenke综合征或癌症。