JP7480438B2 - Ｆｇｆｒ３阻害剤化合物 - Google Patents

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Description

（該当箇所なし）
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、発育中の形態形成、線維症、及び血管新生などの多くの生理学的プロセスの重要なメディエーターとして認識されている。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは、５つのメンバーからなり、それらのうちの４つ（ＦＧＦＲ１～４）は、細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通領域、及びチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分で構成される糖タンパク質である。ＦＧＦの結合により、ＦＧＦＲの二量体化が生じ、続いて、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達経路の活性化が生じる。受容体の活性化は、細胞増殖、細胞代謝、及び細胞生存などの多様なプロセスの制御に関与する特定の下流シグナル伝達パートナーの動員及び活性化に十分である。したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤、及び血管新生に極めて重要な多くの生物学的プロセスに多面的影響を及ぼす。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000001

式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ、Ｚ１、Ｒ２、及びＲ６が本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000002

式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９が本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000003
式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ（ｍｕｅｎｋｅ）症候群、又はがんなどの増殖性障害を治療するための、特にＦＧＦＲ３関連がんを治療するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物を使用する方法が本明細書に提供される。本方法は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
療法に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療に使用するための、特にＦＧＦＲ３関連がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が更に本明細書に提供される。全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、特にＦＧＦＲ３関連がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用も提供される。
説明
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、がんなどの増殖性障害の治療、特にＦＧＦＲ３関連がんの治療に臨床用途を有すると考えられる化合物が本明細書に提供される。
本明細書に提供されるある特定の化合物は、ある特定の既知のＦＧＦＲ阻害剤と比較して優れたＦＧＦＲ３効力を有する。本明細書に提供されるある特定の化合物は、ある特定の既知のＦＧＦＲ阻害剤と比較して、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３に対して優れた選択性を有し、ＦＧＦＲ１の阻害によって引き起こされる潜在的な用量制限毒性（例えば、高リン酸血症）を軽減する。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000004
 式中、
Ａが、Ｒ１及びＲ１Ａで置換されている、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールであり、
Ｒ１が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１Ａが、水素、ハロ、ＣＮ、又はハロ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｘ１及びＸ２が独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここで、Ｘ１又はＸ２の一方がＮである場合、他方がＣであり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ４が、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、
Ｙが、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、又は結合であり、
Ｙ１が、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、ＣＨＲ７－ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２－ＣＦ２、又はＣＦ２－ＣＨ２であり、
Ｙ２が、結合、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、ＣＨＲ３－ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２－ＣＦ２、又はＣＦ２－ＣＨ２であり、
Ｙ３が、ＣＲ４Ｒ５又はＣＦ２であり、
Ｙ４が、ＣＲ３Ｒ４又はＣＦ２であり、
Ｚが、結合、ＣＨＲ９Ａ、ＣＲ４Ｒ４Ａ、ＣＲ４Ｒ４Ａ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＲ４Ｒ４Ａ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ（１．１．１）ペンタン、ビシクロ（２．１．１）ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Ｚが、結合、ＣＲ４Ｒ４Ａ、ＣＲ４Ｒ４Ａ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＲ４Ｒ４Ａ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ（１．１．１）ペンタン、ビシクロ（２．１．１）ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Ｚ１が結合であるか、又はＺがＣＨＲ９Ａである場合、Ｚ１がＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２であり、
Ｚ２が、結合、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又は－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）であり、
Ｚ３が、結合、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又は－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＲ８であり、ここで、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピルであるか、又は１つのＲ３がＲ５若しくはＲ７と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、
Ｒ４が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４Ａが、水素、ハロ、ＯＨ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピルであるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、
Ｒ６が、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ＣＮ、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、ここで、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、及び５～６員ヘテロアリールが、ハロ、メチル、ハロメチル、ＯＨ、又はＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、ハロ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、
Ｒ８が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している又はＲ８Ａで置換されている、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａが、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ９が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、又はＲ９Ａと縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している又はＲ８Ａで置換されている、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ３－Ｃ５シクロアルキル、又はＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ３－Ｃ５シクロアルキル、又はＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ８Ａが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、及び－Ｚ３－Ｒ１２から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されている、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、並びに以下の式の化合物、
Figure 0007480438000005
又はその薬学的に許容される塩、並びに以下の式の化合物、
Figure 0007480438000006
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。式（ＩＩ）中、
Ｘ１及びＸ２が独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここで、Ｘ１又はＸ２の一方がＮである場合、他方がＣであり、
Ｚが、結合、ＣＨＲ９Ａ、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Ｚが、結合、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Ｚ１が結合であるか、又はＺがＣＨＲ９Ａである場合、Ｚ１がＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２であり、
Ｒ９が、水素であるか、又はＲ９Ａと縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成する。
式（ＩＩＩ）中、
Ｘ１及びＸ２が独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここで、Ｘ１又はＸ２の一方がＮである場合、他方がＣであり、
Ｚが、結合、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンである。
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）中、
Ａが、Ｒ１で任意選択的に置換される、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールであり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｙが、ＮＨ、Ｏ、又は結合であり、
Ｙ１が、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、又はＣＨＲ７－ＣＨ２であり、
Ｙ２が、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、又はＣＨＲ３－ＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＲ８であり、ここで、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、又は１つのＲ３がＲ５若しくはＲ７と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ４が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が、水素であるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ６が、水素、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦであり、
Ｒ７が、水素であるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ８が、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａが、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合する又はＲ８Ａで置換される、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ８Ａが、ハロゲン、ＣＮ、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣ（Ｏ）Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ１は、Ｃとすることができ、Ｘ２は、Ｎとすることができるか、又はＸ１は、Ｎとすることができ、Ｘ２は、Ｃとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ１は、Ｃとすることができ、Ｘ２は、Ｎとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000007
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）中のＡへの結合点を示す。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ１は、Ｎとすることができ、Ｘ２は、Ｃとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000008
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）中のＡへの結合点を示す。
本明細書で使用される特定の化学命名規則は、化学技術分野の当業者によく知られているものであることが意図されている。いくつかの用語は、更に明確にするために具体的に定義される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ５アルキル」という用語は、１、２、３、４、又は５個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。Ｃ１－Ｃ５アルキルの例としては、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、及びネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキルの例としては、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び２－メチル－２－プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ３アルキルの例としては、メチル、エチル、１－プロピル、又はイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。例えば、本明細書で使用される「３～６員シクロアルキル」という用語は、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を指す。３～６員シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ（Ｏ）０－１、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）０－２から選択される示された数の原子を有する飽和環状基を意味する。例えば、本明細書で使用される「５～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、５個又は６個の環原子を有し、それらのうちの１、２、又は３個がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）０－２から選択され、残りがＣ（Ｏ）０－１である飽和環状環系を指す。４～６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、及びイソチアゾリド－２－オニルが挙げられるが、これらに限定されない。５～６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、及びイソチアゾリド－２－オニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、示された数の炭素原子を有する芳香族環状炭化水素基を指す。例えば、本明細書で使用される「５～６員アリール」という用語は、５個又は６個の炭素原子を有する芳香族環状炭化水素基を指す。５～６員アリールの例としては、シクロペンタジエニル及びフェニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される示された数の原子を有する芳香族環状基を指す。例えば、本明細書で使用される「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５個又は６個の環原子を有し、それらのうちの１、２、又は３個がＮ、Ｏ、及びＳから選択され、残りがＣである芳香族環状基を指す。５～６員ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）、及びＩ（ヨード）を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロメチル」という用語は、１個以上の水素原子が独立して選択されたハロで置き換えられる－ＣＨ３を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、Ｃ（Ｏ）を形成するためのＣＨ２のＯでの置換を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２」という用語は、各々のＣ１－Ｃ３アルキル置換基の独立した選択を可能にし、例えば、Ｎはメチル及びエチルで置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、置換基－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）はＮを介してＲ２に結合される。
以下の式の化合物であって、
Figure 0007480438000009
式中、
Ａが、Ｒ１で任意選択的に置換される、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールであり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｘ１Ａ及びＸ２Ａが独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、Ｘ１Ａ又はＸ２Ａの一方がＮである場合、他方がＣＨであり、
Ｙが、ＮＨ、Ｏ、又は結合であり、
Ｙ１が、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、又はＣＨＲ７－ＣＨ２であり、
Ｙ２が、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、又はＣＨＲ３－ＣＨ２であり、
Ｚが、結合、ＣＨＲ９Ａ、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Ｚが、結合、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Ｚ１が結合であるか、又はＺがＣＨＲ９Ａである場合、Ｚ１がＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＲ８であり、ここで、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、又は１つのＲ３がＲ５若しくはＲ７と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ４が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が、水素であるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ６が、水素、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦであり、
Ｒ７が、水素であるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ８が、任意選択的にＲ８Ａと縮合する又はＲ８Ａで置換される、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａが、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ９が、水素であるか、又はＲ９Ａと縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合する又はＲ８Ａで置換される、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ８Ａが、ハロゲン、ＣＮ、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣ（Ｏ）Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩も提供される。
式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｘ１Ａは、ＣＨとすることができ、Ｘ２Ａは、Ｎとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000010
式中、＊が、式（ＩＩＡ）中のＡへの結合点を示し、以下の式の化合物を形成する。
Figure 0007480438000011
式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｘ１Ａは、Ｎとすることができ、Ｘ２Ａは、ＣＨとすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000012
式中、＊が、式（ＩＩＡ）中のＡへの結合点を示し、以下の式の化合物を形成する。
Figure 0007480438000013
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、１，２，４トリアゾール、１，２，３チアジアゾール、１，２，４チアジアゾール、１，２，５チアジアゾール、１，３，４チアジアゾール、１，２，３オキサジアゾール、１，２，４オキサジアゾール、１，２，５オキサジアゾール、又は１，３，４オキサジアゾールとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣＨ３である。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で任意選択的に置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、１，２，４トリアゾール、１，２，３チアジアゾール、１，２，４チアジアゾール、１，２，５チアジアゾール、１，３，４チアジアゾール、１，２，３オキサジアゾール、１，２，４オキサジアゾール、１，２，５オキサジアゾール、又は１，３，４オキサジアゾールとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で任意選択的に置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、ＣＨ３で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000014
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａ、シクロブチル、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000015
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000016
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａ、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンとすることができる。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000017
 とすることができ、
式中、＊が、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、
Figure 0007480438000018
 とすることができ、
式中、＊が、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２から選択することができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２から選択することができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２から選択することができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚ’は、
Figure 0007480438000019
 とすることができ、
式中、＊＊が、式（ＩＩＩ）中のＡへの結合点を示し、＊が、Ｚ’からの他の結合点を示す。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚ’は、
Figure 0007480438000020
 とすることができ、
式中、＊＊が、式（ＩＩＩ）中のＡへの結合点を示し、＊が、Ｚ’からの他の結合点を示す。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、結合とすることができる。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚ’は、結合とすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚ１は、結合とすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、又はＣＨＲ７－ＣＨ２とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、及びＣＨ３から選択され、Ｙ２は、結合、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、又はＣＨＲ３－ＣＨ２とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、及びＣＨ３から選択される。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、結合又はＣＨＲ７とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ２は、結合又はＣＨＲ３とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、又はＣＨＲ７－ＣＨ２とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ２は、結合、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、又はＣＨＲ３－ＣＨ２とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、及びＣＨ３であり、以下を形成し、
Figure 0007480438000021
 式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１は、結合又はＣＨＲ７とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ２は、結合又はＣＨＲ３とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、以下を形成し、
Figure 0007480438000022
 式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000023
 式中、＊が、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＡ）中のＺ１又は式（ＩＩＩ）中のＺ’への結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、又はＣＦ２とすることができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000024
 式中、＊が、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＡ）中のＺ１又は式（ＩＩＩ）中のＺ’への結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１Ａは、水素、又はハロ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１Ａは、水素又はＣＨ３とすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１Ａは、水素とすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、又はプロピルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、メチルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000025
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000026
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000027
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000028
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣ３シクロアルキル、並びにＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ２アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000029
 とすることができ、
これらは、ＯＨ、ＣＦ３、及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＹへの結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000030
 とすることができ、
これらは、ＯＨ、ＣＦ３、及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＹへの結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、
Figure 0007480438000031
 とすることができ、
これらは、ＯＨ、ＣＦ３、及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ３は、ＣＲ４Ｒ５又はＣＦ２とすることができ、式中、Ｒ４が、水素又はＣＨ３であり、Ｒ５が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ４は、ＣＲ３Ｒ４又はＣＦ２であり、式中、Ｒ４が、水素又はＣＨ３であり、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ３は、ＣＲ４Ｒ５とすることができ、式中、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、又はＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、Ｙ４は、ＣＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ４が水素であり、Ｒ３がＲ５と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、又はＣＨ２ＯＣＨ２を形成する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙ３は、ＣＲ４Ｒ５とすることができ、式中、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、又はＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、Ｙ４は、ＣＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ４が水素であり、Ｒ３がＲ５と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、又はＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、以下を形成し、
Figure 0007480438000032
 式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ９とすることができ、式中、Ｒ９が、水素又はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ９とすることができ、式中、Ｒ９がＲ９Ａと縮合して、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２を形成し、Ｚ１は、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｘ４は、Ｎ又はＣＨとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができるか、又はＲ５と縮合して、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキルとすることができるか、又はＲ５と縮合して、ＣＨ２又はＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、水素又はメチルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４は、水素又はＣ１－Ｃ２アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４は、水素又はメチルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、水素とすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、水素とすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２－ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、又はＣｌとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ６は、ＣＮとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ７は、水素とすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ７は、１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２を形成することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する又はＲ８Ａで置換される、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、５～６員シクロアルキル又は５～６員ヘテロシクロアルキルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルとすることができ、ここで、Ｒ８Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ９は、水素とすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、イソチアゾリド－２－オニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、任意選択的にＲ８Ａと縮合する、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又はイソチアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、イソチアゾリド－２－オニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又はイソチアゾリルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５～６員ヘテロアリールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式（Ｉ、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、Ｒ８Ａは、５～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、Ｒ８Ａは、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、イソチアゾリド－２－オニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、Ｒ８Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、イソチアゾリド－２－オニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１０は、Ｒ８Ａと縮合する、フェニル又はピリジニルとすることができ、ここで、Ｒ８Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキソゾリド－２－オニル、又はイソチアゾリド－２－オニルとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚ及びＺ１の両方が結合である場合、それらは一緒に、単結合を形成する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２とすることができ、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ９とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２を形成することができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000033
式中、＊が、Ａへの結合点を示す。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２を形成することができ、以下を形成し、
Figure 0007480438000034
式中、＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２－ＣＨ２を形成することができ、例えば、以下を形成し、
Figure 0007480438000035
 式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１又は式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）中のＺ’への結合点を示す。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、Ｒ８Ａと縮合するシクロペンチルとすることができ、ここで、Ｒ８Ａは、ピリジニルとすることができ、例えば、以下を形成し、
Figure 0007480438000036
 式中、＊が、Ｙへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000037
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000038
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000039
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000040
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000041
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000042
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000043
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000044
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、ここで、Ｒ１Ａが水素であり、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000045
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000046
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000047
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000048
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000049
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000050
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000051
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000052
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000053
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000054
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000055
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000056
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000057
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000058
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000059
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000060
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000061
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000062
 とすることができ、
式中、＊が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000063
 とすることができ、
これらは、ＯＨ、ＣＦ３、及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＹへの結合点を示す。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000064
 とすることができ、
式中、＊が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000065
 とすることができ、
これらは、ＯＨ、ＣＦ３、及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＹへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000066
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができ、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000067
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000068
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示し、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000069
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000070
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示し、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000071
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000072
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000073
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000074
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができ、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000075
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000076
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３することができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000077
 とすることができ、
これらは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示し、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000078
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000079
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000080
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示し、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000081
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000082
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示し、Ｙ１は、結合又はＣＨＲ７とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ２は、結合又はＣＨＲ３とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｒ１及びＲ１Ａで置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールすることができ、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、又はシクロプロピルとすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルとすることができ、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000083
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示し、Ｙ１は、結合又はＣＨＲ７とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ２は、結合又はＣＨＲ３とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000084
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ３とすることができ、Ｙは、ＮＨ又はＯとすることができ、Ｒ２は、
Figure 0007480438000085
 とすることができ、
これらは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、－ＯＣ３シクロアルキル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊が式（Ｉ）中のＹへの結合点を示し、Ｚは、結合、
Figure 0007480438000086
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ１への結合点を示し、＊＊が、Ａへの結合点を示し、Ｙ１は、結合又はＣＨＲ７とすることができ、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、Ｙ２は、結合又はＣＨＲ３とすることができ、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができる。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000087
 とすることができ、
式中、＊が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）中のＺ又はＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができる。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２を形成することができる。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000088
 とすることができ、
式中、＊が、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＡ）中のＺへの結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｚは、ＣＨＲ９Ａとすることができ、Ｚ１は、ＣＨ２とすることができ、Ｒ９は、Ｒ９Ａと縮合して、ＣＨ２を形成することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、Ｒ１で置換される、ピラゾール、１，２，３トリアゾール、又は１，２，４トリアゾールとすることができ、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｚ’は、
Figure 0007480438000089
 とすることができ、
式中、＊＊が、Ａへの結合点を示し、＊が、Ｚ’からの他の結合点を示す。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａは、
Figure 0007480438000090
 とすることができ、
式中、＊が、式（Ｉ）中のＺ’への結合点を示し、＊＊が、Ａからの他の結合点を示し、Ｙは、Ｏとすることができ、Ｒ６は、ＣＮ又はＣｌとすることができ、Ｒ２は、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ３アルキルとすることができ、Ｙ１は、結合、ＣＨ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｙ２は、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＣＨ２－ＣＨ２とすることができ、Ｚ’は、
Figure 0007480438000091
 とすることができ、
式中、＊＊が、Ａへの結合点を示し、＊が、Ｚ’からの他の結合点を示す。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000092
Figure 0007480438000093
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000094
 である。
例えば、以下の式の化合物について、
Figure 0007480438000095
式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000096
 であり、以下の化合物を形成する。
Figure 0007480438000097
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000098
Figure 0007480438000099
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000100
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000101
Figure 0007480438000102
Figure 0007480438000103
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000104
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000105
Figure 0007480438000106
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000107
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000108
Figure 0007480438000109
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000110
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000111
Figure 0007480438000112
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000113
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000114
Figure 0007480438000115
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000116
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000117
Figure 0007480438000118
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、＊位での結合が、表されるとおりであるか、
Figure 0007480438000119
 である。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000120
Figure 0007480438000121
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007480438000122
Figure 0007480438000123
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、本化合物中に存在するか、又は本化合物中の特定の基若しくは部分に存在するいずれか若しくはすべての水素は、重水素又は三重水素によって置き換えられ得る。したがって、アルキルの列挙には、存在する１個～最大数の水素が重水素によって置き換えられ得る場合、重水素化アルキルが含まれる。例えば、Ｃ２ＤｘＨ５－ｘなどにおいて、１～５個の水素が重水素によって置き換えられる場合、エチルは、Ｃ２Ｈ５又はＣ２Ｈ５の両方を指す。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。本明細書に提供される実施例は、薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる薬学的に許容される塩が含まれるよう意図されている。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい）。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することができる。より具体的には、本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化することができる。かかる医薬組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２００５）を参照されたい）。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物は、様々な経路によって投与することができる。かかる投与経路には、経口及び静脈内が含まれる。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療剤と組み合わせることができる。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、かつ任意選択的に１つ以上の追加の治療剤を含む、全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の医薬組成物中の成分とすることができる。
例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、かつ任意選択的に１つ以上の追加の治療剤を含む、がんの治療用の医薬組成物の成分とすることができる。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩は、同時投与、別個投与、又は順次投与のために１つ以上の他の治療剤と組み合わせることができる。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩、及びそれらの医薬組成物は、本明細書に記載の方法で使用することができる。
本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれら薬学的に許容される塩は、広い用量範囲にわたって概ね有効である。例えば、１日当たりの投薬量は、通常、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。いくつかの事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十分過ぎる場合がある一方で、他の事例では、いかなる有害な副作用を引き起こすことなく更に高い用量が用いられる場合があり、したがって、前述の投薬量範囲は、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するようには意図されていない。実際に投与される化合物の量が、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（複数可）、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ＦＧＦＲ３を選択的に標的とする。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、別のＦＧＦＲよりもＦＧＦＲ３を選択的に標的とする。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３を選択的に標的とする。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）のある特定の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも約３倍（例えば、少なくとも約４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、又はそれ以上）ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３に対して選択的である。
本明細書で使用される場合、化合物の「選択性」という用語は、第２の標的よりも第１の標的に対してより強力な活性を有する化合物を指す。選択性倍率は、当該技術分野で既知の任意の方法によって計算することができる。例えば、選択性倍率は、第２の標的（例えば、ＦＧＦＲ１）に対する化合物のＩＣ５０値を、第１の標的（例えば、ＦＧＦＲ３）に対する同じ化合物のＩＣ５０値で割ることによって計算することができる。ＩＣ５０値は、当該技術分野で既知の任意の方法によって決定することができる。例えば、ＩＣ５０値は、以下のアッセイに記載されているように決定することができる。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖を特徴とする、患者における生理学的状態を指すか、又は説明する。良性がん及び悪性がんがこの定義に含まれる。
本明細書で使用される「ＦＧＦＲ３関連がん」という用語は、ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３キナーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に関連するか、又はそれを有するがんを指す。ＦＧＦＲ３関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ３関連がん」には、乳がん（例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん）、尿路上皮がん、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん）、上部尿路がん（例えば、上部尿路上皮がん）、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部がん（例えば、口腔がん）、甲状腺がん、腎がん（例えば、腎盂がん）、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療すること」（又は「治療」）という用語は、既存の症状、状態、又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、又は逆転させることを指す。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。
療法に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用が本明細書に提供される。
がんの治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
がんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
本明細書における方法及び使用に提供される、がんは、乳がん（例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん）、尿路上皮がん、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん）、上部尿路がん（例えば、上部尿路上皮がん）、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部がん（例えば、口腔がん）、甲状腺がん、腎がん（例えば、腎盂がん）、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される。具体的には、がんは、乳がん（例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん）、尿路上皮がん、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん）、上部尿路がん（例えば、上部尿路上皮がん）、尿道がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、腎がん（例えば、腎盂がん）、神経膠芽腫、子宮内膜がん、及び卵巣がんからなる群から選択される。より具体的には、がんは、乳がん（例えば、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、及び小細胞肺がん）、尿路上皮がん、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん）、上部尿路がん（例えば、上部尿路上皮がん）、及び神経膠芽腫からなる群から選択される。最も具体的には、がんは、膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん）からなる群から選択される。
本明細書に提供される化合物は、以下の調製物及び実施例に説明されるように調製することができる。
ある特定の略語は以下のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し「ＡｃＯＨ」は酢酸を指し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を指し、「ａｑ．」は水溶液を指し、「ＡＩＢＮ」はアゾビスイソブチロニトリルを指し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを指し、「Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２」は［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドを指し、「ｎ－ＢｕＯＨ」はｎ－ブチルアルコール又はｎ－ブタノールを指し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを指し、「Ｂｏｃ２Ｏ」は二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを指し、「ＢｕＬｉ」はブチルリチウムを指し、「ＣｕＳＯ４ ５Ｈ２Ｏ」は硫酸銅五水和物を指し、「ＣｓＦ」はフッ化セシウムを指し、「Ｆ－ＴＥＤＡ」は１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを指し、「ＣｕＩ」はヨウ化銅を指し、「ＤＭＰ」はデス・マーチンペルヨージナンを指し、「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエタンを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタン又は塩化メチレンを指し、「ＤＭＥＡ」はジメチルエチルアミンを指し、「ＮＤＭ」は１－ドデカンチオールを指し、「ＤＥＡ」はジエタノールアミンを指し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを指し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを指し、「ＤＩＥＡ」又は「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンを指し、「ＤＭＡＰ」は４－ジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスホリルアジドを指し、「ＥＡＡ」はアセト酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＦＡ」はギ酸を指し、「ｈｒ」は時間（ｈｏｕｒ）又は時間（ｈｏｕｒｓ）を指し、「ｉ－ＰｒＭｇＣｌ」はイソプロピルマグネシウムクロリドを指し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアミンを指し、「Ｔ３Ｐ」はプロピルホスホン酸無水物を指し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを指し、「ＬｉＢＨ４」は水素化ホウ素リチウムを指し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指し、「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを指し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＮＣＳ」はＮ－クロロスクシンイミドを指し、「ＮＩＳ」はＮ－ヨードスクシンイミドを指し、「ＭｅＭｇＢｒ」は臭化メチルマグネシウムを指し、「ＮＭＰ」はＮ－メチル－２－ピロリドンを指し、「－ＯＡｃ」は酢酸塩を指し、「ＯＭｓ」はメタンスルホネート、別名、メシラートを指し、「ｍｉｎ」又は「ｍｉｎ．」は分（ｍｉｎｕｔｅ）又は分（ｍｉｎｕｔｅｓ）を指し、「Ｎ２」は窒素を指し、「ｓａｔ．」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和を指し、「ｓｏｌｎ．」は溶液を指し、「－ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネート、別名、トリフラートを指し、「ＰＣｙ３」はトリシクロヘキシルホスフィンを指し、「Ｐｄ（ＡｃＯ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を指し、「Ｐｄ（ｄｂａ）２」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を指し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を指し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物を指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２」は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体を指し、「ＰＥ」は石油エーテルを指し、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを指し、「ＲＴ」は室温を指し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを指し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を指し、「Ｐｈ」はフェニルを指し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを指し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＴｓＣｌ」は４－トルエンスルホニルクロリドを指し、「ＴＭＳＣＦ３」は（トリフロロメチル）トリメチルシランを指し、「ＴＭＳＯＴｆ」はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを指し、「（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を指し、「ｔ（Ｒ）」は保持時間を指し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを指し、「Ｘ－Ｐｈｏｓ」は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニルを指し、「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２」はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を指し、「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４」はＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５を指し、「ＺｎＣｌ２」は塩化亜鉛を指す。
明確にするために、以下のスキームにおいて、ある特定の立体化学中心が特定されていないままであり、ある特定の置換基が排除されているが、いかなる方法によっても本スキームの教示を限定するようには意図されていない。更に、個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、選択的結晶化技法又はキラルクロマトグラフィーなどの方法により、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点で当業者によって分離又は分解されてもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。「異性体１」及び「異性体２」という指定は、本明細書に記載の条件下で、それぞれ、キラルクロマトグラフィーから最初に溶出する化合物及び２番目に溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の初期に開始される場合、同じ指定が、その後の中間体及び実施例に適用される。調製時に２回以上のキラルクロマトグラフィーが行われる場合、「Ａ」及び「Ｂ」の更なる指定が提供され、ここで、「Ａ」は最初に溶出する化合物を指し、「Ｂ」は２番目に溶出する化合物を指す。例えば、「異性体２Ａ」は、先に「異性体２」と指定された化合物のキラルクロマトグラフィーから最初に溶出する化合物を指す。追加的に、以下のスキームに記載されている中間体は、いくつかの窒素又は酸素保護基を含む。可変保護基は、行われる特定の反応条件及び特定の変換に応じて、各々の出現時に同じであっても異なっていてもよい。保護条件及び脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。
以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示されない限り、以前に定義されているとおりである。「ＰＧ」は、カルバメート及びアミドなどのアミノ基のために開発された保護基を指し、ＢＯＣ保護基が一例である。かかる保護基は、当該技術分野で周知であり、認識されている。試薬及び出発材料は、一般に、当業者が容易に入手できるものである。他のものは、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似している複素環有機化学の標準技法及びいずれかの新規手順を含む以下の調製物及び実施例に記載の方法によって作製され得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物の合成に有用な中間体及びプロセスは、この説明に含まれるよう意図されている。
スキーム１
Figure 0007480438000124
スキーム１は、異なる経路を介して化合物１３に至り、かつ式（Ｉ）に更に合成される化合物（４）及び化合物（８）の調製を示す。当業者であれば、アルコール（１）を塩化メシルと反応させてメシラート（２）を得ることができ、これを更に（３）と反応させて（４）を得ることができることを認識するであろう。化合物（４）をＬＤＡ及び適切なアルキル化剤で処理することにより、化合物（８）を得ることができる。代替的に、当業者は、メシラート（２）と反応させたときに化合物（８）を直接生成する置換臭化物（３）である化合物（３）から開始してもよい。
化合物（８）は、スキーム１に示される代替の経路を介して合成することもできる。追加的に、当業者であれば、光延条件下でアルコール（１）を反応させてアジ化物（５）を得ることができることを理解するであろう。アジド（５）をベータ－ケトエステルと縮合させてトリアゾールエステル（６）を得ることができ、これを鹸化してカルボン酸（７）を得ることができる。塩基の存在下でカルボン酸（７）を臭素で処理することにより、化合物（８）が得られる。
スキーム１は、式（Ｉ）に更に合成される化合物（１２）及び化合物（１３）の調製を更に示す。当業者であれば、化合物（４）及び化合物（８）を脱保護して（９）及び（１１）を得ることができ、これをトリフラート（１０）と反応させた場合に臭化化合物（１２）及び臭化化合物（１３）が得られることを認識するであろう。化合物（１２）を更にアルキル化して、化合物（１３）を得ることができる。当業者であれば、トリフラート化合物（１０）の代わりにケトン化合物を用いることができることを理解するであろう。代替的に、還元的アミノ化条件下で化合物（９）又は化合物（１１）を適切なケトンと反応させることにより、化合物（１２）又は化合物（１３）を得ることもできる。
スキーム２
Figure 0007480438000125
スキーム２は、式（Ｉ）に更に合成される化合物（１２）及び化合物（１３）の代替の調製を示す。当業者であれば、アルコール（１４）を塩化メシルと反応させてメシラート（１５）を得ることができ、これを更に化合物（３）と反応させて（１２）を得ることができることを認識するであろう。化合物（１２）を更にアルキル化して、化合物（１３）を得ることができる。代替的に、置換される化合物（３）を（１５）と反応させて、化合物（１３）を直接得ることができる。
追加的に、化合物（１３）は、スキーム２に示される代替の経路から合成することもできる。光延条件下でアルコール（１４）を反応させて、アジ化物（１６）を得ることができる。アジド（１６）をベータ－ケトエステルと縮合させてトリアゾールエステル（１７）を得ることができ、これを鹸化してカルボン酸（１８）を得ることができる。塩基の存在下でカルボン酸（１８）を臭素で処理することにより、臭化物（１３）が得られる。代替的に、アジ化物（１６）を適切に置換されたトリメチルシリルアルキンと反応させて、トリメチルシリル類似体（１９）を得ることができる。二酸化ケイ素の存在下で（１９）をＮＢＳと反応させることにより、化合物（１３）が得られる。
スキーム３
Figure 0007480438000126
 スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。（２０）をクロロアセトアルデヒドと反応させることにより、塩化ヘテロアリール（２１）が得られ、これを脱メチル化して（２２）を得ることができる。光延条件下で化合物（２２）をアルコール（２３）と反応させて、Ｒ２置換塩化ヘテロアリール（２４）を得ることができる。当業者であれば、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ２置換（２４）に到達するために（２２）を脱メチル化する必要がないことを認識するであろう。塩化ヘテロアリール（２４）のボロン酸（２５）への変換は、パラジウム触媒条件下で（２４）をビス（ピノコラート）ジボロンで処理することによって達成される。ボロン酸（２５）を臭化物（１３）と反応させて、鈴木カップリングにより化合物（２６）を得ることができる。ＮＩＳの存在下で化合物（２６）をヨウ素化することにより、（２７）が得られ、これを更に合成してＲ６置換化合物（２８）を得ることができる。代替的に、当業者に知られているであろうように、化合物（２６）をＮＣＳ又はＮＢＳなどの試薬と反応させて、（２８）に到達するために中間体ヨウ素化ステップを行うことなくＲ６を塩素又は臭素として直接得ることができる。化合物（２８）の脱保護により、化合物（２９）が得られる。（２９）のＮ－シアノ化により、式（Ｉ）のＮ－シアノアミノ化合物が得られる。
代替的に、当業者であれば、（２４）をボロン酸（２５）に変換する前に、化合物（２４）を最初にヨウ素化し、その後、ＤＭＦ中でシアン化銅と反応させて、Ｒ６置換塩化ヘテロアリール（２４）を得ることができることを理解するであろう。次に、Ｒ６置換塩化ヘテロアリール（２４）をＲ６置換ボロン酸Ｒ６置換（２５）に変換し、これを臭化物（１３）と反応させて、化合物（２８）を得ることができる。（２８）を脱保護し、続いてＮ－シアノ化することにより、式（Ｉ）のＮ－シアノアミノ化合物が得られる。
スキーム４
Figure 0007480438000127
 スキーム４は、化合物（３７ａ）の調製を示す。１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレートの存在下で（３０）を反応させることにより、フッ素化二環式類似体（３１）が得られる。パラジウム触媒条件下で（３１）をビス（ピノコラート）ジボロンと反応させることにより、ボロン酸エステル（３２）が得られる。パラジウム触媒条件下で（３２）を臭化物（１３）と反応させることにより、（３４）が得られる。（３４）を水酸化ナトリウム水溶液及びドデカン－１－チオールで脱メチル化することにより、ヒドロキシ二環式類似体（３５）が得られる。（３５）を適切な臭化物でアルキル化することにより、化合物（３６）が得られる。（３６）を脱保護し、続いてＮ－シアノ化することにより、Ｎ－シアノアミノ化合物（３７ａ）が得られる。
スキーム５
Figure 0007480438000128
 スキーム５は、式（Ｉ）のシアノアミノ化合物の代替の調製を示す。当業者であれば、化合物（３０）を脱メチル化して（３８）を得ることができることを認識するであろう。光延条件下で脱メチル化（３８）をアルコール（２２）と反応させて、Ｒ２置換臭化化合物（３９）を得ることができる。代替的に、Ｒ２ＯＨ（２２）を（２２）の対応するヨード類似体Ｒ２Ｉと置き換えることにより、化合物（３９）をアルキル化することができる。Ｒ２置換臭化物（３９）のボロン酸エステル（４０）への変換は、パラジウム触媒条件下で（３９）をビス（ピノコラート）ジボロンで処理することによって達成することができる。ボロン酸エステル（４０）を（１３）と反応させることにより、鈴木カップリングにより化合物（２８）が得られる。代替的に、当業者であれば、スキーム５に示されるように、パラジウム触媒条件下でメチル化化合物（３０）を最初にビス（ピノコラート）ジボロンで処理して、ボロン酸エステル（４１）を得ることができることを認識するであろう。ボロン酸エステル（４１）を（１３）と反応させて、鈴木カップリングにより化合物（４２）を得ることができる。当業者であれば、化合物（４２）が、Ｒ２がメチルである化合物（２８）でもあることを認識するであろう。最後に、化合物（２８）を脱保護して、アミン（２９）を得ることができる。アミン（２８）のＮ－シアノ化により、式（Ｉ）のＮ－シアノアミノ化合物が得られる。
スキーム６
Figure 0007480438000129
 スキーム６は、スキーム５の化合物（４２）並びにスキーム３及びスキーム５の化合物（２８）から開始する式（Ｉ）の化合物の代替の調製を示す。
式中、Ｒ２はメチルである。化合物（４２）を脱メチル化して化合物（４３）を得て、これを光延条件下でアルコール（２２）と反応させて、Ｒ２基がメチルではないＲ２置換化合物（２８）を得る。Ｒ２置換（２８）を脱保護して化合物（２９）を得て、その後、Ｎ－シアノ化して式（Ｉ）のＮ－シアノアミノ化合物を得ることができる。
当業者であれば、代替の反応物も化合物（２８）をもたらすことができることを認識するであろう。例えば、アルコール（２２）を（２２）のトリフラート類似体（Ｒ２－ＯＴｆ）に変換し、その後、これを化合物（４３）と反応させて化合物（２８）を得ることができる。追加的に、アルコール化合物（４３）を最初にトリフラート化合物（３５）に変換することができ、その後、これを（２２）のＲ２－ＮＨ２類似体と反応させて、アミンＲ２置換化合物（２８）を得ることができる。
スキーム７
Figure 0007480438000130
 スキーム７は、スキーム８で式（Ｉ）のシアノアミノ化合物に更に合成される化合物（４７）の調製を示す。スキーム５で調製したボロン酸エステル（４０）を（８）と反応させて、鈴木カップリングにより化合物（４６）を得ることができる。代替的に、当業者であれば、スキーム５で調製したボロン酸エステル（４１）を（８）と反応させて、鈴木カップリングにより化合物（４４）を得ることができることを認識するであろう。当業者であれば、これらの反応においてボロン酸エステル（４０）及びボロン酸エステル（４１）の代わりにスキーム３で調製したボロン酸Ｒ６置換（２５）を用いることができることを認識するであろう。化合物（４４）を脱メチル化して化合物（４５）を得ることができ、これを光延条件下でアルコール（２２）と反応させて化合物（４６）を得る。最後に、化合物（４４）又は化合物（４６）を脱保護して、アミン（４７）を得ることができる。
当業者であれば、Ｒ１置換化合物（８）を非置換合物（４）に置き換えることによってアミン（４７）を調製して、Ａ基が非置換であるアミン（４７）を得ることもできることを認識するであろう。
スキーム８
Figure 0007480438000131
 スキーム８は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。スキーム７で調製した化合物（４７）をケトン（４８）で還元的アミノ化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。代替的に、（４７）をトリフラート（４９）でアルキル化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。当業者であれば、トリフラート（４９）の代わりにメシラート（－ＯＭｓ）化合物（４９）を用いることができることも理解するであろう。
追加的に、当業者であれば、Ｎ－シアノアミノ化合物（４８）及びＮ－シアノアミノ化合物（４９）の代わりにＮ－保護ケトン化合物（５０）及びトリフラート化合物（１０）を使用することもできることを認識するであろう。スキーム７で調製した化合物（４７）をＮ－保護ケトン（５０）で還元的アミノ化することにより、Ｎ－保護（２８）が得られる。化合物（４７）をＮ－保護トリフラート（１０）でアルキル化することによっても、Ｎ－保護（２８）が得られる。保護（２８）を脱保護して化合物（２９）を得ることができ、これを臭化シアンと反応させて式（Ｉ）のＮ－シアノアミノ化合物を得る。
スキーム９
Figure 0007480438000132
 スキーム９は、化合物（５４ａ）の調製を示す。Ｒ１０の化合物（Ｒ１０がハロゲン（であるが、これに限定されない）で置換される５～６員アリール又は５～６員ヘテロアリールである）を、ｉＰｒＭｇＣｌなどの試薬とのハロゲン－マグネシウム交換に供することができる。結果として得られたグリニャール試薬をＴＢＤＭＳ保護アルコールＲ２アルデヒド（５１）と反応させて、アルデヒドをアルコール（５２）に変換する。このステップでＴＢＤＭＳ以外の保護基を使用して、Ｒ２アルコールを保護することができる。光延条件下でアルコール（５２）を反応させることにより、化合物（５３）が得られる。酸性条件下で（５３）を処理することにより、二重脱保護化合物（５４）が得られる。（５４）を臭化シアンと反応させることにより、Ｎ－シアノアミノ化合物（５４ａ）が得られる。
スキーム１０
Figure 0007480438000133
 スキーム１０は、化合物（６０ａ）の調製を示す。４，６－ジクロロピリジン－２－アミンを、予めＨＣｌ／ＥｔＯＨ水溶液で処理した２－ブロモ－１，１－ジメトキシプロパン溶液と反応させて、５，７－ジクロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得る。５，７－ジクロロ中間体をナトリウムメトキシドで処理して、７－クロロ－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得る。７－クロロ－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンとビス（ピナコラート）ジボロンとのＰｄ触媒反応により、ボロン酸エステル（５５）が形成される。ボロン酸エステル（５５）と臭化物（５６）との鈴木カップリングにより、化合物（５７）が得られる。（５７）をＮａＯＨで加水分解することにより、ヒドロキシ化合物（５８）が得られる。（５８）をメシラート（５９）でアルキル化することにより、化合物（６０）が得られる。（６０）を脱保護することにより（６１）が得られ、臭化シアンと反応させてＮ－シアノアミノ化合物（６０ａ）が得られる。
スキーム１１
Figure 0007480438000134
 スキーム１１は、（６５ａ）の調製を示す。塩基の存在下でＲ２ＯＨを処理し、その後、４，６－ジクロロピリジン－２－アミンを添加することにより、化合物（６１）が得られる。化合物（６１）とビス（ピナコラート）ジボロンとのＰｄ触媒反応により、ボロン酸エステル（６２）が形成される。ボロン酸エステル（６２）と化合物（１３）との鈴木カップリングにより、化合物（６３）が得られる。（６３）を１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオンで塩素化することにより、化合物（６４）が得られ、その後、これを酸性条件下で脱保護して、化合物（６５）が得られる。その後、（６５）を臭化シアンで処理することにより、Ｎ－シアノアミノ化合物（６５ａ）が得られる。
スキーム１２
Figure 0007480438000135
 スキーム１２は、（７１ａ）の調製を示す。パラジウム触媒条件下で７－クロロ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オンをボロン酸エステル（６７）で処理することにより、（６８）が得られる。光延条件下で（６８）を反応させることにより、（７０）が得られる。ＮＣＳの存在下で（７０）をハロゲン化することにより、（６９）が得られる。（６９）の脱保護により、（７１）が得られる。その後、（７１）を臭化シアンで処理することにより、化合物（７１ａ）が得られる。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知であり、かつ理解されている方法による以下の調製物及び実施例に従って調製することができる。これらの調製物及び実施例のステップに好適な反応条件は、当該技術分野で周知であり、溶媒及び共試薬の適切な置き換えは、当該技術分野の技術の範囲内である。同様に、当業者であれば、合成中間体が必要又は所望に応じて様々な周知の技法によって単離及び／又は精製することができ、かつ高い頻度で、様々な中間体をほとんど又は全く精製することなく後続の合成ステップで直接使用することが可能であることを理解するであろう。一例として、調製物及び実施例の化合物は、例えば、シリカゲル精製によって単離することができるか、濾過によって直接単離することができるか、又は結晶化によって単離することができる。更に、当業者であれば、いくつかの状況下で、部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）が導入される順序が重要ではないことを理解するであろう。本発明の化合物を生成するために必要なステップの特定の順序は、当業者によって十分に認識されているように、合成されている特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的傾向に依存する。すべての置換基は、別途指示されない限り、以前に定義されているとおりであり、すべての試薬は、当該技術分野で周知であり、認識されている。
調製物及び実施例
調製物１
３－ベンジルオキシシクロブタノール
Figure 0007480438000136
 ３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（２０ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４．２９ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。反応物を０℃のＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物（２０ｇ、９８．９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
調製物２
（２Ｓ，４Ｓ）－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000137
 トランス－２－シクロプロピルピペリジン－４－オール塩酸塩（３．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５．００ｍＬ）及びＤＣＭ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．０３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で少量ずつに分けて添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加する。反応物を室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（５ｇ、粗物）を得て、これを更に精製することなく次のステップに進める。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．６９（ｄ，１Ｈ），３．９８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．２６（ｍ，２Ｈ），０．２２－０．１２（ｍ，１Ｈ）。
調製物３
Ｎ－ジアゾ－１，１，１－トリフルオロ－メタンスルホンアミド
Figure 0007480438000138
 ＮａＮ３（９．２２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラ（ブタ－１－イル）アンモニウム（４８１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の蒸留Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（８．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のヘプタン（２５ｍＬ）溶液を０℃で緩徐に添加する。反応物を０℃で１～２時間撹拌する。ヘプタン（２５ｍｌ）を反応物に添加し、層を分離する。水層をヘプタン（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＯＨペレットで乾燥させる。有機層をデカントし、溶液を後続の反応で直ちに使用する。
調製物４
（１ｒ，３ｒ）－３－アジドシクロブタノール
Figure 0007480438000139
 （１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－オール（１．２３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．０５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４ ５Ｈ２Ｏ（１．７７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）（ｖ／ｖ）溶液を、新たに調製したＮ－ジアゾ－１，１，１－トリフルオロ－メタンスルホンアミドのヘプタン（４．９６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）原液で処理する。均質混合物が得られるまで、追加のＭｅＯＨを５ｍＬずつ増加させながら反応物に添加する（合計２０ｍＬ添加する）。反応物を室温で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮して、濃緑色の溶液を得る。定量的収率を想定する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０５－２．３１（ｍ，４ Ｈ）４．０７－４．１８（ｍ，１ Ｈ）４．２９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．１４－５．３２（ｍ，１ Ｈ）。
調製物５
４－（２－アジド－１，１－ジメチル－エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000140
 ４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４．２４ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（７．６７ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴加する。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１－１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物（６ｇ、９１．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６
２－アジド－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000141
 ２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１５．２２ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、ＤＥＡＤ（１０．１０ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴加する。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＤＰＰＡ（１３．６８ｇ、４９．７２ｍｍｏｌ）を滴加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、その後、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３０：１－２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物（１４．５ｇ、粗物）を得て、これを更に精製することなく進める。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－アジド－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。ＤＥＡＤの代わりにＤＩＡＤを用いることができる。
Figure 0007480438000142
Figure 0007480438000143
１ 分取ＴＬＣにより精製する（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（６：１－４：１））
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
３ ４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）。
５ ＰＥ：ＥＡ（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
６ ＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）。
８ ＰＥ／ＥＡ（３０：１－２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ａ 材料を更に精製することなく使用する。
調製物１７
（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000144
 イミダゾール－１－スルホニルアジド（３．７５ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．４５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）混合物にＮ２下室温で添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×３ ００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物（４．３ｇ、粗物）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．６７（ｄ，１Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に（３Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。ＤＥＡＤの代わりにＤＩＡＤを用いることができる。
Figure 0007480438000145
調製物２１
（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパンヒドラジド
Figure 0007480438000146
 乳酸エチル（３．００ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（７．６３ｇ、１５２．３７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中８０％）、及びＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）の混合物をＮ２下５０℃で１２時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、粗物）を得る。表題化合物を更に精製することなく次のステップに進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：１０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２２
（２Ｓ）－Ｎ－［（Ｅ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド
Figure 0007480438000147
 （２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパンヒドラジド（３．０ｇ、粗物）、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（６．４４ｇ、４３．２２ｍｍｏｌ）、及びｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）の混合物をＮ２下５０℃で５時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１－８：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（３．０ｇ、６２．１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：１６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２３
４－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000148
 １－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペラジン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６０５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間撹拌した後、ＢＯＣ２Ｏ（７８３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を５０℃で１５分間撹拌する。室温まで冷却した後、１９Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を添加してｐＨを約１４に調整する。混合物をＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（３：１）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（ｐＨが１２付近で留まることを確実にする）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（６４７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：１６８．１［Ｍ＋２Ｈ－ＢＯＣ］＋。
調製物２４
２－（１－ブロモエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド
Figure 0007480438000149
 ２－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（０．８１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（０．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコを真空にし、Ｎ２（３回）を戻し充填する。ＣＣｌ４（５ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、不溶性物質をＣＣｌ４（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空中で濃縮して、透明な油として表題化合物（０．８ｇ、７０％）を得て、これを更に精製することなく進める。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３），δ ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．１８（３Ｈ），２．９１（３Ｈ），２．０８（３Ｈ）。
調製物２５
２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 0007480438000150
 Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６８ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（４０ｍＬ）をＮ２下で添加し、溶液を－１０℃まで冷却する。２Ｍトリメチルアルミニウム／ヘキサン溶液（２．７２ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）を反応物に緩徐に添加する。添加が完了した後、反応物を室温まで加温させ、室温で１時間撹拌する。別個のフラスコ中で、２－フルオロ酢酸エチル（２．００ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）をＮ２下で添加し、反応混合物を－１０℃まで冷却する。次に、トリメチルアルミニウム及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンから調製した溶液を、２－フルオロ酢酸エチルを含む反応物に緩徐に移し、室温まで加温し、１８時間撹拌する。１Ｍロッシェル塩（１０ｍＬ）を緩徐に添加して反応物をクエンチする。混合物を１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、薄茶色の油として表題化合物（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４７．６ Ｈｚ，２Ｈ）。
調製物２６
７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－イソキノリン－４－カルボキサミド
Figure 0007480438000151
 ７－フルオロイソキノリン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５５１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（２．４３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴加する。溶液を５分間撹拌し、その後、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン－２，４，６－トリオキシド（４．４９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラムにより精製して、表題化合物（１．０３ｇ、９３．４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４７（ｂｒ ｓ，６ Ｈ），７．５０－７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．２０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１，５．０７ Ｈｚ，１ Ｈ），８．６０（ｓ，１ Ｈ），９．２６（ｓ，１ Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－イソキノリン－４－カルボキサミドについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000152
１ ＨＣｌ塩の代わりにＯ－ジメチルヒドロキシルアミンを使用する。ＥｔＯＡｃを溶媒として使用する。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ａ 物質を特徴付けすることなく次のステップに進める。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４３（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５９（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。
ｄ ２－（トリフルオロメトキシ）酢酸ナトリウムを使用する。
ｅ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ １．４５（ｓ，３ Ｈ）１．５１（ｓ，３ Ｈ）３．２３（ｓ，３ Ｈ）３．７３（ｓ，３ Ｈ）４．０４－４．１１（ｍ，１ Ｈ）４．２４－４．３３（ｍ，１ Ｈ）４．８４－４．９２（ｍ，１ Ｈ）。
調製物３５
４－オキソピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000153
 ＢｒＣＮ（２５６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液を、４－ピペリジノン（２００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５０９ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５０ｍＬ）撹拌混合物に０℃で滴加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（１２０ｍｇ、４８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ３．５４（ｔ，４Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ）。
調製物３６
１－メチルピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸エチル
Figure 0007480438000154
 ４－ブロモ－１－メチル－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（４１５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．９８ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３４７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３２７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波照射により１７０℃で１時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＡＣＮ／水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６５ｍｇ、５４．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３７
（１－メチルピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノール
Figure 0007480438000155
 １－メチルピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（２６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４（７３．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液を－７８℃で添加する。反応物を２０分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、１時間撹拌する。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を緩徐に添加する。その後、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．０７ｍＬ）、続いて、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温する。１５分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を更に１５分間撹拌する。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９０．３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３８
１－メチルピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルバルデヒド
Figure 0007480438000156
 （１－メチルピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノール（１９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液にＤＭＰ（６４６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。揮発物を真空中で除去し、残渣を０％～１００％ＡＣＮ／水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３９
２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure 0007480438000157
 ２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（７００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２９１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で、ＴＥＡ（３３８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を８０℃まで６時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、０％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物（０．７ｇ、８０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４０
５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000158
 １Ｌの圧力タンクに、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（１００．００ｇ、６１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５４．６ｇ、１８４０ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（１８０．５ｇ、９２０ｍｍｏｌ、４０％水溶液）、及びｎ－ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）をＮ２下室温で添加する。結果として得られた混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８：１－５：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（８８ｇ、７６．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４１
５，７－ジクロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000159
 ２－ブロモ－１，１－ジメトキシプロパン（１６．８４ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（３３．５５ｇ、９２０ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を８０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３（９０．１９ｇ、１０７４ｍｍｏｌ）でおよそｐＨ８に調整する。次に、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、３０．６８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（２．５ｇ、４０．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に５，７－ジクロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000160
調製物４３
７－クロロ－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000161
 ５，７－ジクロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（４．０３ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を８０℃で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（１．３５ｇ、９２．０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４４
５，７－ジクロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000162
 ５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５．００ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１２．０３ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を２時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチする。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、濃黄色の固体として表題化合物（１２．０ｇ、粗物）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４５
６－ブロモ－３－ヨード－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000163
 ６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．４１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（６０９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を含む画分を真空中で濃縮し、濾過した固体と合わせて、表題化合物（０．６０ｇ、９４．１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３５２．６／３５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４６
６－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000164
 ６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（７．０４ｇ、２２．０２１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液をＮ２下室温で一晩撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相：１０分かけて３０％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ））で逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（８１０ｍｇ、１５．０１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
調製物４７
６－ブロモ－４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000165
 ６－ブロモ－３－ヨード－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を８０℃まで６時間加熱する。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン直線勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（０．１２５ｇ、２０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４８
５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000166
 ５，７－ジクロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１１．００ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．００ｍＬ）に、ＣｕＣＮ（６．３０ｇ、７０．３１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を１００℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を５分間かけて滴加する。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１－１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（３．５ｇ、４７．０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）２１１．９／２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４９
６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000167
 ６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５．６０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）及びＮＤＭ（５．３９ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０．０ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下室温で、ＮａＯＨ（５．３３ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ、５０％Ｈ２Ｏ溶液）で処理し、混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（４．６ｇ、９０．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３５．９／２３７．９［Ｍ－Ｈ］－。
調製物５０
６－ブロモ－４－イソプロポキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000168
 ６－ブロモ－４－ヒドロキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４１０．６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を２－ヨードプロパン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、７．５時間撹拌する。反応混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０－１００％）勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（１７４．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、７４．０２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５１
２－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure 0007480438000169
 ２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５７５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（５６６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に溶解させ、室温で、ＮＥｔ３（３０５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を８０℃で４時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物（０．７３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
調製物５２
１－（４－イソキノリル）エタノール
Figure 0007480438000170
 イソキノリン－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、３Ｍ臭化メチルマグネシウム（４５５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応物を０℃で２０分間撹拌し、室温まで加温させ、その後、室温で２時間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、９８．０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７３（ｄ，Ｊ＝６．４８ Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１０，７．００，１．０４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４７，６．９４，１．３４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－（４－イソキノリル）エタノールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000171
Figure 0007480438000172


ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５５－１．６７（ｍ，９Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．７７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９６，６．３６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝５．９１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．３５－１．４６（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，６Ｈ）。
ｄ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），４．９１－５．０２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６ Ｈｚ，３Ｈ）。
ｅ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１ Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．０８－５．１９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｆ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１ Ｈｚ，３ Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，３ Ｈ），２．９７－３．２７（ｍ，１ Ｈ），５．２１－５．３５（ｍ，１ Ｈ）。
ｇ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｔ，３Ｈ）。
ｈ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３ Ｈ），４．９６－５．０７（ｍ，１ Ｈ），７．５２－７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７８－７．９１（ｍ，１ Ｈ），７．９６－８．０１（ｍ，１ Ｈ）。
ｉ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６２－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｑ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）。
ｊ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）。
ｋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
調製物６６
１－（５－フルオロ－３－メチル－２－ピリジル）エタノン
Figure 0007480438000173
 ２－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１２ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）をＮ２下室温で滴加する。室温で３時間撹拌した後、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミドＨＣｌ（２．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２ｇ、８３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－（５－フルオロ－３－メチル－２－ピリジル）エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000174
１ ＰＥ：ＥＡ（１２：１－１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ ＰＥ：ＥＡ（２０：１－４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物７１
１－（７－フルオロ－４－イソキノリル）エタノン
Figure 0007480438000175
 ７－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソキノリン－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２５５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．７１ｍｌ）を０℃で滴加する。反応物を０℃で２０分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、更に２時間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８９ｍｇ、９６．３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．８１（ｓ，３ Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，２ Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１１，５．３２ Ｈｚ，１ Ｈ），９．０５（ｓ，１ Ｈ），９．３３（ｓ，１ Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－（７－フルオロ－４－イソキノリル）エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000176
１ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
調製物７５
２－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エタノン
Figure 0007480438000177
 ２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液をＮ２下で－７８℃まで冷却し、その後、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（０．４４ｇ、２．８ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を緩徐に添加する。その後、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌する。２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（０．８３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液を反応物に添加する。－７８℃で３０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として表題化合物（０．９ｇ、９０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７７（ｄ，Ｊ＝４７．６ Ｈｚ，２ Ｈ）７．４６－７．５５（ｍ，１ Ｈ）８．０５－８．１２（ｍ，１ Ｈ）８．３９－８．４４（ｍ，１ Ｈ）
調製物７６
１－［５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－ピリジル］エタノン
Figure 0007480438000178
 ６－ブロモ－３－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン（１．７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ、６１７．２ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．７２ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）をＮ２下－７８℃で滴加する。反応物を－７８℃で０．５時間撹拌する。次に、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（２．１０ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で更に１時間撹拌し続ける。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を－７８℃で添加して反応物をクエンチする。室温まで加温した後、反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく後続のステップで直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応温度及び反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－［５－フルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－ピリジル］エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000179
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ １．４３（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，６．４８ Ｈｚ，１ Ｈ）４．５０－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．６１－５．６８（ｍ，１Ｈ）７．４５－７．５４（ｍ，１Ｈ）８．０８－８．１５（ｍ，１Ｈ）８．３９－８．４４（ｍ，１Ｈ）。
調製物７８
（１Ｅ）－２－ブロモベンズアルデヒドオキシム
Figure 0007480438000180
 ２－ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．１ｇ、５９．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物（１２ｇ）を得て、これを更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ）。
調製物７９
３－（２－ブロモフェニル）イソオキサゾール
Figure 0007480438000181
 （Ｅ）－Ｎ－［（２－ブロモフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（４．３３ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭化カルシウム（１１．１９ｇ、１７５．００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（６．３０ｇ、３４９．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で滴加する。反応物を一晩撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（３．５ｇ、６２．５０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２２４／２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８０
２－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン
Figure 0007480438000182
 ２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン（２０００ｍｇ、１０．９５７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（４７４８．６８ｍｇ、１３．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６６．１６ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。結果として得られた混合物を８０℃で４時間撹拌する。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８：１－４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物（１．８ｇ、７５．２９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ９．１８－９．１６（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000183
１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１－５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物８２
１－（２－イソオキサゾール－３－イルフェニル）エタノン
Figure 0007480438000184
 ３－［２－（１－エトキシエテニル）フェニル］－１，２－オキサゾール（２．２０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を室温で添加する。反応物をＮ２下で１時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物（１．６ｇ、８３．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８３
１－［６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］エタノン
Figure 0007480438000185
 ２－（１－エトキシエテニル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２．２９ｍＬ、２７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。結果として得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく進める。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
調製物８４
２－メトキシ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノン
Figure 0007480438000186
 ｉ－ＰｒＭｇＣｌ溶液（３．３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＮ２下０℃で滴加する。溶液をＮ２下５０℃で１時間撹拌する。上記の溶液に、Ｎ－２－ジメトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）をＮ２下室温で添加する。溶液をＮ２下室温で２時間撹拌する。残渣を濃縮ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化する。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを固体Ｎａ２ＣＯ３で１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物（５．００ｇ）を更に精製することなく使用する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３８－９．３０（ｄ，１Ｈ），９．１４－９．０５（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，３Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－メトキシ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000187
１ ｉＰｒＭｇＣｌの代わりに２．５Ｍ ＢｕＬｉを使用する。反応をトルエン中－７８℃で行う。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８３（ｄ，Ｊ＝４７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，４．６５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
ｂ 物質を更に精製することなく使用する。
調製物８９
２－メトキシ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノール
Figure 0007480438000188
 ＮａＢＨ４（８６０ｍｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を、２－メトキシ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノン（５．００ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を室温で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として表題化合物（５００ｍｇ、９．９１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－メトキシ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000189
Figure 0007480438000190
Figure 0007480438000191
１ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（６：１－２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
５ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝６．６０ Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｑｄ，Ｊ＝６．５６，４．６５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．６５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０８ Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．３ Ｈｚ，２ Ｈ）５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，５．３ Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．５３（ｍ，２ Ｈ）８．４６（ｓ，１ Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．７３（ｄ，Ｊ＝６．４８ Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．５６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２３，５．２０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
ｄ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。
ｅ 物質を更に精製することなく使用する。
ｆ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１ Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１ Ｈ），４．８７－４．９７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｇ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４ Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝５．７９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５５．８ Ｈｚ，１Ｈ，）７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｈ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）４．９５（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５３－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８ Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝４．６５ Ｈｚ，１Ｈ）。
ｉ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ ２．５４－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．６４（ｍ，３ Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｊ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ １．３５（ｓ，３Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）３．９２－３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．４７（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．８０（ｍ，１Ｈ）７．４２－７．５５（ｍ，２Ｈ）８．４１－８．４６（ｍ，１Ｈ）。
調製物１１３
シス－３－ベンジルオキシシクロブタノール
Figure 0007480438000192
 ３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（２０ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（４．２９ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。反応物を０℃のＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物（２０ｇ、９８．９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
調製物１１４
３－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－プロパンニトリル
Figure 0007480438000193
 リチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液（２．５７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を、イソブチロニトリル（１．６６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）冷却溶液にＮ２下－７８℃で緩徐に添加する。反応物を－７８℃で３０分間撹拌する。次に、５－フルオロピコリンアルデヒド（２．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を反応物に緩徐に添加する。更に１時間撹拌した後、反応物を室温まで加温させる。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出する相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１．６０ｇ、５１．５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
調製物１１５
２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール
Figure 0007480438000194
 ５－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（２ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（３．４１ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（３．２０ｍＬ、３．２００ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴加する。結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（２ｇ、６４．１２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１１６
２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（４－イソキノリル）エタノール
Figure 0007480438000195
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させた４－ブロモイソキノリン（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）に、２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（１．４８ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で滴加する。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（３．３５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。単離した物質を２０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１３．７％）を得て、これにはイソキノリン副生成物が混入している。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），３．７２－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，３．４２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，３．３６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．７８（ｍ，７Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３１ Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。
調製物１１７
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール
Figure 0007480438000196
 ｉ－ＰｒＭｇＣｌ溶液（５．１１ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１．２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下０℃で滴加する。混合物をＮ２下０℃で３０分間撹拌する。２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アセトアルデヒド（１．７８ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて混合物に滴加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物（４２０ｍｇ、２２．６９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000197
Figure 0007480438000198
１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：０１－１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１－３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
３ 飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．７８－１．０４（ｍ，４ Ｈ），４．５６－４．６４（ｍ，１ Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．０１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５２－７．７８（ｍ，２ Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６９ Ｈｚ，１Ｈ）。
調製物１２５
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体１
及び
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体２
Figure 0007480438000199
 ２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（７０ｇ、２５７．９１５ｍｍｏｌ）エナンチオマーの分離を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、７×２５ｃｍ、１０μｍ；６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ジエチルアミン）で溶出；流量：２００ｍＬ／分；２６６／２０４／２０８ｎｍ）を使用して行い、２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体１（ｔ（Ｒ）＝７．５分）（２０．０ｇ）及び２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体２（ｔ（Ｒ）＝１１．２分）（２０．５ｇ）を得る。
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体１を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１－４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体１（１５．０ｇ、収率２１％）（エナンチオマー過剰率９８．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体２を、ＰＥ／ＥＡ（３０：１－２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体２（１４．０ｇ、収率２０％）（エナンチオマー過剰率９３．１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１２６
４－メチルベンゼンスルホン酸２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エチル］、異性体２
Figure 0007480438000200
 ０℃まで冷却した２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール、異性体２（３０．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２２．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２Ｌ）溶液に、ＴｓＣｌ（２７．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で３時間撹拌し、その後、０℃で一晩保管する。結果として得られた懸濁液を濾過し、不溶性物質をＭＴＢＥですすぐ。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を濾液に添加する。その後、濾液を真空中で濃縮し、この物質を０％～１００％ＥＡ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色のワックス状の固体として表題化合物（３９．８ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１２７
２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エタノール
Figure 0007480438000201
 ＴＭＳＣＦ３（３．７４ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３．５０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を、オキサン－４－カルバルデヒド（２．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下０℃で滴加し、混合物をＮ２下室温で４時間撹拌する。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、混合物を減圧下で乾燥させる。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（３．１ｇ、９６．０７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ６．１６（ｄ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．５６－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
調製物１２８
２，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール、異性体１
及び
２，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール、異性体２
Figure 0007480438000202
 ２－ヨードピリジン（１０．０ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２１．４ｍＬ、５３．６５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）のヘキサン溶液をＮ２下－７５℃で滴加する。結果として得られた混合物を－７５℃で１時間撹拌する。上記の混合物にピバルデヒド（５．０ｇ、５８．５１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加する。－７５℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで加温させ、その後、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１－１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（２．６ｇ、３２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）エナンチオマーの分離を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＹ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；５％ＥｔＯＨ／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）で溶出；２６０／２１６ｎｍ）を使用して行い、薄黄色の固体として２，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール、異性体１（４００ｍｇ、３６％）（ｔ（Ｒ）＝５．３分）及び白色の固体として２，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール、異性体２（４４０ｍｇ、４０％）（ｔ（Ｒ）＝６．２分）を得る。Ｒｔに使用する分析用カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＹ－３、４．６×５０ｃｍ；５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出；２５４ｎｍ。
調製物１２９
酢酸１－（２－ピリジル）プロピル、異性体２
Figure 0007480438000203
 １－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（２．００ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（２．９８ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．４３ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０％～５０％ＡＣＮ／水勾配で溶出；ＵＶ２５４ｎｍ）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、茶色の油（２．５０ｇ、９５．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８０．３。
茶色の油（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２で溶出；２０３ｎｍ）に供して、酢酸１－（ピリジン－２－イル）プロピル、異性体２（４００ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝３．８６分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に酢酸１－（２－ピリジル）プロピル、異性体１について記載したように調製する。
Figure 0007480438000204
１カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２で溶出、２５４ｎｍ。
調製物１３１
１－（２－ピリジル）プロパン－１－オール、異性体２
Figure 0007480438000205
 酢酸１－（ピリジン－２－イル）プロピル、異性体２（３８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１０１．５５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を１時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物（２６０ｍｇ、９０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－（２－ピリジル）プロパン－１－オール、異性体２について記載したように調製する。
Figure 0007480438000206
調製物１３３
１－［２－（２－メトキシエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エタノール
Figure 0007480438000207
 １－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．２００ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－アミン（２００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５７３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を０％～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油として表題化合物（３０ｍｇ、１３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１３４
（１Ｓ）－１－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］エタノール
Figure 0007480438000208
 （２Ｓ）－Ｎ’－［（１Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチリデン］－２－ヒドロキシプロパンヒドラジド（３．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）、及びＨＯＡｃ（２．２６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下９０℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく次のステップに進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１３５
メタンスルホン酸（１Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル
Figure 0007480438000209
 （１Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（５００．０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（６０８．６９ｍｇ、５．３１３ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で滴加する。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色の油として表題化合物（７４０ｍｇ、９５．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１３６
トリフルオロメタンスルホン酸［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エチル］
Figure 0007480438000210
 ２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（７００．００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０９ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２．０２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴加する。結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、分離する。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗生成物として表題化合物（１ｇ）を得て、これを更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１３７
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エチル
Figure 0007480438000211
 Ｔｆ２Ｏ（７６６．０２ｍｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）を、２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エタノール（５００．００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０５２．７１ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下０℃で滴加する。混合物をＮ２下室温で１時間撹拌し、その後、更に精製することなく直接使用する。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エチルについて記載したように調製する。温度は－７０℃から０℃まで異なる。
Figure 0007480438000212
調製物１４２
４－（メタンスルホニルオキシ）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000213
 ＴＥＡ（９４０．０２ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下室温で滴加する。この溶液にＭｓＣｌ（５５３．３５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で２分間かけて滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶色／黄色の固体として表題化合物（１．１ｇ、粗物）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ５．２３－５．１８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に４－（メタンスルホニルオキシ）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000214
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ５．２３－５．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ５．２３－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。
調製物１４８
２－（１－ブロモエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド
Figure 0007480438000215
 真空にし、かつＮ２（３回）を戻し充填したバイアルに、２－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（０．８１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（０．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＣｌ４（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、固体をＣＣｌ４（２×１０ｍＬ）ですすぐ。濾液を濃縮して、透明な油として表題化合物（０．８ｇ、７０％）を得て、これを更に精製することなく進める。
調製物１４９
４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジノ）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000216
 ３，３－ジフルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボヒドラジド（３．０９ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２．５５ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）混合物をＮ２下５０℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．０１ｇ、１２７．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加する。反応物を５０℃で２時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの油として表題化合物（５ｇ、６７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．２［Ｍ＋Ｈ－Ｃ８Ｈ１６］＋。
調製物１５０
３，３－ジフルオロ－４－（５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン
Figure 0007480438000217
 ４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アミノ］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメトキシブタン－２－オン（３．１０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）混合物をＮ２下５０℃で一晩撹拌する。上記の混合物にＨＢｒ（２５ｍＬ）を室温で添加する。反応物を一晩撹拌する。ＬＣＭＳにより臭素化生成物は検出されない。混合物を真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく次のステップに進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１５１
３，３－ジフルオロ－４－（５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000218
 ３，３－ジフルオロ－４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（５．５０ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２７．６６ｇ、２７３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（２９．８３ｇ、１３６．６７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１－１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得る。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相、４０％～６０％ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物（３ｇ、３６．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１５２
４－［３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000219
 ２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸メチル（６ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５．３６ｇ、７７．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、４－（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．３１ｇ、５８．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応物をＮ２下６０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）ですすぐ。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、以下の条件（カラム：ＨＥＸＩ ＳｐｒｉｎｇＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０、１０ｕｍ；３０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）勾配で溶出、流量：１００ｍＬ／分）を使用して分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の油として表題化合物（４２０ｍｇ、３．２０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１５３
４－（５－ブロモ－４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000220
 ４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４３０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を４０℃まで２０分間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を３：１（ｖ／ｖ）クロロホルム：ｉＰｒＯＨで抽出する。有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得る。油を５－２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物（６２０ｍｇ、８９．０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４６．１，２４８．８（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）［Ｍ＋２Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬及び溶媒を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に４－（５－ブロモ－４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000221
１ ＤＣＭを溶媒として使用する
２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０：１－１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物１５６
Figure 0007480438000222
 １－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－５－メチルピラゾール（４．００ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（３ｍＬ）でｐＨ約１０に塩基性化し、その後、Ｎ２下で－６０℃まで冷却する。（３Ｒ）－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを滴加し、反応物を－６０℃で４時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；２０％～３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出、２２０ｎｍ）で逆相クロマトグラフィーにより精製する。薄黄色の固体として表題化合物（７．００ｇ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３８５．１／３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１５７
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000223
 Ｃｓ２ＣＯ３（１９．２０ｇ、５８．９４１ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した４－ブロモピラゾール（２．８９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）混合物に少量ずつに分けて添加し、混合物をＮ２下７０℃で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－５：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（５．２ｇ）を得る。粗生成物を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出、２２０ｎｍ）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより再精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（３．５ｇ、４７．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．１／３４３．１［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ＋ＡＣＮ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用することもできる。温度は７０℃から８０℃まで異なる。
Figure 0007480438000224


１ 混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ 粗生成物を再精製しない。
３ 残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３））で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。再精製しない。
４ 混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した後、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
５ 逆コンビフラッシュクロマトグラフィーでのみ精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，９Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），４．７７－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）。
ｄ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８－６．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。
調製物１６５
２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000225
 Ｃｓ２ＣＯ３（１８．３６ｇ、５６．３５ｍｍｏｌ）を、２－（メタンスルホニルオキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモピラゾール（２．７６ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．００ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下室温で少量ずつに分けて添加し、混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８、４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出、２２０ｎｍ）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５ｇ）を得る。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物（４．５ｇ、６４．７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は７０℃から１００℃まで異なる。
Figure 0007480438000226
１ 混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
２ 粗生成物を更に精製することなく直接使用する。
３ 混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，２Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｔ，１Ｈ），３．７５－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
調製物１７１
３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000227
 ３－（４－ブロモピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．５０ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）撹拌溶液をＮ２下０℃で、ＬＤＡ（２ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）（３７ｍＬ、７４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３０分間撹拌する。ＣＨ３Ｉ（１０．５７ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（９：１－５：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（４．１３ｇ、５２．６２％）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は－７８℃から室温まで異なる。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチすることもできる。
Figure 0007480438000228
Figure 0007480438000229
１ 粗生成物を更に精製することなく直接使用する。
２ 乾燥させた抽出物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，９Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．５３（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，９Ｈ）。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１４（ｍ，７Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ｄ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｅ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ｆ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）。
ｇ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），５．０９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）。
調製物１８６
１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－５－メチルピラゾール
Figure 0007480438000230
 ３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、９．４８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮して、茶色の油として表題化合物（４ｇ、粗物、ＴＦＡ塩）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。この化合物を更に精製することなく直接使用する。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－５－メチルピラゾールについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000231
調製物１８８
（３Ｓ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000232
 Ｔｆ２Ｏ（３．６２ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．１４ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下－４０℃で滴加する。混合物を、１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－５－メチルピラゾール（４ｇ、粗物）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に滴加する。混合物を、Ｎ２下－４０℃で、ＤＩＥＡ（３ｍＬ）でｐＨ約１０に塩基性化する。混合物を－４０℃で更に４時間撹拌し、その後、真空下で濃縮する。溶液を以下の条件（カラム：Ｃ１８；２０％～３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出；２２０ｎｍ）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（５００ｍｇ、１２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３８５．１／３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１８９
（３Ｒ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000233
 （３Ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、粗物）を、１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－５－メチルピラゾール（３ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、粗物）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に滴加する。溶液を、Ｎ２下－４０℃のＤＩＥＡ（３ｍＬ）でｐＨ約１０に塩基性化し、混合物を－４０℃で４時間撹拌する。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物（５２０ｍｇ、３８．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に（３Ｒ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は－７０℃から－４０℃まで異なる。
Figure 0007480438000234
１ 分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）。
調製物１９１
３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000235
 ＮａＢＨ３ＣＮ（２．１８ｇ、３４．７０９ｍｍｏｌ）を、１－（アゼチジン－３－イル）－４－ブロモ－５－メチルピラゾール（５．００ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）及び３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５３ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌混合物に室温で少量ずつに分けて添加し、混合物を２時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１－１：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物（４．０ｇ、４３．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３９９．１／４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は室温から５０℃まで異なる。
Figure 0007480438000236
１ＴＦＡ及び触媒ＡｃＯＨを初期溶液に添加した後、ＮａＢＨ３ＣＮを添加する。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物１９４
（３Ｓ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000237
調製物１９５
（３Ｒ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000238
 ３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ）を、以下の条件（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ充填、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶出、流量４０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；分析ＬＣ条件：Ｃｏｌｕｍｎ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、０．４６×１０ｃｍ、３．０μｍ、１０％～５０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶出、流量２ｍＬ／分）で分取キラルにより分離して、薄黄色の固体としてｔ（Ｒ）（３Ｓ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝１．８５分、エナンチオマー過剰率１００％）、薄黄色の固体として（３Ｒ）－３－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝２．１８分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．１／４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１９６
（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（５－メチル－４－トリメチルシリル－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000239
 （３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びトリメチル（プロパ－１－イン－１－イル）シラン（１．３８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間マイクロ波放射する。反応物を真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（１．５ｇ）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（５－メチル－４－トリメチルシリル－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000240
Figure 0007480438000241
１ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
２ 反応をトルエン中で行った
３ ＰＥ：ＥＡ（４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
４ ＰＥ：ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
５ ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
６ ＰＥ：ＥＡ（６：１－５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．２６（ｓ，９ Ｈ）２．２４（ｓ，３ Ｈ）２．３６－２．４７（ｍ，２ Ｈ）２．６５－２．７５（ｍ，２ Ｈ）４．４２－４．５９（ｍ，１ Ｈ）４．９７（ｔｔｄ，Ｊ＝８．３８，８．３８，５．１４，５．１４，０．７３ Ｈｚ，１ Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝４．８９ Ｈｚ，１ Ｈ）。
調製物２０７
４－［４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000242
 Ｋ２ＣＯ３（４１４．００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、４－アジドピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２６．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥＡＡ（１３０．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。混合物をＮ２下８０℃で６時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－０：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物（３３０ｍｇ、６６．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に４－［４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。ＤＭＦを溶媒として使用することもできる。温度は室温から８０℃まで異なる。
Figure 0007480438000243
Figure 0007480438000244
１ 混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４ ＤＭＦを溶媒として使用する。
５ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
６ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８、５５％～ ６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８６－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
調製物２１９
１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 0007480438000245
 ４－［４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１００．００ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）溶液をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物を０℃のＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（２５０ｍｇ、９０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸について記載したように調製する。溶媒をＤＭＳＯとすることができ、塩基をＮａＯＨとすることができる。
Figure 0007480438000246
１ 沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させる。
調製物２２９
４－［４－ブロモ－３－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000247
 ４－［４－ブロモ－３－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（２４．４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、黄色の油として表題化合物（３５０ｍｇ、９６．２２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３８８．１／３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２３０
７－クロロ－５－［［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000248
 ５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタンアミン塩酸塩（７４９．７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５３２ｍｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＡｃＯ）２（４．３３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を１００℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１－１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（２５０ｍｇ、２８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２３１
７－クロロ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000249
 ４－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミン（７．００ｇ、４４．１４ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（８．３２ｇ、５２．９９ｍｍｏｌ、５０％）、及びＮａＨＣＯ３（１１．１２ｇ、１３２．４２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１４０．００ｍＬ）溶液を１４個のバッチに分け、密封管中６５℃で一晩撹拌する。溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、薄茶色の固体として表題化合物（６．１ｇ、７５．６８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に７－クロロ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000250
調製物２３３
７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－オール
Figure 0007480438000251
 ７－クロロ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．００ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５０％Ｈ２Ｏ溶液）（１．３１ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、及びＮＤＭ（３．３３ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０．００ｍＬ）混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化して、沈殿した固体を得て、これを濾過により収集し、ＰＥ（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物（１．５ｇ、８１．２４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２３４
ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－ジメチル－シラン
Figure 0007480438000252
 ２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（６．５３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（０．９６ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加する。０℃で０．５時間撹拌した後、５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応物をＮ２下室温で２時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１－４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物（２．５ｇ、３６．９３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２。［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的にｔｅｒｔ－ブチル－［２－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－ジメチル－シランについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000253
１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ 逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出）により精製する。
調製物２３７
６－ブロモ－４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000254
 ６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エタノール（１．１４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２．６４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液をＮ２下室温で１０分間撹拌する。ＤＥＡＤ（１．７６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて混合物に滴加する。混合物を室温で更に２時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ＰＥ約３：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色の油として表題化合物（１．４８ｇ、５１．３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４３．０／３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に６－ブロモ－４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は０℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000255
１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１５：１－１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．３６（ｍ，２Ｈ）。
調製物２４５
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000256
 （３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（５－メチル－４－トリメチルシリル－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ）及びＳｉＯ２（５０５．５８ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチする。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１．３ｇ、８５．１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３６３．０／３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000257
Figure 0007480438000258
Figure 0007480438000259
１ ＰＥ：ＥＡ（４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
２ ＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
３ ０％～１００％ＥＡ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
４ ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
５ ＰＥ：ＥＡ（５：１－４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２０（ｓ，３ Ｈ）２．３７－２．４７（ｍ，２ Ｈ）２．６９－２．７７（ｍ，２ Ｈ）４．４１－４．４９（ｍ，１ Ｈ）４．９９－５．０９（ｍ，１ Ｈ）５．０９－５．６７（ｍ，１ Ｈ）。
調製物２５６
２－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000260
 ２－［４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ．）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（６．５９ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を更に精製することなく次のステップで直接使用する。
１－（７－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸に、Ｂｒ２（６．９５ｇ、４３．９９ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で滴加する。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題化合物（８．７ｇ、７５．３５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
調製物２５７
４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000261
 Ｂｒ２（１５４．００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５４．００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）撹拌溶液に少量ずつに分けて添加し、混合物をＮ２下室温で３時間撹拌する。沈殿物が生じ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（１９０ｍｇ、６９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３４５．２／３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。これを更に精製することなく直接使用する。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は０℃から室温まで異なる。ＨＢｒ／ＡｃＯＨを溶媒として使用することができる。
Figure 0007480438000262
１ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８、１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
３ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８、５０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）。
４ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８、４０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）。
５ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８、５０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
調製物２６７
４－［２－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）－１，１－ジメチル－エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000263
 ４－［２－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）－１，１－ジメチル－エチル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＢＨ３（１２．０１ｍＬ、１２．０１ｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）をＮ２下０℃で滴加する。反応物を室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチする。混合物を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１－２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物（０．５３ｇ、５４．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４０１．８／４０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２６８
シス－３－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）シクロブタノール
Figure 0007480438000264
 １－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール（８．５ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ３（８．５６ｇ、５２．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、茶色の固体として表題化合物（８．００ｇ、粗物）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０９－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
調製物２６９
３－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）シクロブタノン
Figure 0007480438000265
 ３－（４－ブロモ－５－メチル－トリアゾール－１－イル）シクロブタノール（４．００ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン（１０．９７ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相：２０％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ））で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（２．１０ｇ、５２．９６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２２９．９／２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２７０
１－ブロモ－３－［（ジフェニルメチル）アミノ］－３－メチルブタン－２－オン
Figure 0007480438000266
 ３－［（ジフェニルメチル）アミノ］－３－メチルブタン－２－オン（７００．００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（４１８．３９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（４０％、６．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３／氷（３００ｍＬ）でクエンチする。混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体表題化合物（８００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３４６．０／３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２７１
１－（ジフェニルメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－３－オン
Figure 0007480438000267
 １－ブロモ－３－［（ジフェニルメチル）アミノ］－３－メチルブタン－２－オン（２．１０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（７６４．２１ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×８０ｍＬ）で洗浄する。有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；２４％～２７％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（１．３０ｇ、７５．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８４．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
調製物２７２
６－（１－［１－［１－（ジフェニルメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－３－イル］ピペリジン－４－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000268
 ４－メトキシ－６－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３００．００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１－（フェニルメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－３－オン（４７３．２９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５．３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１４０．１１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）混合物をＮ２下５０℃で１２時間撹拌する。反応物を室温のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；３８％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、７６．５７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に６－（１－［１－［１－（ジフェニルメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－３－イル］ピペリジン－４－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。反応物をＨ２Ｏでクエンチすることもでき、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄することができる。
Figure 0007480438000269
１ １％～５０％ＥＡ／ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物２７５
４－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体１
及び
調製物２７６
４－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体２
Figure 0007480438000270
 ４－［３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ）の異性体を、以下の条件（カラム：Ｎ－－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（ロット番号ＩＧ３０ＣＳ－ＶＬ００１）、４．６×１００ｍｍ、３．０μｍ；１０％～５０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）勾配で溶出；流量：２ｍＬ／分；２１０ｎｍ）でキラル分取ＨＰＬＣにより単離して、白色の固体として異性体１（８１０ｍｇ、４２．６３％）（ｔ（Ｒ）＝２．３０分、エナンチオマー過剰率１００％）、白色の固体として異性体２（７８８ｍｇ、４１．４７％）（ｔ（Ｒ）＝２．５２分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。
調製物２７７
６，６－ジフルオロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 0007480438000271
 Ｆ－ＴＥＤＡ（２３．９５ｇ、６７．６１ｍｍｏｌ）を、５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（３．００ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（１６．００ｇ、１１２．６４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下室温で少量ずつに分けて添加し、混合物をＮ２下８０℃で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（２．２ｇ、５７．７３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ）。
調製物２７８
６，６－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール
Figure 0007480438000272
 ６，６－ジフルオロ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液をＮａＢＨ４（２２０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下室温で２時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（８００ｍｇ、８０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２７９
トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル
Figure 0007480438000273
 Ｔｆ２Ｏ（５９７．３３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エタノール（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４２８．４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加し、混合物をＮ２下室温で４時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（２８０ｍｇ、粗物）を得る。この生成物を更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的にトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000274
１ 抽出物を真空下で濃縮し、ブラインで洗浄せず、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させるか、又は濾過する。
調製物２８１
４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000275
 ６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５．００ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６７１０．２７ｍｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（６．４８ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２２．２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＮ２下室温で添加する。結果として得られた混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌する。混合物を更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２８２
［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ボロン酸
Figure 0007480438000276
 ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－ジメチル－シラン（１．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０５ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を更に精製することなく次のステップに進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物２８３
５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルボロン酸
Figure 0007480438000277
 ７－クロロ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．６７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン撹拌混合物を、Ｎ２下室温で、ＫＯＡｃ（１．６１ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で８時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、ｉ－ＰｒＯＨ：ＣＨＣｌ３（３：１）（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、薄ピンク色の固体として表題化合物（１．４ｇ、粗物）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルボロン酸について記載したように調製する。触媒をＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４とすることもできる。
Figure 0007480438000278
１ ０．１当量のＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４及び０．２当量のＸ－Ｐｈｏｓを使用する。
調製物２８７
４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000279
 室温で撹拌した６－ブロモ－４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．２４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色の固体として表題化合物（２．５ｇ、粗物）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は８０℃から１００℃まで異なる。塩基をＫＦとすることもできる。触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とすることもでき、単独で又はＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４と組み合わせて使用することができる。
Figure 0007480438000280
Figure 0007480438000281
Figure 0007480438000282
１ 混合物を更に精製することなく直接使用する。
２ 混合物を濾過し、１，４－ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく直接使用する。
３ 反応混合物を濾過し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製する。
４ 後処理後に、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄する。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化する。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
５ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１－３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ａ 物質を更に精製することなく使用する。
調製物３０２
３－クロロ－４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000283
 ４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５．０６ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（２．４７ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）混合物を５０℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、薄茶色の固体として表題化合物（５．７９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２７．０［Ｍ＋Ｈ－Ｃ６Ｈ１２］＋。
調製物３０３
４－［４－（５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000284
 ７－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７００．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び４－［５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４６．７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４９．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＫＦ（５２７．０ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物をＮ２下１００℃で２時間撹拌する。結果として得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（７００ｍｇ、５５．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３０４
４－［５－メチル－４－（５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000285
 ７－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４－（５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．１３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液をＰｄ２（ｄｂａ）３（２４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２で５分間スパージする。反応物を密封し、一晩還流する。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ、続いて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得る。油をＤＣＭ中に溶解させ、０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体として表題化合物（４７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６６．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３０５
４－（４－［５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000286
 ４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルボロン酸（１．３３ｇ、粗物）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）混合物をＮ２下９０℃で８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、その後、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１－１：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物（５２０ｍｇ、１８．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３０６
４－［４－（４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000287
 ４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）及び４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．９３ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．５６ｇ、５４．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を８０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、結果として得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を３０％～６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として表題化合物（４．５ｇ、５９．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３０７
４－［４－（３－クロロ－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000288
 ４－（４－（４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．１ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を、ＰＰＴＳ（９８１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＣＳ（５．２１ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を４０℃で９５分間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出する相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の固体として表題化合物（１７．７ｇ、１０１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
調製物３０８
３－［５－メチル－４－［５－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000289
 ５－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルボロン酸（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。結果として得られた混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を５％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（５５０ｍｇ、３２．７４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３０９
４－［４－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000290
 ５－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルボロン酸（１．６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（２４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物（１．２ｇ、４９．６３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３１０
３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］イリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000291
 ３－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．３７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ：２０ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下室温で、Ｋ２ＣＯ３（３．２８ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２下１００℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却し、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１－１：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１．８８ｇ、５８．２１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．６１－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．４１－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］イリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は８０℃から１００℃まで異なる。溶媒をトルエン：Ｈ２Ｏとすることもできる。塩基を、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、又はＫＦとすることもできる。触媒を、単独で又はＸ－Ｐｈｏｓ若しくはＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４と組み合わせて、ＣｓＦ、Ｐｄ（ＡｃＯ）２、ＰＣｙ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３、又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とすることもできる。代替的に、反応を触媒なしで実行することができる。混合物をＰＥ及びＣＨＣｌ３：ｉ－ＰｒＯＨで抽出することもできる。
Figure 0007480438000292
Figure 0007480438000293
Figure 0007480438000294
Figure 0007480438000295
Figure 0007480438000296
Figure 0007480438000297
Figure 0007480438000298
Figure 0007480438000299
１ 分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）。
２ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３））での逆フラッシュクロマトグラフィー。
３ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ））での逆フラッシュクロマトグラフィー。
４ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ））での逆フラッシュクロマトグラフィー。
５ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）での逆フラッシュクロマトグラフィー。
６ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ））での逆フラッシュクロマトグラフィー。
７ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
８ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
９ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８；４０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）。
１０ 触媒：Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２。
１１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
１３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１－１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
１４ １０％～６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー。
１５ 分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）。
１６ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
１７ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３））での逆フラッシュクロマトグラフィー。
１８ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）での逆フラッシュクロマトグラフィー。
１９ ５０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
２０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１－１２：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
２１ Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として使用する。
２２ Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２を触媒として使用する。
２３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
２４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
２５ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
２６ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）での逆フラッシュクロマトグラフィー。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．１４（ｍ，４Ｈ）。
ｂ ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
ｃ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５９－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．２４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
調製物３６１
４－（４－［３－シアノ－４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000300
 ４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及びジオキサン（８ｍＬ）の溶液をＮ２下１００℃で一晩撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物（３５４ｍｇ、５２．２７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３６２
２－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000301
 ２－（４－ブロモ－５－メチルピラゾール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１７１．２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）撹拌混合物を、Ｎ２下室温で、Ｋ２ＣＯ３（２１５．７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０．２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で少量ずつに分けて処理する。混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１－２：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ、４４．３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ－ｔＢｕ＋ＡＣＮ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は８０℃から１００℃まで異なる。トルエン：Ｈ２Ｏを溶媒として使用することもできる。Ｐｄ（ＡｃＯ）２、ＰＣｙ３、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を触媒として使用することもでき、又は触媒を使用しなくてもよい。Ｋ３ＰＯ４、ＫＦ、又はＣｓＦを塩基として使用することもできる。Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２も触媒として使用してもよい。
Figure 0007480438000302
Figure 0007480438000303
Figure 0007480438000304
Figure 0007480438000305
Figure 0007480438000306
１ ＩＳＣＯカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０～１００％）で溶出する。
２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
３ ０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４ 分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製する。
５ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３））で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
６ 分取ＴＬＣ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）により精製する。
７ 分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製する。
８ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
９ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１０ ０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１１ ＰＥ：ＥＡ（２：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１２ ＰＥ：ＥＡ（１：１－１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
１３ 逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出）。
１４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１５ ＰＥ：ＥＡ（２：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物３９３
（３Ｒ）－３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000307
 ピロリジン－１－カルボン酸（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）（１０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を、４－メトキシ－６－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０７．３６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下－６０℃で５分間かけて滴加する。混合物をＮ２下室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として表題化合物（４１１ｍｇ、６８．３６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３９４
（２Ｓ，４Ｒ）－４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000308
 Ｔｆ２Ｏ（４２０．５５ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５７７．９４ｍｇ、４．４７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下－７０℃で１時間かけて滴加する。その後、（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液を、６－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、ＴＦＡ（４００．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３６７．２０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下－７０℃で滴加する。溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固体として表題化合物（８０ｍｇ、１７．１８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３９５
（３Ｓ）－３－（４－（４－（３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000309
 ４－メトキシ－６－（５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３００．００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３６９．７５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ）混合物をＮ２下１５０℃で４時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５－９０：１０）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（２６０ｍｇ、５７．６６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３９６
３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000310
 ６－（１－［１－［１－（ジフェニルメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－３－イル］ピペリジン－４－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４００．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４４７．１１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２８７．６９ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）混合物をＨ２下室温で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；３０％～３３％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（２６０ｍｇ、７３．２７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３９７
３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体１
及び
調製物３９８
３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体２
Figure 0007480438000311
 ３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０．００ｍｇ）の異性体を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）勾配で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ）で分取キラルクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体として異性体１（１１０ｍｇ、２８．２１％）（ｔ（Ｒ）＝１０．２分、エナンチオマー過剰率１００％）、黄色の固体として異性体２（１２０ｍｇ、３０．７７％）（ｔ（Ｒ）＝１２．７分、エナンチオマー過剰率９９．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物３９９
３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000312
 ３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１．１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液を、４－メトキシ－６－（５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に室温で添加する。溶液を４０℃で１時間撹拌する。溶液を室温まで冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７．１４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（１３０ｍｇ、８９．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４００
（３Ｒ）－３－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000313
 ６－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３．４ Ｍ ＤＣＭ溶液）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下－５０℃で添加する。溶液を－５０℃で１時間撹拌した後、追加の（３Ｓ）－３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｍＬ、０．７８．ｍｍｏｌ、３．４ Ｍ ＤＣＭ溶液）を添加し、－５０℃で更に時間撹拌し続ける。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（Ｃ１８；３５％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（８０ｍｇ、２０．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物４０１
４－（４－［３－ヨード－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000314
 室温で撹拌した４－（４－［５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液をＮＩＳ（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で８時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、その後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、粗物）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－ヨード－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。本化合物を、ＮＣＳ又は１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンで塩素化することもできる。反応物をＮａ２ＳＯ３でクエンチすることができ、混合物をＤＣＭで抽出することもできる。温度は－６０℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000315
Figure 0007480438000316
１ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
調製物５０１
４－［４－（３－シクロプロピル－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000317
 ４－［４－（３－ヨード－４－メトキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のトルエン：Ｈ２Ｏ（１０：１）（６．６ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（５７．３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＯＡｃ２（２２．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７９ｍｇ、１９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５０２
４－（４－［３－シアノ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000318
 ４－（４－［３－ヨード－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、粗物）、ＤＭＦ（８．００ｍＬ）、及びＣｕＣＮ（１７３．０１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下１００℃で２時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、最初にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、４６％％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。温度は８０℃から１００℃まで異なる。反応物をＨ２Ｏ又はＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチすることもでき、混合物をＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出することができる。
Figure 0007480438000319
Figure 0007480438000320
１ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
調製物５１０
６－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－クロロ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 0007480438000321
 （１ｒ，３ｒ）－３－（４－（３－クロロ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール（１．０３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（９３０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）及びイミダゾール（４２０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間撹拌する。反応物を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムに直接ロードして、固体として表題化合物（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５１１
４－（４－［３－シアノ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000322
 ＮａＯＨ（５０％水溶液）（８．２３ｇ、１０２．８５６ｍｍｏｌ）を、４－（４－［３－シアノ－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．００ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）及びＮＤＭ（１０．４１ｇ、５１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００．００ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下室温で滴加する。混合物をＮ２下５０℃で２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）及びＰＥ（５００ｍＬ）で希釈し、ＦＡでｐＨ４に酸性化する。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ＰＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物（１３ｇ、８９．５４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５１２
４－［４－（４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000323
 ４－［４－（４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ／水溶液（５２３．６０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５０％水溶液）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、ドデカン－１－チオール（８８３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を５０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を水（１５０ｍＬ）及びＰＥ（５０ｍＬ）で希釈する。混合物のｐＨをＦＡでｐＨ４に酸性化する。混合物をＮ２下室温で３時間撹拌する。結果として得られた沈殿物を濾過し、その後、水（３×１０ｍＬ）及びＰＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物（７４０ｍｇ、８５．１２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［４－（４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000324
Figure 0007480438000325
Figure 0007480438000326
１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
２ １０％～７０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
３フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；１０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＣＯ３）で溶出）。
４ 後処理：混合物をＦＡでｐＨ６に酸性化する。不溶性物質を濾過により収集する。
５ ０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
６ フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）。
７ 逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）。
８ 逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；３０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出）。
ａ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋
９ ｐＨをＦＡで４に調整した後、結果として得られた不溶性物質を濾過により収集する。
調製物５２９
４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000327
 ＮａＯＨ（５０％水溶液）（３６．５７ｇ、４５７．１４ｍｍｏｌ）を、４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．００ｇ、９１．４３ｍｍｏｌ）及びＮＤＭ（５５．５１ｇ、２７４．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００ｍＬ）撹拌混合物に０℃で滴加する。混合物を５０℃で８時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＦＡでｐＨ６に酸性化し、濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させる。固体をヘキサン（２００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）の混合物で粉砕し、濾過し、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中６０℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で濃縮して、薄黄色の固体として表題化合物（３２ｇ、８２．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５３０
４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000328
 ＮａＯＨ（５０％水溶液）（１０．４４ｇ、１３０．５８ｍｍｏｌ）を、４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．００ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ）及びＮＤＭ（２６．４３ｇ、１３０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下で添加し、混合物をＮ２下６０℃で３時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＦＡでｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（３×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＭＴＢＥ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ：１００ｍＬ：１０ｍＬ）で結晶化させる。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄して、灰色の固体として表題化合物（１５．０３ｇ、８１．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．３０［Ｍ－Ｈ］－。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。抽出ステップ／洗浄ステップ／乾燥ステップ／結晶化ステップを省略することができる。固体をＨ２Ｏ、ヘキサン、及びＰＥで洗浄することもできる。溶媒を１，４－ジオキサンとすることもできる。温度は５０℃から６０℃まで異なる。
Figure 0007480438000329
調製物５３４
（３Ｓ）－３－［３－［４－［３－シアノ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000330
 （Ｓ）－３－（３－（４－（３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（３４６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物をＮ２下室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、薄黄色の固体として表題化合物（３５０ｍｇ、９０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５３５
４－［４－（３－シアノ－４－［［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000331
 （２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（１５０．００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０９．８７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下０℃で、Ｔｆ２Ｏ（３７１．０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を、４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６８．４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＡＮ（８．００ｍＬ）撹拌混合物に直接添加する。混合物をＮ２下８０℃で５時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１））により精製して、薄黄色の固体として表題化合物（６０ｍｇ、４８．８９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［４－（３－シアノ－４－［［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］２１６イリジン－６－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000332
調製物５３７
（３Ｓ）－３－［３－［４－［３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000333
 （３Ｓ）－３－［３－［４－［３－シアノ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（３５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応物をＮ２下１００℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１－１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色の固体として表題化合物（６０ｍｇ、１７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５３８
４－［４－［５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000334
 ４－（４－｛５－ヒドロキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル（３８２．６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を１２０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１））により精製して、黄色の固体として表題化合物（２４０ｍｇ、３０．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間及び反応温度を調整し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［４－［５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000335
Figure 0007480438000336
１ ２－（１－ブロモエチル）安息香酸メチルを出発材料として使用する。
２ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
３ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
４ 分取ＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製する。
５ 分取ＴＬＣ（１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製する。
６ ０％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
調製物５４６
４－［４－［３－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000337
 ４－［４－［３－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－オキソ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として表題化合物（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得る。粗生成物を更に精製することなく次で使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間及び反応温度を調整し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［４－［３－シアノ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000338
調製物５４８
４－［４－［３－クロロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－プロポキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000339
 ４－［４－［３－クロロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－オキソ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ溶液（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）（５０．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。室温で６０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１７０ｍｇ、８２．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５４９
４－［４－［３－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－プロポキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000340
 ４－［４－［３－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－オキソ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ溶液）（５８．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を室温で３０分間撹拌する。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（９０ｍｇ、４９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５５０
４－（４－｛４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］－３－－シアノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000341
 ＰＰｈ３（９．９３ｇ、９７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（７．６６ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴加する。反応物をＮ２下０℃で０．５時間撹拌する。混合物に、２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（１．９３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及び４－（４－｛３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加する。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；８０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（２．７ｇ、８５．９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ６７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５５１
４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000342
 ＰＰｈ３（７８９．８８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（５６８．３６ｍｇ、２．８１１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴加する。反応物を０℃で０．５時間撹拌する。混合物に、４－［４－（４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（４０８．６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し室温で２時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；７０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の油として表題化合物（４５０ｍｇ、６８．７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５５２
４－（４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000343
 ＤＥＡＤ（１８５．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（２７８．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下０℃で添加する。混合物をＮ２下０℃で３０分間撹拌した後、４－（４－［３－シアノ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタノール（６０．０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を混合物にＮ２下室温で添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（８０．０ｍｇ、４１．３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５５３
４－［４－［３－シアノ－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000344
 ＤＩＡＤ（３３４．２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（４６４．５２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下０℃で滴加し、混合物をＮ２下０℃で３０分間撹拌する。混合物に、１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタノール（１３５．４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び４－（４－［３－シアノ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１５０ｍｇ、４２．５９％）を得る。ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ ５９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物５５４
４－［４－［３－シアノ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000345
 ＤＩＡＤ（１７１．９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＰＰｈ３（２４１．５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下０℃で滴加する。混合物をＮ２下０℃で３０分間撹拌し、その後、混合物を１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシエタノール（１３３．３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４－（４－［３－シアノ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣を以下の条件（５５％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１６０ｍｇ、３９．１７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５５５
４－［４－［３－シアノ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000346
 ＤＩＡＤ（１７１．９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＰＰｈ３（２４１．５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下０℃で滴加し、混合物をＮ２下０℃で３０分間撹拌する。混合物を１－（５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（１２０．９２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４－（４－［３－シアノ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件（５５％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色の固体として表題化合物（２１０ｍｇ、５２．８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物５５６
４－［４－［３－シアノ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000347
 ＤＩＡＤ（１４３．２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＰＰｈ３（２０１．２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）撹拌混合物にＮ２下０℃で滴加し、混合物をＮ２下０℃で３０分間撹拌する。混合物に、１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メトキシエタノール（１１１．１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加する。混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（５５％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（２００ｍｇ、５８．７５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．１＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。ＤＥＡＤの代わりにＤＩＡＤ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰを使用することもできる。温度は０℃から８０℃まで異なる。ＰＰｈ３の代わりにポリマー担持ＰＰｈ３を使用することができる。
Figure 0007480438000348
Figure 0007480438000349
Figure 0007480438000350
Figure 0007480438000351
Figure 0007480438000352
Figure 0007480438000353
Figure 0007480438000354
Figure 0007480438000355
Figure 0007480438000356
Figure 0007480438000357
Figure 0007480438000358
Figure 0007480438000359
Figure 0007480438000360
Figure 0007480438000361
Figure 0007480438000362

１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１－１：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ ７１％ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィー。
３ ８０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４ ７０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
５ ５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
６ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
７ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
８ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）勾配で溶出する分取ＴＬＣにより精製する。
９ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１０ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１１ ４５％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１２ ５６％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１３ ７０％～７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１４ ７０％～９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１５ ８０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１６ ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣにより精製する。
１７ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１－２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１８ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）勾配で溶出する分取ＴＬＣにより精製する。
１９ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２０ ６０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２１ ３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２２ ２０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２４ １０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２５ １０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２６ １０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２７ ３０％～４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ溶液）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２８ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２９ １０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３０ ４０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３１ ４５％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３２ ５０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３３ ３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３４ ２５％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３６ ＥｔＯＡｃ：ヘパンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
３７ ５５％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３８ ４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３９ １０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４０ ０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４１ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１－３：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４３ ８５％～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４５ ６０％～９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４６ ８５％～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４７ ５０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
４８ ０％～１００％アセトン／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ａ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４９－１．５４（ｍ，９ Ｈ），１．９１－１．９７（ｍ，３ Ｈ），２．００（ｓ，３ Ｈ），２．２０－２．３３（ｍ，２ Ｈ），２．４３－２．４９（ｍ，３ Ｈ），２．８９－３．０１（ｍ，２ Ｈ），３．２５－３．３４（ｍ，４ Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，３ Ｈ），４．２５－４．３７（ｍ，３ Ｈ），５．７８－５．８８（ｍ，１ Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１ Ｈ，）８．１３－８．１８（ｍ，２ Ｈ），８．１８－８．２４（ｍ，１ Ｈ），８．４８－８．５４（ｍ，１ Ｈ）。
ｂ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．００（ｂｒ ｓ，６ Ｈ）０．８１（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）１．３９（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）１．７１－１．８３（ｍ，３ Ｈ）１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５３ Ｈｚ，３ Ｈ）２．０８－２．２１（ｍ，２ Ｈ）２．２６（ｂｒ ｓ，３ Ｈ）２．７７－２．９５（ｍ，２ Ｈ）３．９１－４．１２（ｍ，２ Ｈ）４．１５－４．３３（ｍ，４ Ｈ）４．３９－４．５２（ｍ，１ Ｈ）４．６８－４．７９（ｍ，１ Ｈ）５．４３－５．５４（ｍ，１ Ｈ）６．８５－６．９９（ｍ，１ Ｈ）７．７９－７．９４（ｍ，１ Ｈ）８．０５－８．１７（ｍ，１ Ｈ）８．２２－８．３７（ｍ，２ Ｈ）。
調製物６７５
（３Ｒ）－３－（３－（４－（３－シアノ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000363
 （Ｒ）－３－（３－（４－（３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（３４６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）撹拌混合物をＴＥＡ（１９６．００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）勾配で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、薄黄色の油として表題化合物（３５０ｍｇ、９０．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（Ｒ）－３－（３－（４－（３－シアノ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。ＤＭＦを溶媒として使用することもでき、ＤＩＥＡを塩基として使用することができる。温度は０℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000364
１ ７０～７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
２ ６０～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
調製物６７９
（３Ｒ）－３－［４－（３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000365
 （３Ｒ）－３－［４－［３－シアノ－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（２７．６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．００ｍＬ）撹拌混合物をＣｓ２ＣＯ３（１８４．４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６５．５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８６．４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。混合物をＮ２下８０℃で４時間撹拌する。溶液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（Ｃ１８シリカゲル；７０％～８０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ勾配で溶出）で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（５０ｍｇ、５１．６９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（３Ｒ）－３－［４－（３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。触媒をＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２とすることもできる。温度は８０℃から１００℃まで異なる。
Figure 0007480438000366
１ 混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
２ 精製前に、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
４ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製する。
調製物６８４
７－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）シクロブチル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、異性体２
Figure 0007480438000367
 （１Ｓ，３ｒ）－３－（４－（４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍｌ）溶液を－７８℃まで冷却し、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１．４０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を－７８℃で１５分間撹拌する。その後、反応物をＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び９－ｂｏｃ－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液で処理する。混合物を４０℃まで１６時間加熱する。その後、反応物を室温まで冷却し、２日間撹拌する。反応物をＨ２Ｏで希釈し、その後、４：１ ＤＣＭ：ＩＰＡで抽出する。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、３８．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ７８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６８５
４－［４－［３－シアノ－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000368
 ４－（４－［３－シアノ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル（０．９２７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（５８７．４５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。結果として得られた混合物を８０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出：ＵＶ２５４ｎｍ）で逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（４５０ｍｇ、５２．８８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６８６
４－（４－［３－シアノ－４－［２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000369
 トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エチル（２０４．１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６７．６４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下室温で、４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２下８０℃で３時間撹拌する。溶液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；６０％～６５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（３２０ｍｇ、８４．２２％）を得る。 ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－４－［２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄することもできる。
Figure 0007480438000370
１ 撹拌後、溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
２ 逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；５５％～ ６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）。
調製物６９０
４－［４－［４－［（１Ｒ）－１－（２－－シアノ－フェニル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000371
 ４－（４－［４－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモフェニル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）混合物をＮ２下１００℃で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を１０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（３９０ｍｇ、７８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９１
４－［４－［３－シアノ－４－（（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000372
 ４－（４－［３－シアノ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５９０μｍｏｌ）、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－オール（２０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及び（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を順次一緒に添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＮＭＰで希釈する。残渣をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０－９０％、０．５％ＨＣｌ）勾配で溶出する分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色の固体として表題化合物（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９２
４－［４－［４－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－ホルミル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000373
 密封バイアル中のＺｎＣｌ２（５６．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３２．９ｍｇ、６０重量％、０．８２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）－４－（４－（３－シアノ－４－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をＮ２下で添加し、反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌する。この時点で、追加のＺｎＣｌ２（５６．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３２．９ｍｇ、６０重量％、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１．５時間撹拌し続ける。反応物を０℃まで冷却し、シリカ（１．０ｇ）を添加し、ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ、続いて、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮する。残渣を１０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ直線勾配で溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（３０ｍｇ、２０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ５５０．８ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９３
４－［４－［４－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000374
 ＮａＢＨ４（２．８ｍｇ、０．０７ Ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－４－（４－（４－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）－３－ホルミルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に室温で添加する。１０分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣をＥｔＯＡＣ及びＨ２Ｏ中に懸濁させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡＣ（２回）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を更に精製することなく後続のステップで使用する。ＥＳ／ＭＳ ５５３．８ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９４
３－［４－［３－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000375
 ３－［５－メチル－４－［５－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４１．４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色の固体として表題化合物（１４０ｍｇ、６５．２７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９５
４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（２－ピリジル）エトキシ］－３－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000376
 ４－（４－｛４－［（１Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で３時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を５０％ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物（７００ｍｇ、８６．２２％）を得る。％）。ＥＳ／ＭＳ，ｍ／ｚ ６６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９６
４－［４－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000377
 ４－［４－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．２７２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（４６０ｍｇ、４３．６９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物６９７
４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000378
 ４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（６４．２２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応物を真空中で濃縮し、残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；６５％～７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の油として表題化合物（１８５ｍｇ、５３．２５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000379
Figure 0007480438000380
Figure 0007480438000381
１ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；７０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製する。
２ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；１０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製する。
３ ０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
４ ＰＥ：ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
５ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ（２：１））により精製する。
６ ＰＥ：ＥＡ（１：１：１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
７ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ（１：１））により精製する。
調製物７１４
４－［４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000382
 ４－［４－［５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（１１．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の泡として表題化合物（５７ｍｇ、９１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７１５
４－［４－［３－シアノ－４－［１－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000383
 ＭｅＭｇＢｒ（１７８ｍｇ、３モル、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、４－（４－（３－シアノ－４－（１－（２－（メトキシカルボニル）フェニル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で滴加する。反応物を０℃で２時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を緩徐に添加し、混合物を室温に加温させる。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を、０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、６５．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７１６
２－［１－［６－［１－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－３－シアノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシエチル］安息香酸
Figure 0007480438000384
 ４－（４－（３－シアノ－４－（１－（２－（メトキシカルボニル）フェニル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ水溶液（１１２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）を使用してｐＨを５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、９７．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７１７
４－［４－［４－［１－（２－カルバモイルフェニル）エトキシ］－３－シアノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000385
 ２－（１－（（６－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－－シアノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）オキシ）エチル）安息香酸（２６０ｍｇ、４５５μｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ／ＤＭＦ溶液（８６８ｍｇ、５０重量％、１．３６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（５８８ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７１８
４－［４－［４－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－イソチアゾール－４－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000386
 ４－［４－［４－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－チアゾール（２９３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（４２２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（６０．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）混合物をＮ２下６０℃で３時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を、以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相：３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ直線勾配で溶出）を使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、７１．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７１９
７－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－３－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン．ＴＦＡ
Figure 0007480438000387
 ３－（４－［３－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＮ２下室温で添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（１２０ｍｇ、粗物）を得て、これを更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７２０
４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000388
 ４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－シアノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（２５ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。結果として得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、粗物、ＨＣｌ塩）を得て、これを更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７２１
２－［３－クロロ－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エタノール．ＨＣｌ
Figure 0007480438000389
 ４－［４－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及び４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）溶液をＮ２下室温で１時間撹拌する。結果として得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１６５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７２２
２－［３－クロロ－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エタノール．ＨＣｌ
Figure 0007480438000390
 ４－［４－［５－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］－３－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得て、これを更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に２－［３－クロロ－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エタノールＨＣｌについて記載したように調製する。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000391
Figure 0007480438000392
Figure 0007480438000393
Figure 0007480438000394
調製物７４６
７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000395
 ４－［４－［３－シアノ－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）をＮ２下室温で添加する。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を得る。表題化合物を更に精製することなく進める。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７４７
５－メトキシ－７－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000396
 ４－（４－［３－エチニル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］２７２イリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＨＣｌ（４Ｍ）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌する。固体を濾過により収集し、濾過ケーキをヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて、茶色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ、２８．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７４８
４－イソプロポキシ－６－［５－メチル－１－［ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ
Figure 0007480438000397
 ４－［４－（３－シアノ－４－イソプロポキシ－ピラゾロ［１，５－ａ］２７２イリジン－６－イル）－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）中室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させて、表題化合物（５４．２ｍｇ、９２．１２％）を得て、これを更に精製することなく使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－イソプロポキシ－６－［５－メチル－１－［ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は室温から５０℃まで異なる。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000398
Figure 0007480438000399
１ 以下の条件（Ｃ１８；５０～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
調製物７５７
６－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＦＡ
Figure 0007480438000400
 ３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］２７４イリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をＮ２下室温で３０分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３：１）（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；０％～３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（２１０ｍｇ、５７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７５８
５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000401
 ４－（４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］２７５イリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）撹拌溶液を４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）で処理し、Ｎ２下室温で３０分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体として表題化合物（９５ｍｇ、粗物）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７５９
６－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－４－［（１Ｒ）－１－（２７５イリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ
Figure 0007480438000402
 ４－（４－［３－シアノ－４－［（１Ｒ）－１－（２７５イリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］２７５イリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で粉砕して精製する。沈殿した固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（２×２ｍＬ）で洗浄して、茶色の固体として表題化合物（４５６ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７６０
７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エチルアミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ
Figure 0007480438000403
 ４－［４－［３－シアノ－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］２７６イリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０．００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７６１
５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ
Figure 0007480438000404
 ４－［４－［３－シアノ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］２７６イリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．００ｍＬ）及びＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく直接使用する（１４０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７６２
５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000405
 ４－［４－［３－シアノ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）／４Ｍ ＨＣｌ（ガス）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＤＣＭ（３．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物７６３
４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000406
 ４－［４－［３－シアノ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）／４Ｍ ＨＣｌ（ガス）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌについて記載したように調製する。ＨＣｌの代わりにＴＦＡ及びトリフルオロアセトアルデヒドを用いることができる。沈殿した固体をＥｔ２Ｏ及びＤＣＭで粉砕することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000407
Figure 0007480438000408
Figure 0007480438000409
Figure 0007480438000410
Figure 0007480438000411
Figure 0007480438000412
Figure 0007480438000413
Figure 0007480438000414
Figure 0007480438000415
Figure 0007480438000416
Figure 0007480438000417
ａ 物質を更に精製することなく次のステップに進める。
調製物８３３
４－メトキシ－６－（５－メチル－１－［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピリジン２９０－３－イル］ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000418
 （３Ｓ）－３－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］２９０イリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イルピリジン２９０－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、濃緑色の油として表題化合物（２６０ｍｇ）を得る。粗生成物（６０ｍｇ）のｐＨをＮａＨＣＯ３で調整し、以下の条件（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；２０％～３５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出；流量：２５ｍＬ／分；２５４ｎｍ；ｔ（Ｒ）５．５７分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、１２．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（Ｓ）－４－メトキシ６－（５－メチル－１－［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピリジン２９０－３－イル］ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解させることもでき、Ｎａ２ＣＯ３を代替の塩基として使用することもできる。２，６－ルチジン／ＤＣＭ溶液を塩基と溶媒の組み合わせとして使用することもできる。ＴＦＡの代わりにＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液を使用することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000419
Figure 0007480438000420
１ 以下の条件（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；３８～５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）で溶出）での分取ＨＰＬＣ。
２ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；３０～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）勾配で溶出）での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
３ ０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー。
４ 逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；５０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出、５０％～５５％勾配）。
５ 反応物をＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（３：１）で希釈し、真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（４：１）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
６ １０％～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー。
７ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー。
８ 揮発物を除去し、残渣をカーボネートカートリッジに通して濾過する。
９ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出する。
１０ 逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）。
１１ 逆相クロマトグラフィーにより精製する（カラム：Ｃ１８；０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出）。
１２ 反応物を真空中で濃縮する。残渣をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
調製物８４７
５－メトキシ－７－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000421
 ４－（４－［３－エチニル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌する。固体を濾過により収集し、濾過ケーキをヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて、茶色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ、２８．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物８４８
６－［１－［１－（アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000422
 ＴＦＡ（２ｍＬ）を３－［４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）撹拌溶液に滴加し、溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗物）を得る。この生成物を更に精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に６－［１－［１－（アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。２，６－ルチジン／ＤＣＭ溶液を溶媒として使用することもできる。ＴＦＡの代わりにＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液又はＴＭＳＯＴｆを使用することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000423
Figure 0007480438000424
Figure 0007480438000425
Figure 0007480438000426
Figure 0007480438000427
Figure 0007480438000428
Figure 0007480438000429
Figure 0007480438000430
Figure 0007480438000431
Figure 0007480438000432
Figure 0007480438000433
１ 粗生成物をＥｔＯＡｃ：ＰＥ（４０：４０ｍＬ）から再結晶化させる。
２ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；２０～３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣｌ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
３ 粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化させる。
４ 混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。
５ 粗生成物をＤＣＭで粉砕する。
６ 粗生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥから再結晶化させる。
７ 飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）を室温で添加して反応物をクエンチし、混合物をＣＨＣｌ３及びｉＰｒＯＨ（３：１、３×３０ｍＬ）で抽出する。
８ 粗生成物をＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）で粉砕し、濾過により収集する。
９ 混合物をＥｔ２Ｏで洗浄する。
１０ 粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させる。
１１ 反応物をＭＴＢＥで希釈し、濾過して、淡黄色の固体として表題化合物を収集する。
１２ ０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー。
調製物９２３
５－［（１Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000434
 ４－（４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（２１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１０．００）及びＴＭＳＯＴｆ（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温で滴加する。反応物を１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、黄色の液体として表題化合物（４００ｍｇ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に５－［（１Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩形態は特定されなかった。物質を単離物として次のステップに進める。
Figure 0007480438000435
Figure 0007480438000436
１ ＴＥＡ／ＤＣＭ溶液を溶媒として使用する。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチする。
調製物９３４
４－メトキシ－６－［５－メチル－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ
Figure 0007480438000437
 室温で撹拌した（３Ｒ）－３－（４－（３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］３１１イリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌して、白色の沈殿した固体を得る。沈殿した固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として表題化合物（３５０ｍｇ、８４．１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－メトキシ－６－［５－メチル－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌについて記載したように調製する。残渣を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭで洗浄することもできる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000438
Figure 0007480438000439
１ 以下の条件（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；５～２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３））での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
２ 以下の条件（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；２～１４％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３））での分取ＨＰＬＣ。
３ 以下の条件（カラム：Ｃ１８；２０～３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣｌ））での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
４ 残渣をＭＴＢＥで粉砕し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させる。
５ 残渣をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）中に取り込み、ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
調製物９４４
４－メトキシ－６－［５－メチル－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000440
 （３Ｒ）－３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８ゲル；２５％～３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製する。精製した残渣を真空下で濃縮し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（４９０ｍｇ、６７．６％）を得る。生成物（５０ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｃ１８ゲル；６０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより再精製する。溶液を真空下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（３６．２ｍｇ、７２．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に４－メトキシ－６－［５－メチル－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000441
調製物９４８
３－［４－［４－［３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－２，２－ジメチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007480438000442
 ６－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（７１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で一晩撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製して、黄色の固体として表題化合物（９０ｍｇ、２６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に３－［４－［４－［３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－２，２－ジメチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000443
１ 分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製する。
２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
調製物９５１
６－［１－［１－（２，２－ジメチルアゼチジン－３－イル）－４－ピペリジル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－４－［［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡ
Figure 0007480438000444
 ３－［４－［４－（３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチルピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をＮ２下室温で添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に６－［１－［１－（２，２－ジメチルアゼチジン－３－イル）－４－ピペリジル］－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－４－［［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＴＦＡについて記載したように調製する。ＴＦＡの代わりにＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液を使用することができる。アミン塩を単離した化合物の場合、一価塩、二価塩、又は三価塩の形成は、塩を形成するために使用したアミン及び酸のｐＫａに依存する。各々の実施例の正確な一価塩、二価塩、又は三価塩形態は特定されなかった。
Figure 0007480438000445
調製物９５４
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000446
 ４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．３ｇ、ＨＣｌ塩）、ＤＩＥＡ（６．４４ｇ、４９．８４ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＮ（０．６３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過した後、濾液を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１．４６ｇ、６０．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９５５
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000447
 ２－［３－クロロ－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エタノール．ＨＣｌ（１６５ｍｇ、粗物）及びＤＩＥＡ（４５２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＢｒＣＮ（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加する。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：５））により精製して、薄黄色の固体として表題化合物（１１０ｍｇ、６３．３１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９５６
４－［４－［３－クロロ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000448
 ２－［３－クロロ－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル］オキシ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）エタノールＨＣｌ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＮ（７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３勾配で溶出；ＵＶ２５４ｎｍ）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１２０ｍｇ、３７．９９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９５７
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000449
 ７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ（３００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．７７４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（７６．１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相；５０％～６０％ＡＣＮ／水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出；ＵＶ２５４ｎｍ）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰色の固体として表題化合物（２００ｍｇ、６３．４９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９５８
４－（４－［３－シアノ－４－［２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000450
 ６－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］－４－［２，２，２－トリフルオロ－１－（オキサン－４－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ（２５０．００ｍｇ、粗物）及びＤＩＥＡ（６６１．４１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下室温で、ＢｒＣＮ（６５．０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で少量ずつに分けて処理し、混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。溶液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ相を次亜塩素酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチする。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；５０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、３８．０５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９５９
４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）３２０イリジン３２０－１－イル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000451
 ６－［１－［１－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）３２０イリジン３２０－３－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（２５０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）撹拌溶液を、Ｎ２下室温で、ＤＩＥＡ（７９６．８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（５８．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、３７．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９６０
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000452
 ７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（１４０．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）混合物を、Ｎ２下室温で、ＤＩＥＡ（３６４．４３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（３５．８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物を得る。ＥＳ＋Ｈ ｍ／ｚ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９６１
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000453
 ５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（１５０．００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５４２．４５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＮ（４８．９０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を５０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１１０ｍｇ、６９．６８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物９６２
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000454
 ５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］－７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ（２００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＮ（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮する。残渣を４５％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１５０ｍｇ、７１．１４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物９６３
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 0007480438000455
 ４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルＨＣｌ、ＤＩＥＡ（４０６．８４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、及びＢｒＣＮ（３６．６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物をＮ２下室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、その後、５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１４０ｍｇ、８８．６３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000456
１ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１））により精製する。
２ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ；１０％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出、Ｂ；流量：２５ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍにより精製する。
３ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２））により精製する。
４ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製する。
５ ３８％～４８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２５４ｎｍで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
実施例１
２－［１－［３－シアノ－６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシエチル］ベンズアミド
Figure 0007480438000457
 ２－［１－［３－シアノ－６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシエチル］ベンズアミド（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を添加する。混合物を１０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］：４９６．２； Ｒｔ＝０．８４分。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に２－［１－［３－シアノ－６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］オキシエチル］ベンズアミドについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000458
Figure 0007480438000459
Figure 0007480438000460
Figure 0007480438000461
Figure 0007480438000462
Figure 0007480438000463
１ 精製：分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２））。
２ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
３ ０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
４ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー。
５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
６ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー、続いて、１０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣシステム。
７ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー。
８ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー。
実施例３９
４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例４０
４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000464
 ４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボニトリル（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１：１ ヘキサン：ＤＣＭ及び３０％ｉＰｒＯＨで溶出、２５４／２１０ｎｍ）でキラルＨＰＬＣにより分離して、白色の固体として異性体１（３３．１ｍｇ、３２．９％）（ｔ（Ｒ）＝６．１５分、エナンチオマー過剰率１００％）、白色の固体として異性体２（３５．５ｍｇ、３５．２％）（ｔ（Ｒ）＝９．０７分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例４２
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000465
 ７－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］－５－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（９０．００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＭＴＢＥ（０．１％ジエチルアミン）及びＥｔＯＨで溶出、２５４／２１０ｎｍ；２０ｍＬ／分）でキラルＨＰＬＣにより分離して、異性体１（３５．３ｍｇ、３８．８３％）（ｔ（Ｒ）＝６分、エナンチオマー過剰率１００％）、異性体２（３４．６ｍｇ、３７．８７％）（ｔ（Ｒ）＝１０．４分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例４４
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000466
 ６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－ピラゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）／ｉＰｒＯＨで溶出、２５４／２７０ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣにより分離して、異性体１（３１９ｍｇ、３５．４％）（ｔ（Ｒ）＝１１．９０分、エナンチオマー過剰率９９％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、異性体２（３２０ｍｇ、３５．４％）（ｔ（Ｒ）＝１６．１２分、エナンチオマー過剰率９６．１％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得る。
実施例４５
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例４６
４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000467
 ４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリルを、以下の条件（カラム：ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；２０％Ｈｅｘ：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）／ＥｔＯＨで溶出、２１０／２４４ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣにより分離して、異性体１（３２ｍｇ、２９．１％）（ｔ（Ｒ）＝６．８１分、エナンチオマー過剰率１００％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、異性体２（３１ｍｇ、２８．２％）（ｔ（Ｒ）＝８．００分、エナンチオマー過剰率９６．７％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得る。
実施例４７
４－［４－［３－クロロ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピイジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000468
 ４－［４－［３－クロロ－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリルを、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（２：１）／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）で溶出；２４６／３１０ｎｍ）で分離して、オフホワイトの固体として異性体１（３９．６ｍｇ、１２．５％）（ｔ（Ｒ）＝１４．５６分、エナンチオマー過剰率９９．５％）、オフホワイトの固体として異性体２（４４．６ｍｇ、１４．１％）（ｔ（Ｒ）＝１７．６分、エナンチオマー過剰率９５．１２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
Figure 0007480438000469
 ７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを以下の条件（カラム：ＮＢ Ｌｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）／ＥｔＯＨで溶出；２５４／３２０ｎｍ）で分離して、異性体１（５２．３ｍｇ、２６．１５％）（ｔ（Ｒ）＝１１．６１分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例５０
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000470
 ７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１１０．００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨで溶出、２５４／３２０ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣにより分離して、異性体１（３６．６ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝８．６５分、エナンチオマー過剰率１００％）、異性体２（３０．９ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝１１．５１分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例５２
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000471
 ７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－０１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨで溶出、２５４／２２０ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣにより分離して、異性体１（５２．９ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝７．２７分、エナンチオマー過剰率１００％）、異性体２（５３．１ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝１４．５２分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
実施例５４
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000472
 ６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨで溶出、２５０／２１５ｎｍ）で分取キラルＨＰＬＣにより単離して、異性体１（６１．５ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝７．０６分、エナンチオマー過剰率１００％）、異性体２（７０．６ｍｇ）（ｔ（Ｒ）＝９．３４分、エナンチオマー過剰率１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボニトリル、異性体１及び異性体２について記載したように調製する。
Figure 0007480438000473
Figure 0007480438000474
Figure 0007480438000475
Figure 0007480438000476
Figure 0007480438000477
１ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．１％ＤＥＡ）／５０％ＥｔＯＨで溶出、流量２０ｍＬ／分、２２０／２５４ｎｍ。
２ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ、２２分かけて５０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１、０．１％ＤＥＡ添加剤）で溶出、２１０／２５０ｎｍ。
３ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ、４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、２５ｍＬ／分、２５０／２１０ｎｍ。
４ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；４０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；２０ｍＬ／分；２５０／２１５ｎｍ。
５ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ、５０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２１０。
６ カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１×２５０ｍｍ；６５％ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。
７ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１×１５０ｍｍ；６５％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２４５ｎｍ。
８ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１×１５０ｍｍ；６０％ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２４５ｎｍ。
９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ；６０％ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量７０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。
１０ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２０＊１５０ｍｍ；７０％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ。
１１ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ；７０％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量７０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。
１２ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２１×１５０ｍｍ；７０％ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（０．５％
ＤＭＥＡ）で溶出；流量８０ｍＬ／分；３１０ｎｍ。
１３ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ、２１×１５０ｃｍ、８５％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ添加剤）で溶出、流量７０ｍＬ／分、２４２ｎｍ。
１４ カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２×２５０ｍｍ、６０％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出。
１５ 報告したｔ（Ｒ）を、以下の分析条件（ＳＦＣ、Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、４．６×１００ｍｍ、４０％ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２）を使用して得る。
１６ 報告したｔ（Ｒ）を、以下の分析条件（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、３０％ｉＰｒＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）を使用して得る。
１７ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１×１５０ｍｍ；６０％ＣＯ２／ＭｅＯＨ；２２５ｎｍで溶出。
１８ 報告したｔ（Ｒ）を、以下の分析条件（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）を使用して得る。
１９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ、２１×１５０ｃｍ、７５％ＣＯ２／ＭｅＯＨで溶出、流量８０ｍＬ／分、２２５ｎｍ。
２０ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ；７５％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量７０ｍＬ／分；ＵＶ２５５ｎｍ。
２１ 報告したｔ（Ｒ）を、以下の分析条件（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）を使用して得る。
２２ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＤ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ；６０％ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。
２３ 報告したｔ（Ｒ）を、以下の分析条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；４０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２で溶出；流量５ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ）を使用して得る。
実施例８５
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例８６
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000478
 ６－［５－メチル－１－（４－ピペリジル）トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５２０．６２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（５１．２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；移動相、５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出）で逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（１７０ｍｇ、８０．９２％）を得るＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを、分取キラルＨＰＬＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出）に供して、６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１（３０．５ｍｇ、１７．９％）（ｔ（Ｒ）＝１６．５分、エナンチオマー過剰率９９．７％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２（４２．１ｍｇ、２４．８％）（異性体２のｔ（Ｒ）＝２２．５分、エナンチオマー過剰率９８．０％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得る。
以下の化合物を、精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に６－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－４－［１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１及び異性体２について記載したように調製する。表５７に報告した保持時間は分離したエナンチオマーのものである。
Figure 0007480438000479
Figure 0007480438000480
Figure 0007480438000481
Figure 0007480438000482
Figure 0007480438000483
Figure 0007480438000484
Figure 0007480438000485
Figure 0007480438000486
Figure 0007480438000487
Figure 0007480438000488
Figure 0007480438000489
Figure 0007480438000490
１ ラセミ体精製：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；４５％～８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出。
２ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：３）／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２４６／３１０。
３ ラセミ体精製：分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２））。
４ Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；４０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４／３１４ｎｍ。
５ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４５％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出、２５４ｎｍ）。
６ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（２：１）／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２４６／３１０。
７ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；３６％～４２％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出、２５４ｎｍ）。
８ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、４０％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（２：１）／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２４６／３１０。
９ ラセミ体精製（１０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー）。
１０ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ；６５％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量７０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。ｔ（Ｒ）を、以下の分析条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×１５０ｍｍ；３５％ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２；５ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ）を使用してＳＦＣにより得る。
１１ ラセミ体精製：分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）。
１２ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出、流量：２０ｍＬ／分；２５０／３３０ｎｍ。
１３ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
１４ カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（２：１）／Ｈｅｘ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２５ｍＬ／分；２５４／３１８ｎｍ。
１５ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；３０％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
１６ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ：ＤＣＭ（３：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ。
１７ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
１８ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出、流量：２０ｍＬ／分；２５４／２１０ｎｍ。
１９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出。
２０ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；７０％～８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
２１ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４／３２０ｎｍ。
２２ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：１８ｍＬ／分；２５４／２３０。
２３ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；５０％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
２４ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ、５０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／３２０。
２５ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、２０μｍ；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出。
２６ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；３０％～３５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出；２５４ｎｍ）。
２７ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＭｅＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１）（２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５６／２１２ｎｍ。
２８ ラセミ体精製：分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）。
２９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、２０μｍ；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出。
３０ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
３１ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２５ｍＬ／分；２５４／２７０ｎｍ。
３２ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１．２×１５０、５μｍ；３０％～５２％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；流量：２５ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
３３ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；２０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５０／３２５ｎｍ。
３４ ラセミ体精製：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；３４％～４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）で溶出。
３５ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、１５％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／３２５。
３６ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
３７ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、４．６×５０ｃｍ、３μｍ、５０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．１％ジエチルアミン）で溶出；流量：１ｍＬ／分。
３８ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出；２５４ｎｍ）。
３９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ、５０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／３２５。
４０ ラセミ体精製：０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２５４ｎｍで溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィー。
４１ Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１）（０．５％ＮＨ３ ＭｅＯＨ））で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４／３２０ｎｍ。
４２ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出。
４３ ラセミ体精製：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；３２％～４８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出。
４４ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．１％ジエチルアミン）で溶出；流量：１８ｍＬ／分；２５４／２２０。
４５ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；６０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
４６ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、５０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分．、２５４／３２０ｎｍ。
４７ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出；２５４ｎｍ）。
４８ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／３００ｎｍ。
４９ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
５０ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、２０μｍ；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：１８ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
５１ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２１０ｎｍ。
５２ ラセミ体精製：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；２１％～４３％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出。
５３ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、２０μｍ；３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
５４ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出；２５４ｎｍ）。
５５ カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出；流量２５ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
５６ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：１８ｍＬ／分；２５０／２１０。
５８ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
５９ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
６０ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０。
６１ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４７％～５３％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
６２ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、２０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２１０。
６３ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；２５％～５５％ＡＣＮ／ＭＴＢＥで溶出；２５４ｎｍ）。
６４ カラム：ＮＢ Ｌｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；２０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４／３２０ｎｍ。
６５ ラセミ体精製：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；４３％～５３％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出。
６６ カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出；流量２５ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
６７ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２１０。
６８ Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３ ＭｅＯＨ）で溶出）；流量２０ｍＬ／分；２５４／３２０ｎｍ。
６９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出。
７０ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５０／２１５ｎｍ。
７１ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、３０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分．、２５４／２１５ｎｍ。
７２ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；３６％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
７３ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ、５μｍ、２０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分、２５４／２２０ｎｍ。
７４ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出；２５４ｎｍ）。
７５ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；４０％ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５０／２１５ｎｍ。
７６ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出；２５４ｎｍ）。
７７ カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１１×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨで溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ。
７８ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
７９ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；８５％～９０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
８０ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；３０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
８１ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；１０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出；２５４ｎｍ）。
８３ カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）／２０％ＥｔＯＨで溶出；流量 ２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ。
８４ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２４４／２１０ｎｍ。
８５ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；４０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
８６ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；２０％ＭｅＯＨ／１：１ Ｈｅｘ：ＭＴＢＥ（１：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２４６／３１０。
８７ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；４０％ＭｅＯＨ／Ｈｅｘ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２５４／３１４ｎｍ；２５４／２１０。
８８ ラセミ体精製：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；５５％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）。
８９ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１０％ｉ－ＰｒＯＨ／Ｈｅｘ：ＤＣＭ（１：１）（ジエチルアミン）で溶出；流量２０ｍＬ／分；２２０／２５４ｎｍ。
９０ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２１．２×２５０ｃｍ；５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶出；流量８０ｍＬ／分；２２５ｎｍ。
９１ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＤ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ；６５％ＣＯ２／ＭｅＯＨで溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。
９２ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ；６５％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量７０ｍＬ／分；ＵＶ２２５ｎｍ。
９３ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×２１ｍｍ；５０％ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；流量７０ｍＬ／分；２５４ｎｍ。
９４ ４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
９５ カラム：ＮＢ＿Ｌｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動 ３０％ＭｅＯＨ／ＭｔＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２２０／３２０ｎｍ。
９６ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３０％ｉ－ＰｒＯＨ／ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：２０ｍＬ／分；２５４／２２０。
９７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
９９ ラセミ体精製：フラッシュ逆相クロマトグラフィー（カラム：ＸＢ－Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；２０％～５０％ＣＡＮ／１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で溶出；流量：１００ｍＬ／分；２５４／２２０ｎｍ。
１００ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＺ、３×２５ｃｍ、５μｍ；５０％ＥｔＯＨ／
Ｈｅｘ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；流量：４０ｍＬ／分；２４４／２８０ｎｍ。
１０１ ５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１０２ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；１５％ＭｅＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で溶出；２８６／２１４ｎｍ。
１０３ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２１．２×２５０ ｍｍカラム；６０％６０％ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＭＥＡ）で溶出；８０ｍＬ／分。
１０４ 逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製する。
１０５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、１５０×２１ｍｍ；７５％ＣＯ２／ＥｔＯＨで溶出；流量８０ｍＬ／分；ＵＶ２５０ｎｍ。
実施例１６６
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［（５－フルオロ－２－ピリジル）－（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体１
及び
実施例１６７
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［（５－フルオロ－２－ピリジル）－（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000491
 ３－シアノ－５－［（５－フルオロピリジン－２－イル）（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルボロン酸（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル（４２４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４９．９０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６６７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８８．６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で少量ずつに分けて添加する。反応物を６０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［（５－フルオロ－２－ピリジル）－（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１３０ｍｇ、２４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［１－（１－シアノ－４－ピペリジル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－５－［（５－フルオロ－２－ピリジル）－（１－メトキシシクロプロピル）メトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；３５％ＭｅＯＨ／ヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１）（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）で溶出；３２０／２５４ｎｍ）に供して、表題化合物、異性体１（３８．９ｍｇ、３２．４％）（ｔ（Ｒ）＝９．０４分、エナンチオマー過剰率９７．６％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び表題化合物、異性体２（１８．９ｍｇ、１５．８％）（ｔ（Ｒ）＝１０．７９分、エナンチオマー過剰率９７．６％、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得る。
実施例１６８
４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000492
 ４－オキソピペリジン－１－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び６－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（１０２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下室温で一晩撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮する。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物（２６．３ｍｇ、１９．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
４－（４－［３－シアノ－４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000493
 ６－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－４－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０３ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液をＢｒＣＮ（５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８シリカ；３０％～４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（９０．５ｍｇ、４２．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
４－（４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－
メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000494
 ５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ（８５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２４６．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）撹拌溶液をＢｒＣＮ（２４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下０℃で３０分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；３０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（３２．９ｍｇ、３６．２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を可能にし、かつ精製システムを必要に応じて変更することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－５－［（１Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は０℃から室温まで異なる。
Figure 0007480438000495
Figure 0007480438000496
Figure 0007480438000497
Figure 0007480438000498
Figure 0007480438000499
Figure 0007480438000500
１ カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、２１．２×１５０、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
２ カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
３ 粗生成物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）から再結晶化させる。
４ カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
５ カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
６ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）、続いて、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕、濾過、及びＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄。
７ カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
実施例２１５
（３Ｓ）－３－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000501
 ４－メトキシ－６－（５－メチル－１－［１－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＢｒＣＮ（２７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下－６０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４４％～４９％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（３０ｍｇ、２８．２０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（３Ｓ）－３－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は－６０℃から－７５℃まで異なる。
Figure 0007480438000502
Figure 0007480438000503
１ カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
２ カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
３ カラム：Ｇａｌａｋｓｉｌ ＵＰ Ｃ１８、８μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
実施例２２７
４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000504
 ４－メトキシ－６－（５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＢｒＣＮ（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下８０℃で１６時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１．２×１５０、５μｍ；３０％～４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）勾配で溶出）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物（９ｍｇ、１４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、反応時間を調整して反応完了を可能にし、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリルについて記載したように調製する。温度は８０℃から１００℃まで異なる。
Figure 0007480438000505
１ 以下の条件（Ｃ１８；Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）／ＡＣＮ）での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
実施例２３２
３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000506
 ６－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＮ（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、以下の条件（カラム：Ｃ１８；１０－５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（２０．６ｍｇ、２３．８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３
４－［３－［４－［３－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000507
 ７－［１－（アゼチジン－３－イル）－５－メチル－トリアゾール－４－イル］－３－クロロ－５－［（１Ｒ）－１－（２－ピリジル）エトキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンＴＦＡ（１００．００ｍｇ）、４－オキソピペリジン－１－カルボニトリル（９０．８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．４７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）混合物をＮ２下５０℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加する。結果として得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１．２×１５０、５μｍ；２１％～４７％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で溶出；２５４／２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物（１６．３ｍｇ、１２．９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４
４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000508
 ６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（１００．００ｍｇ）、４－オキソピペリジン－１－カルボニトリル（２１０．９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２．０４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液をＮ２下５０℃で４０分間撹拌する。溶液を室温で、ＮａＢＨ３ＣＮ（４２．７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（２３．８ｍｇ、１７．４０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000509
Figure 0007480438000510
１ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
２ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
３ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
実施例２４０
４－［３－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－メチルピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000511
 ６－（１－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＦＡ（９０．００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４－オキソピペリジン－１－カルボニトリル（２０１．３１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）混合物に、Ｎ２下室温で、ＡｃＯＨ（１．９５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（６１．１４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（４０．８ｍｇ、３０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000512
 ＢｒＣＮ（４２．７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を４－メトキシ－６－［１－（ピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＨＣｌ（１００．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４００．９１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）撹拌溶液に少量ずつに分けて添加し、混合物をＮ２下室温で１時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；４５％～５５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物（４１．７ｍｇ、３８．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000513
Figure 0007480438000514
Figure 0007480438000515
Figure 0007480438000516
Figure 0007480438000517
Figure 0007480438000518
Figure 0007480438000519
Figure 0007480438000520
１ ＸＢｒｉｄｇｅ３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
２ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
３ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
４ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２））。
５ 分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１））。
６ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
７ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ。
８ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
９ 分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：１））。
１０ 分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１０：１））。
１１ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
１２ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
１３ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
１４ ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）での粉砕により精製する。
１５ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。
１６ 分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１））。
１７ 逆フラッシュクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、５０％～６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出。
１８ Ｒｅｖｅｒｓｅクロマトグラフィー：カラムＣ１８シリカゲル、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出。
１９ 逆相精製後、粗物質を含む画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを約９．０に調整する。ＭａｔｅｒｉａｌをＣＨＣＬ３：ＩＰＡ（３：１）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の残渣を得る。残渣を０％～１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
２０ 逆クロマトグラフィー（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出）により精製する。
２１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄｔ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｑ，１Ｈ），４．６７－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ），１．０５－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２２（ｍ，１Ｈ）。
２２ 分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製する。
２３ 逆クロマトグラフィー（カラムＣ１８シリカゲル、３０％～４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出）。
実施例２８７
（４Ｒ）－４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼパン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000521
 ＢｒＣＮ（２２．２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、６－［１－［（４Ｒ）－アゼパン－４－イル］－５－メチルピラゾール－４－イル］－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に滴加する。混合物をＮ２下室温で３時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を以下の条件（カラム：Ｃ１８；０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）勾配で溶出）で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（２５．６ｍｇ、３８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調整して反応完了を決定し、かつ精製システムを必要に応じて調整することにより、本質的に（４Ｒ）－４－（４－［３－シアノ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）アゼパン－１－カルボニトリルについて記載したように調製する。
Figure 0007480438000522
Figure 0007480438000523
１ 分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）、水相を室温で、ＮａＣｌＯ溶液でクエンチする。
２ １０％～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
３ ０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
４ １０％～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆フラッシュ相クロマトグラフィーにより精製する。
５ ０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
６ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
７ ６０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
８ 反応物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）で希釈で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
９ １０％～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を含む画分を合わせ、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で約９．０に調整する。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）で抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
１０ １０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
実施例２９７
４－［４－［３－クロロ－４－［（１Ｒ）－１－（２－－シアノ－フェニル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
Figure 0007480438000524
 ４－（４－［４－［（１Ｒ）－１－（２－－シアノ－フェニル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチルピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル（７３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＮ２下室温で１時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空中で濃縮する。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；移動相：１０％～７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出；２５４ｎｍ）により精製して、白色の固体（６０ｍｇ、７６％）として表題化合物（６０ｍｇ、７６．３７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８
４－［４－［３－クロロ－４－［２－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２
Figure 0007480438000525
 ４－（４－（３－クロロ－４－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１１１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を－７８Ｃで添加する。その後、冷却浴をブライン／氷浴に切り替え、反応物を－２０℃で１時間撹拌する。次に、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン（２４．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を反応物に緩徐に添加し、冷却浴を一晩かけて終了させる。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、層を分離する。有機層を真空中で濃縮する。残渣を０％～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、６５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、本質的に上記の方法に記載したように調製することができる。
Figure 0007480438000526
Figure 0007480438000527
Figure 0007480438000528
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、本明細書に提供される化合物がＦＧＦＲ３阻害剤であることを実証する。以下のアッセイは、本明細書に提供されるある特定の化合物がＦＧＦＲ３を選択的に標的とすることを実証する。
ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ１酵素アッセイ
ＦＧＦＲ３タンパク質をＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙから購入し（カタログ番号１０６８）、ＦＧＦＲ１タンパク質をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した（カタログ番号ＰＶ４１０５）。酵素活性を、ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）ＴＫアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）を製造業者の指示に従って使用して監視した。すべてのアッセイを、ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）キナーゼ緩衝液中でキナーゼ毎にそれぞれのＫｍＡＴＰで行った。反応を、白色低容量ポリスチレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４０７５－２５）で行った。
ＦＧＦＲ３タンパク質又はＦＧＦＲ１タンパク質である、１２５．０ｎＭ ＴＫ－Ｂｉｏｔｉｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＣｉｓＢｉｏ）、７．８１ｎＭ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）、０．２５×Ａｎｔｉ－Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ ＴＫ－Ｂｉｏｔｉｎ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ（ＣｉｓＢｉｏ）とのインキュベーションを行った。最終酵素濃度は、１０ｕＬ反応物中０．２５ｎＭであった。化合物の滴定を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１ｕＭから開始して半対数で行った。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）による反応の開始前に、ＦＧＦＲ１タンパク質と化合物を室温で１５分間プレインキュベートし、ＦＧＦＲ３タンパク質と化合物を氷上で１５分間プレインキュベートした。反応を３０℃で３０分間続行させた。Ａｎｔｉ－ＴＫ ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体／Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５混合物を添加してプレートをクエンチした。反応停止液中で１時間後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った（励起フィルター３２０ｎｍ及び発光１ ６６５ｎｍ／発光２ ６１５ｎｍ））。
レシオメトリック発光係数を使用して、比率を対照に対するパーセント（ＰＯＣ）に変換した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを決定し、１ｕＭの適切な対照阻害剤の存在下で０ＰＯＣを決定した。４パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合させ、ＩＣ５０値は、最良適合曲線が５０ＰＯＣと交差した点であった。
上記のアッセイにおいて、実施例１～１６０、１６５～２７５、２８０、２８１、及び２８７～２９８の化合物はすべて、ＦＧＦＲ３に対して３５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を呈した。
上記のアッセイにおいて、実施例１３、２１、２２、２４、２６、４１、４３、４５、４７、４８、４９、５１、５３、６１、６３、６８、７５、７７、７９、９４、９９、１４２、１５２、１５４、１５５、１５６、１５７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７９、１８３、１８９、１９５、２０１、２０８、２０９、２１２、２１５、２２２、２２５、２２６、２２８、２３３、２４５、２５７、２６４、２７４、２８０、２８１、２９１、２９２及び２９７の化合物はすべて、ＦＧＦＲ３に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を呈し、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３に対して少なくとも３倍選択的である。
上記のアッセイにおいて、実施例２１、２２、２４、２６、４１、４３、４５、４７、４８、４９、５１、５３、６１、６３、６８、７９、９４、９９、１５２、１５４、１５５、１５６、１５７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７９、１８３、１８９、１９５、２０１、２０８、２０９、２１２、２１５、２２２、２２６、２２８、２４５、２５７、２８０、２８１、２９１、２９２及び２９７はすべて、ＦＧＦＲ３に対して５０ｎＭ未満のＩＣ５０を呈し、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３に対して少なくとも１０倍選択的である。

Claims (48)

  1. 以下の式の化合物であって、

    式中、
    Ａが、メチルで任意選択的に置換されている、ピラゾール又はトリアゾールであり、
    Ｘ１及びＸ２が独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここで、Ｘ１又はＸ２の一方がＮである場合、他方がＣであり、
    Ｘ３が、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｘ４が、Ｎ又はＣ－Ｒ９であり、
    Ｙが、ＮＨ又はＯであり、
    Ｙ１が、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、ＣＨＲ７－ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２－ＣＦ２、又はＣＦ２－ＣＨ２であり、
    Ｙ２が、結合、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、ＣＨＲ３－ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２－ＣＦ２、又はＣＦ２－ＣＨ２であり、
    Ｙ３が、ＣＲ４Ｒ５又はＣＦ２であり、
    Ｙ４が、ＣＲ３Ｒ４又はＣＦ２であり、
    Ｚが、結合、シクロブチル、アゼチジン、又はピペリジンであり、
    Ｚ １が結合であり、
    Ｚ２が、結合、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又は－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｚ３が、結合、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、又は－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）であり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＲ８であり、ここで、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピルであるか、又は１つのＲ３がＲ５若しくはＲ７と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、
    Ｒ４が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ ５が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピルであるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、
    Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ ３ 、ＣＦ ３ 、ＣＮ、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、若しくはＣＨ２ＯＣＨ２を形成し、
    Ｒ８が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している又はＲ８Ａで置換されている、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８Ａが、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ９が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している又はＲ８Ａで置換されている、３～６員シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１１が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ３－Ｃ５シクロアルキル、又はＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－Ｃ３アルキル、ＮＨＣ３－Ｃ５シクロアルキル、又はＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ８Ａが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、及び－Ｚ３－Ｒ１２から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されている、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであるか、又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＣである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の式の、請求項１に記載の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の式の、請求項１に記載の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ３がＣＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ９が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ６が、ＣＮ、Ｆ、又はＣｌである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ａが、メチルで置換されているトリアゾールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、
    から選択され、
    これらが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊がＹへの結合点を示す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、
    から選択され、
    これらが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、－Ｚ２－Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊がＹへの結合点を示す、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣ３シクロアルキルから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している、４～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している５～６員ヘテロアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１０及びＲ８Ａが、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣ３－Ｃ５シクロアルキル、及び－Ｚ３－Ｒ１２から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ５シクロアルキルが、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣＮから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１０及びＲ８Ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｙ１が、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、又はＣＨＲ７－ＣＨ２であり、式中、Ｒ７が、水素、Ｆ、ＯＨ、及びＣＨ３から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｙ２が、結合、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、又はＣＨＲ３－ＣＨ２であり、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、及びＣＨ３から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｙ３がＣＲ４Ｒ５又はＣＦ２であり、式中、Ｒ４が水素又はＣＨ３であり、Ｒ５が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｙ３がＣＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨ２、又はＣＨ２ＯＣＨ２を形成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｙ４がＣＲ３Ｒ４又はＣＦ２であり、式中、Ｒ４が水素又はＣＨ３であり、Ｒ３が、水素、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 以下の式の、請求項１に記載の化合物、
    （式中、
    Ａが、メチルで任意選択的に置換されている、ピラゾール又はトリアゾールであり、
    Ｘ１及びＸ２が独立して、Ｎ及びＣから選択され、ここで、Ｘ１又はＸ２の一方がＮである場合、他方がＣであり、
    Ｙが、ＮＨ又はＯであり、
    Ｙ１が、結合、ＣＨＲ７、ＣＨ２－ＣＨＲ７、又はＣＨＲ７－ＣＨ２であり、
    Ｙ２が、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＲ３、ＣＨ２－ＣＨＲ３、又はＣＨＲ３－ＣＨ２であり、
    Ｚが、結合、アゼチジン、又はピペリジンであり、
    Ｚ１が結合であり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＲ８であり、ここで、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、又は１つのＲ３がＲ５若しくはＲ７と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
    Ｒ４が、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ５が、水素であるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
    Ｒ６が、水素、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、又はＦであり、
    Ｒ７が、水素であるか、又は１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２若しくはＣＨ２－ＣＨ２を形成し、
    Ｒ８が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している又はＲ８Ａで置換されている、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８Ａが、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ９が、水素であり、
    Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している又はＲ８Ａで置換されている、３～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員アリール、又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ８Ａが、ハロ、ＣＮ、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、及びＣ（Ｏ）Ｎ，Ｎ－ジメチルアミンから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されている）
    又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであるか、又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＣである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 以下の式の、請求項２２に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  25. 以下の式の、請求項２２に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ａが、メチルで任意選択的に置換されているトリアゾールである、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. ＹがＯである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２が、ＯＨ、メトキシ、ハロメチル、及びＲ１０から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ２が、
    から選択され、
    これらが、ＯＨ、ＣＦ３、及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換され、式中、＊がＹへの結合点を示す、請求項２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１０が、任意選択的にＲ８Ａと縮合している、５～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールである、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１０が５～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１０が５～６員ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ６がＣＮ又はＣｌである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ６がＣＮである、請求項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ６がＣｌである、請求項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３及びＲ４が水素又はＣＨ３である、請求項２２～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ５が水素である、請求項２２～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ５が１つのＲ３と縮合して、ＣＨ２－ＣＨ２を形成する、請求項２２～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｙ１が結合又はＣＨ２である、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｙ２が結合又はＣＨ２である、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. 以下の式：
    Figure 0007480438000538
    Figure 0007480438000539
    Figure 0007480438000540
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  42. 請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  43. 全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  44. 前記がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、上部尿路上皮がん、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫、皮膚黒色腫、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎がん、腎盂がん、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
  45. 前記がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、上部尿路上皮がん、及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
  46. 前記がんが、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、及び筋層浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
  47. 前記がんが、ＦＧＦＲ３関連がんである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の使用。
  48. 請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、ムエンケ症候群、又はがんの治療剤。
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