JP7480438B2 - Fgfr3阻害剤化合物 - Google Patents

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Description

(該当箇所なし)
線維芽細胞増殖因子(FGF)は、発育中の形態形成、線維症、及び血管新生などの多くの生理学的プロセスの重要なメディエーターとして認識されている。線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)ファミリーは、5つのメンバーからなり、それらのうちの4つ(FGFR1~4)は、細胞外免疫グロブリン(Ig)様ドメイン、疎水性膜貫通領域、及びチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分で構成される糖タンパク質である。FGFの結合により、FGFRの二量体化が生じ、続いて、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達経路の活性化が生じる。受容体の活性化は、細胞増殖、細胞代謝、及び細胞生存などの多様なプロセスの制御に関与する特定の下流シグナル伝達パートナーの動員及び活性化に十分である。したがって、FGF/FGFRシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤、及び血管新生に極めて重要な多くの生物学的プロセスに多面的影響を及ぼす。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000001


式中、A、X、X、X、X、Y、Y、Y、Y、Y、Z、Z、R、及びRが本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000002


式中、A、X、X、Y、Y、Y、Z、Z、R、R、R、R、R、及びRが本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000003

式中、A、X、X、Y、Y、Y、Z’、R、R、R、R、及びRが本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ(muenke)症候群、又はがんなどの増殖性障害を治療するための、特にFGFR3関連がんを治療するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物を使用する方法が本明細書に提供される。本方法は、治療有効量の式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
療法に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療に使用するための、特にFGFR3関連がんの治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が更に本明細書に提供される。全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、特にFGFR3関連がんの治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用も提供される。
説明
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、がんなどの増殖性障害の治療、特にFGFR3関連がんの治療に臨床用途を有すると考えられる化合物が本明細書に提供される。
本明細書に提供されるある特定の化合物は、ある特定の既知のFGFR阻害剤と比較して優れたFGFR3効力を有する。本明細書に提供されるある特定の化合物は、ある特定の既知のFGFR阻害剤と比較して、FGFR1よりもFGFR3に対して優れた選択性を有し、FGFR1の阻害によって引き起こされる潜在的な用量制限毒性(例えば、高リン酸血症)を軽減する。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000004
式中、
Aが、R及びR1Aで置換されている、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールであり、
が、水素又はC-Cアルキルであり、
1Aが、水素、ハロ、CN、又はハロ、OH、及びOCHから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されているC-Cアルキルであり、
及びXが独立して、N及びCから選択され、ここで、X又はXの一方がNである場合、他方がCであり、
が、N又はCHであり、
が、N又はC-Rであり、
Yが、NH、O、S、又は結合であり、
が、結合、CHR、CH-CHR、CHR-CH、CF、CH-CF、又はCF-CHであり、
が、結合、CHR、CH-CHR、CHR-CH、CF、CH-CF、又はCF-CHであり、
が、CR又はCFであり、
が、CR又はCFであり、
Zが、結合、CHR9A、CR4A、CR4A-CH、CH-CR4A、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ(1.1.1)ペンタン、ビシクロ(2.1.1)ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Zが、結合、CR4A、CR4A-CH、CH-CR4A、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ(1.1.1)ペンタン、ビシクロ(2.1.1)ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Zが結合であるか、又はZがCHR9Aである場合、ZがCH若しくはCH-CHであり、
が、結合、C(O)、SO、又は-NRC(O)であり、
が、結合、C(O)、SO、又は-NRC(O)であり、
が、C-Cアルキル又はRであり、ここで、C-Cアルキルが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
が、水素、F、OH、OCH、C-Cアルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのRがR若しくはRと縮合して、CH、CH-CH、若しくはCHOCHを形成し、
が、水素又はC-Cアルキルであり、
4Aが、水素、ハロ、OH、又はC-Cアルキルであり、
が、水素、F、OH、OCH、C-Cアルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのRと縮合して、CH、CH-CH、若しくはCHOCHを形成し、
が、水素、ハロ、C-Cアルキル、CN、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、ここで、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、及び5~6員ヘテロアリールが、ハロ、メチル、ハロメチル、OH、又はOCHから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、C-Cアルキルが、ハロ、OH、及びOCHから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
が、水素、F、OH、OCH、C-Cアルキルであるか、又は1つのRと縮合して、CH、CH-CH、若しくはCHOCHを形成し、
が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
8Aが、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
が、水素、C-Cアルキルであるか、又はR9Aと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
10が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
11が、C-Cアルキル、NH、NHC-Cアルキル、NHC-Cシクロアルキル、又はN(C-Cアルキル)であり、ここで、C-Cアルキル、C-Cアルキル、及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
12が、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、NH、NHC-Cアルキル、NHC-Cシクロアルキル、又はN(C-Cアルキル)であり、ここで、C-Cアルキル、C-Cアルキル、及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
、R10、及びR8Aが、ハロ、OH、CN、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、及び-Z-R12から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、並びに以下の式の化合物、
Figure 0007480438000005

又はその薬学的に許容される塩、並びに以下の式の化合物、
Figure 0007480438000006

又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。式(II)中、
及びXが独立して、N及びCから選択され、ここで、X又はXの一方がNである場合、他方がCであり、
Zが、結合、CHR9A、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Zが、結合、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Zが結合であるか、又はZがCHR9Aである場合、ZがCH若しくはCH-CHであり、
が、水素であるか、又はR9Aと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成する。
式(III)中、
及びXが独立して、N及びCから選択され、ここで、X又はXの一方がNである場合、他方がCであり、
Zが、結合、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンである。
式(II)及び式(III)中、
Aが、Rで任意選択的に置換される、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールであり、
が、C-Cアルキルであり、
Yが、NH、O、又は結合であり、
が、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、
が、結合、CH、CF、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、
が、C-Cアルキル又はRであり、ここで、C-Cアルキルが、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
が、水素、C-Cアルキルであるか、又は1つのRがR若しくはRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
が、水素又はC-Cアルキルであり、
が、水素であるか、又は1つのRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
が、水素、CH、CN、Cl、又はFであり、
が、水素であるか、又は1つのRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
が、任意選択的にR8Aと縮合する、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
8Aが、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
10が、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
、R10、及びR8Aが、ハロゲン、CN、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、S(O)CH、C(O)NH、N,N-ジメチルアミン、及びC(O)N,N-ジメチルアミンから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物において、Xは、Cとすることができ、Xは、Nとすることができるか、又はXは、Nとすることができ、Xは、Cとすることができる。
式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物において、Xは、Cとすることができ、Xは、Nとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000007

式中、*が、式(I)、式(II)、又は式(III)中のAへの結合点を示す。
式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物において、Xは、Nとすることができ、Xは、Cとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000008

式中、*が、式(I)、式(II)、又は式(III)中のAへの結合点を示す。
本明細書で使用される特定の化学命名規則は、化学技術分野の当業者によく知られているものであることが意図されている。いくつかの用語は、更に明確にするために具体的に定義される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、本明細書で使用される「C-Cアルキル」という用語は、1、2、3、4、又は5個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。C-Cアルキルの例としては、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル、及びネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。C-Cアルキルの例としては、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及び2-メチル-2-プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。C-Cアルキルの例としては、メチル、エチル、1-プロピル、又はイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。例えば、本明細書で使用される「3~6員シクロアルキル」という用語は、3、4、5、又は6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を指す。3~6員シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、C(O)0-1、N、O、及びS(O)0-2から選択される示された数の原子を有する飽和環状基を意味する。例えば、本明細書で使用される「5~6員ヘテロシクロアルキル」という用語は、5個又は6個の環原子を有し、それらのうちの1、2、又は3個がN、O、及びS(O)0-2から選択され、残りがC(O)0-1である飽和環状環系を指す。4~6員ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、及びイソチアゾリド-2-オニルが挙げられるが、これらに限定されない。5~6員ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、及びイソチアゾリド-2-オニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、示された数の炭素原子を有する芳香族環状炭化水素基を指す。例えば、本明細書で使用される「5~6員アリール」という用語は、5個又は6個の炭素原子を有する芳香族環状炭化水素基を指す。5~6員アリールの例としては、シクロペンタジエニル及びフェニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、C、N、O、及びSから選択される示された数の原子を有する芳香族環状基を指す。例えば、本明細書で使用される「5~6員ヘテロアリール」という用語は、5個又は6個の環原子を有し、それらのうちの1、2、又は3個がN、O、及びSから選択され、残りがCである芳香族環状基を指す。5~6員ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。6員ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、F(フルオロ)、Cl(クロロ)、Br(ブロモ)、及びI(ヨード)を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロメチル」という用語は、1個以上の水素原子が独立して選択されたハロで置き換えられる-CHを指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、C(O)を形成するためのCHのOでの置換を指す。
本明細書で使用される場合、「N(C-Cアルキル)」という用語は、各々のC-Cアルキル置換基の独立した選択を可能にし、例えば、Nはメチル及びエチルで置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、置換基-NRC(O)はNを介してRに結合される。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000009

式中、
Aが、Rで任意選択的に置換される、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールであり、
が、C-Cアルキルであり、
1A及びX2Aが独立して、N及びCHから選択され、ここで、X1A又はX2Aの一方がNである場合、他方がCHであり、
Yが、NH、O、又は結合であり、
が、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、
が、結合、CH、CF、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、
Zが、結合、CHR9A、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Zが、結合、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Zが結合であるか、又はZがCHR9Aである場合、ZがCH若しくはCH-CHであり、
が、C-Cアルキル又はRであり、ここで、C-Cアルキルが、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
が、水素、C-Cアルキルであるか、又は1つのRがR若しくはRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
が、水素又はC-Cアルキルであり、
が、水素であるか、又は1つのRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
が、水素、CH、CN、Cl、又はFであり、
が、水素であるか、又は1つのRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
が、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
8Aが、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
が、水素であるか、又はR9Aと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
10が、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
、R10、及びR8Aが、ハロゲン、CN、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、S(O)CH、C(O)NH、N,N-ジメチルアミン、及びC(O)N,N-ジメチルアミンから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩も提供される。
式(IIA)の化合物において、X1Aは、CHとすることができ、X2Aは、Nとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000010

式中、*が、式(IIA)中のAへの結合点を示し、以下の式の化合物を形成する。
Figure 0007480438000011
式(IIA)の化合物において、X1Aは、Nとすることができ、X2Aは、CHとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000012

式中、*が、式(IIA)中のAへの結合点を示し、以下の式の化合物を形成する。
Figure 0007480438000013
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、1,2,4トリアゾール、1,2,3チアジアゾール、1,2,4チアジアゾール、1,2,5チアジアゾール、1,3,4チアジアゾール、1,2,3オキサジアゾール、1,2,4オキサジアゾール、1,2,5オキサジアゾール、又は1,3,4オキサジアゾールとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがC-Cアルキルである。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがCHである。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで任意選択的に置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、1,2,4トリアゾール、1,2,3チアジアゾール、1,2,4チアジアゾール、1,2,5チアジアゾール、1,3,4チアジアゾール、1,2,3オキサジアゾール、1,2,4オキサジアゾール、1,2,5オキサジアゾール、又は1,3,4オキサジアゾールとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで任意選択的に置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、CHで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000014
とすることができ、
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、C-Cアルキルとすることができる。
式(I)の化合物において、Zは、CHR9A、シクロブチル、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンとすることができる。
式(I)の化合物において、Zは、結合、
Figure 0007480438000015
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Zは、結合、
Figure 0007480438000016
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(II)又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9A、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンとすることができる。
式(II)又は式(IIA)の化合物において、Zは、結合、
Figure 0007480438000017
とすることができ、
式中、*が、式(II)又は式(IIA)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(II)又は式(IIA)の化合物において、Zは、
Figure 0007480438000018
とすることができ、
式中、*が、式(II)又は式(IIA)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CH又はCH-CHから選択することができ、Rは、R9Aと縮合して、CH又はCH-CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CH又はCH-CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CH-CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CH又はCH-CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CH又はCH-CHから選択することができ、Rは、R9Aと縮合して、CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CH又はCH-CHから選択することができ、Rは、R9Aと縮合して、CH-CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CH-CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CH-CHを形成することができる。
式(III)の化合物において、Z’は、
Figure 0007480438000019
とすることができ、
式中、**が、式(III)中のAへの結合点を示し、*が、Z’からの他の結合点を示す。
式(III)の化合物において、Z’は、
Figure 0007480438000020
とすることができ、
式中、**が、式(III)中のAへの結合点を示し、*が、Z’からの他の結合点を示す。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、結合とすることができる。
式(III)の化合物において、Z’は、結合とすることができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Zは、結合とすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Yは、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、及びCHから選択され、Yは、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、及びCHから選択される。
式(I)の化合物において、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHである。
式(I)の化合物において、Yは、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、及びCHであり、以下を形成し、
Figure 0007480438000021
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、以下を形成し、
Figure 0007480438000022
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は(III)の化合物において、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000023
式中、*が、式(II)若しくは式(IIA)中のZ又は式(III)中のZ’への結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、又はCFとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000024
式中、*が、式(II)若しくは式(IIA)中のZ又は式(III)中のZ’への結合点を示す。
式(I)の化合物において、R1Aは、水素、又はハロ、OH、及びOCHから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されているC-Cアルキルとすることができる。
式(I)の化合物において、R1Aは、水素又はCHとすることができる。
式(I)の化合物において、R1Aは、水素とすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、メチル、エチル、又はプロピルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、メチルとすることができる。
式(I)の化合物において、Rは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式(I)の化合物において、Rは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(I)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000025
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000026
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000027
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000028
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH及び-OCシクロアルキル、並びにR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000029
とすることができ、
これらは、OH、CF、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000030
とすることができ、
これらは、OH、CF、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、
Figure 0007480438000031
とすることができ、
これらは、OH、CF、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Yは、CR又はCFとすることができ、式中、Rが、水素又はCHであり、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、CR又はCFであり、式中、Rが、水素又はCHであり、Rが、水素、F、OH、又はCHである。
式(I)の化合物において、Yは、CRとすることができ、式中、Rが水素であり、Rが1つのRと縮合して、CH、CH-CH、又はCHOCHを形成し、Yは、CRであり、式中、Rが水素であり、RがRと縮合して、CH、CH-CH、又はCHOCHを形成する。
式(I)の化合物において、Yは、CRとすることができ、式中、Rが水素であり、Rが1つのRと縮合して、CH、CH-CH、又はCHOCHを形成し、Yは、CRであり、式中、Rが水素であり、RがRと縮合して、CH、CH-CH、又はCHOCHを形成し、以下を形成し、
Figure 0007480438000032
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Xは、N又はC-Rとすることができ、式中、Rが、水素又はCHである。
式(I)の化合物において、Xは、C-Rとすることができ、式中、RがR9Aと縮合して、CH又はCH-CHを形成し、Zは、CH又はCH-CHである。
式(I)の化合物において、Xは、N又はCHとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素、C-Cアルキルとすることができるか、又はRと縮合して、CH又はCH-CHを形成することができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素、C-Cアルキルとすることができるか、又はRと縮合して、CH又はCH-CHを形成することができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素又はメチルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素又はC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素又はメチルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R及びRは、水素とすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素とすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、1つのRと縮合して、CH-CHを形成することができる。
式(I)の化合物において、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができる。
式(I)の化合物において、Rは、CN、F、又はClとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、CN又はClとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、CNとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素とすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、1つのRと縮合して、CHを形成することができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、5~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、任意選択的にR8Aと縮合する、5~6員シクロアルキル又は5~6員ヘテロシクロアルキルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、任意選択的にR8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルとすることができ、ここで、R8Aは、フェニル又は6員ヘテロアリールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、水素とすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、任意選択的にR8Aと縮合する、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、任意選択的にR8Aと縮合する、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、任意選択的にR8Aと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、イソチアゾリド-2-オニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、任意選択的にR8Aと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、任意選択的にR8Aと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、任意選択的にR8Aと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又はイソチアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、イソチアゾリド-2-オニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又はイソチアゾリルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、5~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式(I、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、R8Aは、5~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、R8Aは、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、イソチアゾリド-2-オニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、R8Aは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、イソチアゾリド-2-オニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、R10は、R8Aと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、R8Aは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド-2-オニル、又はイソチアゾリド-2-オニルとすることができる。
式(I)、式(II)、又は式(IIA)の化合物において、Z及びZの両方が結合である場合、それらは一緒に、単結合を形成する。
式(I)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CHとすることができ、Xは、C-Rとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CHを形成することができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000033

式中、*が、Aへの結合点を示す。
式(II)又は式(IIA)の化合物において、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CHを形成することができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000034

式中、*が、Aへの結合点を示す。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、1つのRと縮合して、CH-CHを形成することができ、例えば、以下を形成し、
Figure 0007480438000035
式中、*が、式(I)中のZ又は式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)中のZ’への結合点を示す。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Rは、R8Aと縮合するシクロペンチルとすることができ、ここで、R8Aは、ピリジニルとすることができ、例えば、以下を形成し、
Figure 0007480438000036
式中、*が、Yへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがC-Cアルキルであり、Yは、NH又はOとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000037
とすることができ、
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、C-Cアルキルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがC-Cアルキルであり、Yは、Oとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000038
とすることができ、
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、C-Cアルキルとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがC-Cアルキルであり、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000039
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000040
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN又はClとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000041
とすることができ、
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、C-Cアルキルとすることができ、Rは、CN又はClとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがC-Cアルキルであり、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000042
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000043
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000044
とすることができ、
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、C-Cアルキルとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、ここで、R1Aが水素であり、RがC-Cアルキルであり、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000045
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000046
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000047
とすることができ、
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、C-Cアルキルとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000048
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000049
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000050
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000051
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000052
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000053
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000054
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000055
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000056
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000057
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000058
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000059
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000060
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000061
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000062
とすることができ、
式中、*が、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000063
とすることができ、
これらは、OH、CF、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000064
とすることができ、
式中、*が、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000065
とすることができ、
これらは、OH、CF、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、Zは、結合、
Figure 0007480438000066
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Zは、結合、
Figure 0007480438000067
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000068
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
Figure 0007480438000069
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000070
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
Figure 0007480438000071
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000072
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、Zは、結合、
Figure 0007480438000073
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000074
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Zは、結合、
Figure 0007480438000075
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000076
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000077
とすることができ、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
Figure 0007480438000078
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000079
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000080
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
Figure 0007480438000081
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、Zは、結合、
Figure 0007480438000082
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示し、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHである。
式(I)の化合物において、Aは、R及びR1Aで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールすることができ、Rは、CN、F、Cl、CH、CF、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Zは、結合、
Figure 0007480438000083
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示し、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHである。
式(I)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000084
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Rは、CN、F、Cl、又はCFとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、Rは、
Figure 0007480438000085
とすることができ、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH、-OCシクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
Figure 0007480438000086
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZへの結合点を示し、**が、Aへの結合点を示し、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHであり、Yは、結合又はCHRとすることができ、式中、Rが、水素、F、OH、又はCHである。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができる。
式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000087
とすることができ、
式中、*が、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができる。
式(II)又は式(IIA)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができ、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CHを形成することができる。
式(II)又は式(IIA)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000088
とすることができ、
式中、*が、式(II)又は式(IIA)中のZへの結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができ、Zは、CHR9Aとすることができ、Zは、CHとすることができ、Rは、R9Aと縮合して、CHを形成することができる。
式(III)の化合物において、Aは、Rで置換される、ピラゾール、1,2,3トリアゾール、又は1,2,4トリアゾールとすることができ、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができ、Z’は、
Figure 0007480438000089
とすることができ、
式中、**が、Aへの結合点を示し、*が、Z’からの他の結合点を示す。
式(III)の化合物において、Aは、
Figure 0007480438000090
とすることができ、
式中、*が、式(I)中のZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、Rは、CN又はClとすることができ、Rは、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC-Cアルキルとすることができ、Yは、結合、CH、又はCH-CHとすることができ、Yは、結合、CH、CF、又はCH-CHとすることができ、Z’は、
Figure 0007480438000091
とすることができ、
式中、**が、Aへの結合点を示し、*が、Z’からの他の結合点を示す。
一実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000092
Figure 0007480438000093
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000094
である。
例えば、以下の式の化合物について、
Figure 0007480438000095

式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000096
であり、以下の化合物を形成する。
Figure 0007480438000097
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000098
Figure 0007480438000099
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000100
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000101
Figure 0007480438000102
Figure 0007480438000103
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000104
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000105
Figure 0007480438000106
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000107
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000108
Figure 0007480438000109
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000110
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000111
Figure 0007480438000112
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000113
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000114
Figure 0007480438000115
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000116
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000117
Figure 0007480438000118
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、*位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000119
である。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000120
Figure 0007480438000121
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
更なる実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 0007480438000122
Figure 0007480438000123
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、本化合物中に存在するか、又は本化合物中の特定の基若しくは部分に存在するいずれか若しくはすべての水素は、重水素又は三重水素によって置き換えられ得る。したがって、アルキルの列挙には、存在する1個~最大数の水素が重水素によって置き換えられ得る場合、重水素化アルキルが含まれる。例えば、C5-xなどにおいて、1~5個の水素が重水素によって置き換えられる場合、エチルは、C又はCの両方を指す。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。本明細書に提供される実施例は、薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる薬学的に許容される塩が含まれるよう意図されている。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法は、当該技術分野で周知である(例えば、P.Stahl,et al.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,2nd Revised Edition(Wiley-VCH,2011)、S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66,No.1,January 1977を参照されたい)。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することができる。より具体的には、本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化することができる。かかる医薬組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro,et al.,eds.,21st ed.,Mack Publishing Co.,2005)を参照されたい)。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物は、様々な経路によって投与することができる。かかる投与経路には、経口及び静脈内が含まれる。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、1つ以上の他の治療剤と組み合わせることができる。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、かつ任意選択的に1つ以上の追加の治療剤を含む、全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の医薬組成物中の成分とすることができる。
例えば、本明細書に記載される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、かつ任意選択的に1つ以上の追加の治療剤を含む、がんの治療用の医薬組成物の成分とすることができる。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩は、同時投与、別個投与、又は順次投与のために1つ以上の他の治療剤と組み合わせることができる。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物は、本明細書に記載の方法で使用することができる。
本明細書に提供される式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩は、広い用量範囲にわたって概ね有効である。例えば、1日当たりの投薬量は、通常、約0.5~約100mg/kg体重の範囲内である。いくつかの事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十分過ぎる場合がある一方で、他の事例では、いかなる有害な副作用を引き起こすことなく更に高い用量が用いられる場合があり、したがって、前述の投薬量範囲は、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するようには意図されていない。実際に投与される化合物の量が、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物(複数可)、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、FGFR3を選択的に標的とする。例えば、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、別のFGFRよりもFGFR3を選択的に標的とする。例えば、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、FGFR1よりもFGFR3を選択的に標的とする。例えば、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも約3倍(例えば、少なくとも約4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、又はそれ以上)FGFR1よりもFGFR3に対して選択的である。
本明細書で使用される場合、化合物の「選択性」という用語は、第2の標的よりも第1の標的に対してより強力な活性を有する化合物を指す。選択性倍率は、当該技術分野で既知の任意の方法によって計算することができる。例えば、選択性倍率は、第2の標的(例えば、FGFR1)に対する化合物のIC50値を、第1の標的(例えば、FGFR3)に対する同じ化合物のIC50値で割ることによって計算することができる。IC50値は、当該技術分野で既知の任意の方法によって決定することができる。例えば、IC50値は、以下のアッセイに記載されているように決定することができる。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖を特徴とする、患者における生理学的状態を指すか、又は説明する。良性がん及び悪性がんがこの定義に含まれる。
本明細書で使用される「FGFR3関連がん」という用語は、FGFR3遺伝子、FGFR3キナーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に関連するか、又はそれを有するがんを指す。FGFR3関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。本明細書で使用される場合、「FGFR3関連がん」には、乳がん(例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん)、尿路上皮がん、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん)、上部尿路がん(例えば、上部尿路上皮がん)、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫(例えば、皮膚黒色腫)、頭頸部がん(例えば、口腔がん)、甲状腺がん、腎がん(例えば、腎盂がん)、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療すること」(又は「治療」)という用語は、既存の症状、状態、又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、又は逆転させることを指す。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。
療法に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
がんの治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用が本明細書に提供される。
がんの治療用の薬剤の製造における、式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(IIA)、若しくは式(III)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
本明細書における方法及び使用に提供される、がんは、乳がん(例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん)、尿路上皮がん、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん)、上部尿路がん(例えば、上部尿路上皮がん)、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫(例えば、皮膚黒色腫)、頭頸部がん(例えば、口腔がん)、甲状腺がん、腎がん(例えば、腎盂がん)、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される。具体的には、がんは、乳がん(例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん)、尿路上皮がん、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん)、上部尿路がん(例えば、上部尿路上皮がん)、尿道がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、黒色腫(例えば、皮膚黒色腫)、腎がん(例えば、腎盂がん)、神経膠芽腫、子宮内膜がん、及び卵巣がんからなる群から選択される。より具体的には、がんは、乳がん(例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん)、尿路上皮がん、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん)、上部尿路がん(例えば、上部尿路上皮がん)、及び神経膠芽腫からなる群から選択される。最も具体的には、がんは、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん)からなる群から選択される。
本明細書に提供される化合物は、以下の調製物及び実施例に説明されるように調製することができる。
ある特定の略語は以下のように定義される。「ACN」はアセトニトリルを指し「AcOH」は酢酸を指し、「AcO」は無水酢酸を指し、「aq.」は水溶液を指し、「AIBN」はアゾビスイソブチロニトリルを指し、「BINAP」は2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルを指し、「Pd(DtBPF)Cl」は[1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を指し、「NBS」はN-ブロモスクシンイミドを指し、「n-BuOH」はn-ブチルアルコール又はn-ブタノールを指し、「BOC」はtert-ブチルオキシカルボニルを指し、「BocO」は二炭酸ジ-tert-ブチルを指し、「BuLi」はブチルリチウムを指し、「CuSO 5HO」は硫酸銅五水和物を指し、「CsF」はフッ化セシウムを指し、「F-TEDA」は1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンを指し、「CuI」はヨウ化銅を指し、「DMP」はデス・マーチンペルヨージナンを指し、「DCE」は1,2-ジクロロエタンを指し、「DCM」はジクロロメタン又は塩化メチレンを指し、「DMEA」はジメチルエチルアミンを指し、「NDM」は1-ドデカンチオールを指し、「DEA」はジエタノールアミンを指し、「DEAD」はアゾジカルボン酸ジエチルを指し、「DIAD」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを指し、「DIEA」又は「DIPEA」はN,N-ジイソプロピルエチルアミンを指し、「DMA」はN,N-ジメチルアニリンを指し、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジンを指し、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミドを指し、「DPPA」はジフェニルホスホリルアジドを指し、「EAA」はアセト酢酸エチルを指し、「EtOAc」は酢酸エチルを指し、「FA」はギ酸を指し、「hr」は時間(hour)又は時間(hours)を指し、「i-PrMgCl」はイソプロピルマグネシウムクロリドを指し、「IPA」はイソプロピルアミンを指し、「T3P」はプロピルホスホン酸無水物を指し、「KOAc」は酢酸カリウムを指し、「LiBH」は水素化ホウ素リチウムを指し、「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを指し、「MsCl」はメタンスルホニルクロリドを指し、「MTBE」はメチルtert-ブチルエーテルを指し、「NCS」はN-クロロスクシンイミドを指し、「NIS」はN-ヨードスクシンイミドを指し、「MeMgBr」は臭化メチルマグネシウムを指し、「NMP」はN-メチル-2-ピロリドンを指し、「-OAc」は酢酸塩を指し、「OMs」はメタンスルホネート、別名、メシラートを指し、「min」又は「min.」は分(minute)又は分(minutes)を指し、「N」は窒素を指し、「sat.」又は「sat’d」は飽和を指し、「soln.」は溶液を指し、「-OTf」はトリフルオロメタンスルホネート、別名、トリフラートを指し、「PCy」はトリシクロヘキシルホスフィンを指し、「Pd(AcO)」は酢酸パラジウム(II)を指し、「Pd(dba)」はビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)を指し、「Pd(dba)」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を指し、「Pd2(dba).CHCl」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物を指し、「Pd(dppf)Cl」は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を指し、「Pd(dppf)Cl.CHCl」は1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-二塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体を指し、「PE」は石油エーテルを指し、「KPO」はリン酸カリウムを指し、「RT」は室温を指し、「PPh」はトリフェニルホスフィンを指し、「Pd(PPh」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を指し、「Ph」はフェニルを指し、「NaH」は水素化ナトリウムを指し、「TBAF」はフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを指し、「TEA」はトリエチルアミンを指し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を指し、「TfO」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を指し、「THF」はテトラヒドロフランを指し、「TsCl」は4-トルエンスルホニルクロリドを指し、「TMSCF」は(トリフロロメチル)トリメチルシランを指し、「TMSOTf」はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを指し、「(CFSOO」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を指し、「t(R)」は保持時間を指し、「Xantphos」は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンを指し、「X-Phos」は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニルを指し、「XPhos Pd G2」はクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)を指し、「XPhos Pd G」はCAS番号1599466-81-5を指し、「ZnCl」は塩化亜鉛を指す。
明確にするために、以下のスキームにおいて、ある特定の立体化学中心が特定されていないままであり、ある特定の置換基が排除されているが、いかなる方法によっても本スキームの教示を限定するようには意図されていない。更に、個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、選択的結晶化技法又はキラルクロマトグラフィーなどの方法により、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点で当業者によって分離又は分解されてもよい(例えば、J.Jacques,et al.,”Enantiomers,Racemates,and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981、及びE.L.Eliel and S.H.Wilen,”Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience,1994を参照されたい)。「異性体1」及び「異性体2」という指定は、本明細書に記載の条件下で、それぞれ、キラルクロマトグラフィーから最初に溶出する化合物及び2番目に溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の初期に開始される場合、同じ指定が、その後の中間体及び実施例に適用される。調製時に2回以上のキラルクロマトグラフィーが行われる場合、「A」及び「B」の更なる指定が提供され、ここで、「A」は最初に溶出する化合物を指し、「B」は2番目に溶出する化合物を指す。例えば、「異性体2A」は、先に「異性体2」と指定された化合物のキラルクロマトグラフィーから最初に溶出する化合物を指す。追加的に、以下のスキームに記載されている中間体は、いくつかの窒素又は酸素保護基を含む。可変保護基は、行われる特定の反応条件及び特定の変換に応じて、各々の出現時に同じであっても異なっていてもよい。保護条件及び脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている(例えば、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Fourth Edition,by Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007を参照されたい)。
以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示されない限り、以前に定義されているとおりである。「PG」は、カルバメート及びアミドなどのアミノ基のために開発された保護基を指し、BOC保護基が一例である。かかる保護基は、当該技術分野で周知であり、認識されている。試薬及び出発材料は、一般に、当業者が容易に入手できるものである。他のものは、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似している複素環有機化学の標準技法及びいずれかの新規手順を含む以下の調製物及び実施例に記載の方法によって作製され得る。式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)の化合物の合成に有用な中間体及びプロセスは、この説明に含まれるよう意図されている。
スキーム1
Figure 0007480438000124

スキーム1は、異なる経路を介して化合物13に至り、かつ式(I)に更に合成される化合物(4)及び化合物(8)の調製を示す。当業者であれば、アルコール(1)を塩化メシルと反応させてメシラート(2)を得ることができ、これを更に(3)と反応させて(4)を得ることができることを認識するであろう。化合物(4)をLDA及び適切なアルキル化剤で処理することにより、化合物(8)を得ることができる。代替的に、当業者は、メシラート(2)と反応させたときに化合物(8)を直接生成する置換臭化物(3)である化合物(3)から開始してもよい。
化合物(8)は、スキーム1に示される代替の経路を介して合成することもできる。追加的に、当業者であれば、光延条件下でアルコール(1)を反応させてアジ化物(5)を得ることができることを理解するであろう。アジド(5)をベータ-ケトエステルと縮合させてトリアゾールエステル(6)を得ることができ、これを鹸化してカルボン酸(7)を得ることができる。塩基の存在下でカルボン酸(7)を臭素で処理することにより、化合物(8)が得られる。
スキーム1は、式(I)に更に合成される化合物(12)及び化合物(13)の調製を更に示す。当業者であれば、化合物(4)及び化合物(8)を脱保護して(9)及び(11)を得ることができ、これをトリフラート(10)と反応させた場合に臭化化合物(12)及び臭化化合物(13)が得られることを認識するであろう。化合物(12)を更にアルキル化して、化合物(13)を得ることができる。当業者であれば、トリフラート化合物(10)の代わりにケトン化合物を用いることができることを理解するであろう。代替的に、還元的アミノ化条件下で化合物(9)又は化合物(11)を適切なケトンと反応させることにより、化合物(12)又は化合物(13)を得ることもできる。
スキーム2
Figure 0007480438000125

スキーム2は、式(I)に更に合成される化合物(12)及び化合物(13)の代替の調製を示す。当業者であれば、アルコール(14)を塩化メシルと反応させてメシラート(15)を得ることができ、これを更に化合物(3)と反応させて(12)を得ることができることを認識するであろう。化合物(12)を更にアルキル化して、化合物(13)を得ることができる。代替的に、置換される化合物(3)を(15)と反応させて、化合物(13)を直接得ることができる。
追加的に、化合物(13)は、スキーム2に示される代替の経路から合成することもできる。光延条件下でアルコール(14)を反応させて、アジ化物(16)を得ることができる。アジド(16)をベータ-ケトエステルと縮合させてトリアゾールエステル(17)を得ることができ、これを鹸化してカルボン酸(18)を得ることができる。塩基の存在下でカルボン酸(18)を臭素で処理することにより、臭化物(13)が得られる。代替的に、アジ化物(16)を適切に置換されたトリメチルシリルアルキンと反応させて、トリメチルシリル類似体(19)を得ることができる。二酸化ケイ素の存在下で(19)をNBSと反応させることにより、化合物(13)が得られる。
スキーム3
Figure 0007480438000126
スキーム3は、式(I)の化合物の調製を示す。(20)をクロロアセトアルデヒドと反応させることにより、塩化ヘテロアリール(21)が得られ、これを脱メチル化して(22)を得ることができる。光延条件下で化合物(22)をアルコール(23)と反応させて、R置換塩化ヘテロアリール(24)を得ることができる。当業者であれば、Rがメチルである場合、R置換(24)に到達するために(22)を脱メチル化する必要がないことを認識するであろう。塩化ヘテロアリール(24)のボロン酸(25)への変換は、パラジウム触媒条件下で(24)をビス(ピノコラート)ジボロンで処理することによって達成される。ボロン酸(25)を臭化物(13)と反応させて、鈴木カップリングにより化合物(26)を得ることができる。NISの存在下で化合物(26)をヨウ素化することにより、(27)が得られ、これを更に合成してR置換化合物(28)を得ることができる。代替的に、当業者に知られているであろうように、化合物(26)をNCS又はNBSなどの試薬と反応させて、(28)に到達するために中間体ヨウ素化ステップを行うことなくRを塩素又は臭素として直接得ることができる。化合物(28)の脱保護により、化合物(29)が得られる。(29)のN-シアノ化により、式(I)のN-シアノアミノ化合物が得られる。
代替的に、当業者であれば、(24)をボロン酸(25)に変換する前に、化合物(24)を最初にヨウ素化し、その後、DMF中でシアン化銅と反応させて、R置換塩化ヘテロアリール(24)を得ることができることを理解するであろう。次に、R置換塩化ヘテロアリール(24)をR置換ボロン酸R置換(25)に変換し、これを臭化物(13)と反応させて、化合物(28)を得ることができる。(28)を脱保護し、続いてN-シアノ化することにより、式(I)のN-シアノアミノ化合物が得られる。
スキーム4
Figure 0007480438000127
スキーム4は、化合物(37a)の調製を示す。1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウムテトラフルオロボレートの存在下で(30)を反応させることにより、フッ素化二環式類似体(31)が得られる。パラジウム触媒条件下で(31)をビス(ピノコラート)ジボロンと反応させることにより、ボロン酸エステル(32)が得られる。パラジウム触媒条件下で(32)を臭化物(13)と反応させることにより、(34)が得られる。(34)を水酸化ナトリウム水溶液及びドデカン-1-チオールで脱メチル化することにより、ヒドロキシ二環式類似体(35)が得られる。(35)を適切な臭化物でアルキル化することにより、化合物(36)が得られる。(36)を脱保護し、続いてN-シアノ化することにより、N-シアノアミノ化合物(37a)が得られる。
スキーム5
Figure 0007480438000128
スキーム5は、式(I)のシアノアミノ化合物の代替の調製を示す。当業者であれば、化合物(30)を脱メチル化して(38)を得ることができることを認識するであろう。光延条件下で脱メチル化(38)をアルコール(22)と反応させて、R置換臭化化合物(39)を得ることができる。代替的に、ROH(22)を(22)の対応するヨード類似体RIと置き換えることにより、化合物(39)をアルキル化することができる。R置換臭化物(39)のボロン酸エステル(40)への変換は、パラジウム触媒条件下で(39)をビス(ピノコラート)ジボロンで処理することによって達成することができる。ボロン酸エステル(40)を(13)と反応させることにより、鈴木カップリングにより化合物(28)が得られる。代替的に、当業者であれば、スキーム5に示されるように、パラジウム触媒条件下でメチル化化合物(30)を最初にビス(ピノコラート)ジボロンで処理して、ボロン酸エステル(41)を得ることができることを認識するであろう。ボロン酸エステル(41)を(13)と反応させて、鈴木カップリングにより化合物(42)を得ることができる。当業者であれば、化合物(42)が、Rがメチルである化合物(28)でもあることを認識するであろう。最後に、化合物(28)を脱保護して、アミン(29)を得ることができる。アミン(28)のN-シアノ化により、式(I)のN-シアノアミノ化合物が得られる。
スキーム6
Figure 0007480438000129
スキーム6は、スキーム5の化合物(42)並びにスキーム3及びスキーム5の化合物(28)から開始する式(I)の化合物の代替の調製を示す。
式中、Rはメチルである。化合物(42)を脱メチル化して化合物(43)を得て、これを光延条件下でアルコール(22)と反応させて、R基がメチルではないR置換化合物(28)を得る。R置換(28)を脱保護して化合物(29)を得て、その後、N-シアノ化して式(I)のN-シアノアミノ化合物を得ることができる。
当業者であれば、代替の反応物も化合物(28)をもたらすことができることを認識するであろう。例えば、アルコール(22)を(22)のトリフラート類似体(R-OTf)に変換し、その後、これを化合物(43)と反応させて化合物(28)を得ることができる。追加的に、アルコール化合物(43)を最初にトリフラート化合物(35)に変換することができ、その後、これを(22)のR-NH類似体と反応させて、アミンR置換化合物(28)を得ることができる。
スキーム7
Figure 0007480438000130
スキーム7は、スキーム8で式(I)のシアノアミノ化合物に更に合成される化合物(47)の調製を示す。スキーム5で調製したボロン酸エステル(40)を(8)と反応させて、鈴木カップリングにより化合物(46)を得ることができる。代替的に、当業者であれば、スキーム5で調製したボロン酸エステル(41)を(8)と反応させて、鈴木カップリングにより化合物(44)を得ることができることを認識するであろう。当業者であれば、これらの反応においてボロン酸エステル(40)及びボロン酸エステル(41)の代わりにスキーム3で調製したボロン酸R置換(25)を用いることができることを認識するであろう。化合物(44)を脱メチル化して化合物(45)を得ることができ、これを光延条件下でアルコール(22)と反応させて化合物(46)を得る。最後に、化合物(44)又は化合物(46)を脱保護して、アミン(47)を得ることができる。
当業者であれば、R置換化合物(8)を非置換合物(4)に置き換えることによってアミン(47)を調製して、A基が非置換であるアミン(47)を得ることもできることを認識するであろう。
スキーム8
Figure 0007480438000131
スキーム8は、式(I)の化合物の調製を示す。スキーム7で調製した化合物(47)をケトン(48)で還元的アミノ化することにより、式(I)の化合物が得られる。代替的に、(47)をトリフラート(49)でアルキル化することにより、式(I)の化合物が得られる。当業者であれば、トリフラート(49)の代わりにメシラート(-OMs)化合物(49)を用いることができることも理解するであろう。
追加的に、当業者であれば、N-シアノアミノ化合物(48)及びN-シアノアミノ化合物(49)の代わりにN-保護ケトン化合物(50)及びトリフラート化合物(10)を使用することもできることを認識するであろう。スキーム7で調製した化合物(47)をN-保護ケトン(50)で還元的アミノ化することにより、N-保護(28)が得られる。化合物(47)をN-保護トリフラート(10)でアルキル化することによっても、N-保護(28)が得られる。保護(28)を脱保護して化合物(29)を得ることができ、これを臭化シアンと反応させて式(I)のN-シアノアミノ化合物を得る。
スキーム9
Figure 0007480438000132
スキーム9は、化合物(54a)の調製を示す。R10の化合物(R10がハロゲン(であるが、これに限定されない)で置換される5~6員アリール又は5~6員ヘテロアリールである)を、iPrMgClなどの試薬とのハロゲン-マグネシウム交換に供することができる。結果として得られたグリニャール試薬をTBDMS保護アルコールRアルデヒド(51)と反応させて、アルデヒドをアルコール(52)に変換する。このステップでTBDMS以外の保護基を使用して、Rアルコールを保護することができる。光延条件下でアルコール(52)を反応させることにより、化合物(53)が得られる。酸性条件下で(53)を処理することにより、二重脱保護化合物(54)が得られる。(54)を臭化シアンと反応させることにより、N-シアノアミノ化合物(54a)が得られる。
スキーム10
Figure 0007480438000133
スキーム10は、化合物(60a)の調製を示す。4,6-ジクロロピリジン-2-アミンを、予めHCl/EtOH水溶液で処理した2-ブロモ-1,1-ジメトキシプロパン溶液と反応させて、5,7-ジクロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。5,7-ジクロロ中間体をナトリウムメトキシドで処理して、7-クロロ-5-メトキシ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。7-クロロ-5-メトキシ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンとビス(ピナコラート)ジボロンとのPd触媒反応により、ボロン酸エステル(55)が形成される。ボロン酸エステル(55)と臭化物(56)との鈴木カップリングにより、化合物(57)が得られる。(57)をNaOHで加水分解することにより、ヒドロキシ化合物(58)が得られる。(58)をメシラート(59)でアルキル化することにより、化合物(60)が得られる。(60)を脱保護することにより(61)が得られ、臭化シアンと反応させてN-シアノアミノ化合物(60a)が得られる。
スキーム11
Figure 0007480438000134
スキーム11は、(65a)の調製を示す。塩基の存在下でROHを処理し、その後、4,6-ジクロロピリジン-2-アミンを添加することにより、化合物(61)が得られる。化合物(61)とビス(ピナコラート)ジボロンとのPd触媒反応により、ボロン酸エステル(62)が形成される。ボロン酸エステル(62)と化合物(13)との鈴木カップリングにより、化合物(63)が得られる。(63)を1,3-ジクロロ-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンで塩素化することにより、化合物(64)が得られ、その後、これを酸性条件下で脱保護して、化合物(65)が得られる。その後、(65)を臭化シアンで処理することにより、N-シアノアミノ化合物(65a)が得られる。
スキーム12
Figure 0007480438000135
スキーム12は、(71a)の調製を示す。パラジウム触媒条件下で7-クロロ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オンをボロン酸エステル(67)で処理することにより、(68)が得られる。光延条件下で(68)を反応させることにより、(70)が得られる。NCSの存在下で(70)をハロゲン化することにより、(69)が得られる。(69)の脱保護により、(71)が得られる。その後、(71)を臭化シアンで処理することにより、化合物(71a)が得られる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知であり、かつ理解されている方法による以下の調製物及び実施例に従って調製することができる。これらの調製物及び実施例のステップに好適な反応条件は、当該技術分野で周知であり、溶媒及び共試薬の適切な置き換えは、当該技術分野の技術の範囲内である。同様に、当業者であれば、合成中間体が必要又は所望に応じて様々な周知の技法によって単離及び/又は精製することができ、かつ高い頻度で、様々な中間体をほとんど又は全く精製することなく後続の合成ステップで直接使用することが可能であることを理解するであろう。一例として、調製物及び実施例の化合物は、例えば、シリカゲル精製によって単離することができるか、濾過によって直接単離することができるか、又は結晶化によって単離することができる。更に、当業者であれば、いくつかの状況下で、部分(moieties)が導入される順序が重要ではないことを理解するであろう。本発明の化合物を生成するために必要なステップの特定の順序は、当業者によって十分に認識されているように、合成されている特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的傾向に依存する。すべての置換基は、別途指示されない限り、以前に定義されているとおりであり、すべての試薬は、当該技術分野で周知であり、認識されている。
調製物及び実施例
調製物1
3-ベンジルオキシシクロブタノール
Figure 0007480438000136
3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オン(20g、113.5mmol)及びNaBH(4.29g、113.5mmol)のMeOH(50mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。反応物を0℃のHOでクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物(20g、98.9%)を得る。H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.42-7.21(m,5H),4.45(s,2H),3.93-3.85(m,1H),3.71-3.62(m,1H),2.82-2.63(m,2H),1.97-1.92(m,2H)。
調製物2
(2S,4S)-2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000137
トランス-2-シクロプロピルピペリジン-4-オール塩酸塩(3.00g、16.9mmol)のHO(15.00mL)及びDCM(15.00mL)溶液に、NaOH(2.03g、50.7mmol)をN下0℃で少量ずつに分けて添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、BocO(4.05g、18.6mmol)を少量ずつに分けて添加する。反応物を室温で2時間撹拌する。混合物をHO(100mL)で希釈し、DCM(2×120mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物(5g、粗物)を得て、これを更に精製することなく次のステップに進める。H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 4.69(d,1H),3.98-3.79(m,2H),3.40-3.33(m,1H),2.99-2.85(m,1H),1.94-1.74(m,2H),1.37(s,9H),1.31-1.18(m,2H),1.15-1.08(m,1H),0.54-0.45(m,1H),0.42-0.26(m,2H),0.22-0.12(m,1H)。
調製物3
N-ジアゾ-1,1,1-トリフルオロ-メタンスルホンアミド
Figure 0007480438000138
NaN(9.22g、142mmol)及び硫酸水素テトラ(ブタ-1-イル)アンモニウム(481mg、1.42mmol)の蒸留HO(30mL)溶液に、(CFSOO(8.00g、28.4mmol)のヘプタン(25mL)溶液を0℃で緩徐に添加する。反応物を0℃で1~2時間撹拌する。ヘプタン(25ml)を反応物に添加し、層を分離する。水層をヘプタン(3×10ml)で抽出する。合わせた有機層をNaOHペレットで乾燥させる。有機層をデカントし、溶液を後続の反応で直ちに使用する。
調製物4
(1r,3r)-3-アジドシクロブタノール
Figure 0007480438000139
(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-オール(1.23g、14.2mmol)、NaHCO(4.05g、48.2mmol)、及びCuSO5HO(1.77g、7.08mmol)のMeOH(15mL)及びHO(15mL)(v/v)溶液を、新たに調製したN-ジアゾ-1,1,1-トリフルオロ-メタンスルホンアミドのヘプタン(4.96g、28.3mmol)原液で処理する。均質混合物が得られるまで、追加のMeOHを5mLずつ増加させながら反応物に添加する(合計20mL添加する)。反応物を室温で一晩撹拌する。EtOAcを添加し、層を分離する。水層をEtOAc(3回)で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮して、濃緑色の溶液を得る。定量的収率を想定する。H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 2.05-2.31(m,4 H)4.07-4.18(m,1 H)4.29(br s,1 H)5.14-5.32(m,1 H)。
調製物5
4-(2-アジド-1,1-ジメチル-エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000140
4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.00g、23.22mmol)及びDBU(4.24g、27.87mmol)のトルエン(100mL)撹拌溶液に、DPPA(7.67g、27.89mmol)をN下0℃で滴加する。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(20:1-10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物(6g、91.2%)を得る。ES/MS m/z:284.3[M+H]
調製物6
2-アジド-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000141
2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(10g、41.44mmol)及びPPh(15.22g、58.01mmol)のTHF(150ml)溶液に、DEAD(10.10g、58.01mmol)をN下0℃で滴加する。反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、DPPA(13.68g、49.72mmol)を滴加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、その後、PE:EtOAc(30:1-20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物(14.5g、粗物)を得て、これを更に精製することなく進める。H NMR(300 MHz,CDCl)δ 3.98-3.84(m,1H),3.39-3.28(m,4H),2.32-2.20(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.60-1.52(m,4H),1.47(s,9H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-アジド-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。DEADの代わりにDIADを用いることができる。
Figure 0007480438000142
Figure 0007480438000143

分取TLCにより精製する(PE:EtOAc(6:1-4:1))
PE:EtOAc(2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
40%~50%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
4 1H NMR(300 MHz,DMSO-d)。
PE:EA(20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(15:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
7 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)。
PE/EA(30:1-20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
材料を更に精製することなく使用する。
調製物17
(3S,4S)-4-アジド-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000144
イミダゾール-1-スルホニルアジド(3.75g、21.63mmol)を、(3S,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.9g、18.03mmol)、KCO(1.25g、9.02mmol)及びCuSO.5HO(0.45g、1.80mmol)のMeOH(25mL)混合物にN下室温で添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物をHOでクエンチし、混合物をEA(2×500mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×3 00mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物(4.3g、粗物)を得る。H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 5.67(d,1H),3.95-3.77(m,2H),3.48-3.35(m,1H),3.33-3.17(m,1H),2.67(d,2H),1.89-1.80(m,1H),1.39(s,9H),1.24-1.16(m,1H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に(3S,4S)-4-アジド-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。DEADの代わりにDIADを用いることができる。
Figure 0007480438000145
調製物21
(2S)-2-ヒドロキシプロパンヒドラジド
Figure 0007480438000146
乳酸エチル(3.00g、25.40mmol)、ヒドラジン水和物(7.63g、152.37mmol、HO中80%)、及びEtOH(10.00mL)の混合物をN下50℃で12時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物(3.0g、粗物)を得る。表題化合物を更に精製することなく次のステップに進める。ES/MS m/z:105.2[M+H]
調製物22
(2S)-N-[(E)-ジメチルアミノメチレンアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンアミド
Figure 0007480438000147
(2S)-2-ヒドロキシプロパンヒドラジド(3.0g、粗物)、(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(6.44g、43.22mmol)、及びi-PrOH(15mL)の混合物をN下50℃で5時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をDCM:MeOH(10:1-8:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(3.0g、62.1%)を得る。ES/MS m/z:160.2[M+H]
調製物23
4-(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000148
1-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン(500mg、2.99mmol)のTHF(3mL)及びHO(0.25mL)溶液に、TEA(605mg、5.98mmol)を添加する。15分間撹拌した後、BOCO(783mg、3.59mmol)を添加する。反応物を50℃で15分間撹拌する。室温まで冷却した後、19N NaOH(水溶液)を添加してpHを約14に調整する。混合物をCHCl:iPrOH(3:1)で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(pHが12付近で留まることを確実にする)、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物(647mg、2.42mmol)を得る。ES/MS m/z:168.1[M+2H-BOC]
調製物24
2-(1-ブロモエチル)-N,N-ジメチル-ベンズアミド
Figure 0007480438000149
2-エチル-N,N-ジメチルベンズアミド(0.81g、4.6mmol)、AIBN(75mg、0.46mmol)、及びNBS(0.89g、5.0mmol)を含む反応フラスコを真空にし、N(3回)を戻し充填する。CCl(5mL)を添加し、反応物を80℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、不溶性物質をCCl(2×10mL)で洗浄し、その後、真空中で濃縮して、透明な油として表題化合物(0.8g、70%)を得て、これを更に精製することなく進める。H NMR(400 MHz,CdCl),δ 7.67(m,1H),7.40(m,1H),7.30(m,1H),7.25(m,1H),5.45(m,1H),3.18(3H),2.91(3H),2.08(3H)。
調製物25
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド
Figure 0007480438000150
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.68g、37.70mmol)にDCM(40mL)をN下で添加し、溶液を-10℃まで冷却する。2Mトリメチルアルミニウム/ヘキサン溶液(2.72g、37.70mmol)を反応物に緩徐に添加する。添加が完了した後、反応物を室温まで加温させ、室温で1時間撹拌する。別個のフラスコ中で、2-フルオロ酢酸エチル(2.00g、18.85mmol)及びDCM(20mL)をN下で添加し、反応混合物を-10℃まで冷却する。次に、トリメチルアルミニウム及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンから調製した溶液を、2-フルオロ酢酸エチルを含む反応物に緩徐に移し、室温まで加温し、18時間撹拌する。1Mロッシェル塩(10mL)を緩徐に添加して反応物をクエンチする。混合物を1時間撹拌し、HOで希釈し、層を分離し、水層をDCM(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮して、薄茶色の油として表題化合物(1.6g、13mmol)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 3.15(m,3H),3.63(s,3H),5.01(d,J=47.6 Hz,2H)。
調製物26
7-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-イソキノリン-4-カルボキサミド
Figure 0007480438000151
7-フルオロイソキノリン-4-カルボン酸(900mg、4.71mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(551mg、5.65mmol)のDCM(5mL)混合物に、DIEA(2.43g、18.8mmol)を滴加する。溶液を5分間撹拌し、その後、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオキシド(4.49g、14.1mmol)を滴加する。混合物を室温で3時間撹拌し、HOで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、0%~100%EtOAc/ヘプタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラムにより精製して、表題化合物(1.03g、93.4%)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 3.47(br s,6 H),7.50-7.61(m,1 H),7.65(dd,J=8.44,2.20 Hz,1 H),7.97(dd,J=9.11,5.07 Hz,1 H),8.60(s,1 H),9.26(s,1 H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に7-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-イソキノリン-4-カルボキサミドについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000152

HCl塩の代わりにO-ジメチルヒドロキシルアミンを使用する。EtOAcを溶媒として使用する。
PE:EtOAc(10:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(10:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(10:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
物質を特徴付けすることなく次のステップに進める。
b 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 3.43(br s,3 H),3.84(br s,3 H),7.78(br s,1 H),9.24(br s,1 H)。
c 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 2.59(br s,3 H),3.37(br s,3 H),3.79(br s,3 H),8.30(br s,1 H)。
2-(トリフルオロメトキシ)酢酸ナトリウムを使用する。
e 1H NMR(400 MHz,CdCl)δ 1.45(s,3 H)1.51(s,3 H)3.23(s,3 H)3.73(s,3 H)4.04-4.11(m,1 H)4.24-4.33(m,1 H)4.84-4.92(m,1 H)。
調製物35
4-オキソピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000153
BrCN(256mg、2.42mmol)のDCM(3.00mL)溶液を、4-ピペリジノン(200mg、2.02mmol)及びNaHCO(509mg、6.05mmol)のHO(4.50mL)及びDCM(1.50mL)撹拌混合物に0℃で滴加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌する。混合物をHO(10mL)でクエンチし、DCM(3×15mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO(3×5mL)及びブライン(3×10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物(120mg、48%)を得る。H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 3.54(t,4H),2.47(t,4H)。
調製物36
1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
Figure 0007480438000154
4-ブロモ-1-メチル-ピロロ[2,3-c]ピリジン(500mg、1mmol)、シュウ酸ジエチル(415mg、2.84mmol)、PdCl(PPh(9.98mg、14.2μmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(347mg、2.84mmol)のEtOH(327mg、7.11mmol)混合物を、マイクロ波照射により170℃で1時間加熱する。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NHCl水溶液(10mL)で洗浄する。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を0%~100%ACN/水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(265mg、54.8%)を得る。ES/MS m/z:205.1[M+H]
調製物37
(1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メタノール
Figure 0007480438000155
1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル(265mg、1.30mmol)のTHF(3mL)溶液に、1M LiAlH(73.9mg、1.95mmol)のEtO溶液を-78℃で添加する。反応物を20分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、1時間撹拌する。混合物をEtOで希釈し、0℃まで冷却した後、HO(0.1mL)を緩徐に添加する。その後、15%NaOH水溶液(0.07mL)、続いて、HO(0.2mL)を添加し、混合物を室温まで加温する。15分間撹拌した後、MgSOを添加し、混合物を更に15分間撹拌する。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(190mg、90.3%)を得る。ES/MS m/z 163.1[M+H]
調製物38
1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルバルデヒド
Figure 0007480438000156
(1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メタノール(190mg、1.17mmol)のDCM(4ml)溶液にDMP(646mg、1.52mmol)を0℃で添加し、反応物を1時間撹拌する。混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄する。揮発物を真空中で除去し、残渣を0%~100%ACN/水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(70mg、37%)を得る。ES/MS m/z 161.1[M+H]
調製物39
2-モルホリノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド
Figure 0007480438000157
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(700mg、3.34mmol)及びモルホリン(291mg、3.34mmol)をEtOH(10mL)中に溶解させ、室温で、TEA(338mg、3.34mmol)で処理する。反応物を80℃まで6時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、0%~20%MeOH/DCM勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物(0.7g、80%)を得る。ES/MS m/z 261.1[M+H]
調製物40
5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 0007480438000158
1Lの圧力タンクに、4,6-ジクロロピリジン-2-アミン(100.00g、614mmol)、NaHCO(154.6g、1840mmol)、クロロアセトアルデヒド(180.5g、920mmol、40%水溶液)、及びn-BuOH(500mL)をN下室温で添加する。結果として得られた混合物を80℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(8:1-5:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(88g、76.7%)を得る。ES/MS m/z 187.0[M+H]
調製物41
5,7-ジクロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 0007480438000159
2-ブロモ-1,1-ジメトキシプロパン(16.84g、92mmol)のEtOH(50mL)溶液に、12M HCl(33.55g、920mmol)をN下室温で添加する。反応物を80℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、混合物のpHをNaHCO(90.19g、1074mmol)でおよそpH8に調整する。次に、4,6-ジクロロピリジン-2-アミン(5.0g、30.68mmol)を反応物に添加し、混合物を80℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×100mL)で洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(2.5g、40.5%)を得る。ES/MS m/z 201.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に5,7-ジクロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000160
調製物43
7-クロロ-5-メトキシ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 0007480438000161
5,7-ジクロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.5g、7.46mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaOMe(4.03g、74.61mmol)をN下室温で添加する。反応物を80℃で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をHO(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物(1.35g、92.0%)を得る。ES/MS m/z 197.1[M+H]
調製物44
5,7-ジクロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 0007480438000162
5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(5.00g、26.73mmol)のDCM(50.00mL)溶液に、NIS(12.03g、53.47mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を2時間撹拌し、その後、HO(100mL)でクエンチする。混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させる。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、濃黄色の固体として表題化合物(12.0g、粗物)を得る。ES/MS m/z 312.9[M+H]
調製物45
6-ブロモ-3-ヨード-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007480438000163
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.41g、1.81mmol)及びNIS(609mg、2.71mmol)をACN(8mL)中に溶解させ、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタン直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を含む画分を真空中で濃縮し、濾過した固体と合わせて、表題化合物(0.60g、94.1%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)352.6/354.6[M+H]
調製物46
6-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007480438000164
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(5g、22.02mmol)及び1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(7.04g、22.021mmol)のACN(50mL)溶液をN下室温で一晩撹拌する。混合物をHO(50mL)で希釈し、その後、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;移動相:10分かけて30%~40%ACN/HO(0.1%FA))で逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(810mg、15.01%)を得る。H NMR(300 MHz,DMSO-d)δ 8.56(t,1H),8.04(d,1H),6.77(d,1H),3.97(s,3H)。
調製物47
6-ブロモ-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007480438000165
6-ブロモ-3-ヨード-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.6g、1.7mmol)、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(0.5g、2.6mmol)、及びCuI(0.4g、2.1mmol)のDMF(6mL)混合物を80℃まで6時間加熱する。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタン直線勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(0.125g、20%)を得る。ES/MS m/z 249.9[M+H]
調製物48
5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000166
5,7-ジクロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン(11.00g、35.15mmol)のDMF(50.00mL)に、CuCN(6.30g、70.31mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を100℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、NHOH(100mL)を5分間かけて滴加する。混合物をHO(300mL)で希釈し、2時間撹拌し、その後、DCM(3×400mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(3×300mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(5:1-1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(3.5g、47.0%)を得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)211.9/213.9[M+H]
調製物49
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000167
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(5.60g、22.22mmol)及びNDM(5.39g、26.66mmol)のDMA(20.0mL)撹拌溶液を、N下室温で、NaOH(5.33g、66.65mmol、50%HO溶液)で処理し、混合物をN下50℃で2時間撹拌する。混合物をHO(200mL)で希釈し、濃縮HClでpH4~5に酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(3×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(3:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(4.6g、90.7%)を得る。ES/MS m/z 235.9/237.9[M-H]
調製物50
6-ブロモ-4-イソプロポキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000168
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(200mg、0.84mmol)及びCsCO3(410.63mg、1.26mmol)のDMF(2mL)混合物を2-ヨードプロパン(0.1mL、1mmol)で処理し、7.5時間撹拌する。反応混合物をヘキサン:EtOAc(0-100%)勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(174.2mg、0.62mmol、74.02%)を得る。ES/MS m/z 282.00[M+H]+。
調製物51
2-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアゼチジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド
Figure 0007480438000169
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(575mg、2.74mmol)及び3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン(566mg、3.02mmol)をEtOH(8mL)中に溶解させ、室温で、NEt(305mg、3.02mmol)で処理する。反応物を80℃で4時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物(0.73g、2.03mmol、74%)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 9.90(s,1H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),4.75(m,1H),4.50(m,2H),4.08(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
調製物52
1-(4-イソキノリル)エタノール
Figure 0007480438000170
イソキノリン-4-カルバルデヒド(500mg、3.18mmol)の無水THF(7mL)溶液に、3M臭化メチルマグネシウム(455mg、3.82mmol)を0℃で添加する。反応物を0℃で20分間撹拌し、室温まで加温させ、その後、室温で2時間撹拌する。反応物を飽和NHClでクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を0%~100%/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(540mg、98.0%)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.73(d,J=6.48 Hz,3H),2.72(br s,1H),5.59(q,J=6.48 Hz,1H),7.63(ddd,J=8.10,7.00,1.04 Hz,1H),7.75(ddd,J=8.47,6.94,1.34 Hz,1H),7.99(d,J=8.07 Hz,1H),8.18-8.22(m,1H),8.61(s,1H),9.15(s,1H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-(4-イソキノリル)エタノールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000171

Figure 0007480438000172



a 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.55-1.67(m,9H),2.80(br s,1 H),4.14(q,J=6.77 Hz,1H),4.84(dt,J=12.96,6.36 Hz,1H),5.11(q,J=5.91 Hz,1H),7.50(s,1H)。
b 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 1.35-1.46(m,6H),4.37(m,2H),4.81(m,1H),5.30(br s,1H),7.61(br s,1H)。
c 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 7.58(s,1H),5.50(d,1H),4.95-4.85(m,1H),4.50-4.32(m,2H),1.56-1.38(m,6H)。
d 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 8.46(s,1H),8.39(s,1H),4.91-5.02(m,1H),2.59(s,3H),1.56(br d,J=6.36 Hz,3H)。
e 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.57(br d,J=6.11 Hz,3H),3.24(br s,4H),3.48(br s,1H),3.87(br s,4H),5.08-5.19(m,1H),7.92(br s,1H),8.51(br s,1H)。
f 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.66(br d,J=6.11 Hz,3 H),2.73-2.80(m,3 H),2.97-3.27(m,1 H),5.21-5.35(m,1 H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 8.41-8.29(m,1H),7.13-7.03(m,1H),5.34-5.21(m,1H),1.62(t,3H)。
h 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.55(d,J=6.7 Hz,3H),3.08(s,3 H),4.96-5.07(m,1 H),7.52-7.61(m,1 H),7.68(br t,J=6.8 Hz,1 H),7.78-7.91(m,1 H),7.96-8.01(m,1 H)。
i 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 8.36(t,1H),8.32(d,1H),7.62-7.39(m,1H),4.99(q,1H),2.82(s,1H),1.53(d,3H)。
j 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 8.56(s,1H),8.32(s,1H),5.28(m,1H),1.54(d,3H)。
k 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 8.34(s,1H),7.84(s,1H),4.95(m,1H),4.73(m,1H),4.39(m,2H),4.04(m,2H),1.50(d,3H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
調製物66
1-(5-フルオロ-3-メチル-2-ピリジル)エタノン
Figure 0007480438000173
2-ブロモ-5-フルオロ-3-メチルピリジン(3g、15.8mmol)のトルエン(50mL)溶液に、i-PrMgCl(12mL、23.7mmol、2M THF溶液)をN下室温で滴加する。室温で3時間撹拌した後、N-メトキシ-N-メチルアセトアミドHCl(2.4g、23.7mmol)を添加する。反応物を2時間撹拌し、その後、HO(100mL)でクエンチする。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(2g、83%)を得る。ES/MS m/z 154.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-(5-フルオロ-3-メチル-2-ピリジル)エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000174

PE:EA(12:1-10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(20:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物71
1-(7-フルオロ-4-イソキノリル)エタノン
Figure 0007480438000175
7-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルイソキノリン-4-カルボキサミド(500mg、2.13mmol)のTHF(10mL)溶液に、3M MeMgBr/EtO溶液(255mg、2.13mmol、0.71ml)を0℃で滴加する。反応物を0℃で20分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、更に2時間撹拌する。反応物を飽和NHCl水溶液でクエンチする。層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を0%~10%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(389mg、96.3%)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 2.81(s,3 H),7.59-7.67(m,2 H),8.99(dd,J=9.11,5.32 Hz,1 H),9.05(s,1 H),9.33(s,1 H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-(7-フルオロ-4-イソキノリル)エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000176

0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 2.42(s,3H),2.77(s,3H),7.96(br s,1H),9.31(br s,1H)。
b 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 9.63(br s,1H),8.26(br s,1H),2.79(br s,3H)。
c 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 2.54(br s,3H),2.60(br s,3H),8.35(br s,1H)。
調製物75
2-フルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノン
Figure 0007480438000177
2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.1g、6.3mmol)のトルエン(6mL)溶液をN下で-78℃まで冷却し、その後、n-BuLi溶液(0.44g、2.8ml、6.9mmol、2.5Mヘキサン溶液)を緩徐に添加する。その後、反応混合物を-78℃で30分間撹拌する。2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(0.83g、6.9mmol)のトルエン(2.0mL)溶液を反応物に添加する。-78℃で30分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を飽和NHCl水溶液でクエンチし、DCMで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として表題化合物(0.9g、90%)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 5.77(d,J=47.6 Hz,2 H)7.46-7.55(m,1 H)8.05-8.12(m,1 H)8.39-8.44(m,1 H)
調製物76
1-[5-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]エタノン
Figure 0007480438000178
6-ブロモ-3-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン(1.7g、6.80mmol)のTHF(50mL、617.2mmol)溶液に、n-BuLi(2.72mL、6.80mmol、2.5Mヘキサン溶液)をN下-78℃で滴加する。反応物を-78℃で0.5時間撹拌する。次に、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(2.10g、20.39mmol)を添加し、-78℃で更に1時間撹拌し続ける。HO(50mL)を-78℃で添加して反応物をクエンチする。室温まで加温した後、反応物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブライン(3×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく後続のステップで直接使用する。ES/MS m/z 213.9[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-[5-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000179

a 1H NMR(400 MHz,CdCl)δ 1.43(s,3H)1.47(s,3H)3.92(dd,J=8.56,6.48 Hz,1 H)4.50-4.59(m,1H)5.61-5.68(m,1H)7.45-7.54(m,1H)8.08-8.15(m,1H)8.39-8.44(m,1H)。
調製物78
(1E)-2-ブロモベンズアルデヒドオキシム
Figure 0007480438000180
2-ブロモベンズアルデヒド(10g、54.05mmol)及びNHOH.HCl(4.1g、59.45mmol)のEtOH(100mL)混合物をN下80℃で2時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解させ、HO(3×50mL)で洗浄する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物(12g)を得て、これを更に精製することなく進める。ES/MS m/z(79Br/81Br)200/202[M+H]H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.69(s,1H),8.32(s,1H),7.80(dd,1H),7.67(dd,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34(td,1H)。
調製物79
3-(2-ブロモフェニル)イソオキサゾール
Figure 0007480438000181
(E)-N-[(2-ブロモフェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン(5g、25.00mmol)及びNCS(4.33g、32.49mmol)のCCl(50mL)撹拌溶液に、炭化カルシウム(11.19g、175.00mmol)及びHO(6.30g、349.93mmol)をN下室温で滴加する。反応物を一晩撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをDCM(3×30mL)で洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(3.5g、62.50%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)224/226[M+H]
調製物80
2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン
Figure 0007480438000182
2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピラジン(2000mg、10.957mmol)及びトリブチル(1-エトキシエテニル)スタンナン(4748.68mg、13.148mmol)のジオキサン(25mL)撹拌溶液に、Pd(PPh(1266.16mg、1.096mmol)をN下室温で添加する。結果として得られた混合物を80℃で4時間撹拌する。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(8:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物(1.8g、75.29%)を得る。H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 9.18-9.16(m,2H),5.47-5.41(m,1H),4.75-4.69(m,1H),4.03(q,2H),1.40(t,3H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000183

PE:EtOAc(20:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物82
1-(2-イソオキサゾール-3-イルフェニル)エタノン
Figure 0007480438000184
3-[2-(1-エトキシエテニル)フェニル]-1,2-オキサゾール(2.20g、10.22mmol)のMeOH(20mL)溶液に、4M HCl/MeOH溶液(20mL)を室温で添加する。反応物をN下で1時間撹拌する。反応物をHO(100mL)でクエンチする。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物(1.6g、83.6%)を得る。ES/MS m/z 188.1[M+H]
調製物83
1-[6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]エタノン
Figure 0007480438000185
2-(1-エトキシエテニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン(1.20g、5.50mmol)及び12M HCl(2.29mL、27.50mmol)のTHF(20mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。結果として得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく進める。H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 9.45(s,1H),9.41(s,1H),2.67(s,3H)。
調製物84
2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノン
Figure 0007480438000186
i-PrMgCl溶液(3.3mL、6.61mmol)を、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g、4.42mmol)の乾燥THF(40mL)溶液にN下0℃で滴加する。溶液をN下50℃で1時間撹拌する。上記の溶液に、N-2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド(1.18g、8.86mmol)の乾燥THF(1mL)をN下室温で添加する。溶液をN下室温で2時間撹拌する。残渣を濃縮HCl水溶液でpH6に酸性化する。混合物をHO(50mL)で希釈し、pHを固体NaCOで11に調整し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させる。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物(5.00g)を更に精製することなく使用する。H NMR(300 MHz,CDCl)δ 9.38-9.30(d,1H),9.14-9.05(m,1H),8.56-8.48(m,1H),4.69(s,2H),3.55-3.53(m,3H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000187

iPrMgClの代わりに2.5M BuLiを使用する。反応をトルエン中-78℃で行う。
PE:EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 5.83(d,J=47.6 Hz,2H),7.54-7.61(m,1H),8.15(dd,J=8.68,4.65 Hz,1H),8.47(s,1H)。
物質を更に精製することなく使用する。
調製物89
2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノール
Figure 0007480438000188
NaBH(860mg、22.73mmol)を、2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノン(5.00g)のMeOH(20mL)撹拌混合物にN下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を室温で、HO(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として表題化合物(500mg、9.91%)を得る。ES/MS m/z 222.0[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000189
Figure 0007480438000190
Figure 0007480438000191

0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(6:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
0%~100%EtOAc/ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 1.41(d,J=6.60 Hz,3H),2.33(s,3H),4.93(qd,J=6.56,4.65 Hz,1H),5.59(d,J=4.65 Hz,1H),7.58(d,J=0.98 Hz,1H),8.97(d,J=2.08 Hz,1H)。
b 1H NMR(400 MHz,CdCl)δ ppm 4.61(dd,J=47.2,5.3 Hz,2 H)5.02(dt,J=16.1,5.3 Hz,1H)7.46-7.53(m,2 H)8.46(s,1 H)。
c 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.73(d,J=6.48 Hz,3H),2.42(br s,1H),5.56(q,J=6.56 Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.61(br d,J=8.68 Hz,1H),8.29(dd,J=9.23,5.20 Hz,1H),8.59(s,1H),9.13(s,1H)。
d 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 9.11(s,1H),9.07(s,1H),5.82(d,1H),4.95-4.88(m,1H),1.44(d,3H)。
物質を更に精製することなく使用する。
f 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.51(br d,J=6.11 Hz,3H),2.34(s,3H),2.75-2.90(m,1 H),4.87-4.97(m,1H),7.55(br s,1H),8.31(br s,1H),8.36(br s,1H)。
g 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.56(br d,J=6.24 Hz,3H),2.54(br s,1H),5.04(q,J=5.79 Hz,1H),6.72(t,J=55.8 Hz,1H,)7.91(br s,1H),8.65(br s,1H),8.72(br s,1H)。
h 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.55(d,J=6.6 Hz,3H)4.95(q,J=6.6 Hz,1H)7.37-7.46(m,1H)7.46-7.52(m,2H)7.53-7.59(m,1H)7.66(br d,J=7.58 Hz,1H)8.79(d,J=4.65 Hz,1H)。
i 1H NMR(400 MHz,CdCl)δ 2.54-2.58(m,3H),2.61-2.64(m,3 H),3.39(m,1H),3.80(m,1H),8.37(br s,1H)。
j 1H NMR(400 MHz,CdCl)δ 1.35(s,3H)1.44(s,3H)3.92-3.98(m,1H)4.00-4.07(m,1H)4.40-4.47(m,1H)4.76-4.80(m,1H)7.42-7.55(m,2H)8.41-8.46(m,1H)。
調製物113
シス-3-ベンジルオキシシクロブタノール
Figure 0007480438000192
3-(ベンジルオキシ)シクロブタン-1-オン(20g、113.5mmol)及びNaBH(4.29g、113.5mmol)のMeOH(50mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。反応物を0℃のHOでクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物(20g、98.9%)を得る。H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.42-7.21(m,5H),4.45(s,2H),3.93-3.85(m,1H),3.71-3.62(m,1H),2.82-2.63(m,2H),1.97-1.92(m,2H)。
調製物114
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパンニトリル
Figure 0007480438000193
リチウムジイソプロピルアミド/THF溶液(2.57g、24.0mmol、2M THF溶液)を、イソブチロニトリル(1.66g、24.0mmol)のTHF(25mL)冷却溶液にN下-78℃で緩徐に添加する。反応物を-78℃で30分間撹拌する。次に、5-フルオロピコリンアルデヒド(2.00g、16.0mmol)のTHF(6mL)溶液を反応物に緩徐に添加する。更に1時間撹拌した後、反応物を室温まで加温させる。反応物を飽和NHClでクエンチし、EtOAcで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタン勾配で溶出する相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(1.60g、51.5%)を得る。H NMR(400 MHz,CdCl)δ 8.46(s,1H),7.55-7.47(m,2H),4.68(s,1H),4.54(brs,1H),1.44(s,3H),1.21(s,3H)。
調製物115
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール
Figure 0007480438000194
5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド(2g、15.99mmol)及びTMSCF(3.41g、23.98mmol)のTHF(5.00mL)溶液に、TBAF(3.20mL、3.200mmol)をN下0℃で滴加する。結果として得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を50%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(2g、64.12%)を得る。ES/MS m/z 196.1[M+H]
調製物116
2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(4-イソキノリル)エタノール
Figure 0007480438000195
THF(8mL)中に溶解させた4-ブロモイソキノリン(2.00g、9.61mmol)に、2M塩化イソプロピルマグネシウム(1.48g、14.42mmol)をN下室温で滴加する。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(3.35g、19.23mmol)を滴加する。反応物を室温で2時間撹拌し、その後、飽和NHCl水溶液でクエンチする。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。単離した物質を20%DCM/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物(400mg、13.7%)を得て、これにはイソキノリン副生成物が混入している。H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.07(s,6H),0.93(s,9H),3.72-3.91(m,1H),3.99(dd,J=10.27,3.42 Hz,1H),5.47(dd,J=8.38,3.36 Hz,1H),7.58-7.78(m,7H),7.84(d,J=8.31 Hz,2H),7.96-8.04(m,2H),8.12(d,J=8.44 Hz,1H),8.54(d,J=5.62 Hz,1H),8.70(s,1H),9.22(s,1H),9.27(s,1H)。
調製物117
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール
Figure 0007480438000196
i-PrMgCl溶液(5.11mL、10.23mmol、2M THF溶液)を、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.2g、6.82mmol)のトルエン(10.00mL)撹拌溶液にN下0℃で滴加する。混合物をN下0℃で30分間撹拌する。2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アセトアルデヒド(1.78g、10.23mmol)を0℃で10分間かけて混合物に滴加する。混合物を0℃で2時間撹拌する。反応物をHOでクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物(420mg、22.69%)を得る。ES/MS m/z 272.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000197
Figure 0007480438000198

PE:EtOAc(20:01-10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(5:1-3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
飽和NHClでクエンチする。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.78-1.04(m,4 H),4.56-4.64(m,1 H),6.00(d,J=5.01 Hz,1 H),7.52-7.78(m,2 H),8.52(d,J=2.69 Hz,1H)。
調製物125
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体1
及び
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体2
Figure 0007480438000199
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(70g、257.915mmol)エナンチオマーの分離を、以下の条件(カラム:CHIRALPAK IG、7×25cm、10μm;60%ACN/HO(0.05%ジエチルアミン)で溶出;流量:200mL/分;266/204/208nm)を使用して行い、2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体1(t(R)=7.5分)(20.0g)及び2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体2(t(R)=11.2分)(20.5g)を得る。
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体1を、PE/EA(20:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体1(15.0g、収率21%)(エナンチオマー過剰率98.6%)を得る。ES/MS m/z 272.1[M+H]+。
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体2を、PE/EA(30:1-20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体2(14.0g、収率20%)(エナンチオマー過剰率93.1%)を得る。ES/MS m/z 272.1[M+H]+。
調製物126
4-メチルベンゼンスルホン酸2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]、異性体2
Figure 0007480438000200
0℃まで冷却した2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体2(30.4g、112mmol)、DMAP(1.37g、11.2mmol)、及びEtN(22.7g、224mmol)のDCM(0.2L)溶液に、TsCl(27.8g、146mmol)を添加する。反応物を0℃で3時間撹拌し、その後、0℃で一晩保管する。結果として得られた懸濁液を濾過し、不溶性物質をMTBEですすぐ。HO(5ml)を濾液に添加する。その後、濾液を真空中で濃縮し、この物質を0%~100%EA/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色のワックス状の固体として表題化合物(39.8g、93.5mmol)を得る。ES/MS m/z 426.0[M+H]
調製物127
2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エタノール
Figure 0007480438000201
TMSCF(3.74g、26.28mmol)及びTBAF(3.50mL、3.50mmol、1mol/L)を、オキサン-4-カルバルデヒド(2.00g、17.52mmol)のTHF(20.00mL)撹拌溶液にN下0℃で滴加し、混合物をN下室温で4時間撹拌する。MeOH(5mL)を添加して反応物をクエンチし、混合物を減圧下で乾燥させる。残渣をPE:EtOAc(4:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(3.1g、96.07%)を得る。H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 6.16(d,1H),3.93-3.81(m,2H),3.81-3.68(m,1H),3.39-3.20(m,2H),1.92-1.72(m,1H),1.60(d,1H),1.56-1.35(m,3H)。
調製物128
2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール、異性体1
及び
2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール、異性体2
Figure 0007480438000202
2-ヨードピリジン(10.0g、48.78mmol)のTHF(150.0mL)撹拌溶液に、n-BuLi(21.4mL、53.65mmol、2.5M)のヘキサン溶液をN下-75℃で滴加する。結果として得られた混合物を-75℃で1時間撹拌する。上記の混合物にピバルデヒド(5.0g、58.51mmol)を10分間かけて滴加する。-75℃で1時間撹拌した後、反応物を室温まで加温させ、その後、HO(100.0mL)でクエンチする。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(20:1-15:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(2.6g、32%)を得る。ES/MS m/z 166.3[M+H]
2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(1.1g、6.7mmol)エナンチオマーの分離を、以下の条件(カラム:CHIRALCEL AY-H、2×25cm、5um;5%EtOH/ヘキサン(10mM NH/MeOH溶液)で溶出;260/216nm)を使用して行い、薄黄色の固体として2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール、異性体1(400mg、36%)(t(R)=5.3分)及び白色の固体として2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール、異性体2(440mg、40%)(t(R)=6.2分)を得る。Rtに使用する分析用カラム:CHIRALCEL AY-3、4.6×50cm;5%EtOH/ヘキサンで溶出;254nm。
調製物129
酢酸1-(2-ピリジル)プロピル、異性体2
Figure 0007480438000203
1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(2.00g、14.58mmol)及びAcO(2.98g、29.16mmol)のDCM(10.00mL)撹拌溶液に、TEA(4.43g、43.74mmol)をN下室温で添加する。反応物を一晩撹拌し、HO(20mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;40%~50%ACN/水勾配で溶出;UV254nm)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、茶色の油(2.50g、95.7%)を得る。ES/MS m/z 180.3。
茶色の油(1.00g、5.58mmol)を以下の条件(カラム:CHIRALPAK IG、20×250mm、5μm;15%EtOH/COで溶出;203nm)に供して、酢酸1-(ピリジン-2-イル)プロピル、異性体2(400mg)(t(R)=3.86分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 180.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に酢酸1-(2-ピリジル)プロピル、異性体1について記載したように調製する。
Figure 0007480438000204

カラム:CHIRALPAK IG、2×25cm、5μm;15%EtOH/COで溶出、254nm。
調製物131
1-(2-ピリジル)プロパン-1-オール、異性体2
Figure 0007480438000205
酢酸1-(ピリジン-2-イル)プロピル、異性体2(380mg、2.12mmol)のMeOH(3.00mL)及びHO(3.00mL)溶液に、LiOH(101.55mg、4.24mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を1時間撹拌する。反応物をHO(20mL)で希釈し、その後、EtOAc(2×20mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物(260mg、90%)を得る。ES/MS m/z 138.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-(2-ピリジル)プロパン-1-オール、異性体2について記載したように調製する。
Figure 0007480438000206
調製物133
1-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エタノール
Figure 0007480438000207
1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オール(0.200g、0.89mmol)、2-メトキシエタン-1-アミン(200mg、2.66mmol)、及びDIPEA(573mg、4.43mmol)のi-PrOH(4mL)溶液を100℃で18時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を0%~30%MeOH/DCM直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油として表題化合物(30mg、13%)を得る。ES/MS m/z 265.1[M+H]
調製物134
(1S)-1-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エタノール
Figure 0007480438000208
(2S)-N’-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]-2-ヒドロキシプロパンヒドラジド(3.0g、18.8mmol)、ACN(10.0mL)、及びHOAc(2.26g、37.7mmol)の混合物をN下90℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく次のステップに進める。ES/MS m/z 196.1[M+H]
調製物135
メタンスルホン酸(1S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル
Figure 0007480438000209
(1S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(500.0mg、3.54mmol)及びTEA(1.07g、10.63mmol)のDCM(10.0mL)撹拌溶液に、MsCl(608.69mg、5.313mmol)をN下室温で滴加する。反応物を室温で1時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物(740mg、95.2%)を得る。ES/MS m/z 220.0[M+H]
調製物136
トリフルオロメタンスルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]
Figure 0007480438000210
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(700.00mg、3.59mmol)及びTEA(1.09g、10.76mmol)のDCM(5.00mL)溶液に、TfO(2.02g、7.17mmol)をN下0℃で滴加する。結果として得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水(5mL)で希釈し、分離する。水層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗生成物として表題化合物(1g)を得て、これを更に精製することなく進める。ES/MS m/z 328.0[M+H]
調製物137
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エチル
Figure 0007480438000211
TfO(766.02mg、2.715mmol)を、2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エタノール(500.00mg、2.72mmol)及びDIEA(1052.71mg、8.14mmol)のDCM(10.00mL)撹拌溶液にN下0℃で滴加する。混合物をN下室温で1時間撹拌し、その後、更に精製することなく直接使用する。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エチルについて記載したように調製する。温度は-70℃から0℃まで異なる。
Figure 0007480438000212
調製物142
4-(メタンスルホニルオキシ)-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000213
TEA(940.02mg、9.29mmol)を、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(800.00mg、3.72mmol)のDCM(10.00mL)撹拌混合物にN下室温で滴加する。この溶液にMsCl(553.35mg、4.83mmol)を0℃で2分間かけて滴加し、混合物を室温で2時間撹拌する。反応物をHO(150mL)でクエンチし、混合物をDCM(2×200mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×150mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶色/黄色の固体として表題化合物(1.1g、粗物)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 5.23-5.18(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.22(s,3H),2.40-2.14(m,2H),1.41(s,9H),1.23(d,3H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に4-(メタンスルホニルオキシ)-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000214

a 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 5.21-5.15(m,1H),4.05-3.80(m,2H),3.56(dd,1H),3.03(s,3H),2.51-2.40(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.47(s,9H),1.28(d,3H)。
b 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 5.23-5.18(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.22(s,3H),2.46-2.34(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.41(s,9H),1.23(d,3H)。
c 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 5.23-5.19(m,1H),3.5-3.80(m,1H),3.63(dd,1H),3.48(dt,1H),3.24(s,3H),2.49-2.34(m,1H),1.87(d,1H),1.41(s,9H),1.23(d,3H)。
調製物148
2-(1-ブロモエチル)-N,N-ジメチル-ベンズアミド
Figure 0007480438000215
真空にし、かつN(3回)を戻し充填したバイアルに、2-エチル-N,N-ジメチルベンズアミド(0.81g、4.6mmol)、AIBN(75mg、0.46mmol)、及びNBS(0.89g、5.0mmol)を添加する。CCl(5mL)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、固体をCCl(2×10mL)ですすぐ。濾液を濃縮して、透明な油として表題化合物(0.8g、70%)を得て、これを更に精製することなく進める。
調製物149
4-(2-tert-ブトキシカルボニルヒドラジノ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000216
3,3-ジフルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10.00g、42.51mmol)、tert-ブトキシカルボヒドラジド(3.09g、23.38mmol)、及びAcOH(2.55g、42.51mmol)のMeOH(40mL)混合物をN下50℃で30分間撹拌する。室温まで冷却した後、NaBHCN(8.01g、127.53mmol)を少量ずつに分けて添加する。反応物を50℃で2時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO水溶液でpH8に塩基性化する。混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(3×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの油として表題化合物(5g、67%)を得る。ES/MS m/z 240.2[M+H-C8H16]
調製物150
3,3-ジフルオロ-4-(5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン
Figure 0007480438000217
4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アミノ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.50g、15.7mmol)及び4,4-ジメトキシブタン-2-オン(3.10g、23.5mmol)のAcOH(100mL)混合物をN下50℃で一晩撹拌する。上記の混合物にHBr(25mL)を室温で添加する。反応物を一晩撹拌する。LCMSにより臭素化生成物は検出されない。混合物を真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく次のステップに進める。ES/MS m/z 202.3[M+H]
調製物151
3,3-ジフルオロ-4-(5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000218
3,3-ジフルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(5.50g、27.33mmol)及びTEA(27.66g、273.3mmol)のDCM(100mL)溶液にBocO(29.83g、136.67mmol)をN下室温で添加する。反応物を2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(20:1-10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得る。粗生成物を、以下の条件(カラム:C18;移動相、40%~60%ACN/水(0.1%FA)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物(3g、36.4%)を得る。ES/MS m/z 302.3[M+H]
調製物152
4-[3-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000219
2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸メチル(6g、38.92mmol)及びCsCO3(25.36g、77.83mmol)のDMF(80mL)溶液に、4-(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(16.31g、58.39mmol)を室温で添加する。反応物をN下60℃で3時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をHO(400mL)に注ぎ、EtOAc(3×500mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(3×200mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、EtOAc(3×80mL)ですすぐ。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、以下の条件(カラム:HEXI SpringXB-C18、50×250、10um;30%~55%ACN/HO(0.05%TFA)勾配で溶出、流量:100mL/分)を使用して分取HPLCにより精製して、黄色の油として表題化合物(420mg、3.20%)を得る。ES/MS m/z 338.3[M+H]
調製物153
4-(5-ブロモ-4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000220
4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(538mg、2.01mmol)及びNBS(430mg、2.41mmol)のMeOH(5mL)溶液を40℃まで20分間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を3:1(v/v)クロロホルム:iPrOHで抽出する。有機相を10%Na、HO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得る。油を5-20%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物(620mg、89.0%)を得る。ES/MS m/z 246.1,248.8(79Br/81Br)[M+2H-Boc]
以下の化合物を、適切な試薬及び溶媒を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に4-(5-ブロモ-4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000221

DCMを溶媒として使用する
DCM:MeOH(30:1-15:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物156
Figure 0007480438000222
1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾール(4.00g)のDCM(20mL)溶液をDIEA(3mL)でpH約10に塩基性化し、その後、N下で-60℃まで冷却する。(3R)-3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを滴加し、反応物を-60℃で4時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;20%~30%ACN/HO(0.1%FA)で溶出、220nm)で逆相クロマトグラフィーにより精製する。薄黄色の固体として表題化合物(7.00g)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)385.1/387.1[M+H]
調製物157
(1R,3r,5S)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000223
CsCO(19.20g、58.941mmol)を、室温で撹拌した4-ブロモピラゾール(2.89g、19.65mmol)及び(1R,3s,5S)-3-((メチルスルホニル)オキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(6.00g、19.65mmol)のDMF(50ml)混合物に少量ずつに分けて添加し、混合物をN下70℃で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1-5:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物(5.2g)を得る。粗生成物を以下の条件(カラム:C18;40%~80%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出、220nm)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより再精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(3.5g、47.5%)を得る。ES/MS m/z 341.1/343.1[M+H-tBu+ACN]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に(1R,3r,5S)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。KCOを塩基として使用することもできる。温度は70℃から80℃まで異なる。
Figure 0007480438000224



混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
粗生成物を再精製しない。
残渣を以下の条件(カラム:C18;移動相:ACN/HO(0.1%NHHCO))で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。再精製しない。
混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(2×10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した後、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
逆コンビフラッシュクロマトグラフィーでのみ精製する。
a 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 8.08(s,1H),7.59(s,1H),4.97-4.89(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.46-3.37(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.40(d,9H)。
b 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 7.55-7.50(m,2H),4.89-4.83(m,1H),3.77-3.51(m,4H),2.38-2.33(m,2H),1.48(s,9H)。
c 1H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.61(d,1H),7.49(d,1H),4.77-4.61(m,1H),4.15-4.01(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.63(dd,1H),2.71-2.55(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.49(s,9H),1.31(d,3H)。
d 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 8.04(s,1H),7.58(s,1H),5.03-4.93(m,1H),3.72-3.57(m,1H),3.68-6.58(m,2H),2.55-2.44(m,1H),2.15-1.85(m,1H),1.39(s,9H),1.20(d,3H)。
調製物165
2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000225
CsCO(18.36g、56.35mmol)を、2-(メタンスルホニルオキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(6.00g、18.78mmol)及び4-ブロモピラゾール(2.76g、18.78mmol)のDMF(50.00mL)撹拌混合物にN下室温で少量ずつに分けて添加し、混合物をN下100℃で2時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、HO(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18、40%~50%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出、220nm)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(5g)を得る。生成物をDCM(100mL)中に溶解させ、ブライン(2×150mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物(4.5g、64.7%)を得る。H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.50(s,1H),7.45(s,1H),4.80-4.69(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.38-3.29(m,2H),2.51-2.38(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.69-1.61(m,4H),1.47(s,9H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は70℃から100℃まで異なる。
Figure 0007480438000226

混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(3×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件(カラム:C18;40~60%ACN/HO)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
粗生成物を更に精製することなく直接使用する。
混合物を減圧下で濃縮し、残渣をPE/EtOAc(6:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.51(d,2H),4.28-4.18(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.35-1.93(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.48(s,9H)。
b 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 7.98(s,1H),7.54(s,1H),4.82-4.64(m,1H),4.23-4.09(m,2H),2.04-1.82(m,6H),1.81-1.72(m,2H),1.42(s,9H)。
c 1H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.46(d,1H),7.43(d,1H),4.25(ddt,1H),3.75-3.20(m,4H),2.35-1.84(m,6H),1.50(s,9H)。
調製物171
3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000227
3-(4-ブロモピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.50g、24.82mmol)のTHF(160mL)撹拌溶液をN下0℃で、LDA(2mmol/L THF溶液)(37mL、74.46mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌する。CHI(10.57g、74.46mmol)を添加し、混合物をN下室温で2時間撹拌する。反応物をHO(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(9:1-5:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(4.13g、52.62%)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.53(s,1H),5.04-4.93(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.36-4.28(m,2H),2.27(s,3H),1.48(s,9H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は-78℃から室温まで異なる。反応物をNHClでクエンチすることもできる。
Figure 0007480438000228

Figure 0007480438000229

粗生成物を更に精製することなく直接使用する。
乾燥させた抽出物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
a 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 7.53(s,1H),5.00(d,1H),3.67(d,1H),3.50-3.42(m,2H),2.27(s,3H),2.24-2.10(m,2H),1.40(d,9H)。
b 1H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ7.53(d,1H),5.00(s,1H),3.71-3.65(m,1H),3.54-3.42(m,3H),2.27(s,3H),2.19-2.06(m,2H),1.41-1.39(m,9H)。
c 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ7.53(s,1H),4.91-4.86(m,1H),3.33-3.18(m,4H),2.40-2.14(m,7H),1.64-1.59(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.40(s,9H)。
d 1H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.42(d,1H),4.05-3.95(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.29(s,3H),2.20-2.10(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.45(s,9H)。
e 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 7.35(s,1H),4.05-3.99(m,1H),3.75-3.10(m,4H),2.19(s,3H),2.18-1.81(m,6H),1.41(s,9H)。
f 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 7.44(s,1H),4.64-4.54(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.62-3.45(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.35-2.21(m,4H),1.48(s,9H),1.37(d,3H)。
g 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 7.51(s,1H),5.09-4.94(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.52(dd,1H),2.50-2.40(m,1H),2.28(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.39(s,9H),1.22(d,3H)。
調製物186
1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾール
Figure 0007480438000230
3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.00g、9.488mmol)のTFA(10mL)及びDCM(20mL)溶液を室温で2時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮して、茶色の油として表題化合物(4g、粗物、TFA塩)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。H NMR(300 MHz,CDCl)δ 7.50(s,1H),5.16-5.06(m,1H),4.30(t,2H),3.88(t,2H),2.25(s,3H)。この化合物を更に精製することなく直接使用する。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000231
調製物188
(3S)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000232
TfO(3.62g、12.82mmol)を、(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、10.68mmol)及びDIEA(4.14g、32.05mmol)のDCM(30mL)撹拌混合物にN下-40℃で滴加する。混合物を、1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾール(4g、粗物)のDCM(30mL)撹拌溶液に滴加する。混合物を、N下-40℃で、DIEA(3mL)でpH約10に塩基性化する。混合物を-40℃で更に4時間撹拌し、その後、真空下で濃縮する。溶液を以下の条件(カラム:C18;20%~30%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出;220nm)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(500mg、12%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)385.1/387.1[M+H]
調製物189
(3R)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000233
(3S)-3-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.05g、6.41mmol、粗物)を、1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾール(3g、13.88mmol、粗物)のDCM(30mL)撹拌溶液に滴加する。溶液を、N下-40℃のDIEA(3mL)でpH約10に塩基性化し、混合物を-40℃で4時間撹拌する。溶液をHO(30mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;30%~50%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物(520mg、38.5%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)385.0/387.0[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に(3R)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は-70℃から-40℃まで異なる。
Figure 0007480438000234

分取TLC(EtOAc)。
調製物191
3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000235
NaBHCN(2.18g、34.709mmol)を、1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾール(5.00g、23.14mmol)及び3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.53g、27.77mmol)のMeOH(50mL)撹拌混合物に室温で少量ずつに分けて添加し、混合物を2時間撹拌する。反応物をHO(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(5:1-1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物(4.0g、43.2%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)399.1/401.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は室温から50℃まで異なる。
Figure 0007480438000236

TFA及び触媒AcOHを初期溶液に添加した後、NaBHCNを添加する。
PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物194
(3S)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000237
調製物195
(3R)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000238
3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g)を、以下の条件(カラム:Phenomenex Lux 5μ Cellulose-4、AXIA充填、2.12×25cm、5μm;20%MeOH/COで溶出、流量40mL/分;210nm;分析LC条件:Column Lux Cellulose-4、0.46×10cm、3.0μm、10%~50%MeOH(0.1%DEA)/COで溶出、流量2mL/分)で分取キラルにより分離して、薄黄色の固体としてt(R)(3S)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(460mg)(t(R)=1.85分、エナンチオマー過剰率100%)、薄黄色の固体として(3R)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450mg)(t(R)=2.18分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 399.1/401.1[M+H]
調製物196
(3R,4S)-3-フルオロ-4-(5-メチル-4-トリメチルシリル-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000239
(3R,4S)-4-アジド-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.09mmol)及びトリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(1.38g、12.28mmol)の混合物を150℃で1時間マイクロ波放射する。反応物を真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物(1.5g)を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用する。ES/MS m/z 357.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(3R,4S)-3-フルオロ-4-(5-メチル-4-トリメチルシリル-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000240

Figure 0007480438000241

0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
反応をトルエン中で行った
PE:EA(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(6:1-5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.26(s,9 H)2.24(s,3 H)2.36-2.47(m,2 H)2.65-2.75(m,2 H)4.42-4.59(m,1 H)4.97(ttd,J=8.38,8.38,5.14,5.14,0.73 Hz,1 H)5.31(d,J=4.89 Hz,1 H)。
調製物207
4-[4-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000242
CO(414.00mg、3.00mmol)を、4-アジドピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(226.00mg、1.00mmol)及びEAA(130.00mg、1.20mmol)のDMSO(5.00mL)撹拌溶液にN下室温で少量ずつに分けて添加する。混合物をN下80℃で6時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、HO(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1-0:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物(330mg、66.8%)を得る。ES/MS m/z 339.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に4-[4-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。DMFを溶媒として使用することもできる。温度は室温から80℃まで異なる。
Figure 0007480438000243
Figure 0007480438000244

混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(3×50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(10:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
DMFを溶媒として使用する。
PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、55%~ 60%ACN/HO(0.1%NHHCO)。
a 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 4.86-4.73(m,1H),4.49-4.38(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.57-2.47(m,5H),1.76-1.64(m,4H),1.46(s,9H),1.44-1.39(m,3H)。
b 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.25(m,5H),5.22-4.99(m,1H),4.50-4.37(m,3H),4.30(q,2H),2.88-2.75(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.47(s,3H),1.30(t,3H)。
調製物219
1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
Figure 0007480438000245
4-[4-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300.00mg、0.890mmol)及びKOH(100.00mg、1.780mmol)のHO(5.00mL)溶液をN下50℃で2時間撹拌する。混合物を0℃のHCl(水溶液)(1N)でpH4に酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物(250mg、90%)を得る。ES/MS m/z 311.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸について記載したように調製する。溶媒をDMSOとすることができ、塩基をNaOHとすることができる。
Figure 0007480438000246

沈殿した固体を濾過により収集し、HO(3×20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させる。
調製物229
4-[4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000247
4-[4-ブロモ-3-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(390mg、0.94mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiBH4(24.49mg、1.12mmol)をN下0℃で添加する。反応物を室温で1時間撹拌し、0℃まで冷却し、HO(10mL)でクエンチする。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、黄色の油として表題化合物(350mg、96.22%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)388.1/390.1[M+H]
調製物230
7-クロロ-5-[[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000248
5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル(600mg、2.83mmol)及び(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩(749.7mg、4.25mmol)のトルエン(10mL)溶液に、CsCO(5532mg、16.98mmol)、BINAP(176.2mg、0.28mmol)、及びPd(AcO)(4.33mg、0.005mmol)をN下室温で添加する。反応物を100℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をPE/EtOAc(5:1-1:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(250mg、28%)を得る。ES/MS m/z 316.1[M+H]
調製物231
7-クロロ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 0007480438000249
4-クロロ-6-メトキシピリジン-2-アミン(7.00g、44.14mmol)、クロロアセトアルデヒド(8.32g、52.99mmol、50%)、及びNaHCO(11.12g、132.42mmol)のn-ブタノール(140.00mL)溶液を14個のバッチに分け、密封管中65℃で一晩撹拌する。溶液を室温まで冷却し、HO(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出する。有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc 1:1)により精製して、薄茶色の固体として表題化合物(6.1g、75.68%)を得る。ES/MS m/z 183.10[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に7-クロロ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000250
調製物233
7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-オール
Figure 0007480438000251
7-クロロ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.00g、10.95mmol)、NaOH(50%HO溶液)(1.31g、16.43mmol)、及びNDM(3.33g、16.43mmol)のDMA(10.00mL)混合物をN下50℃で2時間撹拌する。混合物をHO(100mL)で希釈し、1M HClでpH4~5に酸性化して、沈殿した固体を得て、これを濾過により収集し、PE(3×100mL)、HO(3×10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物(1.5g、81.24%)を得る。ES/MS m/z 169.2[M+H]
調製物234
tert-ブチル-[2-(7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-ジメチル-シラン
Figure 0007480438000252
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(6.53g、24.06mmol)のTHF(50.00mL)溶液に、60%NaH(0.96g、24.06mmol)をN下0℃で添加する。0℃で0.5時間撹拌した後、5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3g、16.04mmol)を混合物に添加する。反応物をN下室温で2時間撹拌する。反応物をHO(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE/EtOAc(5:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物(2.5g、36.93%)を得る。ES/MS m/z 422.2。[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的にtert-ブチル-[2-(7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-ジメチル-シランについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000253

PE:EtOAc(10:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;0%~100%ACN/H2O(0.1%NH.HO)で溶出)により精製する。
調製物237
6-ブロモ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000254
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(2.00g、8.40mmol)、(1S)-1-(ピリジン-2-イル)エタノール(1.14g、9.24mmol)、及びPPh(2.64g、10.08mmol)のTHF(20.0mL)溶液をN下室温で10分間撹拌する。DEAD(1.76g、10.08mmol)を室温で10分間かけて混合物に滴加する。混合物を室温で更に2時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(PE約3:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色の油として表題化合物(1.48g、51.3%)を得る。ES/MS m/z 343.0/345.0[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に6-ブロモ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は0℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000255

PE:EtOAc(15:1-10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(300 MHz,CDCl)δ 8.32(d,1H),8.15(s,1H),6.75(d,1H),4.22-4.12(m,1H),1.53(d,3H),1.35-1.27(m,1H),0.75-0.60(m,2H),0.60-0.36(m,2H)。
調製物245
(3R,4S)-4-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000256
(3R,4S)-3-フルオロ-4-(5-メチル-4-トリメチルシリル-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g)及びSiO2(505.58mg、8.41mmol)のACN(15mL)溶液に、NBS(2.00g、11.22mmol)をN下室温で添加する。反応物を80℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をHOでクエンチする。懸濁液を濾過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄する。濾液をEtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE:EA(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(1.3g、85.1%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)363.0/365.0[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(3R,4S)-4-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000257

Figure 0007480438000258

Figure 0007480438000259

PE:EA(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
0%~100%EA/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(5:1-4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 2.20(s,3 H)2.37-2.47(m,2 H)2.69-2.77(m,2 H)4.41-4.49(m,1 H)4.99-5.09(m,1 H)5.09-5.67(m,1 H)。
調製物256
2-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000260
2-[4-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(11.1g、29.3mmol.)のHO(100mL)溶液に、KOH(6.59g、117.3mmol)をN下室温で添加する。反応物を50℃で2時間撹拌する。反応混合物を更に精製することなく次のステップで直接使用する。
1-(7-tert-ブトキシカルボニル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5-メチル-トリアゾール-4-カルボン酸に、Br(6.95g、43.99mmol)をN下室温で滴加する。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和Na(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題化合物(8.7g、75.35%)を得る。H NMR(400 MHz,CDCl)δ 4.84-4.69(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.53-2.44(m,2H),2.24(s,3H),1.77-1.62(m,4H),1.46(s,9H)。
調製物257
4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000261
Br(154.00mg、0.96mmol)を、1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(248mg、0.80mmol)及びKOH(54.00mg、0.96mmol)のHO(6mL)撹拌溶液に少量ずつに分けて添加し、混合物をN下室温で3時間撹拌する。沈殿物が生じ、混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題化合物(190mg、69%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)345.2/347.2[M+H]。これを更に精製することなく直接使用する。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は0℃から室温まで異なる。HBr/AcOHを溶媒として使用することができる。
Figure 0007480438000262

逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、10%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)。
PE:EtOAc(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、50%~80%ACN/HO(0.1%FA)。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、40%~70%ACN/HO(0.1%FA)。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、50%~55%ACN/HO(0.1%NHHCO)。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.34(m,4H),7.33-7.27(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.45(s,2H),4.42-4.34(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.22(s,3H)。
調製物267
4-[2-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000263
4-[2-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エチル]-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、2.40mmol)のTHF(10.00mL)溶液に、BH(12.01mL、12.01mol、1M THF溶液)をN下0℃で滴加する。反応物を室温で2時間撹拌し、0℃まで冷却し、MeOH(10mL)でクエンチする。混合物を真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(4:1-2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物(0.53g、54.8%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)401.8/403.8[M+H]
調製物268
シス-3-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)シクロブタノール
Figure 0007480438000264
1-(3-ベンジルオキシシクロブチル)-4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール(8.5g、26.38mmol)及びFeCl(8.56g、52.76mmol)のDCM(100mL)混合物をN下50℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をHO(50mL)で希釈する。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、茶色の固体として表題化合物(8.00g、粗物)を得る。H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 5.09-4.99(m,1H),4.55-4.42(m,1H),2.80-2.71(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.21(s,3H)。
調製物269
3-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)シクロブタノン
Figure 0007480438000265
3-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)シクロブタノール(4.00g、17.23mmol)及びデス・マーチン(10.97g、25.85mmol)のDCM(40mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。混合物をHO(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;移動相:20%~40%ACN/HO(0.1%FA))で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(2.10g、52.96%)を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)229.9/231.9[M+H]
調製物270
1-ブロモ-3-[(ジフェニルメチル)アミノ]-3-メチルブタン-2-オン
Figure 0007480438000266
3-[(ジフェニルメチル)アミノ]-3-メチルブタン-2-オン(700.00mg、2.62mmol)及びBr(418.39mg、2.62mmol)のHBr/AcOH溶液(40%、6.00mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。反応物を0℃のNaHCO/氷(300mL)でクエンチする。混合物をDCM(2×300mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×300mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体表題化合物(800mg)を得て、これを更に精製することなく使用する。ES/MS m/z(79Br/81Br)346.0/348.0[M+H]
調製物271
1-(ジフェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-オン
Figure 0007480438000267
1-ブロモ-3-[(ジフェニルメチル)アミノ]-3-メチルブタン-2-オン(2.10g、6.07mmol)及びNaHCO(764.21mg、9.10mmol)のDMF(6.00mL)及びHO(1.50mL)混合物をN下室温で12時間撹拌する。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、HO(3×80mL)で洗浄する。有機層をブライン(2×80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;24%~27%ACN/HO勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(1.30g、75.4%)を得る。ES/MS m/z 284.3[M+HO+H]
調製物272
6-(1-[1-[1-(ジフェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000268
4-メトキシ-6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(300.00mg、0.89mmol)、1-(フェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-オン(473.29mg、1.78mmol)、AcOH(5.36mg、0.089mmol)、及びNaBHCN(140.11mg、2.23mmol)のMeOH(4.00mL)混合物をN下50℃で12時間撹拌する。反応物を室温のNaHCO(50mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×80mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;38%~40%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(400mg、76.57%)を得る。ES/MS m/z 586.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に6-(1-[1-[1-(ジフェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。反応物をHOでクエンチすることもでき、濾液をEtOAcで洗浄することができる。
Figure 0007480438000269

1%~50%EA/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物275
4-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体1
及び
調製物276
4-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体2
Figure 0007480438000270
4-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g)の異性体を、以下の条件(カラム:N--CHIRALPAK IG(ロット番号IG30CS-VL001)、4.6×100mm、3.0μm;10%~50%MeOH(20mM NH)勾配で溶出;流量:2mL/分;210nm)でキラル分取HPLCにより単離して、白色の固体として異性体1(810mg、42.63%)(t(R)=2.30分、エナンチオマー過剰率100%)、白色の固体として異性体2(788mg、41.47%)(t(R)=2.52分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。
調製物277
6,6-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オン
Figure 0007480438000271
F-TEDA(23.95g、67.61mmol)を、5H,6H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オン(3.00g、22.53mmol)及びNaSO4(16.00g、112.64mmol)のACN(30mL)撹拌溶液にN下室温で少量ずつに分けて添加し、混合物をN下80℃で3時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をPE/EtOAc(3:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(2.2g、57.73%)を得る。H NMR(400 MHz,d-DMSO)δ 8.88(dd,1H),8.14(dd,1H),7.78(dd,1H),3.75(t,2H)。
調製物278
6,6-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
Figure 0007480438000272
6,6-ジフルオロ-3H,4H,5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オン(1g、5.84mmol)のMeOH(10mL)撹拌溶液をNaBH(220mg、5.82mmol)で処理し、N下室温で2時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。残渣をPE/EtOAc(3:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(800mg、80%)を得る。ES/MS m/z 172.0[M+H]
調製物279
トリフルオロメタンスルホン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エチル
Figure 0007480438000273
TfO(597.33mg、2.12mmol)を、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エタノール(250mg、1.41mmol)及びTEA(428.47mg、4.23mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に0℃で滴加し、混合物をN下室温で4時間撹拌する。混合物をHO(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物(280mg、粗物)を得る。この生成物を更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 309.8[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的にトリフルオロメタンスルホン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000274

抽出物を真空下で濃縮し、ブラインで洗浄せず、無水NaSOで乾燥させるか、又は濾過する。
調製物281
4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007480438000275
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(5.00g、22.02mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(6710.27mg、26.43mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、KOAc(6.48g、66.06mmol)及びPd(dppf)Cl(322.25mg、0.44mmol、0.02当量)をN下室温で添加する。結果として得られた混合物をN下80℃で2時間撹拌する。混合物を更に精製することなく進める。ES/MS m/z 275.1[M+H]+。
調製物282
[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ボロン酸
Figure 0007480438000276
tert-ブチル-[2-(7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-ジメチル-シラン(1.8g、4.27mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.62g、6.40mmol)、KOAc(1.05g、10.67mmol)、及びXPhos(0.24g、0.51mmol)、Pd(dba)(0.39g、0.427mmol)のジオキサン(20mL)混合物をN下80℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を更に精製することなく次のステップに進める。ES/MS m/z 432.1[M+H]
調製物283
5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸
Figure 0007480438000277
7-クロロ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.00g、5.48mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.67g、6.57mmol)の1,4-ジオキサン撹拌混合物を、N下室温で、KOAc(1.61g、16.43mmol)及びXphos Pd G4(0.05g、0.06mmol)で処理し、80℃で8時間撹拌する。混合物をHO(100mL)で希釈し、HCl水溶液(1N)でpH4に酸性化し、i-PrOH:CHCl(3:1)(3×200mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、薄ピンク色の固体として表題化合物(1.4g、粗物)を得る。ES/MS m/z 193.0[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸について記載したように調製する。触媒をXPhos Pd G4とすることもできる。
Figure 0007480438000278

0.1当量のXantphos Pd G4及び0.2当量のX-Phosを使用する。
調製物287
4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000279
室温で撹拌した6-ブロモ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(1.40g、4.08mmol)、KOAc(1.20g、12.24mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.24g、4.90mmol)のジオキサン(20.00mL)溶液を、N下で、Pd(dppf)Cl・CHCl(0.17g、0.20mmol)で処理し、混合物をN下100℃で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色の固体として表題化合物(2.5g、粗物)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 391.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は80℃から100℃まで異なる。塩基をKFとすることもできる。触媒を、Pd(PPh、Pd(dba)、又はPd(dppf)Clとすることもでき、単独で又はXPhos Pd G4と組み合わせて使用することができる。
Figure 0007480438000280
Figure 0007480438000281
Figure 0007480438000282

混合物を更に精製することなく直接使用する。
混合物を濾過し、1,4-ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく直接使用する。
反応混合物を濾過し、逆相C18クロマトグラフィーにより精製する。
後処理後に、有機層を合わせ、HOで洗浄する。水層を濃縮HClでpH3~4に酸性化する。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
PE/EtOAc(20:1-3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
物質を更に精製することなく使用する。
調製物302
3-クロロ-4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007480438000283
4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(5.06g、18.46mmol)及びNCS(2.47g、18.46mmol)のCHCl(5mL)混合物を50℃で1時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物をHO、飽和NaHCO水溶液、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、薄茶色の固体として表題化合物(5.79g、18mmol)を得る。ES/MS m/z 227.0[M+H-C6H12]
調製物303
4-[4-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000284
7-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(700.0mg、3.02mmol)及び4-[5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(946.7mg、2.41mmol)のジオキサン/HO(4:1、10.0mL)溶液に、Pd(PPh(349.4mg、0.30mmol)及びKF(527.0mg、9.07mmol)をN下室温で添加する。反応物をN下100℃で2時間撹拌する。結果として得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×100mL)で洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(700mg、55.6%)を得る。ES/MS m/z 416.2[M+H]
調製物304
4-[5-メチル-4-(5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000285
7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン(300mg、1.77mmol)、4-(5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.04g、2.65mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(127mg、0.27mmol)、及びKPO(1.13g、5.31mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液をPd(dba)(243mg、0.27mmol)で処理し、Nで5分間スパージする。反応物を密封し、一晩還流する。室温まで冷却した後、反応物をHOで希釈し、EtOAc(3回)で抽出する。合わせた有機層をHO、続いて、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得る。油をDCM中に溶解させ、0%~10%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として表題化合物(470mg、1.18mmol、66.7%)を得る。ES/MS m/z 399.2[M+H]
調製物305
4-(4-[5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000286
4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.60g、4.63mmol)、5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸(1.33g、粗物)、KCO(1.92g、13.90mmol)、Pd(PPh(0.27g、0.23mmol)、ジオキサン(8mL)、及びHO(2.00mL)混合物をN下90℃で8時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、HO(50mL)、その後、ブライン(80mL)で洗浄する。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(3:1-1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物(520mg、18.2%)を得る。ES/MS m/z 413.3[M+H]
調製物306
4-[4-(4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000287
4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(5g、18.24mmol)及び4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.93g、20.06mmol)のジオキサン(80mL)及び水(20mL)溶液に、KCO(7.56g、54.72mmol)及びPd(DtBPF)Cl(0.24g、0.36mmol)をN下室温で添加する。反応物を80℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、結果として得られた混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×80mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を30%~60%EtOAc/PE勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として表題化合物(4.5g、59.8%)を得る。ES/MS m/z 413.2[M+H]
調製物307
4-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000288
4-(4-(4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(16.1g、39.02mmol)のCHCl(50mL)溶液を、PPTS(981mg、3.90mmol)、続いて、NCS(5.21g、39.02mmol)で処理する。反応物を40℃で95分間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出する相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の固体として表題化合物(17.7g、101%)を得る。ES/MS m/z 391.2[M+2H-tBu]
調製物308
3-[5-メチル-4-[5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000289
5-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸(1.00g、3.53mmol)、3-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.23g、3.89mmol)、及びKCO(1.46g、10.60mmol)のジオキサン(8.00mL)及びHO(2.00mL)溶液に、Pd(PPh(0.41g、0.35mmol)をN下室温で添加する。結果として得られた混合物をN下100℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を5%~10%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(550mg、32.74%)を得る。ES/MS m/z 476.1[M+H]
調製物309
4-[4-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000290
5-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸(1.6g、3.71mmol)、4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.41g、4.08mmol)、KCO(1.54g、11.13mmol)、Pd(DtBPF)Cl(242mg、0.37mmol)のジオキサン(20mL)及びHO(5mL)混合物をN下80℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(1:2-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物(1.2g、49.63%)を得る。ES/MS m/z 652.4[M+H]
調製物310
3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]イリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000291
3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.50g、7.91mmol)及び4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(2.37g、7.91mmol)のジオキサン:HO(80mL:20mL)撹拌溶液を、N下室温で、KCO(3.28g、23.72mmol)及びPd(PPh(0.09g、0.08mmol)で処理し、混合物をN下100℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却し、反応物をHO(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×150mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(10:1-1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(1.88g、58.21%)を得る。H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 8.61-8.51(m,2H),7.95(s,1H),7.09(d,1H),5.41-5.26(m,1H),4.37-4.26(m,2H),4.18(d,2H),4.06(s,3H),2.41(s,3H),1.43(s,9H)。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]イリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は80℃から100℃まで異なる。溶媒をトルエン:HOとすることもできる。塩基を、KOAc、KPO、又はKFとすることもできる。触媒を、単独で又はX-Phos若しくはXphos Pd G4と組み合わせて、CsF、Pd(AcO)、PCy、Pd(dppf)ClDCM、Pd(dba).CHCl、又はPd(dppf)Clとすることもできる。代替的に、反応を触媒なしで実行することができる。混合物をPE及びCHCl:i-PrOHで抽出することもできる。
Figure 0007480438000292

Figure 0007480438000293

Figure 0007480438000294

Figure 0007480438000295

Figure 0007480438000296

Figure 0007480438000297

Figure 0007480438000298

Figure 0007480438000299

分取TLC(EtOAc:PE=1:1)。
以下の条件(カラム:C18;ACN/HO(0.1%NHHCO))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
以下の条件(カラム:C18;ACN/HO(0.1%FA))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
以下の条件(カラム:C18;ACN/HO(0.1%NHO))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
以下の条件(カラム:C18;ACN/HO)での逆フラッシュクロマトグラフィー。
以下の条件(カラム:C18;HO(0.1%FA))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
DCM:MeOH勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
PE:EtOAc(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18;40%~70%ACN/HO(0.1%FA)。
10 触媒:Pd(DtBPF)Cl
11 PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
13 PE:EtOAc(4:1-1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
14 10%~60%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー。
15 分取TLC(EtOAc)。
16 DCM:MeOH(20:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
17 以下の条件(カラム:C18;10%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
18 以下の条件(カラム:C18;50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)での逆フラッシュクロマトグラフィー。
19 50%~100%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
20 DCM:MeOH(20:1-12:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
21 CsCOを塩基として使用する。
22 Pd(DtBPF)Clを触媒として使用する。
23 PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
24 PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
25 0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
26 以下の条件(カラム:C18;10%~50%ACN/HO)での逆フラッシュクロマトグラフィー。
1H NMR(300 MHz,メタノール-d4)δ 7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),6.77(s,1H),4.24(s,3H),3.86-3.73(m,1H),3.65-3.37(m,4H),2.62(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.54(s,9H),1.49-1.14(m,4H)。
ES/MS m/z[M+2H-tBu]
c 1H NMR(300 MHz,d-DMSO)δ 8.59-8.49(m,2H),8.35(s,1H),7.12(d,1H),5.24-5.11(m,1H),4.38-4.28(m,2H),4.22-4.12(m,2H),4.06(s,3H),2.41(s,3H),1.42(s,9H)。
調製物361
4-(4-[3-シアノ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000300
4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(500mg、1.28mmol)、4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(487mg、1.41mmol)、KCO(531mg、3.84mmol)、Pd(PPh(148mg、0.13mmol)、HO(2mL)、及びジオキサン(8mL)の溶液をN下100℃で一晩撹拌する。混合物をHO(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物(354mg、52.27%)を得る。ES/MS m/z 529.3[M+H]
調製物362
2-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000301
2-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(200.00mg、0.52mmol)及び4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(171.24mg、0.57mmol)のジオキサン(4.00mL)及びHO(1mL)撹拌混合物を、N下室温で、KCO(215.77mg、1.56mmol)及びPd(PPh(120.27mg、0.10mmol)で少量ずつに分けて処理する。混合物をN下80℃で2時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAc(3:1-2:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(110mg、44.3%)を得る。ES/MS m/z 462.3[M-tBu+ACN+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は80℃から100℃まで異なる。トルエン:HOを溶媒として使用することもできる。Pd(AcO)、PCy、XPhos Pd G2、XPhos Pd G4、又はPd(dppf)Clを触媒として使用することもでき、又は触媒を使用しなくてもよい。KPO、KF、又はCsFを塩基として使用することもできる。Pd(DtBPF)Clも触媒として使用してもよい。
Figure 0007480438000302

Figure 0007480438000303

Figure 0007480438000304

Figure 0007480438000305

Figure 0007480438000306

ISCOカラム、ヘキサン:EtOAc(10~100%)で溶出する。
DCM:MeOH(20:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
0%~10%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
分取TLC(EA)により精製する。
以下の条件(カラム:C18;ACN/HO(0.1%NHHCO))で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
分取TLC PE:EtOAc(1:1)により精製する。
分取TLC(EA)により精製する。
PE:EtOAc(1:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EtOAc(2:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
10 0%~10%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
11 PE:EA(2:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
12 PE:EA(1:1-1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
13 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;40%~50%ACN/HO(0.1%NHOH)で溶出)。
14 PE:EtOAc(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
15 PE:EA(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物393
(3R)-3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000307
ピロリジン-1-カルボン酸(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)(10mL、8.32mmol)を、4-メトキシ-6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(400.00mg、1.18mmol)及びDIEA(307.36mg、2.37mmol)のDCM(5.00mL)撹拌溶液にN下-60℃で5分間かけて滴加する。混合物をN下室温で1時間撹拌し、HO(3×20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をDCM:MeOH(9:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物(411mg、68.36%)を得る。ES/MS m/z 506.3[M+H]
調製物394
(2S,4R)-4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000308
TfO(420.55mg、1.491mmol)を、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300.00mg、1.491mmol)及びDIEA(577.94mg、4.472mmol)のDCM(5.00mL)撹拌溶液にN下-70℃で1時間かけて滴加する。その後、(2S,4S)-2-メチル-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル溶液を、6-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、TFA(400.00mg、0.95mmol)、及びDIEA(367.20mg、2.84mmol)のDCM(20.00mL)撹拌溶液にN下-70℃で滴加する。溶液を室温で一晩撹拌し、HO(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取TLC(EtOAc)により精製して、薄黄色の固体として表題化合物(80mg、17.18%)を得る。ES/MS m/z 492.2[M+H]
調製物395
(3S)-3-(4-(4-(3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000309
4-メトキシ-6-(5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(300.00mg、0.89mmol)、(3R)-3-(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.37g、8.92mmol)、及びKCO(369.75mg、2.68mmol)のトルエン(3.00mL)混合物をN下150℃で4時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、HO(20mL)に注ぎ、DCM(2×20mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をDCM:MeOH(95:5-90:10)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(260mg、57.66%)を得る。ES/MS m/z 506.4[M+H]
調製物396
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000310
6-(1-[1-[1-(ジフェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(400.00mg、0.68mmol)、BocO(447.11mg、2.05mmol)、及びPd(OH)/C(287.69mg)のMeOH(10.00mL)混合物をH下室温で12時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(2×30mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;30%~33%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(260mg、73.27%)を得る。ES/MS m/z 520.4[M+H]
調製物397
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体1
及び
調製物398
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体2
Figure 0007480438000311
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(390.00mg)の異性体を、以下の条件(カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm;30%iPrOH/ヘキサン(10mM NH/MeOH溶液)勾配で溶出;流量20mL/分;254/220nm)で分取キラルクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体として異性体1(110mg、28.21%)(t(R)=10.2分、エナンチオマー過剰率100%)、黄色の固体として異性体2(120mg、30.77%)(t(R)=12.7分、エナンチオマー過剰率99.6%)を得る。ES/MS m/z 520.4[M+H]
調製物399
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000312
3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(101.18mg、0.59mmol)のMeOH(4.00mL)溶液を、4-メトキシ-6-(5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(100.00mg、0.30mmol)に室温で添加する。溶液を40℃で1時間撹拌する。溶液を室温まで冷却した後、NaBHCN(37.14mg、0.591mmol)を添加し、混合物を室温で15時間撹拌する。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、HO(2×50mL)で洗浄する。有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~60%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(130mg、89.5%)を得る。ES/MS m/z 492.2[M+H]
調製物400
(3R)-3-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000313
6-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(241mg、0.78mmol)を、(3S)-3-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3mL、0.78mmol、3.4 M DCM溶液)のDCM(5mL)撹拌溶液にN下-50℃で添加する。溶液を-50℃で1時間撹拌した後、追加の(3S)-3-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3mL、0.78.mmol、3.4 M DCM溶液)を添加し、-50℃で更に時間撹拌し続ける。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、HO(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄する。合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(C18;35%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(80mg、20.6%)を得る。ES/MS m/z 478.4[M+H]
調製物401
4-(4-[3-ヨード-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000314
室温で撹拌した4-(4-[5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.21mmol)のDCM(6mL)溶液をNIS(300mg、1.33mmol)で処理し、室温で8時間撹拌する。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、HO(20mL)、その後、ブライン(20mL)で洗浄する。合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(820mg、粗物)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 539.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-ヨード-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。本化合物を、NCS又は1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオンで塩素化することもできる。反応物をNaSOでクエンチすることができ、混合物をDCMで抽出することもできる。温度は-60℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000315
Figure 0007480438000316

0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
調製物501
4-[4-(3-シクロプロピル-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000317
4-[4-(3-ヨード-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、0.929mmol)のトルエン:HO(10:1)(6.6mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(160mg、1.86mmol)、KPO(986mg、4.64mmol)、トリシクロヘキシルホスファン(57.3mg、0.204mmol)、及びPdOAc(22.9mg、0.102mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(20mL)及びHO(20mL)で希釈し、層を分離し、水層をEtOAc(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を0%~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(79mg、19%)を得る。ES/MS m/z 452.9[M+H]
調製物502
4-(4-[3-シアノ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000318
4-(4-[3-ヨード-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(800mg、粗物)、DMF(8.00mL)、及びCuCN(173.01mg、1.93mmol)の溶液をN下100℃で2時間撹拌する。混合物をDCM(100mL)で希釈し、最初にHO(20mL)で洗浄し、次にブライン(20mL)で洗浄する。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~70%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(450mg、46%%)を得る。ES/MS m/z 438.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。温度は80℃から100℃まで異なる。反応物をHO又はNHOH水溶液でクエンチすることもでき、混合物をEtOAc又はDCMで抽出することができる。
Figure 0007480438000319
Figure 0007480438000320

0%~100%EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
調製物510
6-(1-((1r,3r)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007480438000321
(1r,3r)-3-(4-(3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロブタン-1-オール(1.03g、3.09mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(930mg、6.17mmol)のDCM(15mL)及びイミダゾール(420mg、6.17mmol)溶液を室温で30分間撹拌する。反応物を0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムに直接ロードして、固体として表題化合物(700mg、1.56mmol)を得る。ES/MS m/z 448.2[M+H]
調製物511
4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000322
NaOH(50%水溶液)(8.23g、102.856mmol)を、4-(4-[3-シアノ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15.00g、34.29mmol)及びNDM(10.41g、51.43mmol)のDMA(200.00mL)撹拌溶液にN下室温で滴加する。混合物をN下50℃で2時間撹拌する。混合物をHO(1500mL)及びPE(500mL)で希釈し、FAでpH4に酸性化する。沈殿した固体を濾過により収集し、HO(2×50mL)、PE(2×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物(13g、89.54%)を得る。ES/MS m/z 424.2[M+H]
調製物512
4-[4-(4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000323
4-[4-(4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(900mg、2.18mmol)及びNaOH/水溶液(523.60mg、6.55mmol、50%水溶液)のDMA(10mL)溶液に、ドデカン-1-チオール(883mg、4.36mmol)をN下室温で添加する。反応物を50℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を水(150mL)及びPE(50mL)で希釈する。混合物のpHをFAでpH4に酸性化する。混合物をN下室温で3時間撹拌する。結果として得られた沈殿物を濾過し、その後、水(3×10mL)及びPE(3×10mL)で洗浄する。固体を真空下で濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物(740mg、85.12%)を得る。ES/MS m/z 399.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[4-(4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000324

Figure 0007480438000325

Figure 0007480438000326

PE:EtOAc(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
10%~70%EtOAc/PEで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;10%~70%ACN/HO(0.1%NHCO)で溶出)。
後処理:混合物をFAでpH6に酸性化する。不溶性物質を濾過により収集する。
0%~10%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;0%~100%ACN/HOで溶出)。
逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;10%~50%ACN/HOで溶出)。
逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;30%~70%ACN/HO(0.1%FA)で溶出)。
a[M+H-C
pHをFAで4に調整した後、結果として得られた不溶性物質を濾過により収集する。
調製物529
4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000327
NaOH(50%水溶液)(36.57g、457.14mmol)を、4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(40.00g、91.43mmol)及びNDM(55.51g、274.28mmol)のDMA(400mL)撹拌混合物に0℃で滴加する。混合物を50℃で8時間撹拌する。混合物をHO(400mL)で希釈し、FAでpH6に酸性化し、濾過し、濾過ケーキをHOで洗浄し、真空下で乾燥させる。固体をヘキサン(200mL)及びEtO(200mL)の混合物で粉砕し、濾過し、MeOH(400mL)中60℃で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物(32g、82.6%)を得る。ES/MS m/z 424.3[M+H]
調製物530
4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000328
NaOH(50%水溶液)(10.44g、130.58mmol)を、4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(19.00g、43.53mmol)及びNDM(26.43g、130.58mmol)のDMA(150mL)撹拌混合物にN下で添加し、混合物をN下60℃で3時間撹拌する。混合物をHO(1L)で希釈し、FAでpH約4に酸性化し、EtOAc(3×1L)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(3×800mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をMTBE:DCM:MeOH(1000mL:100mL:10mL)で結晶化させる。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサン(3×50mL)で洗浄して、灰色の固体として表題化合物(15.03g、81.7%)を得る。ES/MS m/z 421.30[M-H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。抽出ステップ/洗浄ステップ/乾燥ステップ/結晶化ステップを省略することができる。固体をHO、ヘキサン、及びPEで洗浄することもできる。溶媒を1,4-ジオキサンとすることもできる。温度は50℃から60℃まで異なる。
Figure 0007480438000329
調製物534
(3S)-3-[3-[4-[3-シアノ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000330
(S)-3-(3-(4-(3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.64mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド(346mg、0.97mmol)のDCM(10.00mL)溶液に、TEA(196mg、1.94mmol)及びDMAP(7mg、0.06mmol)をN下室温で添加する。反応物をN下室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を分取TLC(10%MeOH/DCM)により精製して、薄黄色の固体として表題化合物(350mg、90%)を得る。ES/MS m/z 596.2[M+H]
調製物535
4-[4-(3-シアノ-4-[[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000331
(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(150.00mg、1.32mmol)及びDIEA(509.87mg、3.95mmol)のDCM(5.00mL)撹拌溶液を、N下0℃で、TfO(371.02mg、1.32mmol)で処理し、混合物をN下室温で1時間撹拌する。混合物を、4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.41mmol)及びKCO(168.46mg、1.22mmol)のCAN(8.00mL)撹拌混合物に直接添加する。混合物をN下80℃で5時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、反応物をHO(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取TLC(PE:EtOAc(2:1))により精製して、薄黄色の固体として表題化合物(60mg、48.89%)を得る。ES/MS m/z 504.3[M-tBu+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[4-(3-シアノ-4-[[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ]ピラゾロ[1,5-a]216イリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000332
調製物537
(3S)-3-[3-[4-[3-シアノ-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000333
(3S)-3-[3-[4-[3-シアノ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.58mmol)及び(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(358mg、2.93mmol)のトルエン(10mL)溶液に、CsCO(765mg、2.35mmol)、XantPhos(68mg、0.11mmol)、及びPd(dba)(53mg、0.05mmol)を室温で添加する。反応物をN下100℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をDCM:MeOH(20:1-10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色の固体として表題化合物(60mg、17%)を得る。ES/MS m/z 568.4[M+H]
調製物538
4-[4-[5-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000334
4-(4-{5-ヒドロキシ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600.0mg、1.46mmol)及びメタンスルホン酸(1S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル(382.66mg、1.75mmol)のDMF(10.0mL)溶液に、CsCO(1.42g、4.37mmol)をN下室温で添加する。反応物を120℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をHO(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を分取TLC(DCM/MeOH(20:1))により精製して、黄色の固体として表題化合物(240mg、30.8%)を得る。ES/MS m/z 536.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間及び反応温度を調整し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[4-[5-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000335
Figure 0007480438000336

2-(1-ブロモエチル)安息香酸メチルを出発材料として使用する。
0%~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
10%~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
分取TLC(2:1 EtOAc:PE)により精製する。
分取TLC(10:1 DCM:MeOH)により精製する。
0%~20%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
調製物546
4-[4-[3-フルオロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000337
4-[4-[3-フルオロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-オキソ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(45mg、0.08mmol)のMeOH(5mL)溶液に、NaBH(3.7mg、0.098mmol)を添加する。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣をEtOAc及びHOで処理する。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、白色の固体として表題化合物(45mg、0.08mmol)を得る。粗生成物を更に精製することなく次で使用する。ES/MS m/z 556.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間及び反応温度を調整し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[4-[3-シアノ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000338
調製物548
4-[4-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000339
4-[4-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-オキソ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.35mmol)のTHF(10mL)溶液に、MeMgBr溶液(3M Et2O溶液)(50.2mg、0.42mmol)を室温で添加する。室温で60分間撹拌した後、反応物を飽和NHClでクエンチし、EtOAc(2回)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(170mg、82.7%)を得る。ES/MS,m/z 586.4[M+H]
調製物549
4-[4-[3-フルオロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000340
4-[4-[3-フルオロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-オキソ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(180mg、0.33mmol)のTHF(8mL)溶液に、MeMgBr(3M溶液)(58.2mg、0.49mmol)を室温で添加し、反応物を室温で30分間撹拌する。次に、反応物を飽和NHClでクエンチし、EtOAc(2回)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(90mg、49%)を得る。ES/MS,m/z 570.4[M+H]
調製物550
4-(4-{4-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]-3--シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000341
PPh(9.93g、97.87mmol)のTHF(30mL)撹拌混合物に、DIAD(7.66g、37.87mmol)をN下0℃で滴加する。反応物をN下0℃で0.5時間撹拌する。混合物に、2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(1.93g、7.10mmol)及び4-(4-{3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、4.73mmol)のTHF(20mL)溶液を添加する。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;80%~100%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(2.7g、85.9%)を得る。ES/MS,m/z 676.4[M+H]
調製物551
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000342
PPh(789.88mg、3.01mmol)のTHF(15mL)溶液に、DIAD(568.36mg、2.811mmol)をN下0℃で滴加する。反応物を0℃で0.5時間撹拌する。混合物に、4-[4-(4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.00mmol)及び2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(408.68mg、1.51mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し室温で2時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;70%~80%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の油として表題化合物(450mg、68.77%)を得る。ES/MS,m/z 652.4[M+H]
調製物552
4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000343
DEAD(185.1mg、1.06mmol)を、PPh(278.7mg、1.06mmol)のTHF(5.0mL)撹拌溶液にN下0℃で添加する。混合物をN下0℃で30分間撹拌した後、4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150.0mg、0.35mmol)及び(1S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール(60.0mg、0.425mmol)のTHF(5.0mL)溶液を混合物にN下室温で添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(80.0mg、41.3%)を得る。ES/MS m/z 547.2[M+H]
調製物553
4-[4-[3-シアノ-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000344
DIAD(334.25mg、1.65mmol)を、PPh(464.52mg、1.77mmol)のTHF(10mL)撹拌混合物にN下0℃で滴加し、混合物をN下0℃で30分間撹拌する。混合物に、1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノール(135.42mg、0.71mmol)及び4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250.00mg、0.59mmol)のTHF(20mL)溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;0~100%ACN/HO(0.1%FA)で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(150mg、42.59%)を得る。ES+H,m/z 596.9[M+H]
調製物554
4-[4-[3-シアノ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000345
DIAD(171.90mg、0.85mmol)をPPh(241.55mg、0.92mmol)のTHF(10.00mL)撹拌混合物にN下0℃で滴加する。混合物をN下0℃で30分間撹拌し、その後、混合物を1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メトキシエタノール(133.39mg、0.78mmol)及び4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300.00mg、0.71mmol)のTHF(10mL)溶液に添加する。混合物をN下室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣を以下の条件(55%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(160mg、39.17%)を得る。ES/MS,m/z 577.3[M+H]
調製物555
4-[4-[3-シアノ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000346
DIAD(171.90mg、0.85mmol)をPPh(241.55mg、0.92mmol)のTHF(10.0mL)撹拌混合物にN下0℃で滴加し、混合物をN下0℃で30分間撹拌する。混合物を1-(5-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(120.92mg、0.78mmol)及び4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300.00mg、0.71mmol)のTHF(10mL)溶液に添加する。混合物をN下室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件(55%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色の固体として表題化合物(210mg、52.87%)を得る。ES/MS m/z 561.5[M+H]
調製物556
4-[4-[3-シアノ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000347
DIAD(143.25mg、0.71mmol)をPPh(201.29mg、0.77mmol)のTHF(15.00mL)撹拌混合物にN下0℃で滴加し、混合物をN下0℃で30分間撹拌する。混合物に、1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メトキシエタノール(111.16mg、0.65mmol)及び4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250.00mg、0.59mmol)のTHF(15mL)溶液を添加する。混合物をN下室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(55%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(200mg、58.75%)を得る。ES/MS m/z 577.1
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。DEADの代わりにDIAD、DIEA、及びDMAPを使用することもできる。温度は0℃から80℃まで異なる。PPhの代わりにポリマー担持PPhを使用することができる。
Figure 0007480438000348

Figure 0007480438000349

Figure 0007480438000350

Figure 0007480438000351

Figure 0007480438000352

Figure 0007480438000353

Figure 0007480438000354

Figure 0007480438000355

Figure 0007480438000356

Figure 0007480438000357

Figure 0007480438000358

Figure 0007480438000359

Figure 0007480438000360

Figure 0007480438000361

Figure 0007480438000362


PE:EtOAc(2:1-1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
71%PE/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィー。
80%~100%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
70%~80%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
0%~100%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
PE:EtOAc(1:1)勾配で溶出する分取TLCにより精製する。
10%~100%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
10 PE:EtOAc(8:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
11 45%~50%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
12 56%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
13 70%~75%ACN/H2O(0.1%NHOH)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
14 70%~90%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
15 80%~100%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
16 EtOAcで溶出する分取TLCにより精製する。
17 PE:EtOAc(5:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
18 PE:EtOAc(2:1)勾配で溶出する分取TLCにより精製する。
19 0%~100%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
20 60%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
21 30%~50%ACN/H2O(0.1%NHOH)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
22 20%~60%ACN/HO(NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
23 DCM:MeOH(9:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
24 10%~50%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
25 10%~50%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
26 10%~50%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
27 30%~45%ACN/HO(0.1%NH/HO溶液)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
28 0%~100%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
29 10%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
30 40%~80%ACN/HO(0.05%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
31 45%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
32 50%~70%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
33 30%~50%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
34 25%~50%ACN/H2O(0.1%NHOH)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
35 ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
36 EtOAc:ヘパンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
37 55%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
38 40%~50%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
39 10%~50%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
40 0%~50%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
41 10%~100%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
42 PE:EtOAc(4:1-3:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
43 85%~95%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
44 PE:EtOAc(1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
45 60%~90%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
46 85%~95%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
47 50%~55%ACN/H2O(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
48 0%~100%アセトン/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 1.49-1.54(m,9 H),1.91-1.97(m,3 H),2.00(s,3 H),2.20-2.33(m,2 H),2.43-2.49(m,3 H),2.89-3.01(m,2 H),3.25-3.34(m,4 H),3.93-4.01(m,3 H),4.25-4.37(m,3 H),5.78-5.88(m,1 H),7.35-7.42(m,1 H,)8.13-8.18(m,2 H),8.18-8.24(m,1 H),8.48-8.54(m,1 H)。
b 1H NMR(400 MHz,CDCl)δ 0.00(br s,6 H)0.81(br s,9 H)1.39(br s,9 H)1.71-1.83(m,3 H)1.92(br d,J=15.53 Hz,3 H)2.08-2.21(m,2 H)2.26(br s,3 H)2.77-2.95(m,2 H)3.91-4.12(m,2 H)4.15-4.33(m,4 H)4.39-4.52(m,1 H)4.68-4.79(m,1 H)5.43-5.54(m,1 H)6.85-6.99(m,1 H)7.79-7.94(m,1 H)8.05-8.17(m,1 H)8.22-8.37(m,2 H)。
調製物675
(3R)-3-(3-(4-(3-シアノ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000363
(R)-3-(3-(4-(3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.64mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド(346mg、0.97mmol)のDCM(10.00mL)撹拌混合物をTEA(196.00mg、1.94mmol)及びDMAP(7.00mg、0.06mmol)で処理し、N下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCM:MeOH(10:1)勾配で溶出する分取TLCにより精製して、薄黄色の油として表題化合物(350mg、90.8%)を得る。ES/MS m/z 596.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(R)-3-(3-(4-(3-シアノ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。DMFを溶媒として使用することもでき、DIEAを塩基として使用することができる。温度は0℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000364

70~75%ACN/HOで溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
60~70%ACN/H2O(1%NHHCO)で溶出する逆フラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
PE:EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
調製物679
(3R)-3-[4-(3-シアノ-4-[[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000365
(3R)-3-[4-[3-シアノ-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(102.00mg、0.19mmol)及び(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(27.67mg、0.23mmol)のトルエン(20.00mL)撹拌混合物をCsCO(184.45mg、0.57mmol)で処理し、Xantphos(65.51mg、0.11mmol)及びPd(dba)(86.40mg、0.094mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。混合物をN下80℃で4時間撹拌する。溶液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(5×50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(C18シリカゲル;70%~80%HO(0.1%NHHCO)/ACN勾配で溶出)で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物(50mg、51.69%)を得る。ES/MS m/z 513.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(3R)-3-[4-(3-シアノ-4-[[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。触媒をPd(OAc)、Pd(dba)とすることもできる。温度は80℃から100℃まで異なる。
Figure 0007480438000366

混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、
DCM:MeOH(20:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
精製前に、混合物をHO(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
DCM:MeOH(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
分取TLC(PE:EtOAc(1:1))により精製する。
調製物684
7-((1s,3s)-3-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロブチル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル、異性体2
Figure 0007480438000367
(1S,3r)-3-(4-(4-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロブタン-1-オール(190mg、0.33mmol)及びDIPEA(214mg、1.66mmol)のDCM(4.0ml)溶液を-78℃まで冷却し、(CFSOO(1.40g、0.50mmol)で処理する。反応物を-78℃で15分間撹拌する。その後、反応物をDIPEA(214mg、1.66mmol)及び9-boc-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(151mg、0.66mmol)のDCM(4mL)溶液で処理する。混合物を40℃まで16時間加熱する。その後、反応物を室温まで冷却し、2日間撹拌する。反応物をHOで希釈し、その後、4:1 DCM:IPAで抽出する。層を分離し、有機層をHO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物(100mg、38.5%)を得る。ES/MS m/z 783.4[M+H]
調製物685
4-[4-[3-シアノ-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000368
4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600.00mg、1.42mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル(0.927g、2.83mmol)のACN(5.00mL)に、KCO(587.45mg、4.25mmol)をN下室温で添加する。結果として得られた混合物を80℃で3時間撹拌する。室温まで冷却した後、水層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~60%ACN/水(0.1%NHHCO)勾配で溶出:UV254nm)で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(450mg、52.88%)を得る。ES/MS m/z 601.3[M+H]
調製物686
4-(4-[3-シアノ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000369
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エチル(204.12mg、0.65mmol)及びKCO(267.64mg、1.94mmol)のACN(5.00mL)撹拌溶液を、N下室温で、4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300.00mg、0.71mmol)で処理し、混合物をN下80℃で3時間撹拌する。溶液を濾過し、濾過ケーキをDCM(2×10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;60%~65%ACN/HO勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(320mg、84.22%)を得る。 ES/MS m/z 589.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。濾過ケーキをEtOAcで洗浄することもできる。
Figure 0007480438000370

撹拌後、溶液を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;55%~ 60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)。
調製物690
4-[4-[4-[(1R)-1-(2--シアノ-フェニル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000371
4-(4-[4-[(1R)-1-(2-ブロモフェニル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(550mg、0.94mmol)、Zn(CN)(334mg、2.84mmol)、Zn(62mg、0.95mmol)、X-Phos(226mg、0.47mmol)、及びPd(dba)(434mg、0.47mmol)のDMA(100mL)混合物をN下100℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(500mL)で抽出する。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を10%~100%EtOAc/PEで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(390mg、78%)を得る。ES/MS m/z 527.3[M+H]
調製物691
4-[4-[3-シアノ-4-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000372
4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、590μmol)、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-オール(208mg、1.18mmol)、PPh(310mg、1.18mmol)、DCM(4mL)、及び(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(299mg、1.30mmol)を順次一緒に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、NMPで希釈する。残渣をACN:HO(10-90%、0.5%HCl)勾配で溶出する分取HPLCを使用して精製して、白色の固体として表題化合物(94mg、0.14mmol、23%)を得る。ES/MS m/z 582.4[M+H]
調製物692
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-ホルミル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000373
密封バイアル中のZnCl(56.1mg、0.41mmol)及びNaH(32.9mg、60重量%、0.82mmol)に、(R)-4-(4-(3-シアノ-4-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.27mmol)のTHF(3mL)溶液をN下で添加し、反応混合物を40℃で1.5時間撹拌する。この時点で、追加のZnCl(56.1mg、0.41mmol)及びNaH(32.9mg、60重量%、0.82mmol)を添加し、40℃で1.5時間撹拌し続ける。反応物を0℃まで冷却し、シリカ(1.0g)を添加し、ヘキサン(5mL)で希釈し、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、EtOAc、続いて、20%MeOH/DCMで洗浄し、真空中で濃縮する。残渣を10%~100%ACN/HO直線勾配で溶出する逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(30mg、20%)を得る。ES/MS 550.8 m/z[M+H]
調製物693
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000374
NaBH(2.8mg、0.07 Mmol)を、(R)-4-(4-(4-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ)-3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.04mmol)のMeOH(3mL)溶液に室温で添加する。10分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAC及びHO中に懸濁させ、層を分離し、水層をEtOAC(2回)で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく後続のステップで使用する。ES/MS 553.8 m/z[M+H]
調製物694
3-[4-[3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000375
3-[5-メチル-4-[5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200.00mg、0.421mmol)のDMF(2.00mL)溶液に、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(41.43mg、0.21mmol)をN下室温で添加する。反応物を室温で2時間撹拌し、HO(10mL)でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を分取TLC(5%MeOH/DCM)により精製して、黄色の固体として表題化合物(140mg、65.27%)を得る。ES/MS,m/z 510.0[M+H]
調製物695
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000376
4-(4-{4-[(1R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(770mg、1.22mmol)及びNCS(146mg、1.09mmol)のDCM(10mL)混合物をN下室温で3時間撹拌する。反応物をHO(30mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を50%PE/EAで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物(700mg、86.22%)を得る。%)。ES/MS,m/z 668.4[M+H]
調製物696
4-[4-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000377
4-[4-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、1.53mmol)及び1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(0.272g、1.38mmol)のDCM(10mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。反応物をHO(20mL)でクエンチし、その後、DCM(2×40mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をPE/EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(460mg、43.69%)を得る。ES/MS m/z 686.3[M+H]
調製物697
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000378
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(330mg、0.51mmol)のDCM(5mL)溶液に、NCS(64.22mg、0.481mmol)をN下室温で添加する。反応物を真空中で濃縮し、残渣を以下の条件(カラム:C18;65%~75%ACN/HO(0.1%FA)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物(185mg、53.25%)を得る。ES/MS m/z 686.0[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000379

Figure 0007480438000380

Figure 0007480438000381

以下の条件(カラム:C18;70%~80%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製する。
以下の条件(カラム:C18;10%~100%ACN/HOで溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製する。
0%~100%EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
PE:EA(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
分取TLC(PE:EA(2:1))により精製する。
PE:EA(1:1:1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
分取TLC(PE:EA(1:1))により精製する。
調製物714
4-[4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000382
4-[4-[5-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(74.0mg、0.11mmol)及びCuCN(11.0mg、0.13mmol)のDMF(2.5mL)溶液を100℃で1時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をNHOH水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層をHO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を0%~100%EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の泡として表題化合物(57mg、91%)を得る。ES/MS m/z 547.2[M+H]
調製物715
4-[4-[3-シアノ-4-[1-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000383
MeMgBr(178mg、3モル、1.50mmol)のTHF溶液を、4-(4-(3-シアノ-4-(1-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(292mg、0.50mmol)のTHF(3mL)溶液に0℃で滴加する。反応物を0℃で2時間撹拌する。HO(3mL)を緩徐に添加し、混合物を室温に加温させる。混合物をDCM(20mL)及びHO(20mL)で希釈し、層を分離する。水層をDCM(20mL)で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を、0%~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(192mg、65.7%)を得る。ES/MS m/z 585.8[M+H]
調製物716
2-[1-[6-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-3-シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]安息香酸
Figure 0007480438000384
4-(4-(3-シアノ-4-(1-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(274mg、468μmol)のTHF(12mL)溶液にLiOH水溶液(112mg、4.68mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌する。HCl水溶液(0.1M)を使用してpHを5に調整し、その後、EtOAc(10mL)を添加する。層を分離し、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(260mg、97.2%)を得る。ES/MS m/z 572.2[M+H]
調製物717
4-[4-[4-[1-(2-カルバモイルフェニル)エトキシ]-3-シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000385
2-(1-((6-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-3--シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)オキシ)エチル)安息香酸(260mg、455μmol)及びNHCl(122mg、2.27mmol)のDMF(4mL)溶液に、T3P/DMF溶液(868mg、50重量%、1.36mmol)、続いて、DIEA(588mg、4.55mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌する。混合物をDCM(10mL)及びHO(10mL)で希釈し、層を分離する。水層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を0%~100%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(80mg、31%)を得る。ES/MS m/z 571.3[M+H]
調製物718
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-イソチアゾール-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000386
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、0.93mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-チアゾール(293mg、1.39mmol)、CsF(422mg、2.78mmol)、及びPd(DtBPF)Cl(60.39mg、0.09mmol)のジオキサン(4mL)混合物をN下60℃で3時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を、以下の条件(カラム:C18;移動相:30%~50%ACN/HO直線勾配で溶出)を使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(400mg、71.4%)を得る。ES/MS m/z 605.5[M+H]
調製物719
7-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン.TFA
Figure 0007480438000387
3-(4-[3-クロロ-5-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140.00mg、0.28mmol)のDCM(2.00mL)撹拌溶液に、TFA(1.00mL)をN下室温で添加する。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物(120mg、粗物)を得て、これを更に精製することなく進める。ES/MS m/z 410.0[M+H]
調製物720
4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000388
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.7g、4.00mmol)のDCM(50ml)及び4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(25mL)混合物をN下室温で1時間撹拌する。結果として得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物(2.3g、粗物、HCl塩)を得て、これを更に精製することなく進める。ES/MS m/z 462.2[M+H]
調製物721
2-[3-クロロ-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノール.HCl
Figure 0007480438000389
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.26mmol)のDCM(3mL)及び4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(1.5mL)溶液をN下室温で1時間撹拌する。結果として得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物(165mg)を得て、これを更に精製することなく進める。ES/MS m/z 472.2[M+H]
調製物722
2-[3-クロロ-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノール.HCl
Figure 0007480438000390
4-[4-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450mg、0.66mmol)のDCM(4mL)溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(4mL)を添加する。室温で1時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物(300mg、HCl塩)を得て、これを更に精製することなく進める。ES/MS m/z 472.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に2-[3-クロロ-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノールHClについて記載したように調製する。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000391
Figure 0007480438000392
Figure 0007480438000393
Figure 0007480438000394
調製物746
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000395
4-[4-[3-シアノ-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450.00mg、0.75mmol)のDCM(5.00mL)撹拌溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(2mL)をN下室温で添加する。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、表題化合物(300mg)を得る。表題化合物を更に精製することなく進める。ES/MS m/z 501.2[M+H]
調製物747
5-メトキシ-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000396
4-(4-[3-エチニル-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]272イリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450.00mg、1.03mmol)、DCM(10mL)、及びHCl(4M)の1,4-ジオキサン(10.00mL)溶液を室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(3mL)及びヘキサン(20mL)で希釈し、5分間撹拌する。固体を濾過により収集し、濾過ケーキをヘキサン(2×10mL)で洗浄し、凍結乾燥させて、茶色の固体として表題化合物(110mg、28.6%)を得る。ES/MS m/z 338.0[M+H]
調製物748
4-イソプロポキシ-6-[5-メチル-1-[ピペリジン-4-イル]ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
Figure 0007480438000397
4-[4-(3-シアノ-4-イソプロポキシ-ピラゾロ[1,5-a]272イリジン-6-イル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75mg、0.16mmol)をTFA(1mL)中室温で30分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させて、表題化合物(54.2mg、92.12%)を得て、これを更に精製することなく使用する。ES/MS m/z 365.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-イソプロポキシ-6-[5-メチル-1-[ピペリジン-4-イル]ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は室温から50℃まで異なる。混合物を飽和NaCO水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000398
Figure 0007480438000399

以下の条件(C18;50~70%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
調製物757
6-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.FA
Figure 0007480438000400
3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]274イリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg、1.18mmol)及びTFA(20mL)のDCM(20mL)溶液をN下室温で30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣のpHを飽和NaHCO水溶液でpH8に調整し、DCM:iPrOH(3:1)(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;0%~30%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(210mg、57%)を得る。ES/MS m/z 309.05[M+H]
調製物758
5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000401
4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]275イリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70.0mg、0.128mmol)のDCM(3.0mL)撹拌溶液を4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(1.0mL)で処理し、N下室温で30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(3×20mL)で洗浄して、黄色の固体として表題化合物(95mg、粗物)を得る。ES/MS m/z 447.2[M+H]
調製物759
6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-[(1R)-1-(275イリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
Figure 0007480438000402
4-(4-[3-シアノ-4-[(1R)-1-(275イリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]275イリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(354mg、0.67mmol)のTFA(1mL)溶液をN下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMTBE(5mL)で粉砕して精製する。沈殿した固体を濾過により収集し、MTBE(2×2mL)で洗浄して、茶色の固体として表題化合物(456mg)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 429.3[M+H]
調製物760
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
Figure 0007480438000403
4-[4-[3-シアノ-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]276イリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150.00mg、0.251mmol)のTFA(5mL)及びDCM(10mL)溶液をN下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。ES+H,m/z 497.3[M+H]
調製物761
5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
Figure 0007480438000404
4-[4-[3-シアノ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]276イリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150.00mg、0.26mmol)のTFA(2.00mL)及びDCM(4.00mL)混合物をN下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく直接使用する(140mg)。ES/MS m/z 477.2[M+H]
調製物762
5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000405
4-[4-[3-シアノ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200.00mg、0.36mmol)/4M HCl(ガス)の1,4-ジオキサン(2.00mL)及びDCM(3.00mL)混合物をN下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(200mg)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 461.3[M+H]
調製物763
4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000406
4-[4-[3-シアノ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(180.00mg、0.31mmol)/4M HCl(ガス)の1,4-ジオキサン(2.00mL)及びDCM(4.00mL)混合物をN下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(160mg)を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 477.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HClについて記載したように調製する。HClの代わりにTFA及びトリフルオロアセトアルデヒドを用いることができる。沈殿した固体をEtO及びDCMで粉砕することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000407
Figure 0007480438000408
Figure 0007480438000409
Figure 0007480438000410
Figure 0007480438000411
Figure 0007480438000412
Figure 0007480438000413
Figure 0007480438000414
Figure 0007480438000415
Figure 0007480438000416
Figure 0007480438000417

物質を更に精製することなく次のステップに進める。
調製物833
4-メトキシ-6-(5-メチル-1-[1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリジン290-3-イル]ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000418
(3S)-3-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]290イリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イルピリジン290-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(190mg、0.42mmol)のTFA(5mL)及びDCM(5mL)混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、濃緑色の油として表題化合物(260mg)を得る。粗生成物(60mg)のpHをNaHCOで調整し、以下の条件(カラム:Xbridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm;20%~35%ACN/HO(10mmol/L NHHCO)勾配で溶出;流量:25mL/分;254nm;t(R)5.57分)で分取HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物(20mg、12.7%)を得る。ES/MS m/z 378.3[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(S)-4-メトキシ6-(5-メチル-1-[1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリジン290-3-イル]ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。粗生成物をMeOH中に溶解させることもでき、NaCOを代替の塩基として使用することもできる。2,6-ルチジン/DCM溶液を塩基と溶媒の組み合わせとして使用することもできる。TFAの代わりにHCl/1,4-ジオキサン溶液を使用することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000419
Figure 0007480438000420

以下の条件(カラム:Xbridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;38~50%MeOH/HO(0.05%NHO)で溶出)での分取HPLC。
以下の条件(カラム:C18;30~60%ACN/HO(0.1%NHO)勾配で溶出)での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
0~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー。
逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;50%~55%ACN/HO(0.1%NHOH)で溶出、50%~55%勾配)。
反応物をCHCl:iPrOH(3:1)で希釈し、真空中で濃縮する。残渣をDCM:iPrOH(4:1)中に溶解させ、NaHCOで洗浄し、HO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
10%~95%ACN/HOで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
10%~100%ACN/HOで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
揮発物を除去し、残渣をカーボネートカートリッジに通して濾過する。
NaHCO水溶液を添加して反応物をクエンチし、混合物をDCMで抽出する。
10 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)。
11 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;0%~50%ACN/HO(0.1%FA)で溶出)。
12 反応物を真空中で濃縮する。残渣をCHCl:IPA(3:1)中に溶解させ、NaHCO水溶液、HO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
調製物847
5-メトキシ-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000421
4-(4-[3-エチニル-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450.00mg、1.03mmol)、DCM(10mL)、HCl(4M)の1,4-ジオキサン(10.00mL)溶液を室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(3mL)及びヘキサン(20mL)で希釈し、5分間撹拌する。固体を濾過により収集し、濾過ケーキをヘキサン(2×10mL)で洗浄し、凍結乾燥させて、茶色の固体として表題化合物(110mg、28.6%)を得る。ES/MS m/z 338.0[M+H]
調製物848
6-[1-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000422
TFA(2mL)を3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100.00mg、0.20mmol)のDCM(2.00mL)撹拌溶液に滴加し、溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(120mg、粗物)を得る。この生成物を更に精製することなく直接使用する。ES/MS m/z 392.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に6-[1-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。2,6-ルチジン/DCM溶液を溶媒として使用することもできる。TFAの代わりにHCl/1,4-ジオキサン溶液又はTMSOTfを使用することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000423
Figure 0007480438000424
Figure 0007480438000425
Figure 0007480438000426
Figure 0007480438000427
Figure 0007480438000428
Figure 0007480438000429
Figure 0007480438000430
Figure 0007480438000431
Figure 0007480438000432
Figure 0007480438000433

粗生成物をEtOAc:PE(40:40mL)から再結晶化させる。
以下の条件(カラム:C18;20~30%ACN/HO(0.1%HCl)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
粗生成物をEtOAcから再結晶化させる。
混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄する。
粗生成物をDCMで粉砕する。
粗生成物を濃縮し、EtOAc:MTBEから再結晶化させる。
飽和NHCl(10.0mL)を室温で添加して反応物をクエンチし、混合物をCHCl及びiPrOH(3:1、3×30mL)で抽出する。
粗生成物をMTBE:EtOAc(5:1)で粉砕し、濾過により収集する。
混合物をEtOで洗浄する。
10 粗生成物をMeOH/EtOAcから再結晶化させる。
11 反応物をMTBEで希釈し、濾過して、淡黄色の固体として表題化合物を収集する。
12 0~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー。
調製物923
5-[(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000434
4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(110mg、0.20mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、2,6-ルチジン(216mg、2.0mmol、10.00)及びTMSOTf(224mg、1.0mmol)をN雰囲気下室温で滴加する。反応物を1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、黄色の液体として表題化合物(400mg)を得る。ES/MS m/z 446.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に5-[(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩形態は特定されなかった。物質を単離物として次のステップに進める。
Figure 0007480438000435
Figure 0007480438000436

TEA/DCM溶液を溶媒として使用する。MeOH(5mL)を添加して反応物をクエンチする。
調製物934
4-メトキシ-6-[5-メチル-1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
Figure 0007480438000437
室温で撹拌した(3R)-3-(4-(3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]311イリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg、1.13mmol)のDCM(5mL)混合物を4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(5mL)で処理し、室温で2時間撹拌して、白色の沈殿した固体を得る。沈殿した固体を濾過により収集し、EtOAc(3×20mL)で洗浄して、白色の固体として表題化合物(350mg、84.1%)を得る。ES/MS m/z 324.1[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-メトキシ-6-[5-メチル-1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HClについて記載したように調製する。残渣を減圧下で濃縮し、粗生成物をDCMで洗浄することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000438
Figure 0007480438000439

以下の条件(カラム:Xbridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm;5~25%ACN/HO(10mmol/L NHHCO))での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
以下の条件(カラム:Xbridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;2~14%ACN/HO(10mmol/L NHHCO))での分取HPLC。
以下の条件(カラム:C18;20~30%ACN/HO(0.1%HCl))での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
残渣をMTBEで粉砕し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させる。
残渣をCHCl:IPA(3:1)中に取り込み、NaHCO溶液、HO、及びブラインで洗浄する。NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
調製物944
4-メトキシ-6-[5-メチル-1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000440
(3R)-3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(950.00mg、2.25mmol)のTFA(5mL)及びDCM(5mL)溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18ゲル;25%~30%ACN/HO(0.1%TFA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製する。精製した残渣を真空下で濃縮し、pHを飽和NaCO(水溶液)で10に調整し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物(490mg、67.6%)を得る。生成物(50mg)を以下の条件(カラム:C18ゲル;60%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより再精製する。溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題化合物(36.2mg、72.4%)を得る。ES/MS m/z 323.05[M+H]
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に4-メトキシ-6-[5-メチル-1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000441
調製物948
3-[4-[4-[3-シアノ-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジル]-2,2-ジメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007480438000442
6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]-4-[[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルTFA(250mg、0.59mmol)及び2,2-ジメチル-3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(234mg、1.17mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、AcOH(71mg、1.17mmol)をN下室温で添加する。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、NaBHCN(111mg、1.76mmol)を添加し、50℃で一晩撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×100mL)で洗浄し、有機層を合わせ、真空中で濃縮する。残渣を分取TLC(PE:EtOAc(1:1))により精製して、黄色の固体として表題化合物(90mg、26%)を得る。ES/MS m/z 610.3[M+H]
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に3-[4-[4-[3-シアノ-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジル]-2,2-ジメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000443

分取TLC(PE/EtOAc(1:1))により精製する。
PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物951
6-[1-[1-(2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル)-4-ピペリジル]-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルTFA
Figure 0007480438000444
3-[4-[4-(3-シアノ-4-[[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.15mmol)のDCM(3.0mL)溶液に、TFA(1.0mL)をN下室温で添加する。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物(110mg)を得る。ES/MS m/z 510.3[M+H]
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に6-[1-[1-(2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル)-4-ピペリジル]-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルTFAについて記載したように調製する。TFAの代わりにHCl/1,4-ジオキサン溶液を使用することができる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のpKaに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000445
調製物954
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000446
4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(2.3g、HCl塩)、DIEA(6.44g、49.84mmol)、及びBrCN(0.63g、5.98mmol)のDCM(50mL)混合物をN下室温で1時間撹拌する。反応物をHO(400mL)でクエンチし、その後、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させる。濾過した後、濾液を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;40%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(1.46g、60.2%)を得る。ES/MS m/z 487.3[M+H]
調製物955
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000447
2-[3-クロロ-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノール.HCl(165mg、粗物)及びDIEA(452mg、3.50mmol)のDCM(1mL)撹拌溶液に、BrCN(44mg、0.42mmol)をN下室温で添加する。室温で1時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を分取TLC(PE/EtOAc(1:5))により精製して、薄黄色の固体として表題化合物(110mg、63.31%)を得る。ES/MS m/z 497.2[M+H]
調製物956
4-[4-[3-クロロ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000448
2-[3-クロロ-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノールHCl(300mg、0.64mmol)、DIEA(0.82g、6.36mmol)、及びBrCN(74mg、0.70mmol)のDCM(12.00mL)混合物をN下室温で1時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO勾配で溶出;UV254nm)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(120mg、37.99%)を得る。ES/MS m/z 497.2[M+H]+。
調製物957
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000449
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリルHCl(300.00mg、0.60mmol)のDCM(5.00mL)溶液に、DIEA(0.774g、5.99mmol)及びBrCN(76.19mg、0.72mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;移動相;50%~60%ACN/水(0.1%NHHCO)勾配で溶出;UV254nm)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰色の固体として表題化合物(200mg、63.49%)を得る。ES/MS m/z 526.2[M+H]
調製物958
4-(4-[3-シアノ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000450
6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl(250.00mg、粗物)及びDIEA(661.41mg、5.12mmol)のDCM(5.00mL)撹拌溶液を、N下室温で、BrCN(65.05mg、0.61mmol)で少量ずつに分けて処理し、混合物をN下室温で1時間撹拌する。溶液をDCM(80mL)で希釈し、飽和NaHCO(2×20mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、HO相を次亜塩素酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチする。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;50%~55%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(100mg、38.05%)を得る。ES/MS m/z 514.3[M+H]
調製物959
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)320イリジン320-1-イル]-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000451
6-[1-[1-(5,5-ジメチルピロリジン-3-イル)320イリジン320-3-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(250.0mg、0.62mmol)のDCM(5.0mL)撹拌溶液を、N下室温で、DIEA(796.8mg、6.17mmol)及びBrCN(58.8mg、0.56mmol)で処理し、混合物をN下室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;40%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(100mg、37.4%)を得る。ES/MS m/z 431.2[M+H]
調製物960
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000452
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(140.00mg、0.28mmol)のDCM(15.00mL)混合物を、N下室温で、DIEA(364.43mg、2.82mmol)及びBrCN(35.84mg、0.34mmol)で処理する。混合物をN下室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;0~100%ACN/HO(0.1%FA)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物を得る。ES+H m/z 522.2[M+H]
調製物961
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000453
5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(150.00mg)、DIEA(542.45mg、4.20mmol)、及びBrCN(48.90mg、0.462mmol)のDCM(6.00mL)混合物をN下室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を50%~55%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(110mg、69.68%)を得る。ES/MS m/z 502.2[M+H]
調製物962
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000454
5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl(200mg)、DIEA(561mg、4.34mmol)、及びBrCN(55mg、0.52mmol)のDCM(6.00mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮する。残渣を45%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(150mg、71.14%)を得る。ES/MS m/z 486.4[M+H]
調製物963
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007480438000455
4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルHCl、DIEA(406.84mg、3.15mmol)、及びBrCN(36.68mg、0.35mmol)のDCM(4.00mL)混合物をN下室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、その後、50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(140mg、88.63%)を得る。ES/MS m/z 502.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000456

分取TLC(PE:EtOAc(2:1))により精製する。
Xbridge C18カラム、50×250mm、10μm;10%~40%ACN/HO(10mmol/L NHHCO)で溶出、B;流量:25mL/分;254/220nmにより精製する。
分取TLC(PE:EtOAc(1:2))により精製する。
分取TLC(PE:EtOAc(1:1))により精製する。
38%~48%ACN/HO(0.1%NHHCO)、254nmで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
実施例1
2-[1-[3-シアノ-6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]ベンズアミド
Figure 0007480438000457
2-[1-[3-シアノ-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]ベンズアミド(63mg、0.13mmol)及びDIEA(52mg、0.40mmol)のDCM(0.9mL)溶液に、BrCN(14mg、0.13mmol)のDCM(0.1mL)溶液を添加する。混合物を10分間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(33mg)を得る。LCMS m/z:[M+H]:496.2; Rt=0.84分。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-[1-[3-シアノ-6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]ベンズアミドについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000458
Figure 0007480438000459
Figure 0007480438000460
Figure 0007480438000461
Figure 0007480438000462
Figure 0007480438000463

精製:分取TLC(PE/EtOAc(1:2))。
0%~100%ACN/HOで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
0%~50%ACN/HOで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
10%~100%ACN/HOで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
ACN/HOで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
10%~100%ACN/HOで溶出する逆相C18クロマトグラフィー、続いて、10%~100%ACN/HOで溶出する分取HPLCシステム。
0%~100%ACN/HOで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
実施例39
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例40
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000464
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボニトリル(100mg)を、以下の条件(カラム:CHIRAL ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;1:1 ヘキサン:DCM及び30%iPrOHで溶出、254/210nm)でキラルHPLCにより分離して、白色の固体として異性体1(33.1mg、32.9%)(t(R)=6.15分、エナンチオマー過剰率100%)、白色の固体として異性体2(35.5mg、35.2%)(t(R)=9.07分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 431.20[M+H]
実施例41
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例42
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000465
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(90.00mg)を、以下の条件(カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%MTBE(0.1%ジエチルアミン)及びEtOHで溶出、254/210nm;20mL/分)でキラルHPLCにより分離して、異性体1(35.3mg、38.83%)(t(R)=6分、エナンチオマー過剰率100%)、異性体2(34.6mg、37.87%)(t(R)=10.4分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 522.20[M+H]
実施例43
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例44
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000466
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを、以下の条件(カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;50%ヘキサン(10mM NH/MeOH溶液)/iPrOHで溶出、254/270nm)で分取キラルHPLCにより分離して、異性体1(319mg、35.4%)(t(R)=11.90分、エナンチオマー過剰率99%、ES/MS m/z 487.2[M+H])、異性体2(320mg、35.4%)(t(R)=16.12分、エナンチオマー過剰率96.1%、ES/MS m/z 487.2[M+H])を得る。
実施例45
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例46
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000467
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリルを、以下の条件(カラム:ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm;20%Hex:DCM(5:1)(0.5%2M NH/MeOH溶液)/EtOHで溶出、210/244nm)で分取キラルHPLCにより分離して、異性体1(32mg、29.1%)(t(R)=6.81分、エナンチオマー過剰率100%、ES/MS m/z 497.2[M+H])、異性体2(31mg、28.2%)(t(R)=8.00分、エナンチオマー過剰率96.7%、ES/MS m/z 497.2[M+H])を得る。
実施例47
4-[4-[3-クロロ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピイジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000468
4-[4-[3-クロロ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリルを、以下の条件(カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm;30%EtOH:ACN(2:1)/ヘキサン(10mM NH/MeOH溶液)で溶出;246/310nm)で分離して、オフホワイトの固体として異性体1(39.6mg、12.5%)(t(R)=14.56分、エナンチオマー過剰率99.5%)、オフホワイトの固体として異性体2(44.6mg、14.1%)(t(R)=17.6分、エナンチオマー過剰率95.12%)を得る。ES/MS m/z 497.2[M+H]
実施例48
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
Figure 0007480438000469
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリルを以下の条件(カラム:NB Lux i-Cellulose-5、2.12×25cm、5μm;30%MTBE(10mM NH/MeOH溶液)/EtOHで溶出;254/320nm)で分離して、異性体1(52.3mg、26.15%)(t(R)=11.61分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 526.2[M+H]
実施例49
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例50
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000470
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル(110.00mg)を、以下の条件(カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%MTBE(10mM NH-MeOH)及びEtOHで溶出、254/320nm)で分取キラルHPLCにより分離して、異性体1(36.6mg)(t(R)=8.65分、エナンチオマー過剰率100%)、異性体2(30.9mg)(t(R)=11.51分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 502.35[M+H]
実施例51
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例52
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000471
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル(120mg)を、以下の条件(カラム:(R,R)-WHELK-01-Kromasil、5×25cm、5μm;50%ヘキサン(10mM NH-MeOH)及びEtOHで溶出、254/220nm)で分取キラルHPLCにより分離して、異性体1(52.9mg)(t(R)=7.27分、エナンチオマー過剰率100%)、異性体2(53.1mg)(t(R)=14.52分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 486.20[M+H]
実施例53
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
実施例54
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000472
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(160mg)を、以下の条件(カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%MTBE(10mM NH3-MeOH)及びEtOHで溶出、250/215nm)で分取キラルHPLCにより単離して、異性体1(61.5mg)(t(R)=7.06分、エナンチオマー過剰率100%)、異性体2(70.6mg)(t(R)=9.34分、エナンチオマー過剰率100%)を得る。ES/MS m/z 502.20[M+H]
以下の化合物を、精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピリジン-1-イル]-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボニトリル、異性体1及び異性体2について記載したように調製する。
Figure 0007480438000473

Figure 0007480438000474

Figure 0007480438000475

Figure 0007480438000476

Figure 0007480438000477

カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm、ヘキサン:DCM(5:1)(0.1%DEA)/50%EtOHで溶出、流量20mL/分、220/254nm。
カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、22分かけて50%EtOH/MTBE:ヘキサン(1:1、0.1%DEA添加剤)で溶出、210/250nm。
カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm、40%EtOH/ヘキサン(10mM NH-MeOH)、25mL/分、250/210nm。
カラム:CHIRAL ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;40%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;20mL/分;250/215nm。
カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、50%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/210。
カラム:(S,S)Whelk-01、21×250mm;65%CO/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV225nm。
カラム:CHIRALPAK AD-H、21×150mm;65%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV245nm。
カラム:CHIRALPAK AD-H、21×150mm;60%CO/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV245nm。
カラム:CHIRALPAK AD-H、21×250mm;60%CO/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。
10 カラム:CHIRALPAK AD-H、20*150mm;70%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV254nm。
11 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×250mm;70%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。
12 カラム:Chiralpak AD-H、21×150mm;70%CO/iPrOH(0.5%
DMEA)で溶出;流量80mL/分;310nm。
13 カラム:CHIRALPAK AS-H、21×150cm、85%CO/EtOH(0.5%DMEA添加剤)で溶出、流量70mL/分、242nm。
14 カラム:Lux 5um Cellulose-4、2.12×250mm、60%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出。
15 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Lux 5μm Cellulose-4、4.6×100mm、40%EtOH(0.5%DMEA)/CO)を使用して得る。
16 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Chiralpak AD-H、4.6×150mm、30%iPrOH(0.5%DMEA)/CO2、5mL/分、225nm)を使用して得る。
17 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×150mm;60%CO/MeOH;225nmで溶出。
18 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Chiralpak AD-H、4.6×150mm、40%MeOH/CO、5mL/分、225nm)を使用して得る。
19 カラム:CHIRALPAK AS-H、21×150cm、75%CO/MeOHで溶出、流量80mL/分、225nm。
20 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×250mm;75%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV255nm。
21 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Chiralpak AD-H、4.6×150mm、25%EtOH(0.5%DMEA)/CO2、5mL/分、225nm)を使用して得る。
22 カラム:Chiralcel-OD-H、21×250mm;60%CO/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV225nm。
23 報告したt(R)を、以下の分析条件(カラム:Chiralcel-OD-H、4.6×150mm;40%MeOH(0.5%DMEA)/COで溶出;流量5mL/分;UV225nm)を使用して得る。
実施例85
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例86
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000478
6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(200.00mg、0.40mmol)のDCM(5mL)溶液に、DIEA(520.62mg、4.03mmol)及びBrCN(51.20mg、0.48mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を室温で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;移動相、50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(170mg、80.92%)を得るES/MS m/z 522.1[M+H]
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを、分取キラルHPLC(カラム、CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm;10%EtOH/Hex:DCM(5:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出)に供して、6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1(30.5mg、17.9%)(t(R)=16.5分、エナンチオマー過剰率99.7%、ES/MS m/z 522.15[M+H])、及び6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2(42.1mg、24.8%)(異性体2のt(R)=22.5分、エナンチオマー過剰率98.0%、ES/MS m/z 522.10[M+H])を得る。
以下の化合物を、精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1及び異性体2について記載したように調製する。表57に報告した保持時間は分離したエナンチオマーのものである。
Figure 0007480438000479

Figure 0007480438000480

Figure 0007480438000481

Figure 0007480438000482

Figure 0007480438000483

Figure 0007480438000484

Figure 0007480438000485

Figure 0007480438000486

Figure 0007480438000487

Figure 0007480438000488

Figure 0007480438000489

Figure 0007480438000490

ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;45%~80%MeOH/HO(10mmol/L NHHCO)で溶出。
カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、30%EtOH:MeOH(1:3)/ヘキサン(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
ラセミ体精製:分取TLC(PE/EtOAc(1:2))。
Chiral ART Cellulose-SA、2×25cm、5μm;40%MeOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/314nm。
ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;45%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出、254nm)。
カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、30%EtOH:ACN(2:1)/ヘキサン(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;36%~42%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出、254nm)。
カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、40%EtOH:ACN(2:1)/ヘキサン(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
ラセミ体精製(10%~100%ACN/HOで溶出する逆相C18クロマトグラフィー)。
10 カラム:Chiralpak AD-H、250×21mm;65%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。t(R)を、以下の分析条件(Chiralpak AD-H、4.6×150mm;35%EtOH(0.5%DMEA)/CO;5mL/分;UV225nm)を使用してSFCにより得る。
11 ラセミ体精製:分取TLC(PE/EtOAc=1:1)。
12 カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm;10%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出、流量:20mL/分;250/330nm。
13 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
14 カラム:Lux Cellulose-4、2.12×25cm、5μm;50%EtOH:ACN(2:1)/Hex(10mM NH-MeOH)で溶出;流量25mL/分;254/318nm。
15 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~40%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
16 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%EtOH/Hex:DCM(3:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254nm。
17 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
18 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;50%EtOH/Hex(10mM NH-MeOH)で溶出、流量:20mL/分;254/210nm。
19 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;10%EtOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出。
20 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;70%~80%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
21 カラム:Chiral ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;30%MeOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/320nm。
22 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:18mL/分;254/230。
23 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%~55%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
24 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、50%MeOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/320。
25 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、20μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出。
26 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~35%ACN/HO(0.1%NHOH)で溶出;254nm)。
27 カラム:Chiral ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;30%MeOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(2M NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;256/212nm。
28 ラセミ体精製:分取TLC(EtOAc)。
29 カラム:CHIRALPAK IG、2×25cm、20μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出。
30 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
31 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;50%iPrOH/ヘキサン(10mM NH-MeOH)で溶出;流量25mL/分;254/270nm。
32 Kinetex EVO C18カラム、21.2×150、5μm;30%~52%ACN/HO(10mmol/L NHHCO)で溶出;流量:25mL/分;254/220nm。
33 カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm;20%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;250/325nm。
34 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;34%~45%ACN/HO(10mmol/L NHOH)で溶出。
35 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、15%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/325。
36 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
37 カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6×50cm、3μm、50%EtOH/MTBE(0.1%ジエチルアミン)で溶出;流量:1mL/分。
38 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~60%ACN/HO(0.1%FA)で溶出;254nm)。
39 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、50%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/325。
40 ラセミ体精製:0%~100%ACN/HO(0.1%NHHCO)、254nmで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
41 Chiral ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm;30%EtOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%NH MeOH))で溶出;流量20mL/分;254/320nm。
42 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;50%EtOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出。
43 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;32%~48%ACN/HO(10mmol/L NHHCO)で溶出。
44 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、50%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.1%ジエチルアミン)で溶出;流量:18mL/分;254/220。
45 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;60%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
46 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、50%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分.、254/320nm。
47 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~50%ACN/HO(0.1%NHOH)で溶出;254nm)。
48 カラム:CHIRALPAK IA、2.12×15cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/300nm。
49 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/HO(NHHCO)で溶出;254nm)。
50 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、20μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:18mL/分;254/220nm。
51 カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm;10%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH-MeOHで溶出;流量:20mL/分;254/210nm。
52 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;21%~43%ACN/HO(10mmol/L NHHCO)で溶出。
53 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、20μm;30%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220nm。
54 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/HO(0.1%FA)で溶出;254nm)。
55 カラム:Lux Cellulose-4、2.12×25cm、5μm;90%ACN/HOで溶出;流量25mL/分;254/220nm。
56 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、50%EtOH/ヘキサン:MTBE(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:18mL/分;250/210。
58 カラム:CHIRALPAK IA、2.12×15cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220nm。
59 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~70%ACN/HO(0.05%NHHCO)で溶出;254nm)。
60 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220。
61 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;47%~53%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
62 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、20%iPrOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/210。
63 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;25%~55%ACN/MTBEで溶出;254nm)。
64 カラム:NB Lux i-Cellulose-5、2.12×25cm、5μm;20%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/320nm。
65 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;43%~53%MeOH/HO(10mmol/L NHHCO)で溶出。
66 カラム:Lux Cellulose-4、2.12×25cm、5μm;80%ACN/HOで溶出;流量25mL/分;254/220nm。
67 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、20%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/210。
68 Chiral ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm;10%EtOH/MTBE(10mM NH MeOH)で溶出);流量20mL/分;254/320nm。
69 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出。
70 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;250/215nm。
71 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分.、254/215nm。
72 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;36%~40%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
73 カラム:CHIRALPAK IA、2.12×15cm、5μm、20%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分、254/220nm。
74 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/HOで溶出;254nm)。
75 カラム:Chiral ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;40%EtOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;250/215nm。
76 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%~60%ACN/HOで溶出;254nm)。
77 カラム:(R,R)-WHELK-O1-Kromasil、2.11×25cm、5μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH-MeOHで溶出;流量20mL/分;254nm。
78 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
79 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;85%~90%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
80 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
81 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/HO(0.1%NHOH)で溶出;254nm)。
83 カラム、CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm;ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOH)/20%EtOHで溶出;流量 20mL/分;254nm。
84 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;50%MeOH/MTBE(10mM NH-MeOH)で溶出;流量20mL/分;244/210nm。
85 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
86 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm;20%MeOH/1:1 Hex:MTBE(1:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
87 カラム:Chiral ART Cellulose-SA、2×25cm、5μm;40%MeOH/Hex:MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/314nm;254/210。
88 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;55%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)。
89 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;10%i-PrOH/Hex:DCM(1:1)(ジエチルアミン)で溶出;流量20mL/分;220/254nm。
90 カラム:CHIRALPAK IA、21.2×250cm;50%MeOH/COで溶出;流量80mL/分;225nm。
91 カラム:Chiralcel-OD-H、21×250mm;65%CO/MeOHで溶出;流量80mL/分;UV225nm。
92 カラム:Chiralpak AD-H、250×21mm;65%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。
93 カラム:Chiralpak AD-H、250×21mm;50%CO/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;254nm。
94 40%~50%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
95 カラム:NB_Lux i-Cellulose-5、2.12×25cm、5μm;移動 30%MeOH/MtBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;220/320nm。
96 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm;30%i-PrOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220。
97 1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d)δ 8.47(d,1H),8.25(d,1H),7.86(s,1H),7.61-7.52(m,1H),7.46-7.37(m,1H),6.74(s,1H),5.62-5.56(m,1H),4.56-4.44(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.42-3.25(m,4H),2.98-2.67(m,6H),2.64-2.44(m,4H),2.32(s,3H)。
99 ラセミ体精製:フラッシュ逆相クロマトグラフィー(カラム:XB-C18、250×50mm、10μm;20%~50%CAN/10mmol NH4HCO3水溶液で溶出;流量:100mL/分;254/220nm。
100 カラム:CHIRAL ART Cellulose-SZ、3×25cm、5μm;50%EtOH/
Hex(0.1%2M NH-MeOH)で溶出;流量:40mL/分;244/280nm。
101 50%~60%ACN/HOで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
102 CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;15%MeOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;286/214nm。
103 Chiralpak IA、21.2×250 mmカラム;60%60%CO/40%MeOH(0.5%DMEA)で溶出;80mL/分。
104 逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
105 カラム:Chiralpak AS-H、150×21mm;75%CO/EtOHで溶出;流量80mL/分;UV250nm。
実施例166
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ピリジル)-(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例167
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ピリジル)-(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000491
3-シアノ-5-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸(400mg、1.05mmol)、4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル(424mg、1.57mmol)、XPhos(49.90mg、0.105mmol)、及びKPO(667mg、3.14mmol)のジオキサン(5mL)及びHO(1mL)溶液に、XPhos Pd G3(88.60mg、0.105mmol)をN下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を60℃で2時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をHO(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を分取TLC(EtOAc)により精製して、黄色の固体として7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ピリジル)-(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル(130mg、24%)を得る。ES/MS m/z 528.2[M+H]
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ピリジル)-(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリルを、分取キラルHPLC(カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm;35%MeOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH-MEOH)で溶出;320/254nm)に供して、表題化合物、異性体1(38.9mg、32.4%)(t(R)=9.04分、エナンチオマー過剰率97.6%、ES/MS m/z 528.15[M+H])、及び表題化合物、異性体2(18.9mg、15.8%)(t(R)=10.79分、エナンチオマー過剰率97.6%、ES/MS m/z 528.40[M+H])を得る。
実施例168
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000492
4-オキソピペリジン-1-カルボニトリル(80mg、0.65mmol)及び6-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.32mmol)のMeOH(3mL)溶液をNaBHCN(102mg、1.62mmol)で処理し、N下室温で一晩撹拌する。混合物をHO(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮する。粗生成物(100mg)を以下の条件(カラム:XBridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm;30%~50%ACN/HO(10mmol/L NHHCO)勾配で溶出)で分取HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物(26.3mg、19.4%)を得る。ES/MS m/z 417.30[M+H]
実施例169
4-(4-[3-シアノ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000493
6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(200mg、0.47mmol)、DIEA(603mg、4.67mmol)のDCM(8mL)溶液をBrCN(59mg、0.56mmol)で処理し、N下室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18シリカ;30%~40%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(90.5mg、42.8%)を得る。ES/MS m/z 454.15[M+H]
実施例170
4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-
メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000494
5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl(85.0mg、0.19mmol)及びDIEA(246.0mg、1.90mmol)のDCM(5.0mL)撹拌溶液をBrCN(24.2mg、0.23mmol)で処理し、N下0℃で30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;30%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(32.9mg、36.2%)を得る。ES/MS m/z 472.10[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を可能にし、かつ精製システムを必要に応じて変更することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は0℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000495

Figure 0007480438000496

Figure 0007480438000497

Figure 0007480438000498

Figure 0007480438000499

Figure 0007480438000500

カラム:Kinetex EVO C18、21.2×150、5μm、移動相A:HO(0.05%NHO)、移動相B:ACN。
カラム:XBridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:HO(0.05%NHO)、移動相B:ACN。
粗生成物をMTBE(20mL)から再結晶化させる。
カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
カラム:Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5μm、移動相A:HO(0.1%FA)、移動相B:ACN。
分取TLC(PE:EtOAc 1:1)、続いて、EtO(10mL)で粉砕、濾過、及びEtO(3×15mL)で洗浄。
カラム:SunFire Prep C18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:HO(0.1%FA)、移動相B:ACN。
実施例215
(3S)-3-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000501
4-メトキシ-6-(5-メチル-1-[1-[(3S)-ピペリジン-3-イル]アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.26mmol)及びDIEA(330mg、2.55mmol)のDCM(2mL)溶液をBrCN(27mg、0.255mmol)で処理し、N下-60℃で2時間撹拌する。混合物を室温まで加温し、飽和NaHCO(水溶液)(10mL)でクエンチし、DCM(2×15mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;44%~49%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(30mg、28.20%)を得る。ES/MS m/z 417.20[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(3S)-3-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は-60℃から-75℃まで異なる。
Figure 0007480438000502
Figure 0007480438000503

カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
カラム:XBridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
カラム:Galaksil UP C18、8μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
実施例227
4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000504
4-メトキシ-6-(5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(60mg、0.18mmol)及びKCO(74mg、0.53mmol)のDMF(1mL)溶液をBrCN(23mg、0.21mmol)で処理し、N下80℃で16時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、HO(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(3×15mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:Kinetex EVO C18カラム、21.2×150、5μm;30%~45%ACN/HO(0.05%NHO)勾配で溶出)で分取HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物(9mg、14%)を得る。ES/MS m/z 362.15[M+H]+。
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を可能にし、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は80℃から100℃まで異なる。
Figure 0007480438000505

以下の条件(C18;HO(0.1%FA)/ACN)での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
実施例232
3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000506
6-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(80mg、0.26mmol)、BrCN(33mg、0.31mmol)、及びCsCO(254mg、0.78mmol)のDMF(5mL)溶液を80℃で2時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、以下の条件(カラム:C18;10-50%ACN/HO)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(20.6mg、23.8%)を得る。ES/MS m/z 334.10[M+H]
実施例233
4-[3-[4-[3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000507
7-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジンTFA(100.00mg)、4-オキソピペリジン-1-カルボニトリル(90.86mg、0.73mmol)及びAcOH(1.47mg、0.02mmol)のMeOH(5.00mL)混合物をN下50℃で30分間撹拌する。室温まで冷却した後、NaBHCN(23.00mg、0.37mmol)を少量ずつに分けて添加する。結果として得られた混合物を50℃で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:Kinetex EVO C18カラム、21.2×150、5μm;21%~47%ACN/HO(0.05%NHOH)で溶出;254/220nm)で分取HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物(16.3mg、12.9%)を得る。ES/MS m/z 518.20[M+H]
実施例234
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000508
6-[1-(アゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(100.00mg)、4-オキソピペリジン-1-カルボニトリル(210.90mg、1.70mmol)、及びAcOH(2.04mg、0.034mmol)のMeOH(3.00mL)溶液をN下50℃で40分間撹拌する。溶液を室温で、NaBHCN(42.70mg、0.68mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;40%~60%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(23.8mg、17.40%)を得る。ES/MS m/z 403.25[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000509
Figure 0007480438000510

SunFire Prep C18 OBDカラム、移動相A:HO(0.1%FA)、移動相B:ACN。
XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:HO(0.05%NHO)、移動相B:ACN。
XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
実施例240
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-3-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000511
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA(90.00mg、0.32mmol)及び4-オキソピペリジン-1-カルボニトリル(201.31mg、1.62mmol)のMeOH(3.00mL)混合物に、N下室温で、AcOH(1.95mg、0.03mmol)を滴加し、NaBHCN(61.14mg、0.97mmol)を少量ずつに分けて添加する。混合物を50℃で1時間撹拌する。反応物をNHCl(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;40%~50%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(40.8mg、30%)を得る。ES/MS m/z 417.1[M+H]
実施例241
4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000512
BrCN(42.71mg、0.40mmol)を4-メトキシ-6-[1-(ピペリジン-4-イル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl(100.00mg、0.31mmol)及びDIEA(400.91mg、3.10mmol)のDCM(5.00mL)撹拌溶液に少量ずつに分けて添加し、混合物をN下室温で1時間撹拌する。混合物をHO(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO(20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;45%~55%ACN/HO勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物(41.7mg、38.7%)を得る。ES/MS m/z 348.25[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000513

Figure 0007480438000514

Figure 0007480438000515

Figure 0007480438000516

Figure 0007480438000517

Figure 0007480438000518

Figure 0007480438000519

Figure 0007480438000520

XBridge30 Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:HO(0.1%NH.HO)、移動相B:ACN。
XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:ACN。
分取TLC(PE:EtOAc(1:2))。
分取TLC(DCM:MeOH(20:1))。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:HO(0.1%NHHCO)、移動相B:ACN。
XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:HO(10mmol/L NHHCO)、移動相B:MeOH。
逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:HO(0.1%FA)、移動相B:ACN。
分取TLC(EtOAc:PE(1:1))。
10 分取TLC(EtOAc:PE(10:1))。
11 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:HO、移動相B:ACN。
12 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:HO(0.1%NHHCO)、移動相B:ACN。
13 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:HO(0.1%FA)、移動相B:ACN。
14 iPrOH(5mL)での粉砕により精製する。
15 XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:HO(0.05%NHOH)、移動相B:ACN。
16 分取TLC(DCM:MeOH(10:1))。
17 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、50%~60%ACN/HO勾配で溶出。
18 Reverseクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、ACN/HO(0.1%FA)で溶出。
19 逆相精製後、粗物質を含む画分を合わせ、飽和NaHCO水溶液を使用してpHを約9.0に調整する。MaterialをCHCL:IPA(3:1)で抽出する。有機相をHO、ブラインで洗浄し、Na2で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の残渣を得る。残渣を0%~100%MeOH/DCMで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
20 逆クロマトグラフィー(カラム:XSelect CSH Prep C18 OBD、ACN/HO(0.1%FA)で溶出)により精製する。
21 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(dt,1H),8.48(s,1H),7.86(td,1H),7.64(d,1H),7.57(s,1H),7.37(ddd,1H),6.82(d,1H),6.02(q,1H),4.67-4.43(m,1H),3.66-3.51(m,1H),3.29-3.11(m,1H),2.47-2.36(m,4H),2.22-1.91(m,4H),1.80(d,3H),1.05-0.86(m,1H),0.70-0.61(m,1H),0.59-0.51(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.35-0.22(m,1H)。
22 分取TLC(EA)により精製する。
23 逆クロマトグラフィー(カラムC18シリカゲル、30%~45%ACN/HO(0.1%FA)で溶出)。
実施例287
(4R)-4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼパン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000521
BrCN(22.22mg、0.21mmol)のDCM(1mL)溶液を、6-[1-[(4R)-アゼパン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(70mg、0.20mmol)及びDIEA(260mg、2.0mmol)のDCM(6mL)撹拌溶液に滴加する。混合物をN下室温で3時間撹拌し、その後、DCM(50mL)で希釈する。有機層を飽和NaHCO(水溶液)(2×40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件(カラム:C18;0%~100%ACN/HO(0.1%NHHCO)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(25.6mg、38%)を得る。ES/MS m/z 376.2[M+H]
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に(4R)-4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼパン-1-カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000522
Figure 0007480438000523

分取TLC(PE:EtOAc 1:1)、水相を室温で、NaClO溶液でクエンチする。
10%~95%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
0%~10%MeOH/DCMで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
10%~50%ACN/HOで溶出する逆フラッシュ相クロマトグラフィーにより精製する。
0%~100%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
60%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
反応物をCHCl:IPA(3:1)で希釈で希釈し、水、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
10%~95%ACN/HO(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を含む画分を合わせ、pHをNaHCO水溶液で約9.0に調整する。混合物をCHCl:IPA(3:1)で抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
10 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
実施例297
4-[4-[3-クロロ-4-[(1R)-1-(2--シアノ-フェニル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0007480438000524
4-(4-[4-[(1R)-1-(2--シアノ-フェニル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル(73mg、0.162mmol)及び1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(16mg、0.081mmol)のDCM(5mL)溶液をN下室温で1時間撹拌する。反応物を飽和NaHCO水溶液でクエンチする。混合物をDCM(100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、その後、真空中で濃縮する。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー(カラム:C18;移動相:10%~70%ACN/HO(0.1%NHHCO)で溶出;254nm)により精製して、白色の固体(60mg、76%)として表題化合物(60mg、76.37%)を得る。ES/MS m/z 486.0[M+H]
実施例298
4-[4-[3-クロロ-4-[2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体2
Figure 0007480438000525
4-(4-(3-クロロ-4-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル(150mg、0.302mmol)及びDIPEA(117mg、0.906mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、TfO(111mg、0.392mmol)を-78Cで添加する。その後、冷却浴をブライン/氷浴に切り替え、反応物を-20℃で1時間撹拌する。次に、2,2-ジフルオロエタン-1-アミン(24.5mg、0.302mmol)のDCM(0.5mL)溶液を反応物に緩徐に添加し、冷却浴を一晩かけて終了させる。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、NaHCO(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、層を分離する。有機層を真空中で濃縮する。残渣を0%~100%ACN/HO勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(110mg、65%)を得る。ES/MS m/z 560.4[M+H]
以下の化合物を、本質的に上記の方法に記載したように調製することができる。
Figure 0007480438000526
Figure 0007480438000527
Figure 0007480438000528
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、本明細書に提供される化合物がFGFR3阻害剤であることを実証する。以下のアッセイは、本明細書に提供されるある特定の化合物がFGFR3を選択的に標的とすることを実証する。
FGFR3及びFGFR1酵素アッセイ
FGFR3タンパク質をReaction Biologyから購入し(カタログ番号1068)、FGFR1タンパク質をThermoFisher Scientificから購入した(カタログ番号PV4105)。酵素活性を、KinEASE(商標)TKアッセイキット(CisBio、カタログ番号62TK0PEC)を製造業者の指示に従って使用して監視した。すべてのアッセイを、KinEASE(商標)キナーゼ緩衝液中でキナーゼ毎にそれぞれのKmATPで行った。反応を、白色低容量ポリスチレン384ウェルプレート(Greiner、カタログ番号784075-25)で行った。
FGFR3タンパク質又はFGFR1タンパク質である、125.0nM TK-Biotin Substrate(CisBio)、7.81nM Streptavidin-XL665(CisBio)、0.25×Anti-Phosphorylate TK-Biotin-Cryptate(CisBio)とのインキュベーションを行った。最終酵素濃度は、10uL反応物中0.25nMであった。化合物の滴定を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中1uMから開始して半対数で行った。アデノシン三リン酸(ATP)による反応の開始前に、FGFR1タンパク質と化合物を室温で15分間プレインキュベートし、FGFR3タンパク質と化合物を氷上で15分間プレインキュベートした。反応を30℃で30分間続行させた。Anti-TK cryptate抗体/Streptavidin-XL665混合物を添加してプレートをクエンチした。反応停止液中で1時間後、プレートをEnvisionプレートリーダー((Perkin Elmer)で読み取った(励起フィルター320nm及び発光1 665nm/発光2 615nm))。
レシオメトリック発光係数を使用して、比率を対照に対するパーセント(POC)に変換した。試験化合物を使用せずに100POCを決定し、1uMの適切な対照阻害剤の存在下で0POCを決定した。4パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてPOC値に適合させ、IC50値は、最良適合曲線が50POCと交差した点であった。
上記のアッセイにおいて、実施例1~160、165~275、280、281、及び287~298の化合物はすべて、FGFR3に対して350nM未満のIC50値を呈した。
上記のアッセイにおいて、実施例13、21、22、24、26、41、43、45、47、48、49、51、53、61、63、68、75、77、79、94、99、142、152、154、155、156、157、169、170、171、173、179、183、189、195、201、208、209、212、215、222、225、226、228、233、245、257、264、274、280、281、291、292及び297の化合物はすべて、FGFR3に対して100nM未満のIC50を呈し、FGFR1よりもFGFR3に対して少なくとも3倍選択的である。
上記のアッセイにおいて、実施例21、22、24、26、41、43、45、47、48、49、51、53、61、63、68、79、94、99、152、154、155、156、157、169、170、171、173、179、183、189、195、201、208、209、212、215、222、226、228、245、257、280、281、291、292及び297はすべて、FGFR3に対して50nM未満のIC50を呈し、FGFR1よりもFGFR3に対して少なくとも10倍選択的である。

Claims (48)

  1. 以下の式の化合物であって、

    式中、
    Aが、メチルで任意選択的に置換されている、ピラゾール又はトリアゾールであり、
    及びXが独立して、N及びCから選択され、ここで、X又はXの一方がNである場合、他方がCであり、
    が、N又はCHであり、
    が、N又はC-Rであり、
    Yが、NH又はOであり、
    が、結合、CHR、CH-CHR、CHR-CH、CF、CH-CF、又はCF-CHであり、
    が、結合、CHR、CH-CHR、CHR-CH、CF、CH-CF、又はCF-CHであり、
    が、CR又はCFであり、
    が、CR又はCFであり、
    Zが、結合、シクロブチル、アゼチジン、又はピペリジンであり
    が結合であり、
    が、結合、C(O)、SO、又は-NRC(O)であり、
    が、結合、C(O)、SO、又は-NRC(O)であり、
    が、C-Cアルキル又はRであり、ここで、C-Cアルキルが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    が、水素、F、OH、OCH、C-Cアルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのRがR若しくはRと縮合して、CH、CH-CH、若しくはCHOCHを形成し、
    が、水素又はC-Cアルキルであり
    が、水素、F、OH、OCH、C-Cアルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのRと縮合して、CH、CH-CH、若しくはCHOCHを形成し、
    が、F、Cl、CH 、CF 、CN、又はシクロプロピルであり、
    が、水素、F、OH、OCH、C-Cアルキルであるか、又は1つのRと縮合して、CH、CH-CH、若しくはCHOCHを形成し、
    が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
    8Aが、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
    が、水素又は-Cアルキルであり
    10が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
    11が、C-Cアルキル、NH、NHC-Cアルキル、NHC-Cシクロアルキル、又はN(C-Cアルキル)であり、ここで、C-Cアルキル、C-Cアルキル、及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    12が、C-Cアルキル、C-Cシクロアルキル、NH、NHC-Cアルキル、NHC-Cシクロアルキル、又はN(C-Cアルキル)であり、ここで、C-Cアルキル、C-Cアルキル、及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    、R10、及びR8Aが、ハロ、OH、CN、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、及び-Z-R12から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. がCであり、XがNであるか、又はXがNであり、XがCである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の式の、請求項1に記載の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の式の、請求項1に記載の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩。
  5. がCHである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. が水素である、請求項1~のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. が、CN、F、又はClである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Aが、メチルで置換されているトリアゾールである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. が、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されているC-Cアルキルであり、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. が、
    から選択され、
    これらが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*がYへの結合点を示す、請求項1~のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. が、
    から選択され、
    これらが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、-Z-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*がYへの結合点を示す、請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. が、F、OH、CN、オキソ、-OCH、及び-OCシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項10又は11に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 10が、任意選択的にR8Aと縮合している、4~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 10が、任意選択的にR8Aと縮合している5~6員ヘテロアリールである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 10及びR8Aが、ハロ、OH、CN、-OC-Cアルキル、-OC-Cシクロアルキル、及び-Z-R12から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C-Cアルキル及びC-Cシクロアルキルが、ハロ、OH、OCH、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 10及びR8Aが、F、Cl、CN、CH、CHF、CHF、CF、-OCH、-C(O)NH、及び-S(O)CHから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. が、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、式中、Rが、水素、F、OH、及びCHから選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. が、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、式中、Rが、水素、F、OH、及びCHから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. がCR又はCFであり、式中、Rが水素又はCHであり、Rが、水素、F、OH、又はCHである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. がCRであり、式中、Rが水素であり、Rが1つのRと縮合して、CH、CH-CH、又はCHOCHを形成する、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. がCR又はCFであり、式中、Rが水素又はCHであり、Rが、水素、F、OH、又はCHである、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 以下の式の、請求項1に記載の化合物、
    (式中、
    Aが、メチルで任意選択的に置換されている、ピラゾール又はトリアゾールであり、
    及びXが独立して、N及びCから選択され、ここで、X又はXの一方がNである場合、他方がCであり、
    Yが、NH又はOであり、
    が、結合、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、
    が、結合、CH、CF、CHR、CH-CHR、又はCHR-CHであり、
    Zが、結合、アゼチジン、又はピペリジンであり、
    が結合であり
    が、C-Cアルキル又はRであり、ここで、C-Cアルキルが、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    が、水素、C-Cアルキルであるか、又は1つのRがR若しくはRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
    が、水素又はC-Cアルキルであり、
    が、水素であるか、又は1つのRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
    が、水素、CH、CN、Cl、又はFであり、
    が、水素であるか、又は1つのRと縮合して、CH若しくはCH-CHを形成し、
    が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
    8Aが、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
    が、水素であり、
    10が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
    、R10、及びR8Aが、ハロ、CN、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、S(O)CH、C(O)NH、N,N-ジメチルアミン、及びC(O)N,N-ジメチルアミンから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている)
    又はその薬学的に許容される塩。
  23. がCであり、XがNであるか、又はXがNであり、XがCである、請求項22に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 以下の式の、請求項22に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  25. 以下の式の、請求項22に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  26. Aが、メチルで任意選択的に置換されているトリアゾールである、請求項22~25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. YがOである、請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. が、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されているC-Cアルキルである、請求項22~27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. が、
    から選択され、
    これらが、OH、CF、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*がYへの結合点を示す、請求項27に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. 10が、任意選択的にR8Aと縮合している、5~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールである、請求項22~29のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 10が5~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールである、請求項30に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. 10が5~6員ヘテロアリールである、請求項30に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. がCN又はClである、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. がCNである、請求項33に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. がClである、請求項33に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. 及びRが水素又はCHである、請求項22~35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. が水素である、請求項22~36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. が1つのRと縮合して、CH-CHを形成する、請求項22~36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. が結合又はCHである、請求項22~38のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. が結合又はCHである、請求項22~39のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. 以下の式:
    Figure 0007480438000538
    Figure 0007480438000539
    Figure 0007480438000540
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  42. 請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  43. 全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  44. 前記がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、上部尿路上皮がん、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫、皮膚黒色腫、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎がん、腎盂がん、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
  45. 前記がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、上部尿路上皮がん、及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
  46. 前記がんが、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、及び筋層浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
  47. 前記がんが、FGFR3関連がんである、請求項43~46のいずれか一項に記載の使用。
  48. 請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療剤。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024054814A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Eli Lilly And Company Co-crystals of 4-[4-[3-chloro-4-[1-(2-pyridyl)-2-hydroxy-ethoxy]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-5-methyl- triazol-1-yl]piperidine-1 -carbonitrile derivatives with gallic acid and nicotine amide
WO2024104922A1 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Method of improving skeletal muscle function
WO2024117205A1 (ja) * 2022-11-30 2024-06-06 北興化学工業株式会社 双環式ピリジン誘導体およびその塩、並びに、当該誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする有害生物防除剤
WO2024114680A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 海南先声再明医药股份有限公司 杂环化合物、药物组合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011530511A (ja) 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
JP2015523383A (ja) 2012-07-11 2015-08-13 ブループリント メディシンズ コーポレイション 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
JP2019529374A (ja) 2016-09-01 2019-10-17 南京薬捷安康生物科技有限公司 線維芽細胞増殖因子受容体の阻害剤及びそれらの使用
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4036088B1 (en) 2010-03-10 2024-04-03 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
CN101833512A (zh) 2010-04-22 2010-09-15 中兴通讯股份有限公司 一种内存回收方法及其装置
SG11201401342VA (en) 2011-10-12 2014-09-26 Array Biopharma Inc 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
BR112016001954A2 (pt) 2013-07-31 2017-08-01 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
PE20171514A1 (es) * 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
DK3290418T3 (da) 2015-04-29 2019-07-01 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus Kinase (JAK)-hæmmere
EP3298011B1 (en) * 2015-05-22 2021-11-17 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors
CN107315291B (zh) 2017-07-19 2020-06-16 深圳市华星光电半导体显示技术有限公司 一种goa显示面板及goa显示装置
EP3668858A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Pfizer Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl and related derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011530511A (ja) 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
JP2015523383A (ja) 2012-07-11 2015-08-13 ブループリント メディシンズ コーポレイション 線維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
JP2019529374A (ja) 2016-09-01 2019-10-17 南京薬捷安康生物科技有限公司 線維芽細胞増殖因子受容体の阻害剤及びそれらの使用
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases

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