TW202300491A - Fgfr3抑制劑化合物 - Google Patents

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戴斯塔 朵羅 布梅
凱文 羅蘭德 康卓司其
羅伯 亞倫 赫茲麗特
提摩西 史考特 科雀
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卡維立 巴蘭 烏卡蘭
夏恩 麥可 沃斯
安德魯 凱爾 迪爾爵
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Abstract

本發明提供下式化合物，

Description

FGFR3抑制劑化合物
本發明係關於FGFR3抑制劑化合物。
纖維母細胞生長因子(FGF)已公認為許多生理過程，諸如發育期間之形態發生、纖維化及血管生成的重要介體。纖維母細胞生長因子受體(FGFR)家族由五個成員組成，其中四者(FGFR 1-4)為由細胞外類免疫球蛋白(Ig)域、疏水性跨膜區及含有酪胺酸激酶域之細胞質部分構成的醣蛋白。FGF結合引起FGFR二聚，接著為受體自體磷酸化及下游信號傳導路徑活化。受體活化足以用於募集及活化參與諸如細胞生長、細胞代謝及細胞存活之不同過程之調節的特定下游信號傳導搭配物。因此，FGF/FGFR信號傳導路徑對許多對腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲及血管生成至關重要之生物過程具有多效性作用。
本文提供下式化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X 1、X 2、X 3、X 4、Y、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z、Z 1、R 2及R 6如本文所定義。
本文提供下式化合物：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X 1、X 2、Y、Y 1、Y 2、Z、Z 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 9如本文所定義。
本文提供下式化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X 1、X 2、Y、Y 1、Y 2、Z'、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所定義。
本文提供醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本文提供使用式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其藥物組合物治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans；SADDAN)、門氏症候群(muenke syndrome)或增生性病症，諸如癌症，尤其治療FGFR3相關癌症的方法。該等方法包括向有需要之患者投與有效量之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法。本文進一步提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群或癌症，尤其用於治療FGFR3相關癌症。亦提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群或癌症，尤其用於治療FGFR3相關癌症的藥劑。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年3月4日申請之美國臨時申請案第63/156,527號之權益；該申請案之揭示內容以引用的方式併入本文中。
本文提供的化合物咸信具有用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群、增生性病症(諸如癌症)且尤其用於治療FGFR3相關癌症的臨床用途。
與某些先前已知之FGFR抑制劑相比，本文所提供之某些化合物具有優良FGFR3效力。與某些先前已知之FGFR抑制劑相比，本文所提供之某些化合物具有相比於FGFR1對FGFR3之優良選擇性，從而降低由FGFR1抑制引起之潛在劑量限制毒性(例如高磷酸鹽血症)。
本文所提供之化合物具有下式：
Figure 02_image012
， 其中 A為吡唑、三唑、噻二唑或㗁二唑，其經R 1及R 1A取代； R 1為氫或C 1-C 3烷基； R 1A為氫、鹵基、CN或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH及OCH 3之取代基取代之C 1-C 3烷基； X 1及X 2獨立地選自N及C，其中當X 1或X 2中之一者為N時，另一者為C； X 3為N或CH； X 4為N或C-R 9； Y為NH、O、S或鍵； Y 1為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7、CHR 7-CH 2、CF 2、CH 2-CF 2或CF 2-CH 2； Y 2為鍵、CHR 3、CH 2-CHR 3、CHR 3-CH 2、CF 2、CH 2-CF 2或CF 2-CH 2； Y 3為CR 4R 5或CF 2； Y 4為CR 3R 4或CF 2； Z為鍵、CHR 9A、CR 4R 4A、CR 4R 4A-CH 2、CH 2-CR 4R 4A、環丁基、環戊基、環己基、雙環(1.1.1)戊烷、雙環(2.1.1)己烷、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶； 當Z為鍵、CR 4R 4A、CR 4R 4A-CH 2、CH 2-CR 4R 4A、環丁基、環戊基、環己基、雙環(1.1.1)戊烷、雙環(2.1.1)己烷、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶時，Z 1為鍵，或當Z為CHR 9A時，Z 1為CH 2或CH 2-CH 2； Z 2為鍵、C(O)、SO 2或-NR 4C(O)； Z 3為鍵、C(O)、SO 2或-NR 4C(O)； R 2為C 1-C 5烷基或R 8，其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代； R 3為氫、F、OH、OCH 3、C 1-C 3烷基、環丙基，或一個R 3與R 5或R 7稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 4A為氫、鹵基、OH或C 1-C 3烷基； R 5為氫、F、OH、OCH 3、C 1-C 3烷基、環丙基，或與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2； R 6為氫、鹵基、C 1-C 5烷基、CN、3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其中3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、甲基、鹵甲基、OH或OCH 3之取代基取代，且其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH及OCH 3之取代基取代； R 7為氫、F、OH、OCH 3、C 1-C 3烷基，或與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2； R 8為3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代； R 8A為3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基； R 9為氫、C 1-C 3烷基，或與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 10為3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代； R 11為C 1-C 4烷基、NH 2、NHC 1-C 3烷基、NHC 3-C 5環烷基或N(C 1-C 3烷基) 2，其中C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代； R 12為C 1-C 4烷基、C 3-C 5環烷基、NH 2、NHC 1-C 3烷基、NHC 3-C 5環烷基或N(C 1-C 3烷基) 2，其中C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代；且 R 8、R 10及R 8A視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基及-Z 3-R 12之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之鹽；及具有下式：
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽；及具有下式：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽。在式(II)中， X 1及X 2獨立地選自N及C，其中當X 1或X 2中之一者為N時，另一者為C； Z為鍵、CHR 9A、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶； 當Z為鍵、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶時，Z 1為鍵，或當Z為CHR 9A時，Z 1為CH 2或CH 2-CH 2；且 R 9為氫或與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
在式(III)中， X 1及X 2獨立地選自N及C，其中當X 1或X 2中之一者為N時，另一者為C；且 Z'為鍵、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶。
在式(II)及(III)中， A為吡唑、三唑、噻二唑或㗁二唑，其視情況經R 1取代； R 1為C 1-C 3烷基； Y為NH、O或鍵； Y 1為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7或CHR 7-CH 2； Y 2為鍵、CH 2、CF 2、CHR 3、CH 2-CHR 3或CHR 3-CH 2； R 2為C 1-C 5烷基或R 8，其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代； R 3為氫、C 1-C 3烷基，或一個R 3與R 5或R 7稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 5為氫，或與一個R 3稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 6為氫、CH 3、CN、Cl或F； R 7為氫，或與一個R 3稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 8為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合； R 8A為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基； R 10為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代；且 R 8、R 10及R 8A視情況經一或多個獨立地選自鹵素、CN、甲基、鹵甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、甲胺、S(O) 2CH 3、C(O)NH 2、N,N-二甲胺及C(O)N,N-二甲胺之取代基取代。
在式(I)、(II)或(III)化合物中，X 1可為C，且X 2可為N；或X 1可為N，且X 2可為C。
在式(I)、(II)或(III)化合物中，X 1可為C，且X 2可為N，從而形成：
Figure 02_image018
其中*指示與式(I)、(II)或(III)中A之連接點。
在式(I)、(II)或(III)化合物中，X 1可為N，且X 2可為C，從而形成：
Figure 02_image020
其中*指示與式(I)、(II)或(III)中A之連接點。
本文所使用之特定化學命名定則意欲為熟習化學技術者所熟悉。為更加清晰，特定地定義一些術語。
如本文所用，術語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之可為直鏈或分支鏈的烴鏈。舉例而言，如本文所用之術語「C 1-C 5烷基」係指一個、兩個、三個、四個或五個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。C 1-C 5烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基-2-丙基、戊基及新戊基。C 1-C 4烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基及2-甲基-2-丙基。C 1-C 3烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或異丙基。
如本文所用，術語「環烷基」意謂含有指定數目個碳原子之飽和環烴基。舉例而言，如本文所用之術語「3-6員環烷基」係指具有三個、四個、五個或六個碳原子之飽和環烴基。3-6員環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「雜環烷基」意謂含有指定數目個選自C(O) 0 - 1、N、O及S(O) 0 - 2之原子的飽和環基。舉例而言，如本文所用之術語「5-6員雜環烷基」係指飽和環狀環系統，其具有五或六個環原子，其中一個、兩個或三個選自N、O及S(O) 0 - 2，其餘部分為C(O) 0 - 1。4-6員雜環烷基之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、二㗁烷基、𠰌啉基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基及異噻唑啶-2-酮基。5-6員雜環烷基之實例包括但不限於哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、二㗁烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基及異噻唑啶-2-酮基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有指定數目個碳原子之芳族環烴基。舉例而言，如本文所用之術語「5-6員芳基」係指具有五或六個碳原子之芳族環烴基。5-6員芳基之實例包括環戊二烯基及苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有指定數目個選自C、N、O及S之原子的芳族環基。舉例而言，如本文所用之術語「5-6員雜芳基」係指芳族環基，其具有五或六個環原子，其中一個、兩個或三個選自N、O及S，其餘部分為C。5-6員雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基。6員雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基及嗒𠯤基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指F (氟)、Cl (氯)、Br (溴)及I (碘)。
如本文所用，術語「鹵甲基」係指-CH 3，其中一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基置換。
如本文所用，術語「側氧基」係指用O取代CH 2以形成C(O)。
如本文所用，術語「N(C 1-C 3烷基) 2」允許各C 1-C 3烷基取代基之獨立選擇，例如N可經甲基及乙基取代。
如本文所用，取代基-NR 4C(O)經由N連接至R 2。
亦提供下式化合物：
Figure 02_image022
其中 A為吡唑、三唑、噻二唑或㗁二唑，其視情況經R 1取代； R 1為C 1-C 3烷基； X 1A及X 2A獨立地選自N及CH，其中當X 1A及X 2A中之一者為N時，另一者為CH； Y為NH、O或鍵； Y 1為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7或CHR 7-CH 2； Y 2為鍵、CH 2、CF 2、CHR 3、CH 2-CHR 3或CHR 3-CH 2； Z為鍵、CHR 9A、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶； 當Z為鍵、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶時，Z 1為鍵，或當Z為CHR 9A時，Z 1為CH 2或CH 2-CH 2； R 2為C 1-C 5烷基或R 8，其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代； R 3為氫、C 1-C 3烷基，或一個R 3與R 5或R 7稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 5為氫，或與一個R 3稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 6為氫、CH 3、CN、Cl或F； R 7為氫，或與一個R 3稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 8為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代； R 8A為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基； R 9為氫或與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 10為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代；且 R 8、R 10及R 8A視情況經一或多個獨立地選自鹵素、CN、甲基、鹵甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、甲胺、S(O) 2CH 3、C(O)NH 2、N,N-二甲胺及C(O)N,N-二甲胺之取代基取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IIA)化合物中，X 1A可為CH，且X 2A可為N，從而形成：
Figure 02_image024
其中*指示與式(IIA)中A之連接點，從而形成下式化合物：
Figure 02_image026
。
在式(IIA)化合物中，X 1A可為N，且X 2A可為CH，從而形成：
Figure 02_image028
其中*指示與式(IIA)中A之連接點，從而形成下式化合物：
Figure 02_image030
。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑、1,2,4三唑、1,2,3噻二唑、1,2,4噻二唑、1,2,5噻二唑、1,3,4噻二唑、1,2,3㗁二唑、1,2,4㗁二唑、1,2,5㗁二唑或1,3,4㗁二唑，其經R 1及R 1A取代。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為C 1-C 3烷基。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為CH 3。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑、1,2,4三唑、1,2,3噻二唑、1,2,4噻二唑、1,2,5噻二唑、1,3,4噻二唑、1,2,3㗁二唑、1,2,4㗁二唑、1,2,5㗁二唑或1,3,4㗁二唑，其視情況經R 1取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其視情況經R 1取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經CH 3取代。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image032
， 其中*指示與Z或Z'之連接點，且**指示來自式(I)、(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；且R 1可為C 1-C 3烷基。
在式(I)化合物中，Z可為CHR 9A、環丁基、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶。
在式(I)化合物中，Z可為鍵、
Figure 02_image034
Figure 02_image036
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，Z可為鍵、
Figure 02_image038
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶。
在式(II)或(IIA)化合物中，Z可為鍵、
Figure 02_image040
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(II)或(IIA)中A之連接點。
在式(II)或(IIA)化合物中，Z可為：
Figure 02_image042
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(II)或(IIA)中A之連接點。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可選自CH 2或CH 2-CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可為CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可為CH 2-CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可選自CH 2或CH 2-CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可選自CH 2或CH 2-CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2-CH 2。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可為CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可為CH 2-CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2-CH 2。
在式(III)化合物中，Z'可為：
Figure 02_image044
， 其中**指示與A之連接點，且*指示來自式(III)中Z'之另一連接點。
在式(III)化合物中，Z'可為：
Figure 02_image046
， 其中**指示與A之連接點，且*指示來自式(III)中Z'之另一連接點。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z可為鍵。
在式(III)化合物中，Z'可為鍵。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，Z 1可為鍵。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，Y可為NH或O。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，Y可為O。
在式(I)化合物中，Y 1可為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7或CHR 7-CH 2，其中R 7係選自氫、F、OH及CH 3；且Y 2可為鍵、CHR 3、CH 2-CHR 3或CHR 3-CH 2，其中R 3係選自氫、F、OH及CH 3。
在式(I)化合物中，Y 1可為鍵或CHR 7，其中R 7為氫、F、OH或CH 3；且Y 2可為鍵或CHR 3，其中R 3為氫、F、OH或CH 3。
在式(I)化合物中，Y 1可為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7或CHR 7-CH 2，其中R 7為氫、F、OH或CH 3；且Y 2可為鍵、CHR 3、CH 2-CHR 3或CHR 3-CH 2，其中R 3為氫、F、OH或CH 3，從而形成：
Figure 02_image048
， 其中*指示與式(I)中Z 1之連接點。
在式(I)化合物中，Y 1可為鍵或CHR 7，其中R 7為氫、F、OH或CH 3；且Y 2可為鍵或CHR 3，其中R 3為氫、F、OH或CH 3，從而形成：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
， 其中*指示與式(I)中Z 1之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；且Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2，從而形成：
Figure 02_image054
Figure 02_image056
， 其中*指示與式(II)或(IIA)中Z 1或式(III)中Z'之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；且Y 2可為鍵、CH 2或CF 2，從而形成：
Figure 02_image058
Figure 02_image060
， 其中*指示與式(II)或(IIA)中Z 1或式(III)中Z'之連接點。
在式(I)化合物中，R 1A可為氫，或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH及OCH 3之取代基取代之C 1-C 3烷基。
在式(I)化合物中，R 1A可為氫或CH 3。
在式(I)化合物中，R 1A可為氫。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 1可為甲基、乙基或丙基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 1可為甲基。
在式(I)化合物中，R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代。
在式(I)化合物中，R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代。
在式(I)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image062
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image064
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image066
Figure 02_image068
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image070
Figure 02_image072
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3及-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一或兩個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一或多個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為C 1-C 2烷基，其視情況經一或兩個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image074
， 其視情況經一或兩個獨立地選自OH、CF 3及甲氧基之取代基取代，其中*指示與式(II)、(IIA)或(III)中Y之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image076
， 其視情況經一或兩個獨立地選自OH、CF 3及甲氧基之取代基取代，其中*指示與式(II)、(IIA)或(III)中Y之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 2可為：
Figure 02_image078
， 其視情況經一或兩個獨立地選自OH、CF 3及甲氧基之取代基取代，其中*指示與式(II)、(IIA)或(III)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，Y 3可為CR 4R 5或CF 2，其中R 4為氫或CH 3且R 5為氫、F、OH或CH 3；且Y 4為CR 3R 4或CF 2，其中R 4為氫或CH 3，且R 3為氫F、OH或CH 3。
在式(I)化合物中，Y 3可為CR 4R 5，其中R 4為氫且R 5與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2；且Y 4為CR 3R 4，其中R 4為氫，且R 3與R 5稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2。
在式(I)化合物中，Y 3可為CR 4R 5，其中R 4為氫且R 5與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2；且Y 4為CR 3R 4，其中R 4為氫，且R 3與R 5稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2，從而形成：
Figure 02_image080
， 其中*指示與式(I)中Z 1之連接點。
在式(I)化合物中，X 4可為N或C-R 9，其中R 9為氫或CH 3。
在式(I)化合物中，X 4可為C-R 9，其中R 9與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2；且Z 1為CH 2或CH 2-CH 2。
在式(I)化合物中，X 4可為N或CH。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 3可為氫、C 1-C 3烷基，或與R 5稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 3可為氫、C 1-C 2烷基，或與R 5稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 3可為氫或甲基。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 4可為氫或C 1-C 2烷基。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 4可為氫或甲基。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 3及R 4可為氫。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 5可為氫。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 5可與一個R 3稠合以形成CH 2-CH 2。
在式(I)化合物中，R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基。
在式(I)化合物中，R 6可為CN、F或Cl。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 6可為CN或Cl。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 6可為CN。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 7可為氫。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 7可與一個R 3稠合以形成CH 2。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 8可為5-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 8可為5-6員環烷基或5-6員雜環烷基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 8可為環戊基、環己基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基或吡啶基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 8可為環戊基、環己基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 8可為環戊基、環己基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其與R 8A稠合，其中R 8A可為苯基或6員雜芳基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 9可為氫。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、二㗁烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基、異噻唑啶-2-酮基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、苯基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基或異噻唑基，其視情況與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、二㗁烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基、異噻唑啶-2-酮基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環丙基、環丁基、苯基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基或異噻唑基。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為5-6員環烷基、5-6員雜環烷基、苯基或5-6員雜芳基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環戊基、環己基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基或吡啶基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環戊基、環己基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基或吡啶基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環戊基、環己基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基或吡啶基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為環戊基、環己基、苯基或吡啶基，其與R 8A稠合。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為苯基或吡啶基，其與R 8A稠合，其中R 8A可為5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為苯基或吡啶基，其與R 8A稠合，其中R 8A可為吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、二㗁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基、異噻唑啶-2-酮基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為苯基或吡啶基，其與R 8A稠合，其中R 8A可為四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基、異噻唑啶-2-酮基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基或噻二唑基。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 10可為苯基或吡啶基，其與R 8A稠合，其中R 8A可為四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、㗁唑啶基、異噻唑啶基、㗁唑啶-2-酮基或異噻唑啶-2-酮基。
在式(I)、(II)或(IIA)化合物中，在Z及Z 1均為鍵時，其一起形成單鍵。
在式(I)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可為CH 2，X 4可為C-R 9，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2，從而形成：
Figure 02_image082
， 其中*指示與A之連接點。
在式(II)或(IIA)化合物中，Z可為CHR 9A，Z 1可為CH 2，且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2，從而形成：
Figure 02_image084
， 其中*指示與A之連接點。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 5可與一個R 3稠合以形成CH 2-CH 2，例如形成：
Figure 02_image086
， 其中*指示與式(I)中Z 1或式(II)、(IIA)或(III)中Z'之連接點。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，R 8可為環戊基，其與R 8A稠合，其中R 8A可為吡啶基，例如形成：
Figure 02_image088
， 其中*指示與Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；且Y可為NH或O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為C 1-C 3烷基；且Y可為NH或O。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；且Y可為NH或O。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image090
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)、(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；R 1可為C 1-C 3烷基；且Y可為NH或O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；且Y可為O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為C 1-C 3烷基；且Y可為O。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；且Y可為O。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image092
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)、(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；R 1可為C 1-C 3烷基；且Y可為O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；且R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為C 1-C 3烷基；且R 6可為CN、F、Cl或CF 3。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image094
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；且R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image096
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；且R 6可為CN、F、Cl或CF 3。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；且R 6可為CN或Cl。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image098
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)、(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；R 1可為C 1-C 3烷基；且R 6可為CN或Cl。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；且Y可為NH或O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為C 1-C 3烷基；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；且Y可為NH或O。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image100
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；且Y可為NH或O。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image102
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；且Y可為NH或O。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；R 6可為CN或Cl；且Y可為NH或O。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image104
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)、(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；R 1可為C 1-C 3烷基；R 6可為CN或Cl；且Y可為NH或O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；且Y可為O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代，其中R 1A為氫且R 1為C 1-C 3烷基；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；且Y可為O。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image106
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；且Y可為O。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image108
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；且Y可為O。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；R 6可為CN或Cl；且Y可為O。
在式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image110
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)、(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；R 1可為C 1-C 3烷基；R 6可為CN或Cl；且Y可為O。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；且R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；且R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image112
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image114
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image116
Figure 02_image118
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image120
Figure 02_image122
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image124
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；且R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image126
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；且R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image128
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image130
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image132
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image134
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image136
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image138
Figure 02_image140
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image142
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image144
Figure 02_image146
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；Y可為O；R 6可為CN或Cl；且R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image148
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；Y可為O；R 6可為CN或Cl；且R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；Y可為O；R 6可為CN或Cl；且R 2可為：
Figure 02_image150
， 其視情況經一或兩個獨立地選自OH、CF 3及甲氧基之取代基取代，其中*指示與式(II)、(IIA)或(III)中Y之連接點。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image152
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；Y可為O；R 6可為CN或Cl；且R 2可為：
Figure 02_image154
， 其視情況經一或兩個獨立地選自OH、CF 3及甲氧基之取代基取代，其中*指示與式(II)、(IIA)或(III)中Y之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代；且Z可為鍵、
Figure 02_image156
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代；且Z可為鍵、
Figure 02_image158
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image160
Figure 02_image162
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點；且Z可為鍵、
Figure 02_image164
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image166
Figure 02_image168
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點；且Z可為鍵、
Figure 02_image170
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image172
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代；且Z可為鍵、
Figure 02_image174
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image176
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代；且Z可為鍵、
Figure 02_image178
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image180
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；R 2可為：
Figure 02_image182
Figure 02_image184
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點；且Z可為鍵、
Figure 02_image186
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image188
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image190
Figure 02_image192
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點；且Z可為鍵、
Figure 02_image194
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代；Z可為鍵、
Figure 02_image196
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點；Y 1可為鍵或CHR 7，其中R 7為氫、F、OH或CH 3；且Y 2可為鍵或CHR 3，其中R 3為氫、F、OH或CH 3。
在式(I)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1及R 1A取代；R 6可為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基；Y可為NH或O；R 2可為C 1-C 4烷基，其視情況經一或多個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代；Z可為鍵、
Figure 02_image198
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點；Y 1可為鍵或CHR 7，其中R 7為氫、F、OH或CH 3；且Y 2可為鍵或CHR 3，其中R 3為氫、F、OH或CH 3。
在式(I)化合物中，A可為：
Figure 02_image200
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；R 6可為CN、F、Cl或CF 3；Y可為NH或O；且R 2可為：
Figure 02_image202
Figure 02_image204
， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3、-OC 3環烷基及R 10之取代基取代，其中*指示與式(I)中Y之連接點；Z可為鍵、
Figure 02_image206
， 其中*指示與Z 1之連接點，且**指示與式(I)中A之連接點；Y 1可為鍵或CHR 7，其中R 7為氫、F、OH或CH 3；且Y 2可為鍵或CHR 3，其中R 3為氫、F、OH或CH 3。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；Y可為O；R 6可為CN或Cl；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代；Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；且Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2。
在式(II)、(IIA)或(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image208
， 其中*指示與Z或Z'之連接點且**指示來自式(II)、(IIA)或(III)中A之另一連接點；Y可為O；R 6可為CN或Cl；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代；Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；且Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2。
在式(II)或(IIA)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；Y可為O；R 6可為CN或Cl；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代；Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2；Z可為CHR 9A；Z 1可為CH 2；且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2。
在式(II)或(IIA)化合物中，A可為：
Figure 02_image210
， 其中*指示與Z之連接點且**指示來自式(II)或(IIA)中A之另一連接點；Y可為O；R 6可為CN或Cl；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代；Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；且Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2；Z可為CHR 9A；Z 1可為CH 2；且R 9可與R 9A稠合以形成CH 2。
在式(III)化合物中，A可為吡唑、1,2,3三唑或1,2,4三唑，其經R 1取代；Y可為O；R 6可為CN或Cl；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代；Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2；且Z'可為：
Figure 02_image212
， 其中**指示與A之連接點，且*指示來自Z'之另一連接點。
在式(III)化合物中，A可為：
Figure 02_image214
， 其中*指示與Z'之連接點且**指示來自式(I)中A之另一連接點；Y可為O；R 6可為CN或Cl；R 2可為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代；Y 1可為鍵、CH 2或CH 2-CH 2；且Y 2可為鍵、CH 2、CF 2或CH 2-CH 2；且Z'可為：
Figure 02_image216
， 其中**指示與A之連接點，且*指示來自Z'之另一連接點。
在一個實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image218
Figure 02_image220
Figure 02_image222
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image224
。
舉例而言，對於下式化合物：
Figure 02_image226
， 其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image228
，形成以下化合物：
Figure 02_image230
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image232
Figure 02_image234
Figure 02_image236
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image238
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image240
Figure 02_image242
Figure 02_image244
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image246
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image248
Figure 02_image250
Figure 02_image252
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image254
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image256
Figure 02_image258
Figure 02_image260
, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image262
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image264
Figure 02_image266
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image268
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image270
Figure 02_image272
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image274
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image276
Figure 02_image278
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中*位置處的鍵如所表示，
Figure 02_image280
。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image282
Figure 02_image284
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image286
Figure 02_image288
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物中或該化合物內特定基團或部分中存在的任何或所有氫可經氘或氚置換。因此，對烷基之敍述包括氘化烷基，其中一個至最大數目個存在的氫可經氘置換。例如，乙基係指C 2H 5或C 2H 5，其中1至5個氫係經氘置換，諸如在C 2D xH 5 - x中。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。本文所提供之實例可形成醫藥學上可接受之鹽。意欲包括此類醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽及製備其之常見方法為此項技術中所熟知(參見例如P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use, 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011)；S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 第66卷, 第1期, 1977年1月)。
文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。更特定言之，本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配為醫藥組合物。此類醫藥組合物及其製備方法為此項技術中所熟知(參見例如 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人編, 第21版, Mack Publishing Co., 2005))。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物可藉由多種途徑投與。此類投與途徑包括經口及靜脈內。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他治療劑組合。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為醫藥組合物中之組分，該醫藥組合物用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群或癌症，含有一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，且視情況含有一或多種額外治療劑。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為醫藥組合物中之組分，該醫藥組合物用於治療癌症，含有一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，且視情況含有一或多種額外治療劑。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他治療劑組合用於同時、分開或依序投與。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物可用於本文所描述之方法。
本文所提供之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一般在寬劑量範圍內有效。舉例而言，每日劑量通常處於約0.5至約100 mg/kg體重範圍內。在一些情況下，低於前述範圍之下限之劑量可能已過量，而在其他情況下，可採用仍更大的劑量而並不導致任何有害副的作用，且因此以上劑量範圍並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。應理解，實際上投與之化合物之量將由醫師根據相關情況，包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應及患者症狀之嚴重程度來確定。
某些式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地靶向FGFR3。舉例而言，某些式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於另一FGFR選擇性地靶向FGFR3。舉例而言，某些式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於FGFR1選擇性地靶向FGFR3。舉例而言，某些式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對FGFR3之選擇性比對FGFR1之選擇性高至少約3倍(例如至少約4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍或更多)。
如本文所用，術語化合物之「選擇性」係指化合物在第一目標處之活性比在第二目標處之活性更強效。倍數選擇性可藉由此項技術中已知之任何方法計算。舉例而言，可藉由用化合物對第二目標(例如FGFR1)之IC 50值除以同一化合物對第一目標(例如FGFR3)之IC 50值來計算倍數選擇性。IC 50值可藉由此項技術中已知之任何方法確定。舉例而言，IC 50值可如下文分析中所描述來確定。
如本文所用，術語「癌症」係指或描述患者中通常以不受調控之細胞增殖為特徵之生理病狀。此定義中包括良性及惡性癌症。
如本文所用，術語「FGFR3相關癌症」係指與FGFR3基因、FGFR3激酶蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調之癌症。FGFR3相關癌症之非限制性實例描述於本文中。如本文所用，「FGFR3相關癌症」包括但不限於乳癌(例如侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌及小細胞肺癌)、尿道上皮癌、膀胱癌(例如膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌)、上尿路癌(例如上尿路尿道上皮癌)、尿道癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、大腸直腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤(例如皮膚黑色素瘤)、頭頸癌(例如口腔癌)、甲狀腺癌、腎癌(例如腎盂癌)、神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌及睪丸癌。
如本文所用，術語「治療(treating)」(或「治療(treatment)」)係指限制、減緩、阻止或逆轉現存症狀、病狀或病症之進展或嚴重程度。
如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物，尤其人類。
本文提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法。
本文提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群或癌症。
本文提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群或癌症之藥劑。
本文提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。
本文提供式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
本文提供治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(SADDAN)、門氏症候群或癌症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文提供治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中之方法及用途中提供，癌症係選自由以下組成之群：乳癌(例如侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌及小細胞肺癌)、尿道上皮癌、膀胱癌(例如膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌)、上尿路癌(例如上尿路尿道上皮癌)、尿道癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、大腸直腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤(例如皮膚黑色素瘤)、頭頸癌(例如口腔癌)、甲狀腺癌、腎癌(例如腎盂癌)、神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌及睪丸癌。特定言之，癌症係選自由以下組成之群：乳癌(例如侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌及小細胞肺癌)、尿道上皮癌、膀胱癌(例如膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌)、上尿路癌(例如上尿路尿道上皮癌)、尿道癌、胰臟癌、前列腺癌、大腸直腸癌、黑色素瘤(例如皮膚黑色素瘤)、腎癌(例如腎盂癌)、神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌及卵巢癌。更特定言之，癌症係選自由以下組成之群：乳癌(例如侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌及小細胞肺癌)、尿道上皮癌、膀胱癌(例如膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌)、上尿路癌(例如上尿路尿道上皮癌)及神經膠母細胞瘤。最特定言之，癌症為膀胱癌(例如膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌)。
本文所提供之化合物可如以下製備及實例中所說明來製備。
某些縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「AcOH」係指乙酸；「Ac2O」係指乙酸酐；「aq.」係指水溶液；「AIBN」係指偶氮雙異丁腈；「BINAP」係指2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘；「Pd(DtBPF)Cl 2」係指[1,1-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；「NBS」係指N-溴丁二醯亞胺；「n-BuOH」係指正丁醇(n-butyl alcohol/n-butanol)；「BOC」係指三級丁氧基羰基；「Boc 2O」係指二碳酸二-三級丁酯；「BuLi」係指丁基鋰；「CuSO 45H 2O」係指硫酸銅五水合物；「CsF」係指氟化銫；「F-TEDA」係指1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；「CuI」係指碘化銅；「DMP」係指戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷；「DCE」係指1,2-二氯乙烷；「DCM」係指二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride)；「DMEA」係指二甲基乙基胺；「NDM」係指1-十二烷基硫醇；「DEA」係指二乙醇胺；「DEAD」係指偶氮二甲酸二乙酯；「DIAD」係指偶氮二甲酸二異丙酯；「DIEA」或「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMA」係指N,N-二甲基苯胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DPPA」係指疊氮磷酸二苯酯；「EAA」係指乙醯乙酸乙酯；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「FA」係指甲酸；「hr」係指小時；「i-PrMgCl」係指異丙基氯化鎂；「IPA」係指異丙基胺；「T3P」係指丙基膦酸酐；「KOAc」係指乙酸鉀；「LiBH 4」係指硼氫化鋰；「LDA」係指二異丙基胺基鋰；「MsCl」係指甲磺醯氯；「MTBE」係指甲基三級丁基醚；「NCS」係指N-氯丁二醯亞胺；「NIS」係指N-碘丁二醯亞胺；「MeMgBr」係指甲基溴化鎂；「NMP」係指N-甲基-2-吡咯啶酮；「-OAc」係指乙酸酯；「OMs」係指甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)；「min」或「min.」係指分鐘；「N 2」係指氮氣；「sat.」或「sat'd」係指飽和；「soln.」係指溶液；「-OTf」係指三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate/triflate)；「PCy 3」係指三環己基膦；「Pd(AcO) 2」係指乙酸鈀(II)；「Pd(dba) 2」係指雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)；「Pd 2(dba) 3」係指參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；「Pd2(dba) 3.CHCl 3」係指參(二苯亞甲基丙酮)二鈀-三氯甲烷加合物；「Pd(dppf)Cl 2」係指[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；「Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2」係指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物；「PE」係指石油醚；「K 3PO 4」係指磷酸鉀；「RT」係指室溫；「PPh 3」係指三苯基膦；「Pd(PPh 3) 4」係指肆(三苯基膦)鈀(0)；「Ph」係指苯基；「NaH」係指氫化鈉；「TBAF」係指氟化四正丁基銨；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；「Tf 2O」係指三氟甲磺酸酐；「THF」係指四氫呋喃；「TsCl」係指4-甲苯磺醯氯；「TMSCF 3」係指(三氟甲基)三甲基矽烷；「TMSOTf」係指三氟甲磺酸三甲基矽酯；「(CF 3SO 2) 2O」係指三氟甲磺酸酐；「t ( R )」係指滯留時間；「Xantphos」係指4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；「X-Phos」係指2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯；「XPhos Pd G2」係指氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；且「XPhos Pd G 4」係指CAS # 1599466-81-5；「ZnCl 2」係指氯化鋅。
為清楚起見，在以下流程中，使某些立體化學中心保持未規定且已消除某些取代基，且並不意欲以任何方式限制流程之教示。此外，個別異構體、鏡像異構物或非鏡像異構物可由一般熟習此項技術者在合成本發明之化合物中之任何適宜點處藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析之方法來分離或分解(參見例如J. Jacques, 等人, 「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981，及E.L. Eliel及S.H. Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)。名稱「異構體1」及「異構體2」分別係指在本文所描述之條件下自對掌性層析第一個及第二個溶離之化合物，且若在合成早期開始對掌性層析，則將相同名稱應用於後續中間物及實例。在製備中進行超過一個對掌性層析時，提供另外名稱「A」及「B」，其中「A」係指第一個溶離之化合物且「B」用於第二個溶離之化合物。舉例而言，「異構體2A」係指來自先前命名為「異構體2」之化合物之對掌性層析的第一個溶離化合物。另外，以下流程中所描述之中間物含有多個氮或氧保護基。不同保護基在每次出現時視特定反應條件及待進行之特定轉化而定可相同或不同。保護及脫除保護基條件已為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第四版, Peter G.M. Wuts及Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
在以下流程中，除非另外指示，否則所有取代基皆為如先前所定義。「PG」係指針對胺基(諸如胺基甲酸酯及醯胺)開發之保護基，實例為BOC保護基。此類保護基團在此項技術中已熟知及瞭解。試劑及起始物質一般為一般熟習此項技術者容易獲得的。其他物質可藉由有機及雜環化學物質之標準技術(其類似於已知的結構上類似化合物之合成)及隨後之包括任何新穎程序之製備及實例中所描述的程序來製備。適用於合成式(I)、(II)、(IIA)或(III)化合物之中間物及方法意欲包括於本說明書中。 流程1
Figure 02_image290
流程1描繪(4)及(8)之化合物的製備，其經由不同途徑產生化合物13，且將進一步加工為式(I)。熟習此項技術者將認識到醇(1)可與甲磺醯氯反應，得到甲磺酸酯(2)，其可進一步與(3)反應，得到(4)。用LDA及適當烷基化劑處理化合物(4)可得到化合物(8)。或者，熟習此項技術者可以化合物(3)，亦即經取代之溴化物(3)為起始物質，其在與甲磺酸酯(2)反應時直接得到(8)之化合物。
化合物(8)亦可經由如流程1中所描繪之替代途徑合成。另外，熟習此項技術者應瞭解醇(1)可在光延(Mitsunobu)條件下反應，得到疊氮化物(5)。疊氮化物(5)可與β-酮酯縮合，得到三唑酯(6)，其可經歷皂化，得到羧酸(7)。在鹼存在下用溴處理羧酸(7)，得到(8)之化合物。
流程1進一步描繪將進一步加工為式(I)之(12)及(13)之化合物的製備。熟習此項技術者將認識到，(4)及(8)之化合物可脫除保護基，得到(9)及(11)，其在與三氟甲磺酸酯(10)反應時產生(12)及(13)之溴化物化合物。化合物(12)可進一步烷基化，得到(13)之化合物。熟習此項技術者應瞭解，酮化合物可替代(10)之三氟甲磺酸酯化合物。或者，在還原性胺化條件下使化合物(9)或(11)與適當酮反應亦可得到化合物(12)或(13)。 流程2
Figure 02_image292
流程2描繪將進一步詳細描述為式(I)之(12)及(13)之化合物的替代性製備。熟習此項技術者將認識到醇(14)可與甲磺醯氯反應，得到甲磺酸酯(15)，其可進一步與化合物(3)反應，得到(12)。(12)之化合物可進一步烷基化，得到(13)之化合物。或者，經取代之化合物(3)可與(15)反應以直接得到(13)之化合物。
另外，化合物(13)亦可自如流程2中所描繪之替代途徑合成。醇(14)可在光延條件下反應，得到疊氮化物(16)。疊氮化物(16)可與β-酮酯縮合，得到三唑酯(17)，其可經歷皂化，得到羧酸(18)。在鹼存在下用溴處理羧酸(18)，得到溴化物(13)。或者，疊氮化物(16)可與經適當取代之三甲基矽基炔反應，得到三甲基矽基類似物(19)。(19)與NBS在二氧化矽存在下反應，得到(13)之化合物。流程3
Figure 02_image294
流程3描繪式(I)化合物之製備。(20)與氯乙醛之反應提供雜芳基氯化物(21)，其可去甲基化，得到(22)。化合物(22)可經由光延條件與醇(23)反應，得到經R 2取代之雜芳基氯化物(24)。熟習此項技術者將認識到，當R 2為甲基時，不必去甲基(22)以獲得經R 2取代之(24)。雜芳基氯化物(24)轉化為硼酸(boronic acid) (25)係藉由在鈀催化條件下用雙(頻哪根基)二硼處理(24)來達成。硼酸(25)可與溴化物(13)反應，經由鈴木偶合(Suzuki coupling)得到(26)之化合物。在NIS存在下碘化(26)之化合物提供(27)，其可進一步加工，得到(28)之經R 6取代之化合物。或者，如熟習此項技術者將已知，可使(26)之化合物與諸如NCS或NBS之試劑反應，直接得到作為氯或溴之R 6而無需中間碘化步驟以得到(28)。(28)之化合物脫除保護基，得到(29)之化合物。(29)之N-氯化產生式(I)之N-氰基胺基化合物。
或者，熟習此項技術者將瞭解，在(24)轉化為硼酸(25)之前，(24)之化合物可首先碘化，接著與氰化銅在DMF中反應，得到經R 6取代之雜芳基氯化物(24)。接下來，經R 6取代之雜芳基氯化物(24)可轉化為經R 6取代之硼酸R 6取代之(25)，其可與溴化物(13)反應，得到(28)之化合物。(28)脫除保護基，接著N-氰化，產生式(I)之N-氰基胺基化合物。 流程4
Figure 02_image296
流程4描繪(37a)之化合物之製備。(30)在1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽存在下反應得到氟化雙環類似物(31)。(31)與雙(頻哪根基)二硼在鈀催化條件下反應得到硼酸酯(32)。(32)與溴化物(13)在鈀催化條件下反應得到(34)。(34)用氫氧化鈉水溶液及十二烷-1-硫醇去甲基化，得到羥基雙環類似物(35)。(35)用適當溴化物烷基化，得到化合物(36)。(36)脫除保護基，接著N-氰化，產生(37a)之N-氰基胺基化合物。 流程5
Figure 02_image298
流程5描繪式(I)之氰基胺基化合物之替代性製備。一般熟習此項技術者將認識到(30)之化合物可去甲基化，得到(38)。去甲基化(38)可與醇(22)在光延條件下反應，得到經R 2取代之溴化物化合物(39)。或者，化合物(39)可藉由用(22)之對應的碘類似物R 2I取代R 2OH (22)而烷基化。經R 2取代之溴化物(39)轉化為硼酸酯(40)可藉由在鈀催化條件下用雙(頻哪根基)二硼處理(39)來達成。硼酸酯(40)與(13)反應經由鈴木偶合產生(28)之化合物。或者，熟習此項技術者將認識到，如流程5中所描繪，(30)之甲基化化合物可首先在鈀催化條件下用雙(頻哪根基)二硼處理，得到硼酸酯(41)。硼酸酯(41)可與(13)反應以經由鈴木偶合得到(42)之化合物。熟習此項技術者將認識到，(42)之化合物亦為(28)之化合物，其中R 2為甲基。最後，(28)之化合物可脫除保護基，得到胺(29)。胺(28)之N-氰化得到式(I)之N-氰基胺基化合物。 流程6
Figure 02_image300
流程6描繪式(I)化合物之替代性製備，以來自流程5之化合物(42)及來自流程3及5之化合物(28)起始，其中R 2為甲基。化合物(42)去甲基化，得到(43)之化合物，其與醇(22)在光延條件下反應，得到(28)之經R 2取代之化合物，其中R 2基團不為甲基。經R 2取代之(28)可脫除保護基，得到化合物(29)，且接著N-氰化，得到式(I)之N-氰基胺基化合物。
熟習此項技術者將認識到，替代反應物亦可產生(28)之化合物。舉例而言，醇(22)可轉化為(22)之三氟甲磺酸酯類似物(R 2-OTf)，其接著可與(43)之化合物反應，得到(28)之化合物。另外，(43)之醇化合物可首先轉化為(35)之三氟甲磺酸酯化合物，其接著可與(22)之R 2-NH 2類似物反應，得到(28)之經胺-R 2取代之化合物。 流程7
Figure 02_image302
流程7描繪(47)之化合物之製備，其在流程8中進一步加工為式(I)之氰基胺基化合物。如流程5中所製備之硼酸酯(40)可與(8)反應以經由鈴木偶合產生(46)之化合物。或者，熟習此項技術者將認識到，如流程5中所製備之硼酸酯(41)可與(8)反應，經由鈴木偶合得到(44)之化合物。熟習此項技術者將認識到，如流程3中所製備之硼酸R 6取代之(25)可在此等反應中替代硼酸酯(40)及(41)。(44)之化合物可去甲基化，得到(45)之化合物，其與醇(22)在光延條件下反應時得到(46)之化合物。最後，(44)或(46)之化合物可脫除保護基，得到胺(47)。
熟習此項技術者將認識到，胺(47)亦可藉由用未經取代之化合物(4)置換經R 1取代之化合物(8)以產生其中A基團未經取代之胺(47)來製備。 流程8
Figure 02_image304
流程8描繪式(I)化合物之製備。如流程7中所製備之(47)之化合物用酮(48)還原胺化，得到式(I)化合物。或者，(47)用三氟甲磺酸酯(49)烷基化，得到式(I)化合物。熟習此項技術者亦將瞭解，(49)之甲磺酸酯(-OMs)化合物可替代三氟甲磺酸酯(49)。
另外，熟習此項技術者應認識到，亦可使用(50)之N-保護酮化合物及(10)之三氟甲磺酸酯化合物代替N-氰基胺基化合物(48)及(49)。如流程7中所製備之(47)之化合物用N-保護酮(50)還原胺化，得到N-保護(28)。(47)之化合物用N-保護三氟甲磺酸酯(10)烷基化，亦得到N-保護(28)。受保護(28)可脫除保護基，得到(29)之化合物，其在與溴化氰反應時產生式(I)之N-氰基胺基化合物。 流程9
Figure 02_image306
流程9描繪(54a)之化合物之製備。R 10化合物，其中R 10為5-6員芳基或5-6員經(但不限於)鹵素取代之雜芳基，可與諸如iPrMgCl之試劑進行鹵素-鎂交換。所得格任亞試劑(Grignard reagent)與TBDMS保護醇R 2醛(51)反應以將醛轉化成醇(52)。除TBDMS以外之保護基可用於在此步驟中保護R 2醇。在光延條件下使醇(52)反應得到化合物(53)。在酸性條件下處理(53)，得到雙重脫除保護基之化合物(54)。使(54)與溴化氰反應產生(54a)之N-氰基胺基化合物。 流程10
Figure 02_image308
流程10描繪(60a)之化合物之製備。使4,6-二氯吡啶-2-胺與先前用HCl水溶液處理之2-溴-1,1-二甲氧基丙烷於EtOH中之溶液反應，得到5,7-二氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。5,7-二氯中間物用甲醇鈉處理，得到7-氯-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。硼酸酯(55)由7-氯-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶與雙(頻哪醇根基)二硼之Pd催化反應形成。硼酸酯(55)與溴化物(56)進行鈴木偶合，得到化合物(57)。(57)用NaOH水解，得到羥基化合物(58)。(58)用甲磺酸酯(59)烷基化，得到化合物(60)。(60)脫除保護基得到(61)，利用溴化氰，得到(60a)之N-氰基胺基化合物。 流程11
Figure 02_image310
流程11描繪(65a)之製備。在鹼存在下處理R 2OH，接著添加4,6-二氯吡啶-2-胺，得到化合物(61)。硼酸酯(62)由化合物(61)與雙(頻哪醇根基)二硼之Pd催化反應形成。硼酸酯(62)與化合物(13)之鈴木偶合得到化合物(63)。(63)用1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮氯化，得到化合物(64)，其接著在酸性條件下脫除保護基，得到化合物(65)。後續用溴化氰處理(65)，得到(65a)之N-氰基胺基化合物。 流程12
Figure 02_image312
流程12描繪(71a)之製備。在鈀催化條件下用硼酸酯(67)處理7-氯-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-酮，得到(68)。(68)在光延條件下反應得到(70)。(70)在NCS存在下鹵化得到(69)。(69)脫除保護基得到(71)。後續用溴化氰處理(71)，得到(71a)之化合物。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據以下製劑及實例，藉由此項技術中熟知及瞭解之方法來製備。用於此等製備及實例之步驟的適合反應條件為此項技術中所熟知的且溶劑及輔試劑之合適替代在此項技術之技術內。同樣，熟習此項技術者應瞭解，可視需要或期望藉由多種熟知技術分離及/或純化合成中間物(且此舉頻繁)，將有可能在後續合成步驟中直接使用多種中間物而幾乎不純化或不純化。作為說明，該等製備及實例之化合物可例如藉由矽膠純化分離、直接藉由過濾或結晶分離。此外，熟習此項技術者應瞭解，在一些情況下，引入部分之次序並不關鍵。如熟練的化學家所充分理解，生產本發明化合物所必需之具體步驟次序取決於所合成之特定化合物、起始化合物及經取代部分的相對不利條件。除非另外指示，否則所有取代基皆如先前所定義，且所有試劑均為此項技術中所熟知及瞭解。
製備及實例製備1 3-苯甲氧基環丁醇
Figure 02_image314
將3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(20 g，113.5 mmol)及NaBH 4(4.29 g，113.5 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。反應物在0℃下用H 2O淬滅，用EtOAc (3×100 mL)萃取，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(20 g，98.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.21 (m, 5H), 4.45(s, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H),2.82-2.63(m, 2H), 1.97-1.92(m, 2H)。
製備2 (2S,4S)-2-環丙基-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image316
在0℃下在N 2下，向含反-2-環丙基哌啶-4-醇鹽酸鹽(3.00 g，16.9 mmol)之H 2O (15.00 mL)及DCM (15.00 mL)中逐份添加NaOH (2.03 g，50.7 mmol)。將混合物在RT下攪拌10 min，接著逐份添加Boc 2O (4.05 g，18.6 mmol)。在RT下攪拌反應物2小時。混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用DCM (2×120 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (d,1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.42-0.26 (m, 2H), 0.22-0.12 (m, 1H)。
製備3 N-重氮-1,1,1-三氟-甲磺醯胺
Figure 02_image318
向達0℃之NaN 3(9.22 g，142 mmol)及四(丁-1-基)硫酸氫銨(481 mg，1.42 mmol)於蒸餾H 2O (30 mL)中之溶液中緩慢添加(CF 3SO 2) 2O (8.00 g，28.4 mmol)於庚烷(25 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應物1至2小時。將庚烷(25 ml)添加至反應物中且分離各層。用庚烷(3×10 ml)萃取水層。合併之有機層經NaOH丸粒乾燥。傾析有機層且溶液立即用於後續反應中。
製備4 (1r,3r)-3-疊氮基環丁醇
Figure 02_image320
將(1r,3r)-3-胺基環丁-1-醇(1.23 g，14.2 mmol)、NaHCO 3(4.05 g，48.2 mmol)及CuSO 45H 2O (1.77 g，7.08 mmol)於MeOH (15 mL)及H 2O (15 mL) (v/v)中之溶液用新製N-重氮-1,1,1-三氟-甲磺醯胺於庚烷中之儲備溶液(4.96 g，28.3 mmol)處理。以5 mL增量將額外MeOH添加至反應物中直至產生均質混合物(總共添加20 mL)。在RT下攪拌反應物隔夜。添加EtOAc且分離各層。用EtOAc (3×)萃取水層。真空濃縮合併之有機層，得到深綠色溶液。假定定量產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.31 (m, 4 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.29 (br s, 1 H) 5.14 - 5.32 (m, 1 H)。
製備5 4-(2-疊氮基-1,1-二甲基-乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image322
在0℃下在N 2下，向4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6.00 g，23.22 mmol)及DBU (4.24 g，27.87 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DPPA (7.67 g，27.89 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜，接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (20:1至10:1)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(6 g，91.2%)。ES/MS m/z: 284.3 [M+H] +。
製備6 2-疊氮基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image324
在0℃下在N 2下，向含2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(10 g，41.44 mmol)及PPh 3(15.22 g，58.01 mmol)之THF (150 ml)逐滴添加DEAD (10.10 g，58.01 mmol)。反應物在0℃下攪拌1小時，接著逐滴添加DPPA (13.68 g，49.72 mmol)。在RT下攪拌反應物隔夜。將反應物真空濃縮，接著藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (30:1至20:1)溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(14.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.98 -3.84 (m, 1H), 3.39 -3.28 (m, 4H), 2.32 -2.20 (m, 2H), 1.94 -1.80 (m, 2H), 1.60 -1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
以下化合物基本上如針對2-疊氮基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。DIAD可替代DEAD。 表1
製備編號 化學名稱 結構 1H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ
7 1 4-疊氮基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image326
 3.67-3.61 (m, 1H), 3.52 -3.28 (m, 4H), 2.25-1.62 (m, 6H), 1.52 (s, 9H)
8 2 (3R)-3-疊氮基哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image328
 a
9 順-3-(疊氮基環丁氧基)甲苯
Figure 02_image330
 2.44 -2.27 (m, 4H), 4.16-4.08(m, 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.39 -7.28 (m, 5H)
10 (2S,4R)-4-疊氮基-2-環丙基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image332
 a
11 3, 4 (3R,4S)-4-疊氮基-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image334
 4.89-4.82(m, 1H), 4.09-4.01(m, 1H), 3.95 -3.60 (m, 2H), 3.15 (dd, 2H), 1.90 -1.64 (m,2H), 1.40 (s, 9H)
12 4, 5 (3S,4S)-4-疊氮基-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image336
 4.41 -4.36 (m, 1H), 4.06 -3.85 (m, 2H), 3.68 -3.57 (m, 1H), 3.06 -2.97 (m, 2H), 1.93 -1.83 (m, 1H), 1.40 (s, 10H)
13 6, 7 (3S,4R)-4-疊氮基-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image338
 4.98 -4.76 (m, 1H), 4.12 -3.96 (m, 1H), 3.97 -3.64 (m, 2H), 3.26 -2.82 (m, 2H), 1.85 -1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9
14 4 (3R,4R)-4-疊氮基-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image340
 4.63 -4.24 (m, 1H), 4.09 -3.83 (m, 2H), 3.80 -3.55 (m, 1H), 3.20 -2.84 (m, 2H), 2. 06 -1.78 (m, 1H), 1.42 -1.36 (m, 10H)
15 4 (3RS,4RS)-4-疊氮基-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image342
 4.02 -3.84 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.02 -2.87 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.55 -1.37 (m, 12H), 1.06 -0.97 (m, 3H)
16 4, 8 (3RS,4SR)-4-疊氮基-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image344
 3.97-3.89 (m,1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.37-3.29 (m,1H), 3.28 -3.16 (m, 1H),1.90-1.79 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 9H), 0.87 (d, 3H)
1藉由製備型TLC純化，PE:EtOAc (6:1至4:1) 2藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (2:1)溶離來純化。 3藉由逆相層析；C18管柱；用40%至50% ACN/H 2O溶離來純化。 4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)。 5藉由矽膠層析，用PE:EA (20:1)溶離來純化。 6藉由矽膠層析，用PE:EA (15:1)溶離來純化。 7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)。 8藉由矽膠層析，用PE/EA (30:1至20:1)溶離來純化。 a物質不經進一步純化即使用。
製備17 (3S,4S)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image346
在RT下在N 2下，將咪唑-1-磺醯基疊氮化物(3.75 g，21.63 mmol)添加至(3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.9 g，18.03 mmol)、K 2CO 3(1.25 g，9.02 mmol)及CuSO 4.5H 2O (0.45 g，1.80 mmol)於MeOH (25 mL)中之混合物中。在RT下攪拌反應物隔夜。用H 2O淬滅反應物且用EA (2×500 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×300mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(4.3 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.67 (d, 1H), 3.95 -3.77 (m, 2H), 3.48 -3.35 (m, 1H), 3.33 -3.17 (m, 1H), 2.67 (d, 2H), 1.89 -1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 -1.16 (m, 1H)。
以下化合物基本上如針對(3S,4S)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。DIAD可替代DEAD。 表2
製備編號 化學名稱 結構 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ
18 (3R,4S)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image348
 5.50-5.13 (m, 1H), 3.75 -3.69 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 3H), 1.80 -1.68 (m, 1H), 1.62 -1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
19 (3S,4R)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image350
 5.39 (s, 1H), 4.17 -4.03 (m, 1H), 3.68 -3.62 (m, 1H), 3.38 -3.30 (m, 4H), 1.80 -1.69 (m, 1H), 1.63 -1.53 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
20 (3R,4R)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image352
 5.58 (s, 1H), 3.98 -3.86 (m, 1H), 3.85 -3.75 (m, 1H), 3.43 -3.34 (m, 1H), 3.33 -3.19 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.89 -1.76 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 -1.11 (m, 2H).
製備21 (2S)-2-羥基丙醯肼
Figure 02_image354
在50℃下在N 2下加熱乳酸乙酯(3.00 g，25.40 mmol)、水合肼(7.63 g，152.37 mmol，80%於H 2O中)及EtOH (10.00 mL)之混合物12小時。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物，得到標題化合物(3.0 g，粗物質)。標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟。ES/MS m/z: 105.2 [M+H] +。
製備22 (2S)-N-[(E)-二甲基胺基亞甲胺基]-2-羥基-丙醯胺
Figure 02_image356
將(2S)-2-羥基丙醯肼(3.0 g，粗物質)、(二甲氧基甲基)二甲胺(6.44 g，43.22 mmol)及i-PrOH (15 mL)之混合物在50℃下在N 2下加熱5小時。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠層析，用DCM:MeOH (10:1至8:1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0 g，62.1%)。ES/MS m/z: 160.2 [M+H] +。
製備23 4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image358
1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤(500 mg，2.99 mmol)於THF (3 mL)及H 2O (0.25 mL)中之溶液添加TEA (605 mg，5.98 mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加BOC 2O (783 mg，3.59 mmol)。在50℃下攪拌反應物15分鐘。在冷卻至RT後，藉由添加19 N NaOH (水溶液)將pH調整至約14。用3:1 CHCl 3:iPrOH萃取混合物。合併有機層且用鹽水洗滌(確保pH保持接近12)，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(647 mg，2.42 mmol)。ES/MS m/z: 168.1 [M+2H-BOC] +。
製備24 2-(1-溴乙基)-N,N-二甲基-苯甲醯胺
Figure 02_image360
抽空含有2-乙基-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.81 g，4.6 mmol)、AIBN (75 mg，0.46 mmol)及NBS (0.89 g，5.0 mmol)之反應瓶且用N 2(3×)回填。添加CCl 4(5 mL)，且在80℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，過濾反應物，用CCl 4(2×10 mL)洗滌不溶性物質，接著真空濃縮，獲得呈透明油狀之標題化合物(0.8 g，70%)，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz, CdCl 3), δ 7.67 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.18 (3H), 2.91 (3H), 2.08 (3H)。
製備25 2-氟-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺
Figure 02_image362
在N 2下向N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.68 g，37.70 mmol)中添加DCM (40 mL)，且將溶液冷卻至-10℃。向反應物中緩慢添加含2 M三甲基鋁之己烷(2.72 g，37.70 mmol)。一旦添加完成，則使反應物升溫至RT且在RT下攪拌1小時。在另一燒瓶中，在N 2下添加乙基-2-氟乙酸酯(2.00 g，18.85 mmol)及DCM (20 mL)，且將反應混合物冷卻至-10℃。接下來，將由三甲基鋁及N,O-二甲基羥胺製備之溶液緩慢轉移至含有乙基-2-氟乙酸酯之反應物中，升溫至RT，且攪拌18小時。藉由緩慢添加1 M羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt) (10 mL)來淬滅反應物。攪拌混合物1小時，用H 2O稀釋，分離各層且用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(1.6 g，13 mmol)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.15 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 5.01 (d, J = 47.6 Hz, 2H)。
製備26 7-氟-N-甲氧基-N-甲基-異喹啉-4-甲醯胺
Figure 02_image364
向7-氟異喹啉-4-甲酸(900 mg，4.71 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(551 mg，5.65 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中逐滴添加DIEA (2.43 g，18.8 mmol)。攪拌溶液5分鐘，接著逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(4.49 g，14.1 mmol)。將混合物在RT下攪拌3小時，用H 2O稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析管柱用0%至100% EtOAc/庚烷純化，得到標題化合物(1.03 g，93.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.47 (br s, 6 H), 7.50 - 7.61 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=9.11, 5.07 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。
以下化合物基本上如針對7-氟-N-甲氧基-N-甲基-異喹啉-4-甲醯胺所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表3
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
27 1 N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image366
 198.1
28 N-甲氧基-N,5-二甲基-嗒𠯤-3-甲醯胺
Figure 02_image368
 a
29 5-氯-N-甲氧基-N-甲基-嗒𠯤-3-甲醯胺
Figure 02_image370
 b
30 2 N,1-二甲氧基-N-甲基-環丙烷甲醯胺
Figure 02_image372
 160.2
31 N-甲氧基-N,4-二甲基-異噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image374
 c
32 3 N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲氧基)乙醯胺
Figure 02_image376
 188.1
33 4 N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image378
 251.1
34 (4R)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺
Figure 02_image380
 e
1使用O-二甲基羥胺代替HCl鹽。EtOAc用作溶劑。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至4:1)溶離來純化。 3藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至1:1)溶離來純化。 4藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至5:1)溶離來純化。 a物質不經表徵即繼續用於下一步驟。 b 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.43 (br s, 3 H), 3.84 (br s, 3 H), 7.78 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H)。 c 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.59 (br s, 3 H), 3.37 (br s, 3 H), 3.79 (br s, 3 H), 8.30 (br s, 1 H)。 d使用2-(三氟甲氧基)乙酸鈉。 e 1H NMR (400 MHz, CdCl 3) δ 1.45 (s, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.04 - 4.11 (m, 1 H) 4.24 - 4.33 (m, 1 H) 4.84 - 4.92 (m, 1 H)。
製備35 4-側氧基哌啶-1-甲腈
Figure 02_image382
在0℃下將BrCN (256 mg，2.42 mmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液逐滴添加至4-哌啶酮(200 mg，2.02 mmol)及NaHCO 3(509 mg，6.05 mmol)於H 2O (4.50 mL)及DCM (1.50 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在RT下攪拌隔夜。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用DCM (3×15 mL)萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3(3×5 mL)及鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(120 mg，48%)。 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 3.54 (t, 4H), 2.47 (t, 4H)。
製備36 1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸乙酯
Figure 02_image384
將4-溴-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶(500 mg，1 mmol)、草酸二乙酯(415 mg，2.84 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(9.98 mg，14.2 µmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(347 mg，2.84 mmol)於EtOH (327 m，7.11 mmol)中之混合物用微波輻射在170℃下加熱1小時。混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)洗滌。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層且真空濃縮合併之有機層。殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% ACN/水之梯度溶離來純化，得到標題化合物(265 mg，54.8%)。ES/MS m/z: 205.1 [M+H] +。
製備37 (1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲醇
Figure 02_image386
在-78℃下向1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸乙酯(265 mg，1.30 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加1 M LiAlH 4(73.9 mg，1.95 mmol)於Et 2O中之溶液。將反應物攪拌20分鐘，接著升溫至RT且攪拌1小時。用Et 2O稀釋混合物，且冷卻至0℃後，緩慢添加H 2O (0.1 mL)。接著添加15% NaOH水溶液(0.07 mL)，接著添加H 2O (0.2 mL)，且將混合物升溫至RT。在攪拌15分鐘之後，添加MgSO 4，且再攪拌混合物15分鐘。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液，得到標題化合物(190 mg，90.3%)。ES/MS m/z163.1 [M+H] +。
製備38 1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲醛
Figure 02_image388
在0℃下，向(1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲醇(190 mg，1.17 mmol)於DCM (4 ml)中之溶液中添加DMP (646 mg，1.52 mmol)，且攪拌反應物1小時。混合物用DCM (10 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。真空移除揮發物且殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% ACN/水之梯度溶離來純化，得到標題化合物(70 mg，37%)。ES/MS m/z161.1 [M+H] +。
製備39 2-N-𠰌啉基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛
Figure 02_image390
將2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醛(700 mg，3.34 mmol)及𠰌啉(291 mg，3.34 mmol)溶解於EtOH(10 mL)中，且在RT下用TEA (338 mg，3.34 mmol)處理。將反應物加熱至80℃持續6小時。將反應物冷卻至RT，真空濃縮，且藉由急驟矽膠層析，用0%至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之標題化合物(0.7 g，80%)。ES/MS m/z261.1 [M+H] +。
製備40 5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image392
在RT下在N 2下向1 L壓力槽中添加4,6-二氯吡啶2-胺(100.00 g，614 mmol)、NaHCO 3(154.6 g，1840 mmol)、氯乙醛(180.5 g，920 mmol，40%於水中)及 n-BuOH (500 mL)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至RT後，真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (8:1至5:1)之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(88 g，76.7%)。ES/MS m/z187.0 [M+H] +。
製備41 5,7-二氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image394
在RT下在N 2下向2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(16.84 g，92 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加12 M HCl (33.55 g，920 mmol)。在80℃下攪拌反應物隔夜。在冷卻至RT後，用NaHCO 3(90.19 g，1074 mmol)將混合物之pH調整至大約pH 8。接下來，將4,6-二氯吡啶-2-胺(5.0 g，30.68 mmol)添加至反應物中，且在80℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至RT後，過濾混合物，且用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (10:1)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，40.5%)。ES/MS m/z201.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對5,7-二氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶所描述，使用適當試劑且調整反應溫度及時間以確定反應完成來製備。 表4
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
42 7-溴-5-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image396
 ( 79Br/ 81Br) 231.0/233.0
製備43 7-氯-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image398
在RT下在N 2下，向含5,7-二氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g，7.46 mmol)之MeOH (20 mL)中添加NaOMe (4.03 g，74.61 mmol)。將反應物在80℃下攪拌1小時，接著真空濃縮。殘餘物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.35 g，92.0%)。ES/MS m/z197.1 [M+H] +。
製備44 5,7-二氯-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image400
在RT下在N 2下，向含5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(5.00 g，26.73 mmol)之DCM (50.00 mL)中逐份添加NIS (12.03 g，53.47 mmol)。將反應物攪拌2小時，接著用H 2O (100 mL)淬滅。用DCM (3×50 mL)萃取混合物，有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥。過濾之後，真空濃縮濾液，得到呈深黃色固體狀之標題化合物(12.0 g，粗物質)。ES/MS m/z312.9 [M+H] +。
製備45 6-溴-3-碘-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image402
將6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.41 g，1.81 mmol)及NIS (609 mg，2.71 mmol)溶解於ACN (8 mL)中且在RT下攪拌1小時。過濾懸浮液，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷之線性梯度溶離來純化。將含有標題化合物之溶離份真空濃縮且與經過濾固體合併，得到標題化合物(0.60 g，94.1%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 352.6/354.6 [M+H] +。
製備46 6-溴-3-氟-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image404
將6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5 g，22.02 mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (7.04 g，22.021 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液在RT下在N 2下攪拌隔夜。混合物用H 2O (50 mL)稀釋，接著用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，30%至40% ACN/H 2O (0.1% FA)，經10分鐘時段，得到呈黃色固體狀之標題化合物(810 mg，15.01%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.77 (d, 1H),3.97(s, 3H)。
製備47 6-溴-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image406
將6-溴-3-碘-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.6 g，1.7 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.5 g，2.6 mmol)及CuI (0.4 g，2.1 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物加熱6小時至80℃。過濾懸浮液且真空濃縮濾液。殘餘物藉由正相層析，用0%至100% EtOAc/庚烷之線性梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.125 g，20%)。ES/MS m/z249.9 [M+H] +。
製備48 5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image408
在RT下在N 2下向含5,7-二氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(11.00 g，35.15 mmol)之DMF (50.00 mL)中逐份添加CuCN (6.30 g，70.31 mmol)。在100℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，歷經5分鐘逐滴添加NH 4OH (100 mL)。混合物用H 2O (300 mL)稀釋，攪拌2小時，接著用DCM (3×400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (5:1至1:2)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.5 g，47.0%)。ES/MS m/z( 35Cl/ 37Cl) 211.9/213.9 [M+H] +。
製備49 6-溴-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image410
在RT下在N 2下用NaOH (5.33 g，66.65 mmol，50%於H 2O中)處理6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(5.60 g，22.22 mmol)及NDM (5.39 g，26.66 mmol)於DMA (20.0 mL)中之攪拌溶液，且在50℃下在N 2下攪拌混合物2小時。混合物用H 2O (200 mL)稀釋，用濃HCl酸化至pH 4-5，且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3×100 mL)洗滌且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (3:1)之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.6 g，90.7%)。ES/MS m/z235.9/237.9 [M-H] -。
製備50 6-溴-4-異丙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image412
6-溴-4-羥基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(200 mg，0.84 mmol)及Cs 2CO 3(410.63 mg，1.26 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物用2-碘丙烷(0.1 mL，1 mmol)處理且攪拌7.5小時。反應混合物藉由矽膠層析，用己烷:EtOAc (0-100%)之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(174.2 mg，0.62 mmol，74.02%)。ES/MS m/z282.00 [M+H]+。
製備51 2-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基氮雜環丁烷-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛
Figure 02_image414
將2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醛(575 mg，2.74 mmol)及3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)氮雜環丁烷(566 mg，3.02 mmol)溶解於EtOH (8 mL)中，且在RT下用NEt 3(305 mg，3.02 mmol)處理。在80℃下加熱反應物4小時。在冷卻至RT後，將反應物濃縮且藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化，獲得呈透明油狀之標題化合物(0.73 g，2.03 mmol，74%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
製備52 1-(4-異喹啉基)乙醇
Figure 02_image416
在0℃下，向異喹啉-4-甲醛(500 mg，3.18 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中添加3 M甲基溴化鎂(455 mg，3.82 mmol)。將反應物在0℃下攪拌20分鐘，升溫至RT，接著在RT下攪拌2小時。反應物用飽和NH 4Cl淬滅，用EtOAc (3×30 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100%庚烷溶離來純化，得到標題化合物。(540 mg，98.0 %)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.73 (d, J=6.48 Hz, 3H), 2.72 (br s, 1H), 5.59 (q, J=6.48 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=8.10, 7.00, 1.04 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.47, 6.94, 1.34 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.07 Hz, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
以下化合物基本上如針對1-(4-異喹啉基)乙醇所描述，使用適當試劑且調整反應溫度及時間以確定反應完成來製備。 表5
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
53 1-(1-異丙基三唑-4-基)乙醇
Figure 02_image418
 a
54 1-(2-乙基三唑-4-基)乙醇
Figure 02_image420
 b
55 1-(3-乙基三唑-4-基)乙醇
Figure 02_image422
 c
56 1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙醇
Figure 02_image424
 d
57 1-[2-N-𠰌啉基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image426
 e
58 1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醇
Figure 02_image428
 f
59 1-異噻唑-5-基乙醇
Figure 02_image430
 g
60 1-(3-甲磺醯基苯基)乙醇
Figure 02_image432
 h
61 1-(5-氟-3-吡啶基)乙醇
Figure 02_image434
 i
62 1-(5-氯-3-吡啶基)乙醇
Figure 02_image436
 158.2
63 1-(1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)乙醇
Figure 02_image438
 177.1
64 1-[2-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image440
 j
65 1-[2-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基氮雜環丁烷-1-基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image442
 k
a 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.55 -1.67 (m, 9H), 2.80 (br s, 1 H), 4.14 (q, J=6.77 Hz, 1H), 4.84 (dt, J=12.96, 6.36 Hz, 1H), 5.11 (q, J=5.91 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H)。 b 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 1.35 - 1.46 (m, 6H), 4.37 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H)。 c 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.58 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 6H)。 d 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.91 - 5.02 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (br d, J=6.36 Hz, 3H)。 e 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.57 (br d, J=6.11 Hz, 3H), 3.24 (br s, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.87 (br s, 4H), 5.08 - 5.19 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H)。 f 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.66 (br d, J=6.11 Hz, 3 H), 2.73 - 2.80 (m, 3 H), 2.97 - 3.27 (m, 1 H), 5.21 - 5.35 (m, 1 H)。 g1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.41-8.29(m, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 5.34-5.21(m, 1H), 1.62 (t,3H)。 h 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.55 (d, J =6.7 Hz, 3H), 3.08 (s, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.68 (br t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H)。 i 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.62-7.39 (m, 1H), 4.99 (q, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.53 (d, 3H)。 j 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.54 (d, 3H)。 k 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
製備66 1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙酮
Figure 02_image444
在RT下在N 2下，向含2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(3 g，15.8 mmol)之甲苯(50 mL)中逐滴添加i-PrMgCl (12 mL，23.7 mmol，2 M於THF中)。在RT下攪拌3小時之後，添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺HCl (2.4 g，23.7 mmol)。將反應物攪拌2小時，接著用H 2O (100 mL)淬滅。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。將有機層合併，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(2 g，83%)。ES/MS m/z154.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙酮所描述，使用適當試劑且調整反應溫度及時間以確定反應完成來製備。 表6
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
67 2,2-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙酮
Figure 02_image446
 174.0 [M-H]
68 (5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮
Figure 02_image448
 233.8
69 1 (5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲酮
Figure 02_image450
 196.1
70 2 1-[5-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]乙酮
Figure 02_image452
 205.9
1藉由矽膠管柱層析，用PE:EA (12:1至10:1)溶離來純化。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EA (20:1至4:1)溶離來純化。
製備71 1-(7-氟-4-異喹啉基)乙酮
Figure 02_image454
在0℃下，向7-氟-N-甲氧基-N-甲基異喹啉-4-甲醯胺(500 mg，2.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加3 M MeMgBr於Et 2O中之溶液(255 mg，2.13 mmol，0.71 ml)。將反應物在0℃下攪拌20分鐘，接著升溫至RT且再攪拌2小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物(389 mg，96.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.81 (s, 3 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.99 (dd, J=9.11, 5.32 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H)。
以下化合物基本上如針對1-(7-氟-4-異喹啉基)乙酮所描述，使用適當試劑且調整反應溫度及時間以確定反應完成來製備。 表7
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
72 1 1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙酮
Figure 02_image456
 a
73 1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙烯酮
Figure 02_image458
 b
74 1 1-(4-甲基異噻唑-5-基)乙酮
Figure 02_image460
 c
1藉由急驟層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化。 a 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 2.42 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.96 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H)。 b 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.63 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 2.79 (br s, 3H)。 c 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.54 (br s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 8.35 (br s, 1H)。
製備75 2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙酮
Figure 02_image462
在N 2下將2-溴-5-氟吡啶(1.1 g，6.3 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著緩慢添加n-BuLi溶液(0.44 g，2.8 ml，6.9 mmol，2.5 M於己烷中)。接著在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。將含2-氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.83 g，6.9 mmol)之甲苯(2.0 mL)添加至反應物中。在-78℃攪拌30分鐘後，移除冷卻浴，且反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈棕色固體狀之標題化合物(0.9 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.77 (d, J = 47.6 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 8.39 - 8.44 (m, 1 H)。
製備76 1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙酮
Figure 02_image464
在-78℃下在N 2下，向含6-溴-3-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.7 g，6.80 mmol)之THF (50 mL，617.2 mmol)中逐滴添加n-BuLi (2.72 mL，6.80 mmol，2.5 M於己烷中)。在-78℃下攪拌反應物0.5小時。接下來，添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(2.10 g，20.39 mmol)且在-78℃下再繼續攪拌1小時。藉由在-78℃下添加H 2O (50 mL)淬滅反應物。在升溫至RT後，用EtOAc (3×50 mL)萃取反應物。將有機層合併且用鹽水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。殘餘物不經進一步純化即直接用於後續步驟。ES/MS m/z213.9 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙酮所描述，使用適當試劑且調整反應溫度及時間以確定反應完成來製備。 表8
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
77 [(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-(5-氟-2-吡啶基)甲酮
Figure 02_image466
 a
a 1H NMR (400 MHz, CdCl 3) δ 1.43 (s, 3H) 1.47 (s, 3H) 3.92 (dd, J=8.56, 6.48 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1H) 5.61 - 5.68 (m, 1H) 7.45 - 7.54 (m, 1H) 8.08 - 8.15 (m, 1H) 8.39 - 8.44 (m, 1H)。
製備78 (1E)-2-溴苯甲醛肟
Figure 02_image468
將2-溴苯甲醛(10 g，54.05 mmol)及NH 2OH.HCl (4.1 g，59.45 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌2小時。真空濃縮反應物。將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用H 2O (3×50 mL)洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12 g)，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 200/202 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 -7.38 (m, 1H), 7.34 (td, 1H)。
製備79 3-(2-溴苯基)異㗁唑
Figure 02_image470
在RT下在N 2下，向(E)-N-[(2-溴苯基)亞甲基]羥胺(5 g，25.00 mmol)及NCS (4.33 g，32.49 mmol)於CCl 4(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加碳化鈣(11.19 g，175.00 mmol)及H 2O (6.30 g，349.93 mmol)。攪拌反應物隔夜。過濾懸浮液，用DCM (3×30 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (12:1)溶離來純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(3.5 g，62.50%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 224/226 [M+H] +。
製備80 2-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡𠯤
Figure 02_image472
在RT下在N 2下，向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(2000 mg，10.957 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4748.68 mg，13.148 mmol)於二㗁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(1266.16 mg，1.096 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物4小時。使混合物冷卻至RT且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (8:1至4:1)溶離來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.8 g，75.29%)。 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.18 - 9.16 (m, 2H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。
以下化合物基本上如針對2-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡𠯤所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表9
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
81 1 3-[2-(1-乙氧基乙烯基)苯基]異㗁唑
Figure 02_image474
 216.1
1藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (20:1至5:1)溶離來純化。
製備82 1-(2-異㗁唑-3-基苯基)乙酮
Figure 02_image476
在RT下，向含3-[2-(1-乙氧基乙烯基)苯基]-1,2-㗁唑(2.20 g，10.22 mmol)之MeOH (20 mL)中添加含4 M HCl之MeOH (20 mL)。在N 2下攪拌反應物1小時。用H 2O (100 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (3:1)溶離來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.6 g，83.6%)。ES/MS m/z188.1 [M+H] +。
製備83 1-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]乙酮
Figure 02_image478
將2-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡𠯤(1.20 g，5.50 mmol)及12 M HCl (2.29 mL，27.50 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物，得到標題化合物，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
製備84 2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮
Figure 02_image480
在0℃下在N 2下，將 i-PrMgCl (3.3 mL，6.61 mmol)之溶液逐滴添加至3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.00 g，4.42 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中。在50℃下在N 2下攪拌溶液1小時。在RT下在N 2下向以上溶液中添加含N-2-二甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.18 g，8.86 mmol)之無水THF (1 mL)。在RT下在N 2下攪拌溶液2小時。用濃HCl水溶液將殘餘物酸化至pH 6。混合物用H 2O (50 mL)稀釋，用固體Na 2CO 3將pH調整至11，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3×50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且在減壓濃縮濾液。粗產物(5.00 g)不經進一步純化即使用。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.38 - 9.30 (d, 1H), 9.14 - 9.05 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 3H)。
以下化合物基本上如針對2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表10
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
85 3,3,3-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)丙-1-酮
Figure 02_image482
 a
86 1 2-吡啶基-[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮
Figure 02_image484
 216.1
87 2 1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙酮
Figure 02_image486
 170.1
88 1-(5-氟-2-吡啶基)-2-(三氟甲氧基)乙酮
Figure 02_image488
 b
1使用2.5 M BuLi代替iPrMgCl。在甲苯中在-78℃下進行反應。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (12:1)溶離來純化。 a 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.83 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.54 -7.61 (m, 1H), 8.15 (dd, J=8.68, 4.65 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H). b物質不經進一步純化即使用。
製備89 2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇
Figure 02_image490
在RT下在N 2下，將NaBH 4(860 mg，22.73 mmol)逐份添加至2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮(5.00 g)於MeOH (20 mL)中之攪拌混合物中。反應物在RT下用H 2O (5 mL)淬滅且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至2:1)溶離來純化，得到呈黃色液體狀之標題化合物(500 mg，9.91%)。ES/MS m/z222.0 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表11
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
90 1 1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙醇
Figure 02_image492
 a
91 1 2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇
Figure 02_image494
 b
92 1 1-(7-氟-4-異喹啉基)乙醇
Figure 02_image496
 c
93 1-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]乙醇
Figure 02_image498
 d
94 1-(2-吡啶基)丙-1-醇
Figure 02_image500
 138.1
95 1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙醇
Figure 02_image502
 e
96 1-(5-甲基-3-吡啶基)乙醇
Figure 02_image504
 f
97 1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image506
 g
98 3,3,3-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)丙-1-醇
Figure 02_image508
 210.1
99 (5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲醇
Figure 02_image510
 198.1
100 2 2-吡啶基-[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇
Figure 02_image512
 218.0
101 1-(2-甲磺醯基苯基)乙醇
Figure 02_image514
 183.1 [M-OH] +
102 1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙醇
Figure 02_image516
 156.1
103 3 2,2-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇
Figure 02_image518
 178.3
104 4 1-(2-異㗁唑-3-基苯基)乙醇
Figure 02_image520
 188.0 [M-H] -
105 1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙醇
Figure 02_image522
 172.1
106 1-(2-異噻唑-3-基苯基)乙醇
Figure 02_image524
 h
107 1 1-(4-甲基異噻唑-5-基)乙醇
Figure 02_image526
 i
108 1-(5-氟-2-吡啶基)-2-(三氟甲氧基)乙醇
Figure 02_image528
 226.1
109 1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙醇
Figure 02_image530
 216.1
110 1-[5-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image532
 208.0
111 [(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-(5-氟-2-吡啶基)甲醇
Figure 02_image534
 j
112 (5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇
Figure 02_image536
 236.0
1藉由矽膠管柱層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (6:1至2:1)溶離來純化。 3藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (9:1)溶離來純化。 4藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:1)溶離來純化。 5藉由矽膠管柱層析，用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。 a 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 1.41 (d, J=6.60 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.93 (qd, J=6.56, 4.65 Hz, 1H), 5.59 (d, J=4.65 Hz, 1H), 7.58 (d, J=0.98 Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.08 Hz, 1H)。 b 1H NMR (400 MHz, CdCl 3) δ ppm 4.61 (dd, J = 47.2, 5.3 Hz, 2 H) 5.02 (dt, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H)。 c 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.73 (d, J=6.48 Hz, 3H), 2.42 (br s, 1H), 5.56 (q, J=6.56 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (br d, J=8.68 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=9.23, 5.20 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。 d 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 1.44 (d, 3H)。 e物質不經進一步純化即使用。 f 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.51 (br d, J=6.11 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.75 - 2.90 (m, 1 H), 4.87 - 4.97 (m, 1H), 7.55 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H)。 g 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.56 (br d, J=6.24 Hz, 3H), 2.54 (br s, 1H), 5.04 (q, J=5.79 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 55.8 Hz, 1H,) 7.91 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H)。 h 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H) 4.95 (q, J=6.6 Hz, 1H) 7.37 - 7.46 (m, 1H) 7.46 - 7.52 (m, 2H) 7.53 - 7.59 (m, 1H) 7.66 (br d, J=7.58 Hz, 1H) 8.79 (d, J=4.65 Hz, 1H)。 i 1H NMR (400 MHz, CdCl 3) δ 2.54 - 2.58 (m, 3H), 2.61 - 2.64 (m, 3 H), 3.39 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H)。 j 1H NMR (400 MHz, CdCl 3) δ 1.35 (s, 3H) 1.44 (s, 3H) 3.92 - 3.98 (m, 1H) 4.00 - 4.07 (m, 1H) 4.40 - 4.47 (m, 1H) 4.76 - 4.80 (m, 1H) 7.42 - 7.55 (m, 2H) 8.41 - 8.46 (m, 1H)。
製備113 順-3-苯甲氧基環丁醇
Figure 02_image538
將3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(20 g，113.5 mmol)及NaBH 4(4.29 g，113.5 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。反應物在0℃下用H 2O淬滅，用EtOAc (3×100 mL)萃取，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(20 g，98.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.21 (m, 5H), 4.45(s, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H),2.82-2.63(m, 2H), 1.97-1.92(m, 2H)。
製備114 3-(5-氟-2-吡啶基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙腈
Figure 02_image540
在-78℃下在N 2下，將含二異丙基胺基鋰之THF (2.57 g，24.0 mmol，2 M於THF中)緩慢添加至異丁腈(1.66 g，24.0 mmol)於THF (25 mL)中之冷卻溶液中。-78℃下攪拌反應物30分鐘。接下來，將含5-氟吡啶甲醛(2.00 g，16.0 mmol)之THF (6 mL)緩慢添加至反應物中。再攪拌一小時後，使反應物升溫至RT。反應物用飽和NH 4Cl淬滅，在EtOAc中萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由相矽膠急驟層析，用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.60 g，51.5%)。 1H NMR (400 MHz, CdCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.54 (brs, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
製備115 2,2,2-三氟-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇
Figure 02_image542
在0℃下在N 2下，向含5-氟吡啶-2-甲醛(2 g，15.99 mmol)及TMSCF 3(3.41 g，23.98 mmol)之THF (5.00 mL)中逐滴添加TBAF (3.20 mL，3.200 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用50% EtOAc/PE溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，64.12%)。ES/MS m/z196.1 [M+H] +。
製備116 2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(4-異喹啉基)乙醇
Figure 02_image544
在RT下，向在N 2下溶解於THF (8 mL)中之4-溴異喹啉(2.00 g，9.61 mmol)中逐滴添加2 M異丙基氯化鎂(1.48 g，14.42 mmol)。在RT下攪拌反應物30分鐘，接著逐滴添加2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(3.35 g，19.23 mmol)。反應物在RT下攪拌2小時，接著用飽和NH 4Cl水溶液淬滅。用EtOAc (2×100 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化。分離之物質藉由矽膠層析，用20% DCM/EtOAc溶離進一步純化，得到經異喹啉副產物污染之標題化合物(400 mg，13.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 3.72 - 3.91 (m, 1H), 3.99 (dd, J=10.27, 3.42 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=8.38, 3.36 Hz, 1H), 7.58 - 7.78 (m, 7H), 7.84 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.96 - 8.04 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。
製備117 2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇
Figure 02_image546
在0℃下在N 2下，將 i-PrMgCl之溶液(5.11 mL，10.23 mmol，2 M於THF中)逐滴添加至2-溴-5-氟吡啶(1.2 g，6.82 mmol)於甲苯(10.00 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下在N 2下攪拌混合物30分鐘。在0℃下歷經10分鐘向混合物中逐滴添加2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙醛(1.78 g，10.23 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。反應物用H 2O淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至5:1)溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(420 mg，22.69%)。ES/MS m/z272.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表12
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
118 2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image548
 322.1
119 1 2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙醇
Figure 02_image550
 290.1
120 3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)丙-1-醇
Figure 02_image552
 286.2
121 2 2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氯-2-吡啶基)乙醇
Figure 02_image554
 288.1
122 環丙基-(5-氟-2-吡啶基)甲醇
Figure 02_image556
 150.0 [M-OH] +
123 (1-氟環丙基)-(5-氟-2-吡啶基)甲醇
Figure 02_image558
 a
124 3 2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(2-吡啶基)乙醇
Figure 02_image560
 254.0
1藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (20:01至10:1)溶離來純化。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (5:1-3:1)溶離來純化。 3用飽和NH 4Cl淬滅。 a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 1.04 (m, 4 H), 4.56 - 4.64 (m, 1 H), 6.00 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.78 (m, 2 H), 8.52 (d, J=2.69 Hz, 1H.)
製備125 2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體1 及 2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體2
Figure 02_image562
2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(70 g，257.915 mmol)鏡像異構物之分離使用以下條件進行：管柱：CHIRALPAK IG，7*25 cm，10 μm；用60% ACN/H 2O (0.05%二乙胺)溶離；流動速率：200 mL/min；266/204/208 nm；得到2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體1，t ( R )為7.5 min (20.0 g)及2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體2，t ( R )為11.2 min (20.5 g)。
2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體1藉由矽膠管柱層析，用PE/EA (20:1至4:1)溶離進一步純化，得到2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體1 (15.0 g，21%產率)，98.6% ee, ES/MS m/z 272.1 [M+H]+。
2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體2藉由矽膠管柱層析，用PE/EA (30:1至20:1)溶離進一步純化，得到2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體2 (14.0 g，20%產率)，93.1% ee, ES/MS m/z 272.1 [M+H]+。
製備126 4-甲基苯磺酸2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]酯，異構體2
Figure 02_image564
向冷卻至0℃之2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇，異構體2 (30.4 g，112 mmol)、DMAP (1.37 g，11.2 mmol)及Et 3N (22.7 g，224 mmol)於DCM (0.2 L)中之溶液中添加TsCl (27.8 g，146 mmol)。將反應物在0℃下攪拌3小時，接著在0℃下儲存隔夜。過濾所得懸浮液且用MTBE沖洗不溶性物質。將H 2O (5 ml)添加至濾液中。接著真空濃縮濾液且藉由矽膠層析，用0%至100% EA/庚烷溶離來純化物質，得到呈白色蠟狀固體之標題化合物(39.8 g，93.5 mmol)。ES/MS m/z 426.0 [M+H] +。
製備127 2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙醇
Figure 02_image566
在0℃下在N 2下，將TMSCF 3(3.74 g，26.28 mmol)及TBAF (3.50 mL，3.50 mmol，1 mol/L)逐滴添加至㗁烷-4-甲醛(2.00 g，17.52 mmol)於THF (20.00 mL)中之攪拌溶液中，且在RT下在N 2下攪拌混合物4小時。藉由添加MeOH (5 mL)淬滅反應物，且減壓乾燥混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (4:1)之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.1 g，96.07%)。 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 6.16 (d, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 3H)。
製備128 2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇，異構體1 及 2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇，異構體2
Figure 02_image568
在-75℃下在N 2下，向2-碘吡啶(10.0 g，48.78 mmol)於THF (150.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加 n-BuLi (21.4 mL，53.65 mmol，2.5 M)於己烷中之溶液。在-75℃下攪拌所得混合物1小時。歷經10分鐘時段向以上混合物中逐滴添加特戊醛(5.0 g，58.51 mmol)。在-75℃下攪拌1小時後，使反應物升溫至RT，接著用H 2O (100.0 mL)淬滅。用EtOAc (3×200 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (20:1至15:1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.6 g，32%)。ES/MS m/z166.3 [M+H] +。
2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(1.1 g，6.7 mmol)鏡像異構物之分離使用以下條件進行：管柱：CHIRALCEL AY-H，2*25 cm，5 μm；用5% EtOH/Hex (10 mM NH 3/MeOH)溶離；260/216 nm；得到呈淡黃色固體狀之2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇，異構體1(400 mg, 36%)。t ( R )= 5.3 min及呈白色固體狀之2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇，異構體2 (440 mg，40%). t ( R )= 6.2 min。用於Rt之分析管柱：CHIRALCEL AY-3，4.6*50 cm；用5% EtOH/己烷溶離；254 nm。
製備129 乙酸1-(2-吡啶基)丙酯，異構體2
Figure 02_image570
在RT下在N 2下，向1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(2.00 g，14.58 mmol)及Ac 2O (2.98 g，29.16 mmol)於DCM (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (4.43 g，43.74 mmol)。將反應物攪拌隔夜，用H 2O (20 mL)淬滅，且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用40%至50% ACN/水之梯度溶離；UV 254 nm，得到棕色油狀物(2.50 g，95.7%)。ES/MS m/z180.3。
棕色油狀物(1.00 g，5.58 mmol)經受以下條件：管柱：CHIRALPAK IG，20*250 mm，5 µm；用15% EtOH/CO 2溶離；203 nm；得到乙酸1-(2-吡啶基)丙酯，異構體2 (400 mg)，t ( R )為3.86 min，ee = 100%；ES/MS m/z 180.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對乙酸1-(2-吡啶基)丙酯，異構體1所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表13
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + t (R)min
130 1 乙酸[2-甲氧基-1-(2-吡啶基)乙基]酯，異構體1
Figure 02_image572
 196.2 3.27
1管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 µm；用15% EtOH/CO 2溶離，254 nm。
製備131 1-(2-吡啶基)丙-1-醇，異構體2
Figure 02_image574
在RT下在N 2下，向含乙酸1-(吡啶-2-基)丙酯，異構體2 (380 mg，2.12 mmol)之MeOH (3.00 mL)及H 2O (3.00 mL)中逐份添加LiOH (101.55 mg，4.24 mmol)。攪拌反應物1小時。反應物用H 2O (20 mL)稀釋，接著用EtOA (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(260 mg，90%)。ES/MS m/z138.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對1-(2-吡啶基)丙-1-醇，異構體2所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表14
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
132 2-甲氧基-1-(2-吡啶基)乙醇，異構體1
Figure 02_image576
 154.1
製備133 1-[2-(2-甲氧基乙胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醇
Figure 02_image578
將1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇(0.200 g，0.89 mmol)、2-甲氧基乙-1-胺(200 mg，2.66 mmol)及DIPEA (573 mg，4.43 mmol)於 i-PrOH (4 mL)中之溶液在100℃下攪拌18小時。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至30% MeOH/DCM之線性梯度溶離來純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(30 mg，13%)。ES/MS m/z265.1 [M+H] +。
製備134 (1S)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]乙醇
Figure 02_image580
將(2S)-N'-[(1E)-(二甲胺基)亞甲基]-2-羥基丙醯肼(3.0 g，18.8 mmol)、ACN (10.0 mL)及HOAc (2.26 g，37.7 mmol)之混合物在90℃下在N 2下加熱。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。ES/MS m/z 196.1 [M+H]+。
製備135 甲磺酸(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯
Figure 02_image582
在RT下在N 2下，向(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(500.0 mg，3.54 mmol)及TEA (1.07 g，10.63 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MsCl (608.69 mg，5.313 mmol)。將反應物在RT下攪拌1小時，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(740 mg，95.2%)。ES/MS m/z220.0 [M+H] +。
製備136 三氟甲磺酸[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]酯
Figure 02_image584
在0℃下在N 2下，向2,2,2-三氟-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(700.00 mg，3.59 mmol)及TEA (1.09 g，10.76 mmol)於DCM (5.00 mL)中逐滴添加Tf 2O (2.02 g，7.17 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3小時，用水(5 mL)稀釋且分離。用EtOAc (3×5 mL)萃取水層。合併之有機層真空濃縮，得到粗產物形式之標題化合物(1 g)，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z328.0 [M+H] +。
製備137 三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙酯
Figure 02_image586
在0℃下在N 2下，將Tf 2O (766.02 mg，2.715 mmol)逐滴添加至2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙醇(500.00 mg，2.72 mmol)及DIEA (1052.71 mg，8.14 mmol)於DCM (10.00 mL)中之攪拌溶液中。混合物在RT下在N 2下攪拌1小時，且接著不經進一步純化即直接使用。
以下化合物基本上如針對三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在-70℃至0℃間變化。 表15
製備編號 化學名稱 結構
138 (3S)-3-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image588
139 (2S,4S)-2-甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image590
140 (2R,4S)-2-甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image592
141 (3R)-3-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image594
製備142 4-(甲磺醯基氧基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image596
在RT下在N 2下，將TEA (940.02 mg，9.29 mmol)逐滴添加至4-羥基-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(800.00 mg，3.72 mmol)於DCM (10.00 mL)中之攪拌混合物中。在0℃下歷經2分鐘向溶液中逐滴添加MsCl (553.35 mg，4.83 mmol)，且在RT下攪拌混合物2小時。用H 2O (150 mL)淬滅反應物，且用DCM (2×200 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈棕黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 5.23-5.18 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)。
以下化合物基本上如針對4-(甲磺醯基氧基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表16
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
143 (2S,4S)-4-(甲磺醯基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image598
 a
144 (2R,4R)-4-(甲磺醯基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image600
 280.3
145 (2S,4R)-4-(甲磺醯基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image602
 b
146 (2R,4S)-4-(甲磺醯基氧基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image604
 c
147 甲磺酸[(1S)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]乙基]酯
Figure 02_image606
 274.0
a 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.21-5.15 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (d, 3H)。 b 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 5.23-5.18 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)。 c 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 5.23-5.19 (m, 1H), 3.5 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.48 (dt, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.49-2.34 (m, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)。
製備148 2-(1-溴乙基)-N,N-二甲基-苯甲醯胺
Figure 02_image608
將2-乙基-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.81 g，4.6 mmol)、AIBN (75 mg，0.46 mmol)及NBS (0.89 g，5.0 mmol)添加至小瓶中，小瓶抽空且用N 2(3×)回填。添加CCl 4(5 mL)且在80℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至RT後，過濾反應物，且用CCl 4(2×10 mL)沖洗固體。濃縮濾液，獲得呈透明油狀之標題化合物(0.8 g，70%)，其不經進一步純化即繼續使用。
製備149 4-(2-三級丁氧基羰基肼基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image610
將3,3-二氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.00 g，42.51 mmol)、三級丁氧基碳醯肼(3.09 g，23.38 mmol)及AcOH (2.55 g，42.51 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌30分鐘。在冷卻至RT後，逐份添加NaBH 3CN (8.01 g，127.53 mmol)。在50℃下攪拌反應物2小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 8。用EtOAc (3×150 mL)萃取混合物，將有機層合併且用鹽水(3×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至5:1)溶離來純化，得到呈灰白色油狀之標題化合物(5 g，67%)。ES/MS m/z 240.2 [M+H-C8H16] +。
製備150 3,3-二氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)哌啶
Figure 02_image612
將4-[[(三級丁氧基羰基)胺基]胺基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.50 g，15.7 mmol)及4,4-二甲氧基丁-2-酮(3.10 g，23.5 mmol)於AcOH (100 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌隔夜。在RT下向以上混合物中添加HBr (25 mL)。攪拌反應物隔夜。藉由LCMS未偵測到溴化產物。真空濃縮混合物。殘餘物不經進一步純化即繼續用於下一步驟。ES/MS m/z202.3 [M+H] +。
製備151 3,3-二氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image614
在RT下在N 2下向含3,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶(5.50 g，27.33 mmol)及TEA (27.66 g，273.3 mmol)之DCM (100 mL)中添加Boc 2O (29.83 g，136.67 mmol)。將反應物攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (20:1至10:1)溶離來純化，得到粗產物。粗產物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，用40%至60% ACN/水(0.1% FA)溶離，得到呈黃色油狀之標題化合物(3 g，36.4%)。ES/MS m/z302.3 [M+H] +。
製備152 4-[3-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image616
在RT下向含2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(6 g，38.92 mmol)及Cs 2CO 3(25.36 g，77.83 mmol)之DMF (80 mL)中添加4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(16.31 g，58.39 mmol)。在60℃下在N 2下攪拌反應物3小時。在冷卻至RT時，將反應物傾入H 2O (400 mL)中，用EtOAc (3×500 mL)萃取，將有機層合併且用鹽水(3×200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且用EtOAc (3×80 mL)沖洗。真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：HEXI SpringXB-C18，50*250，10 μm；用30%至55% ACN/H 2O (0.05% TFA)之梯度溶離；流動速率：100 mL/min；得到呈黃色油狀之標題化合物(420 mg，3.20%)。ES/MS m/z 338.3 [M+H] +。
製備153 4-(5-溴-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image618
將4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(538 mg，2.01 mmol)及NBS (430 mg，2.41 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液加熱至40℃持續20分鐘。在冷卻至RT後，用3:1 (v/v)氯仿:iPrOH萃取反應物。有機相用10% Na 2S 2O 3、H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮為黃色油狀物。油狀物藉由矽膠層析，用5%至20% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(620 mg，89.0%)。ES/MS m/z246.1, 248.8 ( 79Br/ 81Br) [M+2H-Boc] +。
以下化合物基本上如針對4-(5-溴-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑及溶劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表17
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
154 1,2 4-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image620
 ( 79Br/ 81Br) 379.7/381.7
155 4-[4-溴-3-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image622
 ( 79Br/ 81Br) 416.1/418.1
1DCM用作溶劑 2藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (30:1至15:1)溶離來純化。
製備156
Figure 02_image624
1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(4.00 g)於DCM (20 mL)中之溶液用DIEA (3 mL)鹼化至pH約10，接著在N 2下冷卻至-60℃。逐滴添加(3R)-3-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，且在-60℃下攪拌反應物4小時。真空濃縮混合物。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用20%至30% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離，220 nm。得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(7.00 g)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 385.1/ 387.1 [M+H] +。
製備157 (1R,3r,5S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image626
將Cs 2CO 3(19.20 g，58.941 mmol)逐份添加至4-溴吡唑(2.89 g，19.65 mmol)及(1R,3s,5S)-3-((甲磺醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(6.00 g，19.65 mmol)於DMF (50 ml)中之經攪拌RT混合物中，且在70℃下在N 2下攪拌混合物隔夜。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1-5:1)之梯度溶離來純化，得到粗產物(5.2 g)。粗產物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下再純化：管柱，C18；用40%至80% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，220 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.5 g，47.5%)。ES/MS m/z341.1/343.1 [M+H-tBu+ACN] +。
以下化合物基本上如針對(1R,3r,5S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。K 2CO 3亦可用作鹼。溫度在70℃至80℃間變化。 表18
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
158 1 (3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image628
 a
159 2 (3S)-3-(4-溴吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image630
 b
160 3 (2S,4R)-4-(4-溴吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image632
 c
161 4 (2R,4S)-4-(4-溴吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image634
 330.1/ 332.1
162 4 (2S,4S)-4-(4-溴吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image636
 330.1/ 332.1
163 5 4-(4-溴吡唑-1-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image638
 344.1/ 346.1
164 4 (2R,4R)-4-(4-溴吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image640
 d
1過濾混合物，用EtOAc (3×20 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc溶離來純化。 2粗產物未經再純化。 3殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。未再純化。 4過濾混合物，濾餅用DCM (2×10 mL)洗滌，且濾液減壓濃縮，隨後藉由逆相Combi-flash急驟層析純化。 5僅用逆相Combi-flash急驟層析純化。 a 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 1.40 (d, 9H)。 b 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55-7.50 (m, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.77-3.51 (m, 4H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 c 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)。 d 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.68 - 6.58 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, 3H)。
製備165 2-(4-溴吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image642
將Cs 2CO 3(18.36 g，56.35 mmol)在RT下在N 2下逐份添加至2-(甲磺醯基氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(6.00 g，18.78 mmol)及4-溴吡唑(2.76 g，18.78 mmol)於DMF (50.00 mL)中之攪拌混合物中，且在100℃下在N 2下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至RT，用H 2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18，用40%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，220 nm，得到標題化合物(5 g)。將產物溶解於DCM (100 mL)中，用鹽水(2×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.5 g，64.7%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
以下化合物基本上如針對2-(4-溴吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。溫度在70℃至100℃間變化。 表19
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
166 (1R,3s,5S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image644
 b
167 1 (4R)-4-(4-溴吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image646
 c
168 (4S)-4-(4-溴吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image648
 344.1/ 346.1
169 2 3-(4-溴-3-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image650
 301.1/ 303.1
170 3 4-(4-溴-3-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image652
 344.1/ 346.1
1過濾混合物，濾餅用DCM (3×20 mL)洗滌，減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；40至60% ACN/H 2O。 2粗產物不經進一步純化即直接使用。 3減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析，用(6:1-1:1 PE/EtOAc溶離來純化。 a 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.51 (d, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.35 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 b 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.82-4.64 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) c 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.25 (ddt, 1H), 3.75-3.20 (m, 4H), 2.35-1.84 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)
製備171 3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image654
在0℃下在N 2下，用LDA (2 mmol/L於THF中) (37 mL，74.46 mmol)處理3-(4-溴吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(7.50 g，24.82 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌溶液且攪拌混合物30分鐘。添加CH 3I (10.57 g，74.46 mmol)，且在RT下在N 2下攪拌混合物2小時。反應物用H 2O (100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (9:1至5:1)之梯度溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.13 g，52.62%)，其不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (s, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
以下化合物基本上如針對3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。溫度在-78℃至RT間變化。反應物亦可用NH 4Cl淬滅。 表20
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
172 1 (3R)-3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image656
 a
173 1 (3S)-3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image658
 b
174 2-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image660
 c
175 (3R)-3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image662
 344.1/ 346.1
176 (3S)-3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image664
 d
177 (1R,3r,5S)-3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image666
 370.2/ 372.2
178 (1R,3s,5S)-3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image668
 370.2/ 372.2
179 1 (4R)-4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image670
 e
180 (4S)-4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image672
 358.1/ 360.1
181 (2S,4R)-4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image674
 f
182 1 (2R,4S)-4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image676
 344.09/ 346.09
183 1 (2S,4S)-4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image678
 344.1/ 346.1
184 1 4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image680
 358.1/ 360.1
185 2 (2R,4R)-4-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image682
 g
1粗產物不經進一步純化即直接使用。 2過濾經乾燥萃取物且減壓濃縮濾液。 a 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.53 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.40 (d, 9H)。 b 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ7.53 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 9H)。 c 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ7.53 (s, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 4H), 2.40-2.14 (m, 7H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 d 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.42 (d, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 e 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.75-3.10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.18 -1.81 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。 f 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (s, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.62 -3.45 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 3H)。 g 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.51 (s, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (d, 3H)。
製備186 1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑
Figure 02_image684
將3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.00 g，9.488 mmol)於TFA (10 mL)及DCM (20 mL)中之溶液在RT下攪拌2小時。減壓濃縮溶液，得到呈棕色油狀之標題化合物(4 g，粗物質，TFA鹽)，其不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)。化合物不經進一步純化即直接使用。
以下化合物基本上如針對1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表21
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
187 4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)哌啶HCl   
Figure 02_image686
 ( 79Br/ 81Br) 245.1 / 247.1
製備188 (3S)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image688
在-40℃下在N 2下，將Tf 2O (3.62 g，12.82 mmol)逐滴添加至(3R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，10.68 mmol)及DIEA (4.14 g，32.05 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌混合物中。將混合物逐滴添加至1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(4 g，粗物質)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中。在-40℃下在N 2下用DIEA (3 mL)使混合物為鹼性，至pH約10。將混合物在-40℃下再攪拌4小時且接著真空濃縮。溶液藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用20%至30% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離；220 nm，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(500 mg，12%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 385.1/387.1 [M+H] +。
製備189 (3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image690
將(3S)-3-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.05 g，6.41 mmol，粗物質)逐滴添加至1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(3 g，13.88 mmol，粗物質)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中。在-40℃下在N 2下用DIEA (3 mL)使溶液為鹼性，至pH約10，且-40℃下攪拌混合物4小時。溶液藉由H 2O (30 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用30%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(520 mg，38.5%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 385.0/387.0 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在-70℃至-40℃間變化。 表22
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
190 1 (2R,4R)-4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image692
 492.3
1製備型TLC (EtOAc)。
製備191 3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image694
在RT下將NaBH 3CN (2.18 g，34.709 mmol)逐份添加至1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-溴-5-甲基吡唑(5.00 g，23.14 mmol)及3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.53 g，27.77 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌混合物中，且攪拌混合物2小時。反應物用H 2O (50 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (5:1至1:1)之梯度溶離純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.0 g，43.2%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 399.1/401.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。溫度在RT至50℃間變化。 表23
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
192 1 4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image696
 ( 79Br/ 81Br) 435.1/ 437.1
193 2 3-[3-[4-(3-氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸三級丁酯
Figure 02_image698
 518.4
1在添加NaBH 3CN之前將TFA及催化AcOH添加至初始溶液。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (2:1至1:1)溶離來純化
製備194 (3S)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image700
製備195 (3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image702
三級丁基-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸酯(1.0 g)藉由製備型對掌性在以下條件下分離：管柱，Phenomenex Lux 5µ纖維素-4，AXIA填充，2.12*25 cm，5 µm；用20% MeOH/CO 2溶離，流動速率40 mL/min；210 nm；分析型LC條件為：管柱Lux纖維素-4，0.46*10 cm，3.0 µm，用10%至50% MeOH (0.1% DEA)/CO 2溶離，流動速率2 mL/min，得到t ( R )(3S)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，t ( R )為1.85 min，100% ee，呈淡黃色固體狀(460 mg)；t ( R )(3R)-3-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯為2.18 min，100% ee，呈淡黃色固體狀(450 mg)。ES/MS m/z399.1/401.1 [M+H] +。
製備196 (3R,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image704
在150℃下用微波輻射照射(3R,4S)-4-疊氮基-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.09 mmol)與三甲基(丙-1-炔-1-基)矽烷(1.38 g，12.28 mmol)之混合物1小時。真空濃縮反應物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ES/MS m/z357.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(3R,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。 表24
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
197 (3S,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image706
 357.2
198 (3S,4R)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image708
 357.2
199 (3R,4R)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image710
 357.2
200 1, 2 (1r,3r)-3-(5-甲基-4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁-1-醇
Figure 02_image712
 a
201 2, 3 (3S,4S)-3-羥基-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image714
 355.3 [M-H] +
202 2 (3R,4S)-3-羥基-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image716
 355.2
203 3 (3S,4R)-3-羥基-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image718
 355.2
204 4 (3R,4R)-3-羥基-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image720
 355.3
205 5 (3RS,4RS)-3-甲基-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image722
 353.15
206 6   (3RS,4SR)-3-甲基-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image724
 353.2
1藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化。 2在甲苯中進行反應 3藉由矽膠層析，用PE:EA (4:1)溶離來純化。 4藉由矽膠層析，用PE:EA (2:1)溶離來純化。 5藉由矽膠層析，用PE:EA (5:1)溶離來純化。 6藉由矽膠層析，用PE:EA (6:1至5:1)溶離來純化。 a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 (s, 9 H) 2.24 (s, 3 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 4.42 - 4.59 (m, 1 H) 4.97 (ttd, J=8.38, 8.38, 5.14, 5.14, 0.73 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=4.89 Hz, 1 H)。
製備207 4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image726
在RT下在N 2下，將K 2CO 3(414.00 mg，3.00 mmol)逐份添加至4-疊氮基哌啶-1-甲酸三級丁酯(226.00 mg，1.00 mmol)及EAA (130.00 mg，1.20 mmol)於DMSO (5.00 mL)中之攪拌溶液中。在80℃下在N 2下攪拌混合物6小時。將混合物冷卻至RT，添加H 2O (10 mL)，且用EtOAc (3×30 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至0:1)之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(330 mg，66.8%)。ES/MS m/z339.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。DMF亦可用作溶劑。溫度在RT至80℃間變化。 表25
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
208 1-[1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure 02_image728
 311.2
209 1 1-[(3R)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure 02_image730
 325.3
210 1 1-[(3S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure 02_image732
 325.1
211 2-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image734
 a
212 4-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image736
 353.2
213 2 (3S)-3-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image738
 339.3
214 4-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image740
 353.2
215 3 (3R)-3-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image742
 339.1
216 4, 2 1-(3-苯甲氧基環丁基)-5-甲基-三唑-4-甲酸順-乙酯
Figure 02_image744
 b
217 4-[2-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)-1,1-二甲基-乙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image746
 396.4
218 6 (2SR,4RS)-2-環丙基-4-(4-乙氧基羰基-5-甲基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image748
 379.3
1過濾混合物，用DCM (3×50 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:1)溶離來純化。 3藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至2:1)溶離來純化。 4DMF用作溶劑。 5藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (2:1至1:1)溶離來純化。 6逆相急驟層析：管柱，C18，55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 a 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.86 -4.73 (m, 1H), 4.49 -4.38 (m, 2H), 3.47 -3.40 (m, 2H), 3.38 -3.30 (m, 2H), 2.67 -2.58 (m, 2H), 2.57 -2.47 (m, 5H), 1.76 -1.64 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 -1.39 (m, 3H)。 b 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 -7.25 (m, 5H), 5.22 -4.99 (m, 1H), 4.50 -4.37 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 2.88 -2.75 (m, 2H), 2.70 -2.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
製備219 1-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸
Figure 02_image750
將4-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.00 mg，0.890 mmol)及KOH (100.00 mg，1.780 mmol)於H 2O (5.00 mL)中之溶液在50℃下在N 2下攪拌2小時。混合物在0℃下用HCl (水溶液) (1 N)酸化至pH為4且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(250 mg，90%)。ES/MS m/z311.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對1-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溶劑可為DMSO且鹼可為NaOH。 表26
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
220 1-[1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸
Figure 02_image752
 283.1
221 1-[(3R)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸
Figure 02_image754
 297.2
222 1 1-[(3S)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸
Figure 02_image756
 241.0
223 1-(1-三級丁氧基羰基氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基-三唑-4-甲酸
Figure 02_image758
 325.2
224 1-[(3S)-1-三級丁氧基羰基-3-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-甲酸
Figure 02_image760
 311.3
225 1-[(3R)-1-三級丁氧基羰基-3-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-甲酸
Figure 02_image762
 311.2
226 順-1-(3-苯甲氧基環丁基)-5-甲基-三唑-4-甲酸
Figure 02_image764
 288.3
227 1-[2-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-甲基-丙基]-5-甲基-三唑-4-甲酸
Figure 02_image766
 368.3
228 1-[(2SR,4RS)-1-三級丁氧基羰基-2-環丙基-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-甲酸
Figure 02_image768
 351.2
1沈澱之固體藉由過濾收集，用H 2O (3×20 mL)洗滌且真空乾燥。
製備229 4-[4-溴-3-(2-羥乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image770
在0℃下在N 2下，向4-[4-溴-3-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(390 mg，0.94 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加LiBH 4(24.49 mg，1.12 mmol)。將反應物在RT下攪拌1小時，冷卻至0℃且用H 2O (10 mL)淬滅。用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將有機層合併，用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(350 mg，96.22%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 388.1/390.1 [M+H] +。
製備230 7-氯-5-[[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image772
在RT下在N 2下，向含5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(600 mg，2.83 mmol)及(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(749.7 mg，4.25 mmol)之甲苯(10 mL)中添加Cs 2CO 3(5532 mg，16.98 mmol)、BINAP (176.2 mg，0.28 mmol)及Pd(AcO) 2(4.33 mg，0.005 mmol)。在100℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (5:1至1:3)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合(250 mg，28%)。ES/MS m/z316.1 [M+H] +。
製備231 7-氯-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image774
將4-氯-6-甲氧基吡啶-甲氧基吡啶-2-胺(7.00 g，44.14 mmol)、氯乙醛(8.32 g，52.99 mmol，50%)及NaHCO 3(11.12 g，132.42 mmol)於正丁醇(140.00 mL)中之溶液分成十四批，且在密封管中在65℃下攪拌隔夜。將溶液冷卻至RT，用H 2O (200 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠層析(PE:EtOAc 1:1)純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(6.1 g，75.68%)。ES/MS m/z183.10 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對7-氯-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表27
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
232 6-溴-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
Figure 02_image776
 ( 79Br/ 81Br) 231.0/233.0
製備233 7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-醇
Figure 02_image778
將7-氯-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.00 g，10.95 mmol)、NaOH (50%於H 2O中) (1.31 g，16.43 mmol)及NDM (3.33 g，16.43 mmol)於DMA (10.00 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌2小時。混合物用H 2O (100 mL)稀釋，用1 M HCl酸化至pH 4-5，得到沈澱之固體，其藉由過濾收集且用PE (3×100 mL)、H 2O (3×10 mL)洗滌，且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，81.24%)。ES/MS m/z169.2 [M+H] +。
製備234 三級丁基-[2-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image780
在0℃下在N 2下，向含2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(6.53 g，24.06 mmol)之THF (50.00 mL)中添加60% NaH (0.96 g，24.06 mmol)。在0℃下攪拌0.5小時後，將5,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(3 g，16.04 mmol)添加至混合物中。在RT下在N 2下攪拌反應物2小時。反應物用H 2O (50 mL)淬滅，接著用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (5:1至4:1)溶離來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.5 g，36.93%)。ES/MS m/z422.2. [M+H] +。
以下化合物基本上如針對三級丁基-[2-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-二甲基-矽烷所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表28
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
235 1 7-氯-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈   
Figure 02_image782
 373.1
236 2 [2-(6-溴-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷
Figure 02_image784
 ( 79Br/ 81Br) 484.1/486.1
1藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1至5:1)溶離來純化。 2藉由逆相層析純化：管柱，C18；用0%至100% ACN/H2O (0.1% NH 3.H 2O)溶離。
製備237 6-溴-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image786
將6-溴-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(2.00 g，8.40 mmol)、(1S)-1-(吡啶-2-基)乙醇(1.14 g，9.24 mmol)及PPh 3(2.64 g，10.08 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液在RT下在N 2下攪拌10分鐘。在RT下歷經10分鐘向混合物中逐滴添加DEAD (1.76 g，10.08 mmol)。在RT下再攪拌混合物2小時之後，將其減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (PE約3:1)之梯度溶離來純化，得到呈綠色油狀之標題化合物(1.48 g，51.3%)。ES/MS m/z343.0/345.0 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對6-溴-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在0℃至RT間變化。 表29
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
238 6-溴-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image788
 343.0/ 345.0
239 7-氯-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image790
 274.0
240 6-溴-4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image792
 320.1/ 322.1
241 6-溴-4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image794
 a
242 6-溴-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image796
 341.8/ 343.8
243 7-氯-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image798
 292.0
244 1 [2-(6-溴吡唑[1,5-a]吡啶-4-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷，異構體2
Figure 02_image800
 468.0
1藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (15:1至10:1)溶離來純化。 a 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 0.75 - 0.60 (m, 2H), 0.60 - 0.36 (m, 2H)。
製備245 (3R,4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image802
在RT下在N 2下，向含(3R,4S)-3-氟-4-(5-甲基-4-三甲基矽基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g)及SiO 2(505.58 mg，8.41 mmol)之ACN (15 mL)中添加NBS (2.00 g，11.22 mmol)。在80℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，反應物用H 2O淬滅。將懸浮液過濾且用EtOAc (2×5 mL)洗滌。用EtOAc (2×100 mL)萃取濾液。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用PE:EA (3:1)溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g，85.1%)。ES/MS m/z ( 79Br/ 81Br) 363.0/365.0 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(3R,4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。 表30
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
246 1 (3S,4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image804
 ( 79Br/ 81Br) 363.0/365.0
247 2 (3S,4R)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image806
 ( 79Br/ 81Br) 404.0/406.0 [M+H+ACN] +
248 1 (3R,4R)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image808
 ( 79Br/ 81Br) 363.1/364.9
249 3 (1r,3r)-3-(4,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁-1-醇
Figure 02_image810
 a
250 1 (3S,4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image812
 ( 79Br/ 81Br) 361.08/363.0
251 1 (3R,4S)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image814
 ( 79Br/ 81Br) 361.08/363.0
252 1 (3S,4R)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image816
 ( 79Br/ 81Br) 361.1/363.1
253 4 (3R,4R)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image818
 ( 79Br/ 81Br) 361.1/363.1
254 4 (3RS,4RS)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image820
 ( 79Br/ 81Br) 359.1/361.1
255 5 (3RS,4SR)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image822
   		( 79Br/ 81Br) 359.1,361.1
1藉由矽膠層析，用PE:EA (4:1)溶離來純化。 2藉由矽膠層析，用PE:EA (3:1)溶離來純化。 3藉由矽膠層析，用0%至100% EA/庚烷溶離來純化。 4藉由矽膠層析，用PE:EA (5:1)溶離來純化。 5藉由矽膠層析，用PE :EA (5:1至4:1)溶離來純化。 a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 5.09 - 5.67 (m, 1 H)。
製備256 2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image824
在RT下在N 2下，向含2-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(11.1 g，29.3 mmol)之H 2O (100 mL)中添加KOH (6.59 g，117.3 mmol)。在50℃下攪拌反應物2小時。反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
在RT下在N 2下，向1-(7-三級丁氧基羰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-甲酸中逐滴添加Br 2(6.95 g，43.99 mmol)。將反應物在RT下攪拌1小時，接著用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和Na 2S 2O 3(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.7 g，75.35%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.84 -4.69 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
製備257 4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image826
將Br 2(154.00 mg，0.96 mmol)逐份添加至1-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酸(248 mg，0.80 mmol)及KOH (54.00 mg，0.96 mmol)於H 2O (6 mL)中之攪拌溶液中，且在RT下在N 2下攪拌混合物3小時。產生沈澱物，且用EtOA (3×30 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，69%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 345.2/347.2 [M+H] +，其不經進一步純化即直接使用。
以下化合物基本上如針對4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在0℃至RT間變化。HBr/AcOH可用作溶劑。 表31
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) [M+H] +
258 3-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image828
 317.1/ 319.1
259 (3R)-3-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image830
 331.0/ 333.0
260 (3S)-3-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image832
 331.1/ 333.1
261 1 4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image834
 359.1/ 361.1
262 (3S)-3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image836
 345.2/ 347.2
263 (3R)-3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image838
 345.0/ 347.0
264 3 順-1-(3-苯甲氧基環丁基)-4-溴-5-甲基-三唑
Figure 02_image840
 a   
265 4 4-[2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-1,1-二甲基-乙基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image842
 415.8/ 417.8
266 5 (2SR,4RS)-4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-2-環丙基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image844
 385.1/ 387.1
1逆相急驟層析：管柱，C18，10%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 2矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (5:1)溶離。 3逆相急驟層析：管柱，C18，50%至80% ACN/H 2O (0.1% FA)。 4逆相急驟層析：管柱，C18，40%至70% ACN/H 2O (0.1% FA)。 5逆相急驟層析：管柱，C18，50%至55% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 a 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
製備267 4-[2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-1,1-二甲基-乙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image846
在0℃下中N 2下，向含4-[2-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)-1,1-二甲基-乙基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.40 mmol)之THF (10.00 mL)中逐滴添加BH 3(12.01 mL，12.01 mol，1 M於THF中)。將反應物在RT下攪拌2小時，冷卻至0℃且用MeOH (10 mL)淬滅。真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (4:1至2:1)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.53 g，54.8%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 401.8/403.8 [M+H] +。
製備268 順-3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)環丁醇
Figure 02_image848
將1-(3-苯甲氧基環丁基)-4-溴-5-甲基-三唑(8.5 g，26.38 mmol)及FeCl 3(8.56 g，52.76 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌2小時。在冷卻至RT後，用H 2O (50 mL)稀釋反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(8.00 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 -4.99 (m, 1H), 4.55 -4.42 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.48 -2.37 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。
製備269 3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)環丁酮
Figure 02_image850
將3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)環丁醇(4.00 g，17.23 mmol)及戴斯-馬丁(10.97 g，25.85 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物在N 2下RT攪拌2小時。混合物用H 2O (100 mL)稀釋，用EtOAc (3×100 mL)萃取，用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，20%至40% ACN/H 2O (0.1% FA)，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.10 g，52.96%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 229.9/231.9 [M+H] +。
製備270 1-溴-3-[(二苯甲基)胺基]-3-甲基丁-2-酮
Figure 02_image852
將3-[(二苯甲基)胺基]-3-甲基丁-2-酮(700.00 mg，2.62 mmol)及Br 2(418.39 mg，2.62 mmol)於HBr/AcOH (40%，6.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。在0℃下用NaHCO 3/(300 mL)淬滅反應物。用DCM (2×300 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg)，其不經進一步純化即使用。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 346.0/348.0 [M+H] +。
製備271 1-(二苯甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-酮
Figure 02_image854
將1-溴-3-[(二苯甲基)胺基]-3-甲基丁-2-酮(2.10 g，6.07 mmol)及NaHCO 3(764.21 mg，9.10 mmol)於DMF (6.00 mL)及H 2O (1.50 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌12小時。混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用H 2O (3×80 mL)洗滌。有機層用鹽水(2×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用24%至27% ACN/H 2O之梯度溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.30 g，75.4%)。ES/MS m/z284.3 [M+H 2O+H] +。
製備272 6-(1-[1-[1-(二苯甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image856
將4-甲氧基-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(300.00 mg，0.89 mmol)、1-(苯基甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-酮(473.29 mg，1.78 mmol)、AcOH (5.36 mg，0.089 mmol)及NaBH 3CN (140.11 mg，2.23 mmol)於MeOH (4.00 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌12小時。在RT下用NaHCO 3(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc (2×80 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用38%至40% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，76.57%)。ES/MS m/z586.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對6-(1-[1-[1-(二苯甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。反應物亦可用H 2O淬滅，且濾液可用EtOAc洗滌。 表32
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
273 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image858
 506.4
274 1 4-[3-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)環丁基]哌𠯤-1-甲酸順-三級丁酯
Figure 02_image860
 ( 79Br/ 81Br) 400.0/402.0
1藉由矽膠管柱層析，用1%至50% EA/PE溶離來純化。
製備275 4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體1 及 製備276 4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image862
4-[3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯之異構體(1.9 g)藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：管柱，N--CHIRALPAK IG (批號IG30CS-VL001)，4.6*100 mm，3.0 µm；用10%-50% MeOH (20 mM NH 3)之梯度溶離；流動速率：2 mL/min；210 nm；t ( R )異構體1為2.30 min，100% ee，呈白色固體狀(810 mg，42.63%)；t ( R )異構體2為2.52 min，100% ee，呈白色固體狀(788 mg，41.47%)。
製備277 6,6-二氟-5,6-二氫-7H-環戊并[b]吡啶-7-酮
Figure 02_image864
在RT下在N 2下將F-TEDA (23.95 g，67.61 mmol)逐份添加至5H,6H-環戊并[b]吡啶-7-酮(3.00 g，22.53 mmol)及Na 2SO 4(16.00 g，112.64 mmol)於ACN (30 mL)中之攪拌溶液中，且在80℃下在N 2下攪拌混合物3小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (3:1)之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.2 g，57.73%)。 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.88 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 3.75 (t, 2H)。
製備278 6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-醇
Figure 02_image866
將6,6-二氟-3H,4H,5H-環戊并[b]吡啶-7-酮(1 g，5.84 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液用NaBH 4(220 mg，5.82 mmol)處理，且在RT下在N 2下攪拌2小時。真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (3:1)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，80%)。ES/MS m/z172.0 [M+H] +。
製備279 三氟甲磺酸(R)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙酯
Figure 02_image868
Tf 2O (597.33 mg，2.12 mmol)在0℃逐滴添加至(R)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙醇(250 mg，1.41 mmol)及TEA (428.47 mg，4.23 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中，且在RT下在N 2下攪拌混合物4小時。混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(280 mg，粗物質)。產物不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z309.8 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對三氟甲磺酸(R)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。 表33
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
280 1 三氟甲磺酸6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-酯
Figure 02_image870
 304.0
1萃取物真空濃縮，且不用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥或過濾。
製備281 4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image872
在RT下在N 2下，向含6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.00 g，22.02 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(6710.27 mg，26.43 mmol)之二㗁烷(10 mL)中添加KOAc (6.48 g，66.06 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(322.25 mg，0.44 mmol，0.02當量)。在80℃下在N 2下攪拌所得混合物2小時。混合物不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z275.1 [M+H]+。
製備282 [5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硼酸
Figure 02_image874
將三級丁基-[2-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-二甲基-矽烷(1.8 g，4.27 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.62 g，6.40 mmol)、KOAc (1.05 g，10.67 mmol)及XPhos (0.24 g，0.51 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.39 g，0.427 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌2小時。在冷卻至RT後，反應物不經進一步純化即繼續用於下一步驟。ES/MS m/z432.1 [M+H] +。
製備283 5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸
Figure 02_image876
7-氯-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00 g，5.48 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.67 g，6.57 mmol)於1,4-二㗁烷中之攪拌混合物在RT下在N 2下用KOAc (1.61 g，16.43 mmol)及Xphos Pd G4 (0.05 g，0.06 mmol)處理，且在80℃下攪拌8小時。混合物用H 2O (100 mL)稀釋，用HCl水溶液(1 N)酸化至pH 4，且用 i-PrOH:CHCl 3(3:1) (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈淡粉色固體狀之標題化合物(1.4 g，粗物質)。ES/MS m/z193.0 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。催化劑亦可為XPhos Pd G4。 表34
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
284 3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸
Figure 02_image878
 308.9
285 [5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硼酸
Figure 02_image880
 302.0
286 1 (5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸
Figure 02_image882
 207.1
1使用0.1當量Xantphos Pd G4及0.2當量X-Phos
製備287 4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image884
在N 2下，用Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(0.17 g，0.20 mmol)處理6-溴-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(1.40 g，4.08 mmol)、KOAc (1.20 g，12.24 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.24 g，4.90 mmol)於二㗁烷(20.00 mL)中之攪拌RT溶液，且在100℃下在N 2下攪拌混合物2小時。過濾混合物，濾餅用EtOAc (3×20 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之標題化合物(2.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z391.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在80℃至100℃間變化。鹼亦可為KF。催化劑亦可為Pd(PPh 3) 4、Pd 2(dba) 3或Pd(dppf)Cl 2，且可單獨或與XPhos Pd G4組合使用。 表35
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
288 4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image886
 309.1
289 1 5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸
Figure 02_image888
 284.3
290 2 4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image890
 368.2
291 1 4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image892
 354.2
292 1 4-[(1R)-1-苯基乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image894
 390.2
293 3 4-異丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image896
 246.0
294 4 (3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)硼酸
Figure 02_image898
 218.0
295 5 4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image900
 300.2
296 1 [3-氰基-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硼酸
Figure 02_image902
 383.0
297 [3-氰基-5-[[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硼酸
Figure 02_image904
 326.1
298 3-氟-4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image906
 293.2
299 4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image908
 275.2
300 三級丁基-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-乙氧基]-二甲基-矽烷，異構體2
Figure 02_image910
 514.3
301 三級丁基-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-[3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-乙氧基]-二甲基-矽烷，異構體2
Figure 02_image912
 532.4
1混合物不經進一步純化即直接使用。 2將混合物過濾，用1,4-二㗁烷洗滌，減壓濃縮，且不經進一步純化即直接使用。 3將反應混合物過濾且用逆相C18層析純化。 4在處理後，將有機層合併，用H 2O洗滌。用濃HCl將水層酸化至pH 3-4。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥。 5藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (20:1至3:1)溶離來純化。 a物質不經進一步純化即使用。
製備302 3-氯-4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image914
將4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(5.06 g，18.46 mmol)及NCS (2.47 g，18.46 mmol)於CHCl 3(5 mL)中之混合物在50℃下加熱1小時。冷卻至RT後，反應物用H 2O、飽和NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(5.79 g，18 mmol)。ES/MS m/z 227.0 [M+H-C6H12] +。
製備303 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image916
在RT下在N 2下，向含7-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(700.0 mg，3.02 mmol)及4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(946.7 mg，2.41 mmol)之二㗁烷/H 2O (4:1，10.0 mL)中添加Pd(PPh 3) 4(349.4 mg，0.30 mmol)及KF (527.0 mg，9.07 mmol)。在100℃下在N 2下攪拌反應物2小時。過濾所得混合物，用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:2)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合(700 mg，55.6%)。ES/MS m/z 416.2 [M+H] +。
製備304 4-[5-甲基-4-(5-側氧基-6H-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image918
含7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(300 mg，1.77 mmol)、4-(5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，2.65 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(127 mg，0.27 mmol)及K 3PO 4(1.13 g，5.31 mmol)之1,4-二㗁烷(4 mL)用Pd 2(dba) 3(243 mg，0.27 mmol)處理，且用N 2鼓泡5分鐘。將反應物密封且回流隔夜。在冷卻至RT後，反應物用H 2O稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用H 2O洗滌，接著鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮成黃色油狀物。將油狀物溶解於DCM中，且藉由矽膠層析用0%至10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物(470 mg，1.18 mmol，66.7%)。ES/MS m/z 399.2 [M+H] +。
製備305 4-(4-[5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image920
將4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.60 g，4.63 mmol)、5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸(1.33 g，粗物質)、K 2CO 3(1.92 g，13.90 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.27 g，0.23 mmol)、二㗁烷(8 mL)及H 2O (2.00 mL)之混合物在90℃下在N 2下攪拌8小時。將混合物冷卻至RT，用EtOAc (100 mL)稀釋，相繼用H 2O (50 mL)及鹽水(80 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (3:1至1:1)之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(520 mg，18.2%)。ES/MS m/z413.3 [M+H] +。
製備306 4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image922
在RT N 2下，向含4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(5 g，18.24 mmol)及4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.93 g，20.06 mmol)之二㗁烷(80 mL)及水(20 mL)中添加K 2CO 3(7.56 g，54.72 mmol)及Pd(DtBPF)Cl 2(0.24 g，0.36 mmol)。在80℃下攪拌反應物隔夜。在冷卻至RT後，所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用30%至60% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(4.5 g，59.8%)。ES/MS m/z413.2 [M+H] +。
製備307 4-[4-(3-氯-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image924
4-(4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(16.1 g，39.02 mmol)於CHCl 3(50 mL)中之溶液用PPTS (981 mg，3.90 mmol)處理，接著用NCS (5.21 g，39.02 mmol)處理。在40℃下攪拌反應物95分鐘。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由相矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(17.7 g，101%)。ES/MS m/z391.2 [M+2H-tBu] +。
製備308 3-[5-甲基-4-[5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]三唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image926
在RT下在N 2下，向含5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸(1.00 g，3.53 mmol)、3-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.23 g，3.89 mmol)及K 2CO 3(1.46 g，10.60 mmol)之二㗁烷(8.00 mL)及H 2O (2.00 mL)中添加Pd(PPh 3) 4(0.41 g，0.35 mmol)。在100℃下在N 2下攪拌所得混合物2小時。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用5%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(550 mg，32.74%)。ES/MS m/z476.1 [M+H] +。
製備309 4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image928
將5-[2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸(1.6 g，3.71 mmol)、4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.41 g，4.08 mmol)、K 2CO 3(1.54 g，11.13 mmol)、Pd(DtBPF)Cl 2(242 mg，0.37 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌2小時。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:2至1:1)溶離來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.2 g，49.63%)。ES/MS m/z652.4 [M+H] +。
製備310 3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image930
在RT下在N 2下，將3-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.50 g，7.91 mmol)及4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(2.37 g，7.91 mmol)於二㗁烷:H 2O (80 mL:20 mL)中之攪拌溶液用K 2CO 3(3.28 g，23.72 mmol)及Pd(PPh 3) 4(0.09 g，0.08 mmol)處理，且在100℃下在N 2下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至RT，反應物用H 2O (100 mL)淬滅且用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(1×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1-1:1)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.88 g，58.21%)。 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.61-8.51 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.41-5.26 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
以下化合物基本上如針對3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在80℃至100℃間變化。溶劑亦可為甲苯:H 2O。鹼亦可為KOAc、K 3PO 4或KF。催化劑亦可為CsF、Pd(AcO) 2、PCy 3、Pd(dppf)Cl 2DCM、Pd 2(dba) 3.CHCl 3或Pd(dppf)Cl 2，單獨或與X-Phos或Xphos Pd G4組合。或者，該反應可在無催化劑之情況下進行。混合物亦可用PE及CHCl 3: i-PrOH萃取。 表36
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
311 (3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image932
 423.2
312 (3S)--3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image934
 423.1
313 3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image936
 410.3
314 1 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image938
 438.2
315 4-(4-[3-氰基-4-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image940
 466.3
316 (3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image942
 437.3
317 2 3-(4-[3-氰基-4-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image944
   
318 (3S)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image946
 437.1
319 3 (3R)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image948
 424.3
320 4 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image950
 478.4
321 (1R,3s,5S)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image952
   
322 3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image954
 501.4
323 5 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image956
 528.4
324 5 3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image958
 500.3
325 (4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image960
 451.1
326 6 4-(4-[3-氰基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image962
 528.3
327 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image964
 569.4
328 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image966
 423.3
329 (4S)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image968
 451.2
330 3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image970
 339.3
331 3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-3-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image972
 a
332 4-(4-[5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image974
 503.2
333 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image976
 506.3
334 (2S,4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image978
 437.3
335 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image980
 451.2
336 2 (2R,4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image982
 437.20
337 7 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image984
 504.3
338 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體1
Figure 02_image986
 528.2
339 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image988
 528.3
340 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image990
 449.2 b
341 8 4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image992
 416.2
342 2 2-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image994
 587.2
343 9 4-[4-(5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image996
 427.2
344 10, 11 2-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image998
 478.2
345 13 4-[4-(3-氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1000
 473.3
346 14 4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1002
 412.2
347 15 2-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1004
 569.0
348 13 4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1006
 473.3
349 16 (3S)-3-[3-[4-(3-氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1008
 478.3
350 1 3-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1010
 500.1
351 17 4-[4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1012
 c
352 18 (3S)-3-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1014
 438.1
353 10, 21 4-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1016
 452.3
354 10, 19, 20 4-[4-[3-氰基-5-[[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1018
 546.3
355 10, 21, 18 (3R)-3-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1020
 438.3
356 22, 23 4-[4-(3-氟-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1022
 431.2
357 23 4-[3-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]環丁基]哌𠯤-1-甲酸順-三級丁酯
Figure 02_image1024
 468.3
358 24 4-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(2-羥乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1026
 481.3
359 25 4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1028
 424.8 [M+H-C4H8] +
360 26 (2SR,4RS)-2-環丙基-4-[4-(5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1030
 453.2
1製備型TLC (EtOAc:PE = 1:1)。 2在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 3在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；ACN/H 2O (0.1% FA)。 4在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；ACN/H 2O (0.1% NH 3H 2O)。 5在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；ACN/H 2O。 6在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18，H 2O (0.1% FA)。 7矽膠管柱層析，用DCM:MeOH之梯度溶離。 8矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:2)溶離 9逆相急驟層析：管柱，C18，40%至70% ACN/H 2O (0.1% FA)。 10催化劑：Pd(DtBPF)Cl 2。 11矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:1)溶離。 13矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (4:1至1:2)溶離。 14矽膠急驟管柱層析，用10%至60% EtOAc/PE溶離。 15製備型TLC (EtOAc)。 16矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (20:1)之梯度溶離。 17在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；10%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 18在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 19矽膠管柱層析，用50%至100% EtOAc/PE溶離。 20矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (20:1至12:1)之梯度溶離。 21Cs 2CO 3用作鹼。 22Pd(DtBPF)Cl 2用作催化劑 23矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (2:1至1:1)溶離。 24矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (2:1至1:1)溶離。 25矽膠管柱層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離。 26在以下條件下逆相急驟層析：管柱，C18；10%至50% ACN/H 2O。 a1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.86 -3.73(m, 1H), 3.65-3.37 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.94 -1.81(m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.49 -1.14 (m, 4H)。 bES/MS m/z [M+2H-tBu] +。 c 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.59-8.49 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.24-5.11(m, 1H), 4.38-4.28(m, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
製備361 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1032
將4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(500 mg，1.28 mmol)、4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(487 mg，1.41 mmol)、K 2CO 3(531 mg，3.84 mmol)、Pd(PPh 3) 4(148 mg，0.13 mmol)、H 2O (2 mL)及二㗁烷(8 mL)之溶液在100℃下在N 2下攪拌隔夜。混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈棕色固體狀之標題化合物(354 mg，52.27%)。ES/MS m/z529.3 [M+H] +。
製備362 2-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1034
在RT下在N 2下，將2-(4-溴-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.52 mmol)及4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(171.24 mg，0.57 mmol)於二㗁烷(4.00 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物用K 2CO 3(215.77 mg，1.56 mmol)及Pd(PPh 3) 4(120.27 mg，0.10 mmol)逐份處理。在80℃下在N 2下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至RT且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (3:1至2:1)之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，44.3%)。ES/MS m/z462.3 [M-tBu+ACN+H] +。
以下化合物基本上如針對2-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。溫度在80℃至100℃間變化。甲苯:H 2O亦可用作溶劑。Pd(AcO) 2、PCy 3、XPhos Pd G2、XPhos Pd G4或Pd(dppf)Cl 2亦可用作催化劑或可不使用催化劑。K 3PO 4、KF或CsF亦可用作鹼。Pd(DtBPF)Cl 2亦可用作催化劑。 表37
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
363 1 4-[4-(3-氰基-4-異丙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1036
 465.3
364 (1R,3r,5S)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1038
 463.1
365 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1040
 492.3
366 (3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1042
 392.20
367 (3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1044
 569.3
368 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-3-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1046
 381.1 [M-tBu +H] +
369 (2R,4S)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1048
 437.3
370 (2S,4S)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1050
 437.3
371 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1052
 492.3
372 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1054
 491.3
373 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1056
 528.3
374 2 (3R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1058
 478.3
375 3-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1060
 501.3
376 3 (3S)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1062
 424.2
377 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1064
   
378 4 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1066
 529.2
379 5 4-[5-(3-氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1068
 439.2
380 5 4-[2-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]-1,1-二甲基-乙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1070
 586.3
381 6 (3R,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1072
 670.3
382 7 (3S,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1074
 670.3
383 8 (3S,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1076
 670.4
384 9 (3R,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1078
 670.4
385 10 (1r,3r)-3-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁-1-醇
Figure 02_image1080
 334.2
386 11 (3S,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1082
 668.3
387 12 (3R,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1084
 668.4
388 12 (3S,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1086
 668.3
389 13 (3R,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1088
 668.4
390 14 (3RS,4RS)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1090
 666.3
391 6 (3RS,4SR)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1092
 666.2
392 15 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1094
 684.5
1ISCO管柱，用己烷:EtOAc (10%至100%)溶離。 2藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (20:1)之梯度溶離來純化。 3藉由矽膠管柱層析，用0%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化。 4藉由製備型TLC (EA)純化 5藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)。 6藉由製備型TLC PE:EtOAc (1:1)純化。 7藉由製備型TLC (EA)純化。 8藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:3)溶離來純化。 9藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (2:3)溶離來純化。 10藉由矽膠管柱層析，用0%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化。 11藉由矽膠管柱層析，用PE:EA (2:3)溶離來純化。 12藉由矽膠層析，用PE:EA (1:1至1:2)溶離來純化。 13藉由逆相層析純化：管柱，C18；用40%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離。 14藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (3:1)溶離來純化。 15藉由矽膠管柱層析，用PE:EA (2:1至1:1)溶離來純化。
製備393 (3R)-3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1096
在-60℃下在N 2下，將(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶酮-1-甲酸酯(10 mL，8.32 mmol)歷經5分鐘逐滴添加至4-甲氧基-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(400.00 mg，1.18 mmol)及DIEA (307.36 mg，2.37 mmol)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在RT下在N 2下攪拌1小時，用H 2O (3×20 mL)洗滌，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (9:1)之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(411 mg，68.36%)。ES/MS m/z506.3 [M+H] +。
製備394 (2S,4R)-4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1098
在-70℃下在N 2下，向(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300.00 mg，1.491 mmol)及DIEA (577.94 mg，4.472 mmol)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf 2O (420.55 mg，1.491 mmol)，持續1小時。接著在-70℃下在N 2下，向6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA (400.00 mg，0.95 mmol)及DIEA (367.20 mg，2.84 mmol)於DCM (20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(2S,4S)-2-甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。將溶液在RT下攪拌隔夜，藉由H 2O (50 mL)淬滅且用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(80 mg，17.18%)。ES/MS m/z492.2 [M+H] +。
製備395 (3S)-3-(4-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1100
將4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(300.00 mg，0.89 mmol)、(3R)-3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.37 g，8.92 mmol)及K 2CO 3(369.75 mg，2.68 mmol)於甲苯(3.00 mL)中之混合物在150℃下在N 2下攪拌4小時。將混合物冷卻至RT，傾入H 2O (20 mL)中且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (95:5-90:10)之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(260 mg，57.66%)。ES/MS m/z506.4 [M+H] +。
製備396 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1102
將6-(1-[1-[1-(二苯甲基)-2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(400.00 mg，0.68 mmol)、Boc 2O (447.11 mg，2.05 mmol)及Pd(OH) 2/C (287.69 mg)於MeOH (10.00 mL)中之混合物在RT下在H 2下攪拌12小時。過濾混合物，用MeOH (2×30 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用30%至33% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，73.27%)。ES/MS m/z520.4 [M+H] +。
製備397 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，異構體1 及 製備398 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1104
3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(390.00 mg)之異構體藉由製備型對掌性層析在以下條件下分離：管柱，CHIRAL ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；用30% iPrOH/己烷(10 mM NH 3MeOH)之梯度溶離；流動速率20 mL/min；254/220 nm；t ( R )異構體1為10.2 min (110 mg，28.21%)，呈黃色固體狀，100% ee；t ( R )異構體2為12.7 min (120 mg，30.77%)，呈黃色固體狀，99.6% ee。ES/MS m/z520.4 [M+H] +。
製備399 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1106
在RT下將含3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(101.18 mg，0.59 mmol)之MeOH (4.00 mL)添加至4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(100.00 mg，0.30 mmol)中。將溶液在40℃下攪拌1小時。在溶液冷卻至RT之後，添加NaBH 3CN (37.14 mg，0.591 mmol)且在RT下攪拌混合物15小時。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物且用H 2O (2×50 mL)洗滌。有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至60% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(130 mg，89.5%)。ES/MS m/z492.2 [M+H] +。
製備400 (3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1108
在-50℃下在N 2下，將6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(241 mg，0.78 mmol)添加至(3S)-3-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.3 mL，0.78 mmol，3.4 M於DCM中)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中。在溶液在-50℃下攪拌1小時之後，添加額外(3S)-3-(三氟甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.3 mL，0.78 mmol，3.4 M於DCM中)且在-50℃下再繼續攪拌一小時。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用H 2O (2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：C18；用35%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(80 mg，20.6%)。ES/MS m/z478.4 [M+H] +。
製備401 4-(4-[3-碘-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1110
將4-(4-[5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.21 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌RT溶液用NIS (300 mg，1.33 mmol)處理且在RT下攪拌8小時。混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，相繼用H 2O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到標題化合物(820 mg，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z539.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-碘-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。化合物亦可用NCS或用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮氯化。反應物可用Na 2SO 3淬滅，且混合物亦可用DCM萃取。溫度在-60℃至RT間變化。 表38
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
402 4-(4-[3-碘-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯   
Figure 02_image1112
 629.2
403 4-(4-[3-碘-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1114
 630.2
404 4-(4-[3-氯-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1116
 538.3
405 4-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1118
 556.2
406 2-[(1R)-1-([7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基)乙基]吡啶
Figure 02_image1120
 400.0
407 4-[4-(5-氯-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1122
 542.1
408 4-[4-(3-碘-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1124
 553.0
409 1 4-[4-(3-碘-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1126
 538.7
500 (2SR,4RS)-2-環丙基-4-[4-(3-碘-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1128
 579.0
1藉由急驟矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化。
製備501 4-[4-(3-環丙基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1130
向4-[4-(3-碘-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.929 mmol)於甲苯:H 2O 10:1 (6.6 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(160 mg，1.86 mmol)、K 3PO 4(986 mg，4.64 mmol)、三環己基膦(57.3 mg，0.204 mmol)及PdOAc 2(22.9 mg，0.102 mmol)，且將混合物在100℃下加熱16小時。在冷卻至RT後，用EtOAc (20 mL)及H 2O (20 mL)稀釋反應物，分離各層且用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。真空濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% ACN/H 2O之梯度溶離來純化，得到標題化合物(79 mg，19%)。ES/MS m/z 452.9 [M+H] +。
製備502 4-(4-[3-氰基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1132
將4-(4-[3-碘-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，粗物質)、DMF (8.00 mL)及CuCN (173.01 mg，1.93 mmol)之溶液在100℃下在N 2下攪拌2小時。將混合物用DCM (100 mL)稀釋，首先用H 2O (20 mL)洗滌，且接下來用鹽水(20 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至70% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到標題化合物(450 mg，46%)。ES/MS m/z438.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。溫度在80℃至100℃間變化。反應物亦可用H 2O或NH 4OH水溶液淬滅，且混合物可用EtOAc或DCM萃取。 表39
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
503 4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1134
 528.4
504 4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1136
 529.3
505 7-氯-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1138
 299.1
506 4-[4-(5-氯-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1140
 441.1
507 4-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1142
 452.0
508 1 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1144
 547.2
509 (2SR,4RS)-4-[4-(3-氰基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]-2-環丙基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1146
 478.2
1藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/DCM溶離來純化。
製備510 6-(1-((1r,3r)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image1148
將(1r,3r)-3-(4-(3-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁-1-醇(1.03 g，3.09 mmol)、三級丁基二甲基氯矽烷(930 mg，6.17 mmol)於DCM (15 mL)及咪唑(420 mg，6.17 mmol)中之溶液在RT下攪拌30分鐘。將反應物直接負載至矽膠管柱上，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離，得到呈固體狀之標題化合物(700 mg，1.56 mmol)。ES/MS m/z 448.2 [M+H] +。
製備511 4-(4-[3-氰基-5-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1150
在RT下在N 2下，將NaOH (50%水溶液) (8.23 g，102.856 mmol)逐滴添加至4-(4-[3-氰基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.00 g，34.29 mmol)及NDM (10.41 g，51.43 mmol)於DMA (200.00 mL)中之攪拌溶液中。在50℃下在N 2下攪拌混合物2小時。混合物用H 2O (1500 mL)及PE (500 mL)稀釋，且用FA酸化至pH 4。沈澱之固體藉由過濾收集，用H 2O (2×50 mL)、PE (2×100 mL)洗滌，且減壓乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 g，89.54%)。ES/MS m/z424.2 [M+H] +。
製備512 4-[4-(4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1152
在RT下在N 2下，向含4-[4-(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.18 mmol)及NaOH水溶液(523.60 mg，6.55 mmol，50%於水中)之DMA (10 mL)中添加十二烷-1-硫醇(883 mg，4.36 mmol)。在50℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，用水(150 mL)及PE (50 mL)稀釋反應物。用FA將混合物之pH酸化至pH 4。在RT下在N 2下攪拌混合物3小時。將所得沈澱物過濾，接著用水(3×10 mL)及PE (3×10 mL)洗滌。真空濃縮固體，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(740 mg，85.12%)。ES/MS m/z399.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[4-(4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。 表40
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
513 1 4-[4-(5-羥基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1154
 413.3
514 2 4-[4-(4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1156
 398.0
515 (3S)-3-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1158
 424.2
516 3 4-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1160
 438.4
517 4 (3R)-3-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1162
 424.2
518 4-[4-(3-氟-4-羥基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1164
 417.2
519 4-[3-[4-(4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]環丁基]哌𠯤-1-甲酸順-三級丁酯
Figure 02_image1166
 454.2
520 5 4-[4-(3-氯-4-羥基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1168
 377.2 或[M+2H-tBu] +
521 6 4-[4-(3-環丙基-4-羥基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1170
 438.8
522 9 4-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(2-羥乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1172
 467.1
523 7 (2SR,4RS)-4-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]-2-環丙基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1174
 464.3
524 3-氯-6-(1-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
Figure 02_image1176
 320.0
525 2-[4-(3-氰基-4-羥基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1178
 407.2 a
526 2-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1180
 464.2
527 (3S)-3-[3-[4-(3-氰基-4-羥基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1182
 464.2
528 8 4-[4-(3-氰基-5-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1184
 438.2
1藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (1:2)溶離來純化。 2藉由急驟矽膠層析，用10%至70% EtOAc/PE溶離來純化。 3藉由急驟逆相層析純化：管柱，C18；用10%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4CO 3)溶離。 4處理：用FA將混合物酸化至pH 6。藉由過濾收集不溶性物質。 5藉由矽膠層析，用0%至10% MeOH/DCM溶離來純化。 6藉由急驟逆相層析純化：管柱，C18；用0%至100% ACN/H 2O溶離。 7藉由逆相層析純化：管柱，C18；用10%至50% ACN/H 2O溶離。 8藉由逆相層析純化：管柱，C18；用30%至70% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離。 a[M+H-C 4H 8] + 9在用FA將pH調整至4後，藉由過濾收集所得不溶性物質。
製備529 4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1186
在0℃下，將NaOH (50%水溶液) (36.57 g，457.14 mmol)逐滴添加至4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.00 g，91.43 mmol)及NDM (55.51 g，274.28 mmol)於DMA (400 mL)中之攪拌混合物中。在50℃下攪拌混合物8小時。混合物用H 2O (400 mL)稀釋，用FA酸化至pH 6，過濾，且濾餅用H 2O洗滌，且真空乾燥。固體用己烷(200 mL)及Et 2O (200 mL)之混合物濕磨，過濾，且在60℃下在MeOH (400 mL)中攪拌2小時。過濾混合物，且真空濃縮濾餅，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(32 g，82.6%)。ES/MS m/z424.3 [M+H] +。
製備530 4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1188
在N 2下，將NaOH (50%水溶液) (10.44 g，130.58 mmol)添加至4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(19.00 g，43.53 mmol)及NDM (26.43 g，130.58 mmol)於DMA (150 mL)中之攪拌混合物中，且在60℃下在N 2下攪拌混合物3小時。混合物用H 2O (1 L)稀釋，用FA酸化至pH約4，且用EtOAc (3×1 L)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3×800 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物用MTBE:DCM:MeOH (1000 mL:100 mL:10 mL)結晶。沈澱之固體藉由過濾收集且用己烷(3×50 mL)洗滌，得到呈灰色固體狀之標題化合物(15.03 g，81.7%)。ES/MS m/z421.30 [M-H] -。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。可省略萃取/洗滌/乾燥/結晶步驟。固體亦可用H 2O、己烷及PE洗滌。溶劑亦可為1,4-二㗁烷。溫度在50℃至60℃間變化。 表41
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
531 (3R)-3-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1190
 409.3
532 (3R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1192
 464.3
533 (3S)-3-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1194
 409.2
製備534 (3S)-3-[3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1196
在RT下在N 2下，向含(S)-3-(3-(4-(3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.64 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基甲磺醯胺(346 mg，0.97 mmol)之DCM (10.00 mL)中添加TEA (196 mg，1.94 mmol)及DMAP (7 mg，0.06 mmol)。將反應物在RT下在N 2下攪拌1小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC 10% MeOH/DCM純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(350 mg，90%)。ES/MS m/z596.2 [M+H] +。
製備535 4-[4-(3-氰基-4-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1198
在0℃下在N 2下，用Tf 2O (371.02 mg，1.32 mmol)處理(2R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(150.00 mg，1.32 mmol)及DIEA (509.87 mg，3.95 mmol)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液，且在RT下在N 2下攪拌混合物1小時。將混合物直接添加至4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.41 mmol)及K 2CO 3(168.46 mg，1.22 mmol)於CAN (8.00 mL)中之攪拌混合物中。在80℃下在N 2下攪拌混合物5小時。將混合物冷卻至RT，反應物用H 2O (50 mL)淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(60 mg，48.89%)。ES/MS m/z504.3 [M-tBu+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[4-(3-氰基-4-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。 表42
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +] +
536 4-[4-(3-氰基-4-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1200
 519.1
製備537 (3S)-3-[3-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1202
在RT下向含(3S)-3-[3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.58 mmol)及(1R)-1-(吡啶-2-基)乙胺(358 mg，2.93 mmol)之甲苯(10 mL)中添加Cs 2CO 3(765 mg，2.35 mmol)、XantPhos (68 mg，0.11 mmol)及Pd 2(dba) 3(53 mg，0.05 mmol)。在100℃下在N 2下攪拌反應物隔夜。在冷卻至RT後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (20:1至10:1)溶離來純化，得到呈綠色固體狀之標題化合物(60 mg，17%)。ES/MS m/z568.4 [M+H] +。
製備538 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1204
在RT N 2下，向含4-(4-{5-羥基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600.0 mg，1.46 mmol)及甲磺酸(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯(382.66 mg，1.75 mmol)之DMF (10.0 mL)中添加Cs 2CO 3(1.42 g，4.37 mmol)。在120℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240 mg，30.8%)。ES/MS m/z536.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間及溫度且視需要調整純化系統來製備。 表43
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +] +
539 1, 2 4-[4-[3-氰基-4-[1-(2-甲氧基羰基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1206
 586.3
540 3 4-[4-[3-氰基-4-[1-[2-(二甲基胺甲醯基)苯基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1208
 599.3
541 3 4-[4-[3-氰基-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1210
 554.4
542 3 4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1212
 514.2 [M+H-tBu] +
543 4 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-3-(2-羥乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1214
 590.1
544 5 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1216
 601.5
545 6 (1s,3r)-3-(4-(4-((S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁-1-醇   
Figure 02_image1218
 573.0
12-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯用作起始物質。 2藉由逆相層析，用0%至100% ACN/H 2O之梯度溶離來純化。 3藉由逆相層析，用10%至100% ACN/H 2O之梯度溶離來純化。 4藉由製備型TLC 2:1 EtOAc:PE純化。 5藉由製備型TLC 10:1 DCM:MeOH純化。 6藉由矽膠層析，用0%至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化。
製備546 4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1220
向4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(45 mg，0.08 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(3.7 mg，0.098 mmol)。將反應物在RT下攪拌30分鐘，接著減壓濃縮。用EtOAc及H 2O處理殘餘物。分離有機層，且用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，0.08 mmol)。粗產物不經進一步純化即用於下一步。ES/MS m/z556.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間及溫度且視需要調整純化系統來製備。 表44
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +] +
547 4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1222
 572.2
製備548 4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1224
在RT下，向4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.35 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr之溶液(3M於Et2O中) (50.2 mg，0.42 mmol)。在RT下攪拌60分鐘後，反應物用飽和NH 4Cl淬滅，用EtOAc (2×)萃取，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，82.7%)。ES/MS, m/z586.4 [M+H] +。
製備549 4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1226
在RT下，向4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.33 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M溶液) (58.2 mg，0.49 mmol)，且將反應物在RT下攪拌30分鐘。接下來，用飽和NH 4Cl淬滅反應物，萃取至EtOAc (2×)中，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，49%)。ES/MS, m/z570.4 [M+H] +。
製備550 4-(4-{4-[2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1228
在0℃下在N 2下，向PPh 3(9.93 g，97.87 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DIAD (7.66 g，37.87 mmol)。在0℃下在N 2下攪拌反應物0.5小時。向混合物中含2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(1.93 g，7.10 mmol)及4-(4-{3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，4.73 mmol)之THF (20 mL)。將所得混合物在RT下攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用80%至100% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.7 g，85.9%)。ES/MS, m/z676.4 [M+H] +。
製備551 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1230
在0℃下在N 2下，向含PPh 3(789.88 mg，3.01 mmol)之THF (15 mL)中逐滴添加DIAD (568.36 mg，2.811 mmol)。在0℃下攪拌反應物0.5小時。向混合物中添加含4-[4-(4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.00 mmol)及2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(408.68 mg，1.51 mmol)之THF (10 mL)。在RT下攪拌2小時後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用70%至80% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(450 mg，68.77%)。ES/MS, m/z652.4 [M+H] +。
製備552 4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1232
在0℃下在N 2下，將DEAD (185.1 mg，1.06 mmol)添加至PPh 3(278.7 mg，1.06 mmol)於THF (5.0 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下在N 2下攪拌混合物30分鐘之後，在RT下在N 2下將4-(4-[3-氰基-5-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.0 mg，0.35 mmol)及(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(60.0 mg，0.425 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液添加至混合物中，且在RT下攪拌隔夜。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，41.3%)。ES/MS m/z547.2 [M+H] +。
製備553 4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1234
在0℃下在N 2下將DIAD (334.25 mg，1.65 mmol)逐滴添加至PPh 3(464.52 mg，1.77 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中，且在0℃下在N 2下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加含1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醇(135.42 mg，0.71 mmol)及4-(4-[3-氰基-5-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250.00 mg，0.59 mmol)之THF (20 mL)。將混合物在RT下攪拌隔夜且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用0至100% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg，42.59%)。ES+H, m/z596.9 [M+H] +。
製備554 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1236
在0℃下在N 2下，將DIAD (171.90 mg，0.85 mmol)逐滴添加至PPh 3(241.55 mg，0.92 mmol)於THF (10.00 mL)中之攪拌混合物中。在0℃下在N 2下攪拌混合物30分鐘，接著將混合物添加至含1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醇(133.39 mg，0.78 mmol)及4-(4-[3-氰基-5-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.00 mg，0.71 mmol)之THF (10 mL)中。經混合物在RT下在N 2下攪拌2小時，且真空濃縮。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：用55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(160 mg，39.17%)。ES/MS, m/z577.3 [M+H] +。
製備555 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1238
在0℃下在N 2下將DIAD (171.90 mg，0.85 mmol)逐滴添加至PPh 3(241.55 mg，0.92 mmol)於THF (10.0 mL)中之攪拌混合物中，且在0℃下在N 2下攪拌混合物30分鐘。將混合物添加至含1-(5-氟吡啶-2-基)丙-1-醇(120.92 mg，0.78 mmol)及三級丁基-4-(4-[3-氰基-5-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(300.00 mg，0.71 mmol)之THF (10 mL)中。在RT下在N 2下攪拌混合物2小時。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：用55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈灰色固體狀之標題化合物(210 mg，52.87%)。ES/MS m/z561.5 [M+H] +。
製備556 4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1240
在0℃下在N 2下將DIAD (143.25 mg，0.71 mmol)逐滴添加至PPh 3(201.29 mg，0.77 mmol)於THF (15.00 mL)中之攪拌混合物中，且在0℃下在N 2下攪拌混合物30分鐘。將混合物添加至含1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醇(111.16 mg，0.65 mmol)及4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250.00 mg，0.59 mmol)之THF (15 mL)中。將混合物在RT下在N 2下攪拌2小時且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：用55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(200 mg，58.75%)。ES/MS m/z577.1 +。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。DIAD、DIEA及DMAP亦可代替DEAD使用。溫度在0℃至80℃間變化。可使用聚合物支撐PPh 3代替PPh 3。 表45
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[[M+H] +
557 1 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1242
 535.3
558 1 4-(4-[3-氰基-4-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1244
 532.3
559 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1246
 546.2
560 1 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡𠯤-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1248
 529.3
561 1 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(2-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1250
 531.3
562 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1252
 542.3
563 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1254
 531.4
564 4-(4-(3-氰基-4-(((7R)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1256
 541.3
565 2 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環己基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1258
 534.5
566 1 4-[4-(3-氰基-4-[[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1260
 542.4
567 4-[4-[3-氰基-4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1262
 627.2
568 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1264
 546.4
569 4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1266
 677.5
570 5 4-[4-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1268
 691.4
571 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1270
 522.4
572 6 4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1272
 544.3
573 1 4-[4-[3-氰基-5-[[(7R)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1274
 541.3
574 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-(4-異喹啉基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1276
 579.3
575 6 4-[4-[3-氰基-4-[1-(7-氟-4-異喹啉基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1278
 596.3
576 7 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(4-異喹啉基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1280
 709.3
577 5 4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1282
 549.3
578 8 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1284
 543.3
579 9 4-[4-[3-氰基-4-[2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1286
 508.7 [M+H-C 4H 9] +
580 7 4-[4-[3-氰基-4-[環丙基-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1288
 572.8
581 7 4-[4-[3-氰基-4-[(1-氟環丙基)-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1290
 590.8
582 10 4-[4-[3-氰基-4-[(5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1292
 641.3
583 15 2-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1294
 716.5
584 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-(2-甲基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1296
 533.2
585 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-(1-異丙基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1298
 533.2
586 4 4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1300
 727.4
587 4 4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1302
 695.4
588 11 2-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1304
 717.4
589 12 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1306
 677.4
590 13 4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氯-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1308
 693.6
591 5 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1310
 727.4
592 14 4-[4-[5-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1312
 691.5
593 8 4-[4-[3-氰基-5-[2-甲氧基-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體1
Figure 02_image1314
 559.3
594 8 4-[4-[3-氰基-5-[3-甲基-1-(2-吡啶基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1316
 571.4
595 16 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1318
 529.2
596 8 4-[4-[3-氰基-5-[2-環丙基-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1320
 569.3
597 17 4-[4-[3-氰基-5-(3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1322
 557.25
598 8 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(3-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1324
 547.1
599 8 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1326
 546.2
600 18 4-[4-[3-氰基-5-[(6,6-二甲基-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1328
 569.3
601 19 4-[4-[3-氰基-5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1330
 565.1
602 8 4-[4-[3-氰基-5-[2-吡啶基-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1332
 623.0
603 20 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1334
 543.3
604 21 4-[4-[3-氰基-5-(1-異噻唑-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1336
 535.1
605 22 4-[4-[3-氰基-5-(1-異噻唑-3-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1338
 535.10
606 20 4-[4-[3-氰基-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1340
 597.3
607 23 4-[4-[3-氰基-5-(1-異噻唑-5-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1342
 535.2
608 24 4-[4-[4-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1344
 582.2
609 4-[4-[3-氰基-4-[1-(2-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1346
 627.2 [M+Na] +
610 9 4-[4-[5-[1-(1,3-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1348
 585.2
611 25 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1350
 543.3
612 8 (3S)-3-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1352
 547.2
613 26 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1354
 561.5
614 27 (3R)-3-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1356
 547.2
615 6 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-嘧啶-4-基乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1358
 530.2
616 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-(2-乙基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1360
 547.3
617 29 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1362
 559.4
618 30 4-[4-[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1364
 ( 35Cl/ 37Cl) 563.3/ 565.3
619 31 4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1366
 587.2
620 32 4-[4-[3-氰基-5-[2,2-二甲基-1-(2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體1
Figure 02_image1368
 571.2
621 8 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1370
 564.3
622 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1372
 579.2
623 9 4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1374
 543.3
624 9 4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1376
 548.3 [M-H] +
625 9 4-[4-[3-氰基-4-[1-[2-N-𠰌啉基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1378
 a
626 9 4-[4-[3-氰基-5-[1-(1-異丙基三唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1380
 561.3
627 9 4-[4-[3-氰基-5-[1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1382
 544.3
628 6 4-[4-[3-氰基-5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1384
 542.2
629 6 4-[4-[5-[(1R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1386
 580.2
630 33 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1388
 561.3
631 34 4-[4-[3-氰基-5-[2,2-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1390
 583.2
632 7 4-[4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(2-甲基噻唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1392
 549.2
663 7 4-[4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1394
 532.2
634 35 4-[4-[3-氰基-5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1396
 533.2
635 35 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1398
 564.2
636 26 4-[4-[3-氰基-5-[(5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1400
 641.5
637 6 4-[4-[4-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1402
 585.2
638 7 4-[4-[5-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1404
 585.2
639 5 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1406
 546.1
640 31 4-[4-[3-氰基-5-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1408
 627.2
641 4 4-[4-[3-氰基-5-[1-(2-異㗁唑-3-基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1410
 595.3
642 36 4-[4-[3-氰基-4-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1412
 505.20 [M+H-C 5H 9O 2] +
643 26 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1414
 547.4
644 37 4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1416
 577.1
645 38 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氯-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1418
 563.3
646 29 4-[4-[5-[1-(5-氯-3-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1420
 563.4
647 35 4-[4-[3-氰基-5-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1422
 606.2
648 35 4-[4-[3-氰基-5-[1-(2-異噻唑-3-基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1424
 611.2
649 9 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1426
 550.2
650 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-(4-甲基異噻唑-5-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1428
 547.3 [M-H] +
651 33 4-[4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1430
 547.2
652 17 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1432
 549.3
653 39 4-[4-[3-氰基-4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1434
 627.2
654 40 4-[4-[5-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-3-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1436
 564.2
655 6 4-[4-[4-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1438
 [Cl 35/Cl 37] 564.2/566.2
656 41 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1440
 543.3
657 41 4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1442
 579.2
658 7 4-[4-[3-氰基-4-[1-(1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1444
 582.3
659 9 4-[4-[3-氰基-4-[1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1446
 544.3
660 6 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1448
 544.3
661 42 4-[4-[3-氰基-5-[1-(3-乙基三唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1450
 547.2
662 43 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1452
 670.3
663 44, 45 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1454
 634.4
664 46 4-[3-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]環丁基]哌𠯤-1-甲酸順-三級丁酯
Figure 02_image1456
 707.1
665 7 4-[4-[3-環丙基-4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1458
 561.8
666 9 4-[4-[4-[2-氰基-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1460
 575.7
667 9 4-[4-[3-氰基-4-[1-[2-(2-甲氧基乙胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1462
 670.3
668 4-[4-[4-[1-[2-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基氮雜環丁烷-1-基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1464
 b
669 47 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-(三氟甲氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1466
 631.1
670 5 4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1468
 621.5
671 9 4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1470
 613.1
672 26 (2SR,4RS)-4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]-2-環丙基-哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1472
 569.2
673 9 4-[4-[4-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1474
 608.8
674 48 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1476
 522.2
1藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (2:1至1:1)之梯度溶離來純化 2急驟層析，用71% PE/EtOAc溶離。 3藉由逆相Combi-flash急驟層析，C18管柱，用80%至100% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 4藉由逆相層析，C18管柱，用70%至80% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 5藉由逆相層析，C18管柱，用50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 6藉由逆相層析，C18管柱，用ACN/H 2O溶離來純化。 7藉由逆相層析，C18管柱，用0%至100% ACN/H 2O溶離來純化。 8藉由製備型TLC，用PE:EtOAc (1:1)之梯度溶離來純化。 9藉由逆相層析，C18管柱，用10%至100% ACN/H 2O溶離來純化。 10藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (8:1)之梯度溶離來純化。 11藉由逆相層析，C18管柱，用45%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 12藉由逆相層析，C18管柱，用56%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 13藉由逆相層析，C18管柱，用70%至75% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離來純化。 14藉由逆相層析，C18管柱，用70%至90% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 15藉由逆相層析，C18管柱，用80%至100% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 16藉由製備型TLC，用EtOAc溶離來純化。 17藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (5:1至2:1)溶離來純化。 18藉由製備型TLC，用PE:EtOAc (2:1)之梯度溶離來純化。 19藉由逆相層析，C18管柱，用0%至100% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 20藉由逆相層析，C18管柱，用60%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 21藉由逆相層析，C18管柱，用30%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離來純化。 22藉由逆相層析，C18管柱，用20%至60% ACN/H 2O (NH 4HCO 3)溶離來純化。 23藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (9:1)之梯度溶離來純化。 24藉由矽膠管柱層析，用10%至50% EtOAc/PE溶離來純化。 25藉由逆相層析，C18管柱，用10%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 26藉由逆相層析，C18管柱，用10%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 27藉由逆相層析，C18管柱，用30%至45% ACN/H 2O (0.1% NH 3H 2O)溶離來純化。 28藉由逆相層析，C18管柱，用0%至100% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 29藉由逆相層析，C18管柱，用10%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 30藉由逆相層析，C18管柱，用40%至80% ACN/H 2O (0.05% NH 4HCO 3)溶離來純化。 31藉由逆相層析，C18管柱，用45%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 32藉由逆相層析，C18管柱，用50%至70% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 33藉由逆相層析，C18管柱，用30%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 34藉由逆相層析，C18管柱，用25%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離來純化。 35藉由逆相層析，C18管柱，用ACN/H 2O (0.1 % FA)溶離來純化。 36藉由矽膠層析，用EtOAc:庚烷溶離來純化。 37藉由逆相Combi-flash急驟層析，C18管柱，用55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 38藉由逆相層析，C18管柱，用40%至50% ACN/H 2O溶離來純化。 39藉由逆相層析，C18管柱，用10%至50% ACN/H 2O溶離來純化。 40藉由逆相層析，C18管柱，用0%至50% ACN/H 2O溶離來純化。 41藉由逆相層析，C18管柱，用10%至100% ACN/H 2O溶離來純化。 42藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (4:1至3:1)之梯度溶離來純化 43藉由逆相層析，C18管柱，用85%至95% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 44藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:1)之梯度溶離來純化。 45藉由逆相層析，C18管柱，用60%至90% ACN/H 2O溶離來純化。 46藉由逆相層析，C18管柱，用85%至95% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 47藉由逆相層析，C18管柱，用50%至55% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 48藉由矽膠管柱層析，用0%至100%丙酮/DCM之梯度溶離來純化。 a 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.49 - 1.54 (m, 9 H), 1.91 - 1.97 (m, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.20 - 2.33 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 4 H), 3.93 - 4.01 (m, 3 H), 4.25 - 4.37 (m, 3 H), 5.78 - 5.88 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H,) 8.13 - 8.18 (m, 2 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.48 - 8.54 (m, 1 H)。 b 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.00 (br s, 6 H) 0.81 (br s, 9 H) 1.39 (br s, 9 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.92 (br d, J=15.53 Hz, 3 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.26 (br s, 3 H) 2.77 - 2.95 (m, 2 H) 3.91 - 4.12 (m, 2 H) 4.15 - 4.33 (m, 4 H) 4.39 - 4.52 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 5.43 - 5.54 (m, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 8.22 - 8.37 (m, 2 H)。
製備675 (3R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1478
將(R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.64 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基甲磺醯胺(346 mg，0.97 mmol)於DCM (10.00 mL)中之攪拌混合物用TEA (196.00 mg，1.94 mmol)及DMAP (7.00 mg，0.06 mmol)處理，且在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC，用DCM:MeOH (10:1)之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(350 mg，90.8%)。ES/MS m/z596.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。DMF亦可用作溶劑且DIEA可用作鹼。溫度在0℃至RT間變化。 表46
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[[M+H] +
676 1 (3S)-3-(4-(3-氰基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1480
 541.3
677 2 (3R)-3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1482
 541.0
678 3 4-[4-[3-氰基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1484
 506.4
1利用逆相Combi-flash急驟層析，用C18管柱；用70-75% ACN/H 2O溶離來純化。 2利用逆相急驟層析，用C18管柱，用60-70% ACN/H2O (1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 3藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (10:1)溶離來純化
製備679 (3R)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1486
在RT下在N 2下，將(3R)-3-[4-[3-氰基-4-(三氟甲磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(102.00 mg，0.19 mmol)及(1R)-1-(吡啶-2-基)乙胺(27.67 mg，0.23 mmol)於甲苯(20.00 mL)中之攪拌混合物用逐份添加之Cs 2CO 3(184.45 mg，0.57 mmol)、Xantphos (65.51 mg，0.11 mmol)及Pd 2(dba) 3(86.40 mg，0.094 mmol)處理。在80℃下在N 2下攪拌混合物4小時。將溶液冷卻至RT，過濾，濾餅用EtOAc (5×50 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18矽膠；H 2O (0.1% NH 4HCO 3)/ACN，用70%至80%之梯度溶離。減壓濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，51.69%)。ES/MS m/z513.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(3R)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。催化劑亦可為Pd(OAc) 2、Pd(dba) 2。溫度在80℃至100℃間變化。 表47
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
680 1 (R)-3-(3-(4-(3-氰基-4-(((R)-1-吡啶-2-基)乙基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1488
    568.4
681 2 (3S)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1490
 513.1
682 3 4-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1492
 527.4
683 4 4-[4-[3-氰基-5-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1494
 527.4
1在混合物冷卻至RT之後，其減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (20:1)之梯度溶離來純化。 2在純化之前，混合物用H 2O (30 mL)稀釋，用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。 3藉由矽膠管柱層析，用DCM:MeOH (20:1)溶離來純化。 4藉由製備型TLC PE:EtOAc (1:1)純化。
製備684 7-((1s,3s)-3-(4-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1496
將(1S,3r)-3-(4-(4-((S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁-1-醇(190 mg，0.33 mmol)及DIPEA (214 mg，1.66 mmol)於DCM (4.0 ml)中之溶液冷卻至-78℃，用(CF 3SO 2) 2O (1.40 g，0.50 mmol)處理。在-78℃下攪拌反應物15分鐘。因此用DIPEA (214 mg，1.66 mmol)及9-boc-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(151 mg，0.66 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液處理反應物。將混合物加熱至40℃持續16小時。接著，將反應物冷卻至RT且攪拌2天。反應物用H 2O稀釋，接著用4:1 DCM:IPA萃取。分離各層，且有機層用H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/DCM溶離來純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物(100 mg，38.5%)。ES/MS m/z783.4 [M+H] +。
製備685 4-[4-[3-氰基-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1498
在RT下在N 2下，向含4-(4-[3-氰基-5-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600.00 mg，1.42 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酯(0.927 g，2.83 mmol)之ACN (5.00 mL)中添加K 2CO 3(587.45 mg，4.25 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物3小時。在冷卻至RT後，用EtOAc (3×5 mL)萃取水層。真空濃縮合併之有機層。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至60% ACN/水(0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離：UV 254 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，52.88%)。ES/MS m/z601.3 [M+H] +。
製備686 4-(4-[3-氰基-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1500
在RT下在N 2下，將三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙酯(204.12 mg，0.65 mmol)及K 2CO 3(267.64 mg，1.94 mmol)於ACN (5.00 mL)中之攪拌溶液用4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.00 mg，0.71 mmol)處理，且在80℃下在N 2下攪拌混合物3小時。過濾溶液，用DCM (2×10 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；ACN/H 2O，用60%至65%之梯度溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，84.22%)。ES/MS m/z589.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。濾餅亦可用EtOAc洗滌。 表48
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
687 1 4-(4-[3-氰基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1502
 583.4
688 4-(4-(3-氰基-4-((6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1504
 577.3
689 2 4-[4-[3-氰基-5-[(6,6-二氟-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1506
 577.1
1在攪拌之後，溶液冷卻至RT，用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。 2藉由逆相層析純化：管柱，C18；用55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離。
製備690 4-[4-[4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1508
將4-(4-[4-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，0.94 mmol)、Zn(CN) 2(334mg，2.84 mmol)、Zn (62 mg，0.95 mmol)、X-Phos (226 mg，0.47 mmol)及Pd 2(dba) 3(434 mg，0.47 mmol)於DMA (100 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌隔夜。在冷卻至RT後，用EtOAc (500 mL)萃取反應物。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析，用10%至100% EtOAc/PE溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(390 mg，78%)。ES/MS m/z 527.3 [M+H] +。
製備691 4-[4-[3-氰基-4-((1S)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1510
將4-(4-[3-氰基-4-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，590 µmol)、(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-醇(208 mg，1.18 mmol)、PPh 3(310 mg，1.18 mmol)、DCM (4 ml)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-三級丁酯(299 mg，1.30 mmol)依序添加到一起，且在50℃下攪拌混合物2小時。將混合物濃縮且用NMP稀釋。殘餘物使用製備型HPLC，用ACN:H 2O (10%至90%，0.5% HCl)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(94 mg，0.14 mmol，23%)。ES/MS m/z582.4 [M+H] +。
製備692 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲醯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1512
向在密封小瓶中在N 2下之ZnCl 2(56.1 mg，0.41 mmol)及NaH (32.9 mg，60 wt%，0.82 mmol)中添加含(R)-4-(4-(3-氰基-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.27 mmol)之THF (3 mL)，且在40℃下攪拌反應混合物1.5小時。此時，添加額外ZnCl 2(56.1 mg，0.41 mmol)及NaH (32.9 mg，60 wt%，0.82 mmol)且在40℃下繼續攪拌1.5小時。將反應物冷卻至0℃，添加二氧化矽(1.0 g)，用己烷(5 mL)稀釋在RT下攪拌1小時。將懸浮液過濾，用EtOAc洗滌，接著用20% MeOH/DCM洗滌且真空濃縮。將殘餘物藉由逆相C18層析，用10%至100% ACN/H 2O之線性梯度溶離來純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg，20%)。ES/MS 550.8 m/z[M+H] +。
製備693 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1514
在RT下，將NaBH 4(2.8 mg，0.07 Mmol)添加至(R)-4-(4-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-3-甲醯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.04 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中。在攪拌10分鐘之後，真空濃縮反應物。將殘餘物懸浮於EtOAC及H 2O中，分離各層，且用EtOAC (2×)萃取水層。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物不經另外純化即用於後續步驟。ES/MS 553.8 m/z[M+H] +。
製備694 3-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1516
在RT下在N 2下，向含3-[5-甲基-4-[5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]三唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.421 mmol)之DMF (2.00 mL)中添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(41.43 mg，0.21 mmol)。將反應物在RT下攪拌2小時，用H 2O (10 mL)淬滅且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，65.27%)。ES/MS, m/z510.0 [M+H] +。
製備695 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1518
將4-(4-{4-[(1R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(770 mg，1.22 mmol)及NCS (146 mg，1.09 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌3小時。反應物用H 2O (30 mL)稀釋，用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用50% PE/EA溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(700 mg，86.22%)。%). ES/MS, m/z 668.4 [M+H] +。
製備696 4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1520
將4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.53 mmol)及1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.272 g，1.38 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。反應物用H 2O (20 mL)淬滅，接著用DCM (2×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用PE/EtOAc (2:1-1:1)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合(460 mg，43.69%)。ES/MS m/z686.3 [M+H] +。
製備697 4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1522
在RT下在N 2下，向含4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(330 mg，0.51 mmol)之DCM (5 mL)中添加NCS (64.22 mg，0.481 mmol)。真空濃縮反應物，且殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用65%至75% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(185 mg，53.25%)。ES/MS m/z686.0 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。 表49
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[[M+H] +
698 1 4-[3-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]環丁基]哌𠯤-1-甲酸順-三級丁酯
Figure 02_image1524
 741.3
699 2 4-[4-[3-氯-4-[2-氰基-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1526
 [Cl 35/Cl 37] 553.8/555.7 (M-tBu)
700 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1528
 648.4
701 2 4-[4-[3-溴-4-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1530
 ( 79Br/ 81Br) 685.6/687.6
702 3 4-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1532
 556.2
703 3 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-碘-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1534
 648.2
704 4 (3R,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1536
 704.3
705 5 (3S,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1538
 704.2
706 4 (3S,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1540
 704.4
707 5 (3R,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1542
 704.4
708 5 (3S,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1544
 702.4
709 5 (3R,4S)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1546
 702.2
710 6 (3S,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1548
 702.4
711 7 (3R,4R)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1550
 702.4
712 5 (3RS,4RS)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1552
 700.2
713 5 (3RS,4SR)-4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯，異構體2
Figure 02_image1554
 700.2
1藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用70%至80% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離。 2藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用10%至100% ACN/H 2O溶離。 3藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/DCM溶離來純化。 4藉由矽膠層析，用PE:EA (1:2)溶離來純化。 5藉由製備型TLC PE:EA (2:1)純化。 6藉由矽膠層析，用PE:EA (1:1:1:2)溶離來純化。 7藉由製備型TLC PE:EA (1:1)純化。
製備714 4-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1556
將4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-碘-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(74.0 mg，0.11 mmol)及CuCN (11.0 mg，0.13 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。在冷卻至RT後，反應物用NH 4OH水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/DCM溶離來純化，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(57 mg，91%)。ES/MS m/z547.2 [M+H] +。
製備715 4-[4-[3-氰基-4-[1-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1558
在0℃下，將MeMgBr (178 mg，3莫耳，1.50 mmol)於THF中之溶液逐滴添加至4-(4-(3-氰基-4-(1-(2-甲氧基羰基)苯基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(292 mg，0.50 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應物2小時。緩慢添加H 2O (3 mL)，且使混合物升溫至RT。用DCM (20 mL)及H 2O (20 mL)稀釋混合物且分離各層。用DCM (20 mL)萃取水層。真空濃縮合併之有機層。殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% ACN/H 2O之梯度溶離來純化，得到標題化合物(192 mg，65.7%)。ES/MS m/z585.8 [M+H] +。
製備716 2-[1-[6-[1-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲酸
Figure 02_image1560
向含4-(4-(3-氰基-4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(274 mg，468 μmol)之THF (12 mL)中添加LiOH水溶液(112 mg，4.68 mmol)，且攪拌混合物3小時。使用HCl水溶液(0.1 M)將pH調整至5，接著添加EtOAc (10 mL)。分離各層且用EtOAc (3×10 mL)萃取水相。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(260 mg，97.2%)。ES/MS m/z 572.2 [M+H] +。
製備717 4-[4-[4-[1-(2-胺甲醯基苯基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1562
向含2-(1-((6-(1-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基))氧基)乙基)苯甲酸(260 mg，455 μmol)及NH 4Cl (122 mg，2.27 mmol)之DMF (4 mL)中添加含T3P (868 mg，50 Wt%，1.36 mmol)之DMF，接著添加DIEA (588 mg，4.55 mmol)，且將反應物攪拌3小時。用DCM (10 mL)及H 2O (10 mL)稀釋混合物且分離各層。水層用DCM (3×10 mL)萃取且合併之有機物真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% ACN/H 2O溶離來純化，得到標題化合物(80 mg，31%)。ES/MS m/z 571.3 [M+H] +。
製備718 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-異噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1564
將4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，0.93 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2-噻唑(293 mg，1.39 mmol)、CsF (422 mg，2.78 mmol)及Pd(DtBPF)Cl 2(60.39 mg，0.09 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之混合物在60℃下在N 2下攪拌3小時。真空濃縮反應物。混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層且用鹽水(1×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相層析使用以下條件純化：管柱，C18；移動相，用30%至50% ACN/H 2O之線性梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，71.4%)。ES/MS m/z605.5 [M+H] +。
製備719 7-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-三唑-4-基]-3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶.TFA
Figure 02_image1566
在RT下在N 2下，向3-(4-[3-氯-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(140.00 mg，0.28 mmol)於DCM (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.00 mL)。反應物在RT下攪拌1小時，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，粗物質)，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z410.0 [M+H] +。
製備720 4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1568
將含4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.7 g，4.00 mmol)之DCM (50 ml)及含4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(25 mL)之混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物，得到標題化合物(2.3 g，粗物質，HCl鹽)，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z462.2 [M+H] +。
製備721 2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇.HCl
Figure 02_image1570
將4-[4-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(175 mg，0.26 mmol)於DCM (3 mL)中及4 M HCl於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中之溶液在RT下在N 2下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物，得到標題化合物(165 mg)，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z472.2 [M+H] +。
製備722 2-[3-氯-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇.HCl
Figure 02_image1572
向含4-[4-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，0.66 mmol)之DCM (4 mL)中之中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(4 mL)。在RT下攪拌1小時後，真空濃縮反應物，得到標題化合物(300 mg，HCl鹽)，其不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z472.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對2-[3-氯-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表50
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
723 4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-3-羥基-丙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1574
 477.4
724 5-[2-羥基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1576
 513.3
725 5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1578
 481.1
726 7-[1-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1580
 503.3
727 4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1582
 463.1
728 4-[2-羥基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1584
 513.3
729 5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-3-羥基-丙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1586
 477.2
730 6-[1-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1588
 502.3
731 2-[3-氟-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl
Figure 02_image1590
 456.2
732 2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(2-吡啶基)乙醇HCl
Figure 02_image1592
 454.2
733 4-[1-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1594
 568.2
734 2-[3-氯-6-[1-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl，異構體2
Figure 02_image1596
 490.2   
735 2-[3-氯-6-[1-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl，異構體2
Figure 02_image1598
 490.2   
736 2-[3-氯-6-[1-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl，異構體2
Figure 02_image1600
 490.2
737 2-[3-氯-6-[1-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl，異構體2
Figure 02_image1602
 490.1
738 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-3-醇HCl，異構體2
Figure 02_image1604
 488.2
739 (3R,4S)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-3-醇HCl，異構體2
Figure 02_image1606
 488.2
740 (3S,4R)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-3-醇HCl，異構體2
Figure 02_image1608
 488.1
741 (3R,4R)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-3-醇HCl，異構體2
Figure 02_image1610
 488.2
743 2-[3-氯-6-[5-甲基-1-[(3RS,4SR)-3-甲基-4-哌啶基]三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl
Figure 02_image1612
 486.2
744 順-2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(3-哌𠯤-1-基環丁基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl
Figure 02_image1614
 527.2
745 4-[2-羥基-1-(4-異喹啉基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1616
 495.2
製備746 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1618
在RT下在N 2下，向4-[4-[3-氰基-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450.00 mg，0.75 mmol)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(2 mL)。將所得混合物在RT下攪拌1小時，接著真空濃縮，得到標題化合物(300 mg)。標題化合物不經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z501.2 [M+H] +。
製備747 5-甲氧基-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1620
將4-(4-[3-乙炔基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(450.00 mg，1.03 mmol)、DCM (10 mL)及HCl (4 M)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)中之溶液在RT下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，用EtOAc (3 mL)及己烷(20 mL)稀釋，且攪拌5分鐘。藉由過濾收集固體，且濾餅用己烷(2×10 mL)洗滌且凍乾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(110 mg，28.6%)。ES/MS m/z338.0 [M+H] +。
製備748 4-異丙氧基-6-[5-甲基-1-[哌啶-4-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1622
將4-[4-(3-氰基-4-異丙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.16 mmol)在RT下在TFA (1 mL)中攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾，得到標題化合物(54.2 mg，92.12%)，其不經進一步純化即使用。ES/MS m/z365.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-異丙氧基-6-[5-甲基-1-[哌啶-4-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。溫度在RT至50℃間變化。混合物亦可用飽和Na 2CO 3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表51
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
749 1 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3S)-哌啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.FA
Figure 02_image1624
 337.20
750 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-[1-(2-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，TFA
Figure 02_image1626
 505.2
751 5-[1-(1,3-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1628
 485.1
752    6-[1-[1-(6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1630
 418.2
753 7-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1632
 400.0
754 7-[1-(氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1634
 443.2
755 5-[[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]胺基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1636
 446.2
756 5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.2 TFA
Figure 02_image1638
 433.2
1在以下條件下逆相Combi-flash急驟層析：C18；用50-70% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離。
製備757 6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.FA
Figure 02_image1640
將3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(480 mg，1.18 mmol)及TFA (20 mL)於DCM (20 mL)中之溶液在RT下在N 2下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。殘餘物之pH用飽和NaHCO 3水溶液調整至pH 8，且用DCM:iPrOH (3:1) (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用0%至30% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(210 mg，57%)。ES/MS m/z309.05 [M+H] +。
製備758 5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1642
將4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.128 mmol)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液用含4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(1.0 mL)處理，且在RT下在N 2下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮且用EtOAc (3×20 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物(95 mg，粗物質)。ES/MS m/z447.2 [M+H] +。
製備759 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1644
將4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(354 mg，0.67 mmol)及TFA (1 mL)之溶液在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由用MTBE (5 mL)濕磨來純化。沈澱之固體藉由過濾收集且用MTBE (2×2 mL)洗滌，得到呈棕色固體狀之標題化合物(456 mg)，其不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z429.3 [M+H] +。
製備760 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1646
將4-[4-[3-氰基-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.251 mmol)、TFA (5 mL)及DCM (10 mL)之溶液在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。ES+H, m/z497.3 [M+H] +。
製備761 5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1648
將4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.26 mmol)於TFA (2.00 mL)及DCM (4.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，得到標題化合物，其不經進一步純化即直接使用(140 mg)。ES/MS m/z477.2 [M+H] +。
製備762 5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1650
將含(200.00 mg，0.36 mmol) 4-[4-[3-氰基-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之4 M HCl(氣體)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)及DCM (3.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(200 mg)，其不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z461.3 [M+H] +。
製備763 4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1652
將含4-[4-[3-氰基-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(180.00 mg，0.31 mmol)之4 M HCl(氣體)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)及DCM (4.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(160 mg)，其不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z477.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。TFA及三氟乙醛可替代HCl。沈澱之固體亦可用Et 2O及DCM濕磨。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表52
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
764 6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1654
 400.1
765 6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1656
 295.2
766 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡𠯤-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1658
 429.2
767 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1660
 442.4
768 4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1662
 406.3
769 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-((3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1664
 337.2
770 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3S,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1666
 337.1
771 6-[1-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1668
 351.2
772 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1670
 489.1
773 6-[5-甲基-1-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1672
 413.1
774 4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1674
 527.2
775 5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1676
 463.1
776 5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1678
 446.4
777 3-氯-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶.TFA
Figure 02_image1680
 456.1
778    7-[1-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1682
 487.2
779 4-[2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二HCl
Figure 02_image1684
 464.8
780 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2 TFA
Figure 02_image1686
 442.9
781 4-[環丙基-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1688
 a
782 4-[(1-氟環丙基)-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1690
 492.8
783 4-[(5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1692
 541.1
784 5-[2-環丙基-1-(2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1694
 469.2
785 5-[(1R)-1-(3-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1696
 447.2
786 5-[(6,6-二甲基-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1698
 469.2
787 5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1700
 464.8 [M] +
788 6-[1-(3,3-二氟-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1702
 373.3
789 5-(1-異噻唑-3-基乙氧基)-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1704
 435.10
790 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1706
 497.1
791 2-[(1R)-1-[6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲腈HCl
Figure 02_image1708
 427.2
792 7-[1-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1710
 469.3
793 6-[1-(3,3-二氟-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1712
 373.3
794 5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-[(3S)-3-哌啶基]三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1714
 447.1
795 5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-[(3R)-3-哌啶基]三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1716
 447.2
796 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-5-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1718
 427.1
797 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[(1R)-1-嘧啶-4-基乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1720
 430.2
798 5-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1722
 a
799 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1724
 487.2
800 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1726
 450.1
801 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-[2-N-𠰌啉基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2 HCl
Figure 02_image1728
 582.3
802 5-[1-(1-異丙基三唑-4-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1730
 461.2
803 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈2 HCl
Figure 02_image1732
 444.2
804 5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1734
 442.2
805 5-[(1R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1736
 479.2 [M] +
806 5-[(1R)-1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1738
 461.1
807 5-[2,2-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈二HCl
Figure 02_image1740
 483.2
808 5-[(5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1742
 541.2
809 5-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1744
 527.1
810 5-[1-(5-氟-3-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1746
 447.3
811 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1748
 450.1
812 4-[1-(4-甲基異噻唑-5-基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1750
 449.20
813 4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1752
 447.2
814 4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1754
 527.2
815 5-[(6,6-二氟-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1756
 477.1
816 5-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1758
 464.1
817 4-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1760
 464.1
818 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1762
 443.2
819 5-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1764
 479.1
820 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.2 HCl
Figure 02_image1766
 444.2
821 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1768
 449.2
822 2-[3-氟-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl
Figure 02_image1770
 456.2
823 2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl
Figure 02_image1772
 472.2
824 1-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)丙-2-醇HCl
Figure 02_image1774
 486.2
825 1-[3-氟-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)丙-2-醇HCl
Figure 02_image1776
 470.2
826 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[(1R)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1778
 501.2
827 2-[3-氟-6-[5-甲基-1-(4-甲基-4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl，異構體2
Figure 02_image1780
 470.2
828 3-環丙基-4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶HCl
Figure 02_image1782
 461.9
829 4-[1-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1784
 485.9
830 3-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-3-(5-氟-2-吡啶基)-2,2-二甲基-丙腈2HCl
Figure 02_image1786
 481.7 [M-2H-CN] +
831 4-[1-[2-(2-甲氧基乙胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2HCl
Figure 02_image1788
 570.2
821 5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[3-(2-羥乙基)-5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1790
 490.3
a 物質不經進一步純化即用於下一步驟。
製備833 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1792
將(3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，0.42 mmol)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在RT下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，得到呈深綠色油狀之標題化合物(260 mg)。粗產物(60 mg)之pH用NaHCO 3調整且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，Xbridge Shield RP18 OBD，19*150 mm，5 µm，用20%至35% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)之梯度溶離，流動速率：25 mL/min；254 nm；t ( R )5.57 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，12.7%)。ES/MS m/z378.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(S)-4-甲氧基6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。粗產物亦可溶解於MeOH中且Na 2CO 3亦可用作替代鹼。含2,6-二甲基吡啶之DCM亦可用作鹼及溶劑組合。含HCl之1,4-二㗁烷亦可代替TFA使用。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表53
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
834 1 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[1-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1794
 392.05
835 2 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[1-[(3R)-3-哌啶基]吡啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1796
 392.20
836 3 4-[1-(2-乙基三唑-4-基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1798
 447.2
837 3 4-[(1-氟環丙基)-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1800
 492.8
838 4 5-[1-(5-氯-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1802
 479.1
839 5,6,7 4-甲氧基-6-(4-甲基-5-哌𠯤-1-基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1804
 339.2
840 8 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(2-甲基噻唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1806
 449.2
841 8 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1808
 432.2
842 9 5-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1810
 485.1
843 9 4-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1812
 485.2
844 10 5-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1814
 446.2
845 11 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1816
 444.2
846 12 3-氯-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶
Figure 02_image1818
 439.2
1在以下條件下製備型HPLC：管柱，Xbridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 µm，用38-50% MeOH/H 2O (0.05% NH 3H 2O)溶離。 2在以下條件下逆相Combi-flash急驟層析：管柱，C18，用30-60% ACN/H 2O (0.1% NH 3H 2O)之梯度溶離。 3逆相層析，用0-100% ACN/H 2O之梯度溶離。 4藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18；用50%至55% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)，50%至55%梯度溶離。 5反應物用3:1 CHCl 3: iPrOH稀釋且真空濃縮。將殘餘物溶解於4:1 DCM: iPrOH中，用NaHCO 3洗滌，用H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。 6逆相C18層析，用10%至95% ACN/H 2O溶離。 7逆相C18層析，用10%至100% ACN/H 2O溶離。 8移除揮發物，且經由碳酸酯濾筒過濾殘餘物。 9藉由添加NaHCO 3水溶液淬滅反應物，且用DCM萃取混合物。 10藉由逆相層析純化：管柱，C18；用50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離。 11藉由逆相層析純化：管柱，C18；用0%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離。 12真空濃縮反應物。將殘餘物溶解3:1 CHCl 3:IPA中，用NaHCO 3水溶液、H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。
製備847 5-甲氧基-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1820
將4-(4-[3-乙炔基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(450.00 mg，1.03 mmol)、DCM (10 mL)、HCl (4 M)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)中之溶液在RT下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，用EtOAc (3 mL)及己烷(20 mL)稀釋，且攪拌5分鐘。藉由過濾收集固體，且濾餅用己烷(2×10 mL)洗滌且凍乾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(110 mg，28.6%)。ES/MS m/z338.0 [M+H] +。
製備848 6-[1-[1-(氮雜環丁烷-3-基哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1822
將TFA(2 mL)逐滴添加至3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.20 mmol)於DCM (2.00 mL)中之攪拌溶液中，且在RT下攪拌溶液1小時。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(120 mg，粗物質)。產物不經進一步純化即直接使用。ES/MS m/z392.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對6-[1-[1-(氮雜環丁烷-3-基哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。含2,6-二甲基吡啶之DCM亦可用作溶劑。含HCl之1,4-二㗁烷或TMSOTf亦可代替TFA使用。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表54
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
849 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1824
 378.2
850 1 6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1826
 310.2
851 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1828
 338.1
852 2 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1830
 377.3
853 6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-基]-4-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1832
 338.2
854 3 6-(1-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1834
 363.2
855 4 6-(1-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1836
 363.15
856 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(1-((3S)-吡咯啶-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1838
 406.1
857 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1840
 428.3
858 6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1842
 400.2
859 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3R)-吡咯啶-3-基]哌啶-4-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1844
 406.1
860 6-[1-[(4S)-氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1846
 351.3
861 5 6-[1-[(4R)-氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1848
 351.2
862 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA   
Figure 02_image1850
 428.2
863 6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基)-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1852
 469.3
864 6-(5-甲基-1-[1-[(3R)-吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基)-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1854
 469.2
865 6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1856
 309.3
866 6 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1858
 435.4
867 4-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1860
 432.2
868 4 4-[(1R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1862
 446.3
869 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(2-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1864
 431.2
870 7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1866
 428.3
871 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1868
 392.1
872 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1870
 337.2
873 4-甲氧基-6-[1-[1-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基吡唑-4-基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1872
 406.1
874 4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3R,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA   
Figure 02_image1874
 392.2
875 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1876
 337.10
876 4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1878
 392.1
877 4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1880
 391.3
878 7 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-苯基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1882
 428.1
879 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl   
Figure 02_image1884
 419.4
880 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1886
 419.2
881 7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1888
 429.2
882 4-[[(7R)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1890
 441.3
883 4-[(1R)-1-環己基乙氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1892
 434.4
884 6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1894
 413.2
885 6-(5-甲基-1-(1-((3R)-吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1896
 468.4
886 2-[(1R)-1-([3-氯-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基)乙基]吡啶.TFA   
Figure 02_image1898
 438.2
887 8 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1900
 442.3
888 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1902
 483.4
889 9 6-(1-[1-[3,3-二氟哌啶-4-基]氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA，異構體1
Figure 02_image1904
 428.0
890 9 6-(1-[1-[3,3-二氟哌啶-4-基]氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA，異構體2
Figure 02_image1906
 428.1
891 4-((6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)氧基)-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1908
 477.2
892 7-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA   
Figure 02_image1910
 401.2
893 4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1912
 405.3
894 10 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1914
 323.95
895 4-((1S)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基)-6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1916
 482.4
896 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1918
 427.2
897 5-[2,2-二甲基-1-(2-吡啶基)丙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl，異構體1
Figure 02_image1920
 471.1
898 5-[[(7R)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1922
 441.3
899 4-[1-(4-異喹啉基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1924
 479.2
900 4-[1-(7-氟-4-異喹啉基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1926
 497.2
901 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1928
 444.2
902 2-[1-[3-氰基-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲醯胺TFA
Figure 02_image1930
 471.2
903 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[2-吡啶基-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1932
 523.2
904 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1934
 443.1
905 6-[5-甲基-1-[1-[(3S)-吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1936
 468.1
906 4-[1-(1-異丙基三唑-4-基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二HCl
Figure 02_image1938
 461.2
907 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1940
 505.2
908 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1942
 506.2
909 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image1944
 449.3
910 5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲基-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶TFA
Figure 02_image1946
 436.2
911 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-(1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA
Figure 02_image1948
 482.2
912 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶TFA
Figure 02_image1950
 379.9
913 4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]異噻唑HCl
Figure 02_image1952
 505.3
914 [4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]甲醇HCl
Figure 02_image1954
 434.90 [M+H-H2O] +
915 5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-(三氟甲氧基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1956
 531.2
916 5-[1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1958
 521.2
917 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1960
 513.2
918 7-[1-[(2SR,4RS)-2-環丙基-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1962
 469.2
919 (2R)-3-[3-溴-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-3-(5-氟-2-吡啶基)丙烷-1,2-二醇HCl
Figure 02_image1964
 ( 79Br/ 81Br) 545.7/ 547.7
920 7-[5-甲基-1-(2-甲基-2-哌𠯤-1-基-丙基)三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image1966
   		486.3
921 11 2-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)環丁基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，2 HCl，異構體2
Figure 02_image1968
 569.2
922 12 6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-(2-甲基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1970
 433.2
1粗產物自EtOAc:PE (40:40 mL)再結晶。 2藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用20-30% ACN/H 2O (0.1% HCl)之梯度溶離。 3粗產物自EtOAc再結晶。 4過濾混合物，且用EtOAc洗滌濾餅。 5粗產物用DCM濕磨。 6粗產物經濃縮且自EtOAc:MTBE再結晶。 7藉由在RT下添加飽和NH 4Cl (10.0 mL)淬滅反應物，且混合物用CHCl 3及iPrOH (3:1，3×30 mL)萃取。 8粗產物於MTBE:EtOAc (5:1)中濕磨且藉由過濾收集。 9混合物用Et 2O洗滌。 10粗產物自MeOH/EtOAc再結晶。 11反應物用MTBE稀釋且過濾，收集淡黃色固體作為標題化合物。 12逆相層析，用0-100% ACN/H 2O之梯度溶離。
製備923 5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1972
在RT下在N 2氛圍下，向4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.20 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加2,6-二甲基吡啶(216 mg，2.0 mmol，10.00)及TMSOTf (224 mg，1.0 mmol)。將反應物攪拌1小時，接著真空濃縮，得到呈黃色液體狀之標題化合物(400 mg)。ES/MS m/z446.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成來製備。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單價、二價三氟甲磺酸鹽形式。物質如所分離即用於下一步驟。 表55
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
924 5-[1-(3-乙基三唑-4-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1974
 447.2
925 5-[1-(2-異噻唑-3-基苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1976
 511.2
926 1 5-[1-(5-氯-3-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1978
 463.1
927 5-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1980
 464.1
928 5-[1-(2-異㗁唑-3-基苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1982
 495.2
929 5-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1984
 459.2
930 5-[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1986
 464.3
931 5-(1-異噻唑-4-基乙氧基)-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1988
 435.1
932 5-(1-異噻唑-5-基乙氧基)-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1990
 435.2
933 7-[1-(氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image1992
 461.2
1TEA/DCM用作溶劑。藉由添加MeOH (5 mL)淬滅反應物。
製備934 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯啶-3-基]三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image1994
將(3R)-3-(4-(3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸酯(480 mg，1.13 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌RT混合物用含4 M HCl之1,4-二㗁烷溶液(5 mL)處理，且在RT下攪拌2小時，得到白色沈澱固體。沈澱之固體藉由過濾收集且用EtOAc (3×20 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，84.1%)。ES/MS m/z324.1 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯啶-3-基]三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl所描述，使用適當試劑、調整反應時間以確定反應完成且視需要調整純化系統來製備。殘餘物亦可減壓濃縮且粗產物用DCM洗滌。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表56
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
935 1 6-(1-[1-[2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image1996
 420.30
936 2 6-(1-[1-[2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基]哌啶-4-基]-5-甲基吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image1998
 420.35
937 1 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-哌啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.FA
Figure 02_image2000
 337.2
938 3 4-異丙氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image2002
 366.2
939 4-甲氧基-6-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image2004
 323.1
940 4-甲氧基-6-[3-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image2006
 337.2
941 6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl
Figure 02_image2008
 431.2
942 4 7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[3-甲基-1-(2-吡啶基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image2010
 471.2
943 5 5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-甲腈
Figure 02_image2012
 447.2
1在以下條件下逆相Combi-flash急驟層析：管柱，Xbridge Shield RP18 OBD，19*150 mm，5 µm，5-25% ACN/H 2O (10 mmol/L，NH 4HCO 3)。 2在以下條件下製備型HPLC：管柱，Xbridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 µm，2-14% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)。 3在以下條件下逆相Combi-flash急驟層析：管柱，C18，20-30% ACN/H 2O (0.1% HCl)。 4殘餘物於MTBE中濕磨，過濾，且乾燥濾餅。 5使殘餘物溶於3:1 CHCl 3:IPA中，用NaHCO 3溶液、H 2O及鹽水洗滌。經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。
製備944 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2014
將(3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(950.00 mg，2.25 mmol)於TFA (5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在RT下攪拌1小時且減壓濃縮。殘餘物直接藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18凝膠，用25%至30% ACN/H 2O (0.1% TFA)之梯度溶離。將經純化殘餘物真空濃縮，用飽和Na 2CO 3(水溶液)將pH調整至10且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(490 mg，67.6%)。產物(50 mg)藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下再純化：管柱，C18凝膠；用60%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離。真空濃縮溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.2 mg，72.4%)。ES/MS m/z323.05 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，調整反應時間以確定反應完成來製備。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表57
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
945 4-甲氧基-6-[5-甲基-1-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2016
 323.2
946 5-[2-甲氧基-1-(2-吡啶基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA，異構體1
Figure 02_image2018
 458.9
947 5-(3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶-4-基氧基)-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image2020
 457.2
製備948 3-[4-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2,2-二甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2022
在RT下在N 2下，向含6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA (250 mg，0.59 mmol)及2,2-二甲基-3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(234 mg，1.17mmol)之MeOH (5.0 mL)中添加AcOH (71 mg，1.17 mmol)。反應混合物在50℃下攪拌1小時，接著添加NaBH 3CN (111 mg，1.76 mmol)且在50℃下攪拌隔夜。過濾懸浮液，用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅，合併有機層且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC PE:EtOAc (1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，26%)。ES/MS m/z 610.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對3-[4-[4-[3-氰基-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2,2-二甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯所描述，調整反應時間以確定反應完成來製備。 表58
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
949 1 2-[3-[4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2024
 595.1
950 2 2-[3-[4-(3-氰基-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2026
 504.2
1藉由製備型TLC，PE/EtOAc (1:1)純化 2藉由矽膠管柱層析，用PE:EtOAc (1:1)溶離來純化。
製備951 6-[1-[1-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image2028
在RT下在N 2下，向含3-[4-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.15 mmol)之DCM (3.0 mL)中添加TFA (1.0 mL)。將反應物在RT下攪拌1小時，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg)。ES/MS m/z 510.3 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對6-[1-[1-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA所描述，調整反應時間以確定反應完成來製備。含HCl之1,4-二㗁烷可代替TFA使用。對於其中分離胺鹽之化合物，單鹽、二鹽或三價鹽之形成係視用於形成鹽之胺及酸之pKa而定。未鑑別出各實例之準確單、二或三價鹽形式。 表59
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
952 7-[1-[1-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl
Figure 02_image2030
 495.1
953 6-[1-[1-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈TFA
Figure 02_image2032
 404.2
製備954 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2034
將4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(2.3 g，HCl鹽)、DIEA (6.44 g，49.84 mmol)及BrCN (0.63 g，5.98 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。反應物用H 2O (400 mL)淬滅，接著用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用40%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.46 g，60.2%)。ES/MS m/z487.3 [M+H] +。
製備955 4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2036
在RT下在N 2下，向2-[3-氯-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇.HCl (165 mg，粗物質)及DIEA (452 mg，3.50 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加BrCN (44 mg，0.42 mmol)。在RT下攪拌1小時後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:5純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(110 mg，63.31%)。ES/MS m/z497.2 [M+H] +。
製備956 4-[4-[3-氯-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2038
將2-[3-氯-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基-2-(5-氟-2-吡啶基)乙醇HCl (300 mg，0.64 mmol)、DIEA (0.82 g，6.36 mmol)及BrCN (74 mg，0.70 mmol)於DCM (12.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。真空濃縮反應物。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3之梯度溶離；UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg，37.99%)。ES/MS m/z497.2 [M+H]+。
製備957 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2040
在RT下在N 2下，向含7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈HCl (300.00 mg，0.60 mmol)之DCM (5.00 mL)中逐份添加DIEA (0.774 g，5.99 mmol)及BrCN (76.19 mg，0.72 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相；用50%至60% ACN/水(0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離；UV 254 nm，得到呈灰色固體狀之標題化合物(200 mg，63.49%)。ES/MS m/z526.2 [M+H] +。
製備958 4-(4-[3-氰基-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2042
在RT下在N 2下將6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl (250.00 mg，粗物質)及DIEA (661.41 mg，5.12 mmol)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液用BrCN (65.05 mg，0.61 mmol)逐份處理，且將混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。溶液用DCM (80 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(2×20 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，且H 2O相藉由次氯酸鈉溶液(100 mL)淬滅。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用50%至55% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，38.05%)。ES/MS m/z514.3 [M+H] +。
製備959 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡啶-1-基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2044
在RT下在N 2下將6-[1-[1-(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA (250.0 mg，0.62 mmol)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液用DIEA (796.8 mg，6.17 mmol)及BrCN (58.8 mg，0.56 mmol)處理，且將混合物在RT下在N 2下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用40%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，37.4%)。ES/MS m/z431.2 [M+H] +。
製備960 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2046
在RT下在N 2下，將7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA (140.00 mg，0.28 mmol)於DCM (15.00 mL)中之混合物用DIEA (364.43 mg，2.82 mmol)及BrCN (35.84 mg，0.34 mmol)處理。將混合物在RT下在N 2下攪拌2小時，且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用0至100% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。ES+H m/z522.2 [M+H] +。
製備961 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2048
將5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA (150.00 mg)、DIEA (542.45 mg，4.20 mmol)及BrCN (48.90 mg，0.462 mmol)於DCM (6.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析，用50%至55% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(110 mg，69.68%)。ES/MS m/z502.2 [M+H] +。
製備962 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2050
將5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]-7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl (200 mg)、DIEA (561 mg，4.34 mmol)及BrCN (55 mg，0.52 mmol)於DCM (6.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析，用45%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg，71.14%)。ES/MS m/z486.4 [M+H] +。
製備963 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2052
將4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈HCl、DIEA (406.84 mg，3.15 mmol)及BrCN (36.68 mg，0.35 mmol)於DCM (4.00 mL)中之混合物在RT下在N 2下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，且接著藉由逆相Combi-flash急驟層析，用50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(140 mg，88.63%)。ES/MS m/z502.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表60
製備編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
964 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2054
 376.0
965 1 6-(1-(1-氰基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-((6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2056
 502.3
966 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2058
 552.2
967 2 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2060
 488.1
968 5 4-(4-溴-5-甲基-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2062
 ( 79Br/ 81Br) 270.0/272.0
1藉由製備型TLC (PE:EtOAc 2:1)純化。 2藉由Xbridge C18管柱，50*250 mm，10 μm；用10%至40% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，B溶離來純化；流動速率：25 mL/min；254/220 nm。 3藉由製備型TLC (PE:EtOAc 1:2)純化。 4藉由製備型TLC (PE:EtOAc 1:1)純化。 5藉由逆相層析，用38%至48% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化，254 nm。
實例1 2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image2064
向含2-[1-[3-氰基-6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲醯胺(63 mg，0.13 mmol)及DIEA (52 mg，0.40 mmol)之DCM (0.9 mL)添加BrCN (14 mg，0.13mmol)於DCM (0.1 mL)中之溶液。將混合物攪拌10分鐘，接著真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析純化，得到標題化合物(33 mg) LCMS m/z: [M+H]: 496.2; Rt = 0.84 min。
以下化合物基本上如針對2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲醯胺所描述，使用適當試劑且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表61
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
2 1 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2066
 469.2
3 2 4-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2068
 489.10
4 3 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2070
 469.20
5 4 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2072
 468.20
6 4 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2074
 504.2
7 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2076
 507.2
8 5 2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
Figure 02_image2078
 524.2
9 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(2-乙基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2080
 472.2
10 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2082
 468.2
11 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2084
 504.2
12 3 5-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2086
 489.2
13 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[2-N-𠰌啉基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2088
 607.20
14 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2090
 475.2
15 4 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(1-異丙基三唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2092
 486.2
16 6 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2094
 469.1
17 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(6-甲基吡𠯤-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2096
 469.20
18 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-羥基-1-(4-異喹啉基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2098
 520.2
19 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(2-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2100
 530.1
20 2 5-[1-(1,3-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2102
 532.2
21 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(7-氟-4-異喹啉基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2104
 522.2
22 5 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2106
 490.8
23 7 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[環丙基-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2108
 497.8
24 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(4-異喹啉基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2110
 504.20
25 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(2-甲基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2112
 458.2
26 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[(1-氟環丙基)-(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2114
 515.8
27 7 4-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2116
 510.2
28 7 5-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2118
 510.1
29 8 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2120
 531.1
30 8 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(2-異噻唑-3-基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2122
 534.2 [M-H] +
31 5 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2124
 467.2
32 5 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2126
 475.1
33 7 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(4-甲基異噻唑-5-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2128
 474.2
34 2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈   
Figure 02_image2130
 510.8
35 4 4-[4-[3-氯-4-[2-氰基-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2132
 535.7
36 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[2-(2-甲氧基乙胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2134
 595.3
37 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2136
 593.3
38 6 4-[4-[3-溴-4-[(2R)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2,3-二羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2138
 ( 79Br/ 81Br) 570.6/ 572.6
1純化：製備型TLC (PE/EtOAc 1:2) 2逆相急驟層析，用0%至100% ACN/H 2O溶離。 3逆相急驟層析，用0%至50% ACN/H 2O溶離。 4逆相C18層析，用10%至100% ACN/H 2O溶離。 5逆相急驟層析，用ACN/H 2O溶離。 6逆相C18層析，用10%至100% ACN/H 2O溶離，接著製備型HPLC系統，用10%至100% ACN/H 2O溶離。 7逆相C18層析，用0%至100% ACN/H 2O溶離。 8逆相C18層析，用ACN/H 2O (0.1% FA)溶離。
實例39 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲腈，異構體1 及 實例40 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2140
4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲腈(100 mg)藉由對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱，CHIRAL ART纖維素-SC，2*25 cm，5 µm；用1:1己烷:DCM及30% iPrOH溶離，254/210 nm；t ( R )異構體1為6.15 min (33.1 mg，32.9%)，呈白色固體狀，100% ee，t ( R )異構體2為9.07 min (35.5 mg，35.2%)，呈白色固體狀，100% ee。ES/MS m/z431.20 [M+H] +。
實例41 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 及 實例42 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2142
7-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.TFA (90.00 mg)藉由對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱，Column CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 µm；用30% MTBE (0.1%二乙胺及EtOH溶離，254/210 nm；20 mL/min；t ( R )異構體1為6 min (35.3 mg，38.83%)，100% ee，t ( R )異構體2為10.4 min (34.6 mg，37.87%)，100% ee，ES/MS m/z522.20 [M+H] +。
實例43 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 及 實例44 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2144
6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈藉由製備型-對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 µm；用50%己烷(10 mM NH 3/MeOH)/ iPrOH溶離，254/270 nm，t ( R )異構體1為11.90 min (319 mg，35.4%)，99% ee，ES/MS m/z 487.2 [M+H] +，t ( R )異構體2為16.12 min (320 mg，35.4%)，96.1% ee，ES/MS m/z487.2 [M+H] +。
實例45 4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1 及 實例46 4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2146
4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈藉由製備型-對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱：ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；用20% 5:1 Hex:DCM (0.5% 2 M NH 3/MeOH)/EtOH溶離，210/244 nm；t ( R )異構體1為6.81 min (32 mg，29.1%)，100% ee，ES/MS m/z 497.2 [M+H] +，t ( R )異構體2為8.00 min (31 mg，28.2%)，96.7% ee，ES/MS m/z497.2 [M+H] +。
實例47 4-[4-[3-氯-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2148
4-[4-[3-氯-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm；用30% EtOH:ACN (2:1)/己烷(10 mM NH 3/MeOH)溶離；246/310 nm；t ( R )異構體1為14.56 min (39.6 mg，12.5%)，呈灰白色固體狀，99.5% ee，t ( R )異構體2為17.6 min (44.6 mg，14.1%)，呈灰白色固體狀，95.12% ee。ES/MS m/z497.2 [M+H] +。
實例48 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2150
7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈在以下條件下分離：管柱：NB Lux i-纖維素-5，2.12*25 cm，5 µm；用30% MTBE (10 mM NH 3/MeOH)/EtOH溶離；254/320 nm；t ( R )異構體1為11.61 min (52.3 mg，26.15%)，100% ee，ES/MS m/z526.2 [M+H] +。
實例49 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 及 實例50 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2152
7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(110.00 mg)藉由製備型-對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；用30% MTBE (10 mM NH 3-MeOH)及EtOH溶離，254/320 nm，t ( R )異構體1為8.65 min (36.6 mg)，100% ee，t ( R )異構體2為11.51 min (30.9 mg)，100% ee，ES/MS m/z502.35 [M+H] +。
實例51 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 及 實例52 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2154
7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(120 mg)藉由製備型-對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱：(R,R)-WHELK-01-Kromasil，5*25 cm，5 μm；用50%己烷(10 mM NH 3-MeOH)及EtOH溶離，254/220 nm，t ( R )異構體1為7.27 min (52.9 mg)，100% ee，t ( R )異構體2為14.52 min (53.1 mg)，100% ee，ES/MS m/z486.20 [M+H] +。
實例53 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 實例54 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2156
6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(160 mg)藉由製備型-對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 µm；用30% MTBE (10 mM NH3-MeOH)及EtOH溶離，250/215 nm，t ( R )異構體1為7.06 min (61.5 mg)，100% ee，t ( R )異構體2為9.34 min (70.6 mg)，100% ee，ES/MS m/z502.20 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡啶-1-基]-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲腈，異構體1及異構體2所描述，且視需要調整純化系統來製備。 表62
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + tR min
55 1 4-(4-[3-氰基-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2158
 513.9 6.36
56 1 4-(4-[3-氰基-4-[2,2,2-三氟-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2160
 513.9 8.04
57 2 4-(4-[3-氰基-4-[(6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-甲腈，異構體1
Figure 02_image2162
 502.0 15.61
58 2 4-(4-[3-氰基-4-[(6,6-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-甲腈，異構體2
Figure 02_image2164
 502.0 19.2
59 3 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2166
 376.0 6.3
60 3 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2168
 376.0 8.6
61 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2170
 552.3 4.47
62 4 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2172
 552.3 7.66
63 5 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2174
 488.2 6.99
64 5 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2176
 488.3 10.75
65 6 2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]苯甲醯胺，異構體1
Figure 02_image2178
 496.4 3.18 5
66 7 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2180
 469.2 1.53
67 7 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2182
 469.2 2.03
68 8 4-[1-(5-氯嗒𠯤-3-基)乙氧基]-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2184
 489.1 1.66
69 9 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2186
 469.2 1.56
70 10 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2188
 468.2 2.42
71 10 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2190
 468.3 3.03
72 11 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2192
 504.3 1.94
73 11 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2194
 504.4 2.47
74 12 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(1-甲基吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2196
 507.4 1.42
75 13 2-[1-[3-氰基-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基乙基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，異構體2
Figure 02_image2198
 524.2 4.23
76 14 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(2-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2200
 530.2 2.22
77 14, 15 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(2-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2202
 530.2 2.85
78 12, 16 5-[1-(1,3-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2204
 510.2 1.94
79 17, 18 4-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2206
 510.9 1.87
80 17, 18 4-[1-(1,2-苯并噻唑-7-基)乙氧基]-6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2208
 510.8 2.85
81 19 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2210
 531.0 1.57
82 20, 21 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2212
 467.2 0.75
83 20, 21 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2214
 467.2 0.84
84 22, 23 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2216
 475.2 2.65
1管柱CHIRAL ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm，用己烷:DCM (5:1) (0.1% DEA)/50% EtOH溶離，流動速率20 mL/min，220/254 nm。 2管柱CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm，用50% EtOH/MTBE:hexanes (1:1，0.1% DEA添加劑)在22 min內溶離，210/250 nm。 3管柱CHIRAL ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm，40% EtOH/己烷(10 mM NH 3-MeOH)，25 mL/min，250/210 nm。 4管柱CHIRAL ART纖維素-SC，2*25 cm，5 µm；用40% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；20 mL/min；250/215 nm。 5管柱CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm，用50% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/210。 6管柱：(S,S) Whelk-01，21×250 mm；用65% CO 2/MeOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率80 mL/min；UV在225 nm下。 7管柱：CHIRALPAK AD-H，21*150 mm；用65% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率80 mL/min；UV在245 nm下。 8管柱：CHIRALPAK AD-H，21*150 mm；用60% CO 2/MeOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率80 mL/min；UV在245 nm下。 9管柱：CHIRALPAK AD-H，21*250 mm；用60% CO 2/MeOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率70 mL/min；UV在225 nm下。 10管柱：CHIRALPAK AD-H，20*150 mM；用70% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率80 mL/min；UV在254 nm下。 11管柱：CHIRALPAK AD-H，21*250 mm；用70% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率70 mL/min；UV在225 nm下。 12管柱：Chiralpak AD-H，21*150 mm；用70% CO 2/iPrOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率80 mL/min；310 nm。 13管柱CHIRALPAK AS-H，21*150 cm，用85% CO 2/EtOH (0.5% DMEA添加劑)溶離，流動速率70 mL/min，242 nm。 14管柱：Lux 5 μm纖維素-4，2.12*250 mm，用60% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離。 15所報告t ( R )使用以下分析條件獲得：SFC，Lux 5 µm纖維素-4，4.6*100 mm，40% EtOH (0.5% DMEA)/CO 2。 16所報告t ( R )使用以下分析條件獲得：SFC，Chiralpak AD-H，4.6×150 mm，30% iPrOH (0.5% DMEA)/CO2，5 mL/min，225 nm。 17管柱：CHIRALPAK AD-H，21*150 mm，用60% CO 2/MeOH溶離；225 nm。 18所報告t ( R )使用以下分析條件獲得：SFC，Chiralpak AD-H，4.6×150 mm，40% MeOH/CO 2，5 mL/min，225 nm。 19管柱CHIRALPAK AS-H，21*150 cm，用75% CO 2/MeOH溶離，流動速率80 mL/min，225 nm。 20管柱：CHIRALPAK AD-H，21*250 mm；用75% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率70 mL/min；UV在255 nm下。 21所報告t ( R )使用以下分析條件獲得：SFC，Chiralpak AD-H，4.6×150 mm，25% EtOH (0.5% DMEA)/CO2，5 mL/min，225 nm。 22管柱：Chiralcel-OD-H，21*250 mm；用60% CO 2/MeOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率80 mL/min；UV在225 nm下。 23所報告t ( R )使用以下分析條件獲得：管柱：Chiralcel-OD-H，4.6*150 mm；用40% MeOH (0.5% DMEA)/CO 2溶離；流動速率5 mL/min；UV在225 nm下。
實例85 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 及 實例86 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2218
在RT下在N 2下，向含6-[5-甲基-1-(4-哌啶基)三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(200.00 mg，0.40 mmol)之DCM (5 mL)中逐份添加DIEA (520.62 mg，4.03 mmol)及BrCN (51.20 mg，0.48 mmol)。將反應物在RT下攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，用50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，80.92%)。ES/MS m/z522.1 [M+H] +。
6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈經受製備型-對掌性-HPLC：管柱，CHIRAL ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 μm；用10% EtOH/Hex:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離，得到6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1，t ( R )為16.5 min (30.5 mg，17.9%)，99.7% ee，ES/MS m/z 522.15 [M+H] +，及6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2，t ( R )異構體2為22.5 min (42.1 mg，24.8%)，98.0% ee，ES/MS m/z522.10 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1及異構體2所描述，且視需要調整純化系統來製備。表63中報告之滯留時間係針對經分離之鏡像異構物。 表63
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + t (R)min
87 1,2 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[(5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2220
 566.4 12.8
88 3,4 6-[1-(7-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2222
 527.2 4.6
89 5,6 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2224
 474.2 14.6
90 5, 6 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2226
 474.2 17.6
91 7,8 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2228
 488.2 5.1
92 7,8 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2230
 488.2 8.9
93 9, 10 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(1-異丙基三唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2232
 486.4 1.2
94 11, 12 6-[1-[1-(1-氰基-2,2-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2234
 535.4 10.1
95 11, 12 6-[1-[1-(1-氰基-2,2-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2236
 535.4 12.8
96 13, 14 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[3,3,3-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2238
 540.3 8.3
97 15, 16 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3-乙基三唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2240
 472.2 13.6
98 17, 18 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-3-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2242
 502.2 12.2
99 11, 19 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2244
 523.3 11.4
100 20, 21 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2-羥基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2246
 538.1 7.0
101 13, 22 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2248
 506.1 7.3
102 13, 22 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2250
 506.1 8.8
103 23, 24 7-[1-(7-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2252
 528.2 8.0   
104 23, 24 7-[1-(7-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2254
 528.3 13.0
105 15, 82 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2256
 487.2 12.7
106 26, 24 5-[1-(5-氯-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2258
 504.3 9.0
107 17, 27 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-羥基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2260
 538.3 10.1
108 28, 29 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-3-羥基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2262
 502.2 10.2
109 28, 29 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-3-羥基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2264
 502.2 12.8
110 32, 33 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[3-甲基-1-(2-吡啶基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2266
 496.2 30.1
111 34, 35 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2-環丙基-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2268
 494.2 9.8
112 34, 35 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2-環丙基-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2270
 494.2 11.8
113 36, 37 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-(3,4-二氫-2H-哌喃並[3,2-b]吡啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2272
 481.2 1.5
114 38, 39 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(6,6-二甲基-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2274
 494.3 10.3
115 38, 39 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(6,6-二甲基-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2276
 494.3 12.1
116 40, 41 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2278
 489.8 18.6
117 40, 41 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2280
 489.8 21.9
118 40, 42 6-[1-(1-氰基-3,3-二氟-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2282
 398.1 4.2
119 40,42 6-[1-(1-氰基-3,3-二氟-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2284
 398.1 7.3
120 43, 44 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2-吡啶基-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2286
 548.2 5.6
121 45, 46 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2288
 468.1 5.5
122 47, 48 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-(1-異噻唑-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2290
 460.2 6.6
123 47, 48 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-(1-異噻唑-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2292
    460.2 8.5
124 49, 50 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-(1-異噻唑-3-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2294
 460.1 12.5
125 49, 50 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-(1-異噻唑-3-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2296
 460.0 18.3
126 17, 51 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2298
 522.2 16.5
127 17, 51 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2300
 522.1 22.5
128 52, 53 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-(1-異噻唑-5-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2302
 460.1 7.1
129 40, 56 6-[1-(1-氰基-3,3-二氟-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2304
 398.1 7.3
130 54, 55 7-[1-(1-氰基氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2306
 486.3 10
131 54, 55 7-[1-(1-氰基氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2308
 486.3 26
132 49, 58 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2310
 484.1 4.7
133 49, 58 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2312
 484.2 7.9
134 59, 60 5-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2314
 ( 35Cl/ 37Cl) 488.4/ 490.4 6.8
135 59, 60 5-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2316
 ( 35Cl/ 37Cl) 488.4/ 490.4 10.1
136 61, 62 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2318
 512.1 16.4
137 61, 62 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2320
 512.1 19.4
138 63, 64 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2,2-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2322
 508.2 18.4
139 63, 64 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2,2-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2324
 508.2 21.6
140 65, 66 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2326
 566.15 15.7
141 78, 67 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2328
 552.10 15.1
142 79, 68 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(2-異㗁唑-3-基苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2330
 520.20 14.6
143 80, 69 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2332
 472.2 6.0
144 17, 70 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2334
 502.20 9.3
145 81, 71 5-[1-(5-氯-3-吡啶基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2336
 488.1 6.5
146 72, 73 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-甲基噻唑-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2338
 474.15 7.7
147 74, 75 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[2-甲氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2340
 552.3 4.5
148 76, 77 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(6,6-二氟-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2342
 502.3 19.5
149 76, 77 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(6,6-二氟-5,7-二氫環戊[b]吡啶-7-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2344
 502.3 26.5
150 15, 84 4-[4-[3-氟-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2346
 481.2 6.35
151 85, 86 4-[4-[3-氯-4-[2-羥基-1-(2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2348
 478.9 6.18
152 45, 87, 97 順-4-[3-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]環丁基]哌𠯤-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2350
 552.2 15.7
153 9, 91 4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2352
 481.2 0.85
154 9, 93 4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2354
 497.4 1.40
155 9, 93 4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2356
 497.4 2.78
156 9, 90 4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2358
 511.2 2.38
157 103 4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2360
 495.2 3.79
158 88, 89 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-(三氟甲氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2362
 556.3 6.51
159 94, 95 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2364
 546.2 8.44
160 9, 96 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[1-[5-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2366
 538.2 9.21
161 99,100 (3RS,4RS)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈，異構體2A
Figure 02_image2368
 511.1 9.5
162 99,100 (3RS,4RS)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈，異構體2B
Figure 02_image2370
 511.1 29.5
163 101,102 (3RS,4SR)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈，異構體2A
Figure 02_image2372
 511.1 12.3
164 101,102 (3RS,4SR)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈，異構體2B
Figure 02_image2374
 511.1 14.8
165 104,105 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[1-(3-甲磺醯基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2376
 530.2 1.57
1外消旋體純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 μm；用45%至80% MeOH/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)溶離。 2管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用30% EtOH:MeOH (1:3)/己烷(10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；246/310。 3外消旋體純化：製備型TLC (PE/EtOAc 1:2) 4Chiral ART纖維素-SA，2*25 cm，5 μm；用40% MeOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；254/314 nm。 5外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用45%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 6管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用30% EtOH:ACN (2:1)/己烷(10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；246/310。 7外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用36%至42% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 8管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用40% EtOH:ACN (2:1)/己烷(10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；246/310。 9外消旋體純化：逆相C18層析，用10%至100% ACN/H 2O溶離。 10管柱：Chiralpak AD-H，250×21 mm；用65% CO 2/EtOH (含0.5% DMEA)溶離；流動速率70 mL/min；UV在225 nm下。t ( R )藉由SFC使用以下分析條件獲得：Chiralpak AD-H，4.6×150 mm；35% EtOH (0.5% DMEA)/CO 2；5 mL/min；UV在225 nm下。 11外消旋體純化：製備型TLC (PE/EtOAc=1:1)。 12管柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5 µm；用10% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離，流動速率：20 mL/min；250/330 nm。 13外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用40%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 14管柱：Lux纖維素-4，2.12*25 cm，5 μm；用50% EtOH:ACN (2:1)/Hex (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率25 mL/min；254/318 nm。 15外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用30%至40% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 16管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；用30% EtOH/Hex:DCM (3:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；254 nm。 17外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用50%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 18管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；用50% EtOH/Hex (10 mM NH 3-MeOH)溶離，流動速率：20 mL/min；254/210 nm 19管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；用10% EtOH/己烷:MTBE (1:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離。 20外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用70%至80% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 21管柱：Chiral ART纖維素-SC，2*25 cm，5 μm；用30% MeOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；254/320 nm。 22管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用30% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：18 mL/min；254/230。 23外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用50%至55% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 24管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm，用50% MeOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/320。 25管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，20 μm；用50% EtOH/己烷:DCM (3:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離。 26外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用30%至35% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離，254 nm。 27管柱：Chiral ART纖維素-SC，2*25 cm，5 μm；用30% MeOH/己烷:MTBE 1:1) (2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；256/212 nm。 28外消旋體純化：製備型TLC (EtOAc)。 29管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，20 μm；用50% EtOH/己烷:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離。 30外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用40%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 31管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；用50% iPrOH/己烷(10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率25 mL/min；254/270 nm。 32Kinetex EVO C18管柱，21.2*150，5 µm；用30%至52% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)溶離；流動速率：25 mL/min；254/220 nm。 33管柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5 µm；用20% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離，流動速率：20 mL/min；250/325 nm。 34外消旋體純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 μm；用34%至45% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4OH)溶離。 35管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用15% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/325。 36外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 37管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6*50 cm，3 µm，用50% EtOH/MTBE (0.1%二乙胺)溶離；流動速率：1 mL/min。 38外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用40%至60% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離，254 nm。 39管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm，用50% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/325。 40外消旋體純化：逆相C18層析，用0%至100% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 41Chiral ART纖維素-SB，2*25 cm，5 μm；用30% EtOH/己烷:MTBE (1:1) (0.5% NH 3MeOH))溶離；流動速率20 mL/min；254/320 nm。 42管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；用50% EtOH/己烷:MTBE (1:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離。 43外消旋體純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 μm；用32%至48% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)溶離。 44管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用50% EtOH/己烷:DCM (5:1) (0.1%二乙胺)溶離；流動速率：18 mL/min；254/220。 45外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用60%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 46管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 µm，用50% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min.，254/320 nm。 47外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用30%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離，254 nm。 48管柱：CHIRALPAK IA，2.12*15 cm，5 µm，用30% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min.，254/300 nm。 49外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用10%至50% ACN/H 2O (NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 50管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，20 μm；用50% EtOH/己烷:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離，流動速率：18 mL/min.，254/220 nm。 51管柱：CHIRAL ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 μm；用10% EtOH/己烷:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH溶離，流動速率：20 mL/min.，254/210 nm。 52外消旋體純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 μm；用21%至43% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)溶離。 53管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，20 μm；用30% EtOH/己烷:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離，流動速率：20 mL/min.，254/220 nm。 54外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用10%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離，254 nm。 55管柱：Lux纖維素-4，2.12*25 cm，5 μm；用90% ACN/H 2O溶離；流動速率25 mL/min；254/220 nm。 56管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 µm，用50% EtOH/己烷:MTBE (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率：18 mL/min；250/210。 58管柱：CHIRALPAK IA，2.12*15 cm，5 µm，用30% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min.，254/220 nm。 59外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用40%至70% ACN/H 2O (0.05% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 60管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm，用30% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/220。 61外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用47%至53% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 62管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用20% iPrOH/己烷:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/210。 63外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用25%至55% ACN/MTBE溶離，254 nm。 64管柱：NB Lux i-纖維素-5，2.12*25 cm，5 μm；用20% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；254/320 nm。 65外消旋體純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 μm；用43%至53% MeOH/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)溶離。 66管柱：Lux纖維素-4，2.12*25 cm，5 μm；用80% ACN/H 2O溶離；流動速率25 mL/min；254/220 nm。 67管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm，用20% EtOH/己烷:DCM (3:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/210。 68Chiral ART纖維素-SB，2*25 cm，5 μm；用10% EtOH/MTBE (10 mM NH 3MeOH))溶離；流動速率20 mL/min；254/320 nm。 69管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；用50% EtOH/己烷:DCM (3:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離。 70管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；用30% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；250/215 nm。 71管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 µm，用30% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min.，254/215 nm。 72外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用36%至40% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 73管柱CHIRALPAK IA，2.12*15 cm，5 µm，用20% EtOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min.，254/220 nm。 74外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用10%至50% ACN/H 2O溶離，254 nm。 75管柱：Chiral ART纖維素-SC，2*25 cm，5 μm；用40% MeOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；250/215 nm。 76外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用50%至60% ACN/H 2O溶離，254 nm。 77管柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11*25 cm，5 μm；用50% EtOH/己烷:DCM (3:1)(0.5% 2 M NH 3-MeOH溶離，流動速率20 mL/min；254 nm。 78外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用40%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 79外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用85%至90% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 80外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用30%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 81外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用10%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4OH)溶離，254 nm。 83管柱，CHIRAL ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm，用己烷:DCM (5:1) (0.5% 2 M NH3-MeOH)/20% EtOH溶離，流動速率20 mL/min，254 nm。 84管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；用50% MeOH/MTBE (10 mM NH 3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；244/210 nm。 85外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用40%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 86管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 µm，用20% MeOH/1:1 Hex:MTBE (1:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；246/310。 87管柱：Chiral ART纖維素-SA，2*25 cm，5 μm；用40% MeOH/Hex:MTBE (10 mM NH3-MeOH)溶離；流動速率20 mL/min；254/314 nm.；254/210。 88外消旋體純化：逆相層析：管柱，C18；用55%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm。 89管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；10% i-PrOH/Hex:DCM (1:1) (二乙胺)溶離；流動速率20 mL/min；220/254 nm。 90管柱：CHIRALPAK IA，21.2*250 cm；用50% MeOH/CO 2溶離；流動速率80 ml/min；225 nm。 91管柱：Chiralcel-OD-H，21*250 mm；用65% CO 2/MeOH溶離；流動速率80 mL/min；UV在225 nm下。 92管柱：Chiralpak AD-H，250×21 mm；用65% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率70 mL/min；UV在225 nm下。 93管柱：Chiralpak AD-H，250×21 mm；用50% CO 2/EtOH (0.5% DMEA)溶離；流動速率70 mL/min；254 nm。 94藉由逆相層析，C18管柱，用40%至50% ACN/H 2O溶離來純化。 95管柱：NB_Lux i-纖維素-5，2.12*25 cm，5 μm；移動相，用30% MeOH/MtBE (10 mM NH3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；220/320 nm。 96管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 µm；用30% i-PrOH/己烷:DCM (3:1) (0.5% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率：20 mL/min；254/220。 971H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.47 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 -7.52 (m, 1H), 7.46 -7.37 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.62 -5.56 (m, 1H), 4.56 -4.44 (m, 1H), 4.20 -4.05 (m, 2H), 3.42 -3.25 (m, 4H), 2.98 -2.67 (m, 6H), 2.64 -2.44 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。 99外消旋體純化：急驟逆相層析：管柱：XB-C18，250*50 mm，10 μm；用20%至50% CAN/10 mmol NH4HCO3水溶液溶離；流動速率：100 mL/min；254/220 nm。 100管柱：CHIRAL ART纖維素-SZ，3*25 cm，5 μm；用50% EtOH/Hex (0.1% 2 M NH 3-MeOH)溶離；流動速率：40 mL/min；244/280 nm。 101藉由逆相層析，C18管柱，用50%至60% ACN/H 2O溶離來純化。 102CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；用15% MeOH/己烷:MTBE (1:1) (0.5% 2 M NH3-MeOH)溶離；286/214 nm。 103Chiralpak IA，21.2×250 mm管柱，用60% 60% CO 2/40% MeOH (0.5% DMEA)溶離：80 mL/min。 104藉由逆相層析，C18管柱純化 105管柱：Chiralpak AS-H，150×21 mm；用75% CO 2/EtOH溶離；流動速率80 mL/min；UV在250 nm下。
實例166 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1 及 實例167 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2378
在RT下在N 2下，向含3-氰基-5-[(5-氟吡啶-2-基)(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸(400 mg，1.05 mmol)、4-(4-溴-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈(424 mg，1.57 mmol)、XPhos (49.90 mg，0.105 mmol)及K 3PO 4(667 mg，3.14 mmol)之二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中逐份添加XPhos Pd G3 (88.60 mg，0.105 mmol)。在60℃下攪拌反應物2小時。在冷卻至RT後，反應物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(130 mg，24%)。ES/MS m/z528.2 [M+H] +。
7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)-(1-甲氧基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈經受製備型-對掌性-HPLC：管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；用35% MeOH/己烷:MTBE (1:1) (0.5% 2 M NH 3-MEOH)溶離，320/254 nm；得到標題化合物，異構體1，t ( R )為9.04 min (38.9 mg, 32.4%)，97.6% ee，ES/MS m/z 528.15 [M+H] +，及標題化合物，異構體2，t ( R )為10.79 min (18.9 mg，15.8%)，97.6% ee，ES/MS m/z 528.40 [M+H] +。
實例168 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2380
將4-側氧基哌啶-1-甲腈(80 mg，0.65 mmol)及6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(100 mg，0.32 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液用NaBH 3CN (102 mg，1.62 mmol)處理，且在RT下在N 2下攪拌隔夜。混合物用H 2O (5 mL)淬滅且用EtOAc (3×5 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機萃取物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD，19*150 mm，5 µm；用30%至50% ACN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.3 mg，19.4%)。ES/MS m/z417.30 [M+H] +。
實例169 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2382
將6-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA (200 mg，0.47 mmol)、DIEA (603 mg，4.67 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液用BrCN (59 mg，0.56 mmol)處理，且在RT下在N 2下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18二氧化矽；用30%至40% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(90.5 mg，42.8%)。ES/MS m/z454.15 [M+H] +。
實例170 4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2384
將5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]-7-[5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈.HCl (85.0 mg，0.19 mmol)及DIEA (246.0 mg，1.90 mmol)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液用BrCN (24.2 mg，0.23 mmol)處理，且在0℃下在N 2下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用30%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.9 mg，36.2%)。ES/MS m/z472.10 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈所描述，使用適當試劑、調節反應時間以允許反應完成且視需要改變純化系統來製備。溫度在0℃至RT間變化。 表64
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + 溶離梯度
171 2-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲腈
Figure 02_image2386
 402.2 40-50%
172 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2388
 445.30 18-22%
173 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2390
 445.35 40-50%
174 (3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2392
 362.1 33-37% B
175 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2394
 467.2 50-60%
176 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2396
 456.20 40-50%
177 (2R,4S)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲腈   
Figure 02_image2398
 361.95 50-55%
178 4-[4-(3-氰基-4-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2400
 444.15 30-70%
179 2 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲腈，異構體1
Figure 02_image2402
 453.2 36-42% B
180 1 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-3,3-二氟哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2404
 453.2 33-46% B
181 4-(4-[3-氰基-4-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2406
 390.20   
182 (3S)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2408
 362.20 40-60%
183 3 6-(1-((1R,3r,5S)-8-氰基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2410
 388.10   
184 6-(1-((1R,3s,5S)-8-氰基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2412
 388.15 40-60%
185 6-[1-[1-[(3S)-1-氰基吡咯啶-3-基]-4-哌啶基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2414
 431.15 25-45%
186 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-3-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2416
 362.1 40-60%
187 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2418
 471.10 40-60%
188 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡𠯤-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2420
 453.95 36-40%
189 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(2-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2422
 456.5 40-45%
190 4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2424
 453.1 10-50%
191 4 6-(1-((3R,5S)-1-氰基-5-甲基吡咯啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2426
 362.15 30-46% B
192 6-(1-((3S,5S)-1-氰基-5-甲基吡咯啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2428
 361.95 38-42%
193 5 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2430
 416.2 42-62% B
194 4-[4-(3-氰基-4-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2432
 444.15 30-70%
195 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2434
 430.0 60-65%
196 6 4-(4-[3-氰基-4-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2436
 391.2 無
197 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丁基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2438
 431.0 42-47%
198 5 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環丙基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2440
 417.2 36-61% B
199 4-(4-[3-氰基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2442
 508.05 40-60%
200 4-(4-[3-氯-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2444
 463.05 43-48%
201 4-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2446
 454.05 33-37%
202 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-環己基乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2448
 459.15 57-57%
203 (3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2450
 348.9 30-40%
204 (3S)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2452
 348.9 30-50%
205 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-苯基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2454
 453.20 30-50%
206 4-(4-[3-氰基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2456
 507.4 5-100%
207 4-(4-[3-氰基-4-[[(7R)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2458
 466.2 30-50%
208 1 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2460
 481.15 36-37%
209 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2462
 471.3 45-55%
210 4 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體2
Figure 02_image2464
 468.05 33-52%
211 7 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[[(7R)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2466
 466.3 19-50%
212 4 7-[1-(7-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2468
 494.30 32-52%
213 8 4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2470
 404.8 10-100%
214 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-(羥甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2472
 476.8 10-100%
1管柱：Kinetex EVO C18，21.2*150，5 µm，移動相A：H 2O (0.05% NH 3H 2O)，移動相B：ACN。 2管柱：XBridge Shield RP18 OBD，19*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (0.05% NH 3H 2O)，移動相B：ACN。 3粗產物自MTBE (20 mL)再結晶。 4管柱：XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。 5管柱：Gemini-NX C18 AXAI填充，21.2*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (0.1% FA)，移動相B：ACN。 6製備型TLC (PE:EtOAc 1:1)，接著於Et 2O (10 mL)中濕磨，過濾且用Et 2O (3×15 mL)洗滌。 7管柱：SunFire製備型C18 OBD，19×150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (0.1% FA)，移動相B：ACN。
實例215 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2474
將4-甲氧基-6-(5-甲基-1-[1-[(3S)-哌啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(100 mg，0.26 mmol)及DIEA (330 mg，2.55 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液用BrCN (27 mg，0.255 mmol)處理，且在-60℃下在N 2下攪拌2小時。使混合物升溫至RT，用飽和NaHCO 3(水溶液) (10 mL)淬滅且用DCM (2×15 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用44%至49% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，28.20%)。ES/MS m/z417.20 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈所描述，使用適當試劑、調節反應時間以確定反應完成且視需要調節純化系統來製備。溫度在-60℃至-75℃間變化。 表65
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + 溶離梯度
216 (3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2476
 417.15 30-70%
217 1 (2S,4R)-4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2478
 417.2 25-48% B
218 1 (3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2480
 494.2 27-34% B
219 2 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2482
 493.35 33-47% B
220 (2R,4R)-4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2484
 417.15 40-60%
221 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2486
 494.30 41-45%
222 (3R)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2488
 403.3 25-40% B
223 1 (3S)-3-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2490
 403.1 20-50% B
224 2 6-[1-[1-[(3S)-1-氰基吡咯啶-3-基]氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2492
 493.2 33-47%
225 3 6-(1-(1-(6-氰基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2494
 443.1 20-50%
226 1 7-[1-[1-(7-氰基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2496
 520.10 28-44%
1管柱：XBridge製備型C18 OBD，19*150 mm，5 µm，移動相A，H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B，ACN。 2管柱：XBridge Shield RP18 OBD，19*150 mm，5 µm，移動相A，H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B，ACN。 3管柱：Galaksil UP C18，8 µm；移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。
實例227 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2498
將4-甲氧基-6-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(60 mg，0.18 mmol)及K 2CO 3(74 mg，0.53 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液用BrCN (23 mg，0.21 mmol)處理，且在80℃下在N 2下攪拌16小時。將混合物冷卻至RT，用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，Kinetex EVO C18管柱，21.2*150，5 µm；用30%至45% ACN/H 2O (0.05% NH 3H 2O)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(9 mg，14%)。ES/MS m/z362.15 [M+H]+。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈所描述，調節反應時間以允許反應完成且視需要調節純化系統來製備。溫度在80℃至100℃間變化。 表66
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + 溶離梯度
228 3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮雜環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image2500
 417.2 5-45% B
229 1 (3R)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2502
 348.15 50-70%
230 1 (3S)-3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2504
 348.20 40-55%
231 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2506
 363.15 20-30% B
1在以下條件下逆相Combi-flash急驟層析：C18；H 2O (0.1% FA)/ACN。
實例232 3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image2508
將6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(80 mg，0.26 mmol)、BrCN (33 mg，0.31 mmol)及Cs 2CO 3(254 mg，0.78 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至RT，且藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；10%至50% ACN/H 2O，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(20.6 mg，23.8%)。ES/MS m/z334.10 [M+H] +。
實例233 4-[3-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2510
將7-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-三唑-4-基]-3-氯-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶TFA (100.00 mg)、4-側氧基哌啶-1-甲腈(90.86 mg，0.73 mmol)及AcOH (1.47 mg，0.02 mmol)於MeOH (5.00 mL)中之混合物在50℃下在N 2下攪拌30分鐘。在冷卻至RT後，逐份添加NaBH 3CN (23.00 mg，0.37 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Kinetex EVO C18管柱，21.2*150，5 µm；用21%至47% ACN/H 2O (0.05% NH 4OH)溶離；254/220 nm；得到呈白色固體狀之標題化合物(16.3 mg，12.9%)。ES/MS m/z518.20 [M+H] +。
實例234 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2512
將6-[1-(氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA (100.00 mg)、4-側氧基哌啶-1-甲腈(210.90 mg，1.70 mmol)及AcOH (2.04 mg，0.034 mmol)於MeOH (3.00 mL)中之溶液在50℃下在N 2下攪拌40分鐘。溶液在RT下用NaBH 3CN (42.70 mg，0.68 mmol)處理，且在50℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用40%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.8 mg，17.40%)。ES/MS m/z403.25 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈所描述，使用適當試劑、調節反應時間以確定反應完成且視需要調節純化系統來製備。 表67
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] + 溶離梯度
235 4-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2514
 509.2 30-50%
236 4-[3-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2516
 508.3 40-44%
237 1 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈.FA
Figure 02_image2518
 418.15 10-22% B
238 2 4-[3-(4-[3-氰基-5-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2520
 509.05 25-40% B
239 3 4-[3-(4-[3-氰基-4-異丙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2522
 446.10 32-40% B
1SunFire製備型C18 OBD管柱；移動相A：H 2O (0.1% FA)，移動相B：ACN。 2XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (0.05% NH 3H 2O)，移動相B：ACN。 3XBridge製備型C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。
實例240 4-[3-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-3-甲基吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2524
在RT下在N 2下，將AcOH (1.95 mg，0.03 mmol)逐滴添加且將NaBH 3CN (61.14 mg，0.97 mmol)逐份添加至6-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.TFA (90.00 mg，0.32 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲腈(201.31 mg，1.62 mmol)於MeOH (3.00 mL)中之混合物中。在50℃下攪拌混合物1小時。反應物用NH 4Cl (50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用40%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.8 mg，30%)。ES/MS m/z417.1 [M+H] +。
實例241 4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2526
將BrCN (42.71 mg，0.40 mmol)逐份添加至4-甲氧基-6-[1-(哌啶-4-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈.HCl (100.00 mg，0.31 mmol)及DIEA (400.91 mg，3.10 mmol)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中，且將混合物為在RT下在N 2下攪拌1小時。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用45%至55% ACN/H 2O之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(41.7 mg，38.7%)。ES/MS m/z348.25 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈所描述，使用適當試劑、調節反應時間以確定反應完成且視需要調節純化系統來製備。 表68
實例編號 化學名稱 結構 ES/M m/z[M+H] + 溶離梯度
242 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2528
 453.2 50-60%
243 (2R,4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2530
 362.10 10-60%
244 1 4-(4-[3-氰基-4-[(1S)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2532
 453.15 31-45% B
245 4-(4-[3-氰基-4-[(1R)-1-(㗁烷-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2534
 460.2 20-50%
246 4-(4-[3-氰基-4-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2536
 457.25 40-43%
247 2 (3R)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2538
 438.1 30-35%
248 (3R)-3-[4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2540
 431.2 30-40%
249 3 4-[4-(3-氰基-4-[[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2542
 467.2 30-48% B
250 4 (3S)-3-[4-(3-氰基-4-[[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基吡唑-1-基]吡咯啶-1-甲腈
Figure 02_image2544
 438.20   
251 5 4-[4-[5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2546
 461.25   
252 6 7-[1-(7-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2548
 512.25 50-55%
253 3 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2-甲氧基-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2550
 484.05 31-50%
254 1 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(3-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2552
 472.1 17-45%
255 7 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2554
 471.1 50-68%
256 6 4-[4-[4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2556
 452.15 10-50%
257 1 7-[1-(1-氰基氮雜環庚烷-4-基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2558
 468.1 28-40%
258 8 6-[1-[1-(7-氰基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)氮雜環丁烷-3-基]-5-甲基-吡唑-4-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2560
 429.20 50-70%
259 9 7-[1-[(3S)-1-氰基-3-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2562
 472.35   
260 8 7-[1-[(3R)-1-氰基-3-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2564
 472.20 30-45%
261 6, 10 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2566
 471.2 30-38%
262 6 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[[(1R)-1-(2-吡啶基)乙基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2568
 452.30 40-60%
263 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-嘧啶-4-基乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2570
 455.20 ---
264 6 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[2,2-二甲基-1-(2-吡啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2572
 496.3 30-50%
265 11 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2574
 489.1 10-50%
266 11 5-[(1R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2576
 504.2 0-100%
267 12 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2578
 486.2 30-50%
268 13 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2580
 458.2   
269 14 5-[(1R)-1-(5-氯-2-吡啶基)乙氧基]-7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2582
 488.15   
270 15 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2584
 472.2 33-52%
271 4-[4-[4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]-3-異噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2586
 530.3 50-70%
272 4-[4-[3-環丙基-4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2588
 486.8 0-100%
273 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-3-(2-羥乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2590
 515.4 40-50%
274 16 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2592
 526.1   
275 9 7-[1-[2-(4-氰基哌𠯤-1-基)-2-甲基-丙基]-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2594
 511.4   
276 17 (3R,4S)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2596
 515.2 50-60%
277 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2598
 515.1 40-60%
278 (3S,4R)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2600
 515.2 40-50%
279 (3R,4R)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-氟-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2602
 515.20 40-60%
280 18, 19 7-((1s,3s)-3-(4-(3-氯-4-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲腈，異構體2
Figure 02_image2604
 594.4 10-95%
281 20, 21 7-[1-[(2SR,4RS)-1-氰基-2-環丙基-4-哌啶基]-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，異構體1
Figure 02_image2606
 494.4 30-52%
282 23 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2608
 513.1 30-45%
283 22 (3R,4S)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2610
 513.2   
284 22 (3S,4R)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2612
 513.1   
285 9 (3R,4R)-4-[4-[3-氯-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2614
 513.2   
286 4-[4-[3-氟-4-[1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2616
 495.2 40-50%
1XBridge30製備型C18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm；移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。 2逆相急驟層析：管柱C18矽膠，移動相A：H 2O (0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN。 3XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。 4製備型TLC (PE:EtOAc 1:2) 5製備型TLC (DCM:MeOH 20:1)。 6逆相急驟層析：管柱C18矽膠，移動相A：H 2O (0.1% NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。 7XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH。 8逆相急驟層析：管柱C18矽膠，移動相A：H 2O (0.1% FA)，移動相B：ACN。 9製備型TLC (EtOAc:PE 1:1)。 10製備型TLC (EtOAc:PE 10:1)。 11逆相急驟層析：管柱C18矽膠，移動相A：H 2O，移動相B：ACN。 12逆相急驟層析：管柱C18矽膠，移動相A：H 2O (0.1% NH 4HCO 3)，移動相B：ACN。 13逆相急驟層析：管柱C18矽膠，移動相A：H 2O (0.1% FA)，移動相B：ACN。 14藉由用iPrOH (5 mL)濕磨純化。 15XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 µm，移動相A：H 2O (0.05% NH 4OH)，移動相B：ACN。 16製備型TLC (DCM:MeOH 10:1)。 17逆相急驟層析：管柱C18矽膠，用50%至60% ACN/H 2O之梯度溶離。 18逆相層析，管柱C18矽膠，用ACN/H 2O (0.1% FA)溶離。 19在含有粗物質之逆相純化溶離份合併之後，使用飽和NaHCO 3將pH調節至約9.0。物質用3:1 CHCL 3:IPA萃取。有機相用H 2O、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮為棕色殘餘物。殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% MeOH/DCM溶離來純化。 20藉由逆相層析純化；管柱：XSelect CSH製備型C18 OBD，用ACN/H 2O (0.1% FA)溶離。 21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dt, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (td, 1H), 7.64(d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.02 (q, 1H), 4.67-4.43 (m, 1H), 3.66 -3.51(m, 1H), 3.29-3.11(m, 1H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.22 -1.91(m, 4H), 1.80 (d, 3H), 1.05 -0.86(m, 1H), 0.70 -0.61(m, 1H), 0.59 -0.51(m, 1H), 0.49 -0.42(m, 1H), 0.35 -0.22(m, 1H)。 22藉由製備型TLC (EA)純化。 23逆相層析，管柱C18矽膠，用30%至45% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離。
實例287 (4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲腈
Figure 02_image2618
將含BrCN (22.22 mg，0.21 mmol)之DCM (1 mL)逐滴添加至6-[1-[(4R)-氮雜環庚烷-4-基]-5-甲基吡唑-4-基]-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(70 mg，0.20 mmol)及DIEA (260 mg，2.0 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在RT下在N 2下攪拌3小時且接著用DCM (50 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO 3(水溶液) (2×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相Combi-flash急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；用0%至100% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.6 mg，38%)。ES/MS m/z376.2 [M+H] +。
以下化合物基本上如針對(4R)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲腈所描述，使用適當試劑、調節反應時間以確定反應完成且視需要調節純化系統來製備。 表69
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z[M+H] +
288 1 (4S)-4-(4-[3-氰基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲腈
Figure 02_image2620
 376.1
289 2, 3, 11 6-[5-(4-氰基哌𠯤-1-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2622
 363.1
290 4 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2624
 454.1
291 5 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(2-甲基噻唑-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2626
 474.1
292 5 6-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-4-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2628
 457.1
293 6 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2630
 487.2
294 7 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-三唑-4-基]-5-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
Figure 02_image2632
 471.2
295 8, 10, 9 7-[1-(1-氰基-4-哌啶基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-甲腈
Figure 02_image2634
 472.2
296 8, 9, 3 4-[4-[3-氯-5-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2636
 481.2
1製備型TLC (PE:EtOAc 1:1)，水相在RT下用NaClO淬滅。 2藉由逆相層析，用10%至95% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 3藉由逆相層析，用0%至10% MeOH/DCM溶離來純化。 4藉由逆相急驟層析，用10%至50% ACN/H 2O溶離來純化。 5藉由逆相層析，用0%至100% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 6藉由逆相層析，用ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。 7藉由逆相層析，用60%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離來純化。 8反應物用3:1 CHCl 3:IPA稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。 9藉由逆相層析，用10%至95% ACN/H 2O (0.1% FA)溶離來純化。將含有標題化合物之溶離份合併且用NaHCO 3水溶液將pH調節至約9.0。混合物用3:1 CHCl 3:IPA萃取。有機相用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。 10藉由逆相層析，用10%至100% ACN/H 2O溶離來純化。
實例297 4-[4-[3-氯-4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2638
將4-(4-[4-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基吡唑-1-基)哌啶-1-甲腈(73 mg，0.162 mmol)及1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(16 mg，0.081 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在RT下在N 2下攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅。用DCM (100 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，接著真空濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析純化：管柱，C18；移動相，用10%至70% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)溶離，254 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，76.37%) (60 mg，76%)。ES/MS m/z486.0 [M+H] +。
實例298 4-[4-[3-氯-4-[2-(2,2-二氟乙胺基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈，異構體2
Figure 02_image2640
在-78℃下，向4-(4-(3-氯-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲腈(150 mg，0.302 mmol)及DIPEA (117 mg，0.906 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加Tf 2O (111 mg，0.392 mmol)。接著將冷卻浴切換至鹽水/冰浴且將反應物在-20℃攪拌1小時。接下來，將2,2-二氟乙-1-胺(24.5 mg，0.302 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液緩慢添加至反應物中且使冷卻浴失效隔夜。反應混合物用DCM (10 mL)稀釋且用NaHCO 3(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，且分離各層。真空濃縮有機層。殘餘物藉由逆相層析，用0%至100% ACN/H 2O之梯度溶離來純化，得到標題化合物(110 mg，65%)。ES/MS m/z560.4 [M+H] +。
以下化合物可基本上如上文方法中所描述來製備。 表70
實例編號 化學名稱 結構
299 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2642
300 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[(1R)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2644
301 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2646
302 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[(1S)-2-氟-1-(5-氟-2-吡啶基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2648
303 (3S,4S)-4-[4-[3-氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2650
304 (3S,4S)-4-[4-[3氯-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-羥基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2652
305 (3R,4R)-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2654
306 (3R,4S)-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2656
307 (3S,4S)-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2658
308 (3S,4R)-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]-3-甲基-哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2660
309 (3R,4S)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2662
310 (3R,4S)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[(2R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2664
311 (3R,4S)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2666
312 (3R,4S)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2668
313 (3R,4R)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2670
314 (3R,4S)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2672
315 (3S,4S)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2674
316 (3S,4R)-3-氟-4-[4-[3-氟-4-[(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基-乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-5-甲基-三唑-1-基]哌啶-1-甲腈
Figure 02_image2676
生物分析以下分析證明本文所提供之化合物為FGFR3抑制劑。以下分析證明本文所提供之某些化合物選擇性地靶向FGFR3。
FGFR3 及 FGFR1 酶分析FGFR3蛋白係購自Reaction Biology (目錄號1068)，且FGFR1蛋白係購自ThermoFisher Scientific (目錄號PV4105)。使用KinEASE TM-TK分析套組(CisBio，目錄號62TK0PEC)根據製造商說明書監測酶活性。所有分析均在KinEASE TM激酶緩衝液中各激酶之各別KmATP下進行。反應在白色小體積聚苯乙烯384孔培養盤(Greiner，目錄號784075-25)中進行。
用FGFR3蛋白或FGFR1蛋白、125.0 nM TK-生物素受質(CisBio)、7.81 nM鏈黴抗生物素蛋白-XL665 (CisBio)、0.25×抗磷酸化TK-生物素-穴狀化合物(CisBio)進行培育。最終酶濃度在10 μL反應物中為0.25 nM。化合物之滴定在100%二甲亞碸(DMSO)中以半對數方式進行，以1 μM開始。在藉由三磷酸腺苷(ATP)起始反應之前，將FGFR1蛋白及化合物在室溫下預培育15分鐘，且將FGFR3蛋白及化合物在冰上預培育15分鐘。反應在30℃下進行30分鐘。藉由添加抗TK穴狀化合物抗體/鏈黴抗生物素蛋白-XL665混合物淬滅培養盤。在停止液中1小時之後，將培養盤在Envision盤讀取器((Perkin Elmer) (激發濾光片320 nm且發射1 665 nm/發射2 615 nm))上讀取。
使用比例量測發射因子將比率轉化為對照百分比(POC)。一百POC係不使用測試化合物來確定，且0 POC在1 μM適當對照抑制劑存在下確定。將4參數對數曲線擬合至隨化合物濃度而變的POC值，且IC 50值為最佳擬合曲線與50 POC相交的點。
在以上分析中，實例1-160、165-275、280、281及287-298之化合物均展現對FGFR3之IC 50值小於350 nM。
在以上分析中，實例13、21、22、24、26、41、43、45、47、48、49、51、53、61、63、68、75、77、79、94、99、142、152、154、155、156、157、169、170、171、173、179、183、189、195、201、208、209、212、215、222、225、226、228、233、245、257、264、274、280、281、291、292及297之化合物均展現對FGFR3之IC 50值小於100 nM，且對FGFR3之選擇性比對FGFR1之選擇性高至少3倍。
在以上分析中，實例21、22、24、26、41、43、45、47、48、49、51、53、61、63、68、79、94、99、152、154、155、156、157、169、170、171、173、179、183、189、195、201、208、209、212、215、222、226、228、245、257、280、281、291、292及297之化合物均展現對FGFR3之IC 50值小於50 nM，且對FGFR3之選擇性比對FGFR1之選擇性高至少10倍。
Figure 111107515-A0101-11-0002-3

Claims (60)

  1. 一種下式化合物，
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為吡唑、三唑、噻二唑或㗁二唑，其經R 1及R 1A取代； R 1為氫或C 1-C 3烷基； R 1A為氫、鹵基、CN或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH及OCH 3之取代基取代之C 1-C 3烷基； X 1及X 2獨立地選自N及C，其中當X 1或X 2中之一者為N時，另一者為C； X 3為N或CH； X 4為N或C-R 9； Y為NH、O、S或鍵； Y 1為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7、CHR 7-CH 2、CF 2、CH 2-CF 2或CF 2-CH 2； Y 2為鍵、CHR 3、CH 2-CHR 3、CHR 3-CH 2、CF 2、CH 2-CF 2或CF 2-CH 2； Y 3為CR 4R 5或CF 2； Y 4為CR 3R 4或CF 2； Z為鍵、CHR 9A、CR 4R 4A、CR 4R 4A-CH 2、CH 2-CR 4R 4A、環丁基、環戊基、環己基、雙環(1.1.1)戊烷、雙環(2.1.1)己烷、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶； 當Z為鍵、CR 4R 4A、CR 4R 4A-CH 2、CH 2-CR 4R 4A、環丁基、環戊基、環己基、雙環(1.1.1)戊烷、雙環(2.1.1)己烷、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶時，Z 1為鍵，或當Z為CHR 9A時，Z 1為CH 2或CH 2-CH 2； Z 2為鍵、C(O)、SO 2或-NR 4C(O)； Z 3為鍵、C(O)、SO 2或-NR 4C(O)； R 2為C 1-C 5烷基或R 8，其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代； R 3為氫、F、OH、OCH 3、C 1-C 3烷基、環丙基，或一個R 3與R 5或R 7稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 4A為氫、鹵基、OH或C 1-C 3烷基； R 5為氫、F、OH、OCH 3、C 1-C 3烷基、環丙基，或與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2； R 6為氫、鹵基、C 1-C 5烷基、CN、3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其中3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、甲基、鹵甲基、OH或OCH 3之取代基取代，且其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH及OCH 3之取代基取代； R 7為氫、F、OH、OCH 3、C 1-C 3烷基，或與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2； R 8為3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代； R 8A為3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基； R 9為氫、C 1-C 3烷基，或與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 10為3-6員環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代； R 11為C 1-C 4烷基、NH 2、NHC 1-C 3烷基、NHC 3-C 5環烷基或N(C 1-C 3烷基) 2，其中C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代； R 12為C 1-C 4烷基、C 3-C 5環烷基、NH 2、NHC 1-C 3烷基、NHC 3-C 5環烷基或N(C 1-C 3烷基) 2，其中C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代；且 R 8、R 10及R 8A視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基及-Z 3-R 12之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為C，且X 2為N；或X 1為N，且X 2為C。
  3. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image2679
    。
  4. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image2681
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為CH。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1A為氫或視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH及OCH 3之取代基取代之C 1-C 3烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1A為氫或CH 3。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1A為氫。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為氫或與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為CN、F、Cl、CH 3、CF 3或環丙基。
  11. 如請求項10之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為CN、F或Cl。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A為吡唑或三唑，其經R 1及R 1A取代。
  13. 如請求項12之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A為三唑，其經R 1及R 1A取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為鍵、環丁基、雙環(1.1.1)戊烷、雙環(2.1.1)己烷、氮雜環丁烷或哌啶。
  15. 如請求項14之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為鍵、環丁基、氮雜環丁烷或哌啶。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 3烷基，其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自：
    Figure 03_image2683
    ， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與Y之連接點。
  18. 如請求項17之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自：
    Figure 03_image2685
    Figure 03_image2687
    ， 其視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵基、OH、CN、側氧基、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基、-Z 2-R 11及R 10之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代，其中*指示與Y之連接點。
  19. 如請求項17至18中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自F、OH、CN、側氧基、-OCH 3及-OC 3環烷基之取代基取代。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10及R 8A視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、OH、CN、-OC 1-C 4烷基、-OC 3-C 5環烷基及-Z 3-R 12之取代基取代，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 5環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵基、OH、OCH 3、甲胺、N,N-二甲胺及CN之取代基取代。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10及R 8A視情況經一個、兩個或三個獨立地選自F、Cl、CN、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OCH 3、-C(O)NH 2及-S(O) 2CH 3之取代基取代。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7或CHR 7-CH 2，其中R 7係選自氫、F、OH及CH 3。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為鍵、CHR 3、CH 2-CHR 3或CHR 3-CH 2，其中R 3係選自氫、F、OH及CH 3。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3為CR 4R 5或CF 2，其中R 4為氫或CH 3且R 5為氫、F、OH或CH 3。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 3為CR 4R 5，其中R 4為氫且R 5與一個R 3稠合以形成CH 2、CH 2-CH 2或CH 2OCH 2。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 4為CR 3R 4或CF 2，其中R 4為氫或CH 3且R 3為氫、F、OH或CH 3。
  29. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image2689
    其中 A為吡唑、三唑、噻二唑或㗁二唑，其視情況經R 1取代； R 1為C 1-C 3烷基； X 1及X 2獨立地選自N及C，其中當X 1或X 2中之一者為N時，另一者為C； Y為NH、O或鍵； Y 1為鍵、CHR 7、CH 2-CHR 7或CHR 7-CH 2； Y 2為鍵、CH 2、CF 2、CHR 3、CH 2-CHR 3或CHR 3-CH 2； Z為鍵、CHR 9A、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶； 當Z為鍵、氮雜環丁烷、吡咯啶或哌啶時，Z 1為鍵，或當Z為CHR 9A時，Z 1為CH 2或CH 2-CH 2； R 2為C 1-C 5烷基或R 8，其中C 1-C 5烷基視情況經一或多個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代； R 3為氫、C 1-C 3烷基，或一個R 3與R 5或R 7稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 4為氫或C 1-C 3烷基； R 5為氫，或與一個R 3稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 6為氫、CH 3、CN、Cl或F； R 7為氫，或與一個R 3稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 8為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代； R 8A為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基； R 9為氫或與R 9A稠合以形成CH 2或CH 2-CH 2； R 10為3-6員環烷基、5-6員雜環烷基、5-6員芳基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合或經其取代；且 R 8、R 10及R 8A視情況經一或多個獨立地選自鹵基、CN、甲基、鹵甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、甲胺、S(O) 2CH 3、C(O)NH 2、N,N-二甲胺及C(O)N,N-二甲胺之取代基取代。
  30. 如請求項29之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為C，且X 2為N；或X 1為N，且X 2為C。
  31. 如請求項29之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image2691
    。
  32. 如請求項29之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image2693
    。
  33. 如請求項29至32中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A為吡唑或三唑，其視情況經R 1取代。
  34. 如請求項33之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A為三唑，其視情況經R 1取代。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NH或O。
  37. 如請求項36之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
  38. 如請求項29至37中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自OH、甲氧基、鹵甲基及R 10之取代基取代之C 1-C 3烷基。
  39. 如請求項37之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自：
    Figure 03_image2695
    ， 其視情況經一或兩個獨立地選自OH、CF 3及甲氧基之取代基取代，其中*指示與Y之連接點。
  40. 如請求項29至39中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基，其視情況與R 8A稠合。
  41. 如請求項40之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基。
  42. 如請求項40之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為5-6員雜芳基。
  43. 如請求項1至5及29至32中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為CN或Cl。
  44. 如請求項43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為CN。
  45. 如請求項43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為Cl。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為鍵、氮雜環丁烷或哌啶。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為鍵。
  48. 如請求項1至45中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CHR 9A，Z 1為CH 2且R 9與R 9A稠合以形成CH 2。
  49. 如請求項29至48中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4為氫或CH 3。
  50. 如請求項29至49中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氫。
  51. 如請求項29至49中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5與一個R 3稠合以形成CH 2-CH 2。
  52. 如請求項29至51中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為鍵或CH 2。
  53. 如請求項29至52中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為鍵或CH 2。
  54. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image2697
    Figure 03_image2699
    Figure 03_image2701
    Figure 03_image2703
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  56. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療全身性硬化症、纖維化、肺纖維化、軟骨發育不全、致死性發育不良、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑色棘皮病(severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans；SADDAN)、門氏症候群(muenke syndrome)或癌症之藥劑。
  57. 如請求項56之用途，其中該藥劑係用於治療選自由以下組成之群的癌症：乳癌、侵襲性乳管癌、侵襲性乳小葉癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌、尿道上皮癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌、上尿路癌、上尿路尿道上皮癌、尿道癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、大腸直腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、頭頸癌、口腔癌、甲狀腺癌、腎癌、腎盂癌、神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌及睪丸癌。
  58. 如請求項57之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、侵襲性乳管癌、侵襲性乳小葉癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌、尿道上皮癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌、肌肉侵襲性膀胱癌、上尿路癌、上尿路尿道上皮癌及神經膠母細胞瘤。
  59. 如請求項58之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、非肌肉侵襲性膀胱癌及肌肉侵襲性膀胱癌。
  60. 如請求項56至59中任一項之用途，其中該癌症為FGFR3相關癌症。
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