JP7480438B2 - Fgfr3阻害剤化合物 - Google Patents
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Description
式中、A、X1、X2、X3、X4、Y、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Z1、R2、及びR6が本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
式中、A、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR9が本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
式中、A、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z’、R2、R3、R4、R5、及びR6が本明細書に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、がんなどの増殖性障害の治療、特にFGFR3関連がんの治療に臨床用途を有すると考えられる化合物が本明細書に提供される。
Aが、R1及びR1Aで置換されている、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールであり、
R1が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R1Aが、水素、ハロ、CN、又はハロ、OH、及びOCH3から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されているC1-C3アルキルであり、
X1及びX2が独立して、N及びCから選択され、ここで、X1又はX2の一方がNである場合、他方がCであり、
X3が、N又はCHであり、
X4が、N又はC-R9であり、
Yが、NH、O、S、又は結合であり、
Y1が、結合、CHR7、CH2-CHR7、CHR7-CH2、CF2、CH2-CF2、又はCF2-CH2であり、
Y2が、結合、CHR3、CH2-CHR3、CHR3-CH2、CF2、CH2-CF2、又はCF2-CH2であり、
Y3が、CR4R5又はCF2であり、
Y4が、CR3R4又はCF2であり、
Zが、結合、CHR9A、CR4R4A、CR4R4A-CH2、CH2-CR4R4A、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ(1.1.1)ペンタン、ビシクロ(2.1.1)ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Zが、結合、CR4R4A、CR4R4A-CH2、CH2-CR4R4A、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ(1.1.1)ペンタン、ビシクロ(2.1.1)ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Z1が結合であるか、又はZがCHR9Aである場合、Z1がCH2若しくはCH2-CH2であり、
Z2が、結合、C(O)、SO2、又は-NR4C(O)であり、
Z3が、結合、C(O)、SO2、又は-NR4C(O)であり、
R2が、C1-C5アルキル又はR8であり、ここで、C1-C5アルキルが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R3が、水素、F、OH、OCH3、C1-C3アルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのR3がR5若しくはR7と縮合して、CH2、CH2-CH2、若しくはCH2OCH2を形成し、
R4が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R4Aが、水素、ハロ、OH、又はC1-C3アルキルであり、
R5が、水素、F、OH、OCH3、C1-C3アルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのR3と縮合して、CH2、CH2-CH2、若しくはCH2OCH2を形成し、
R6が、水素、ハロ、C1-C5アルキル、CN、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、ここで、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、及び5~6員ヘテロアリールが、ハロ、メチル、ハロメチル、OH、又はOCH3から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、C1-C5アルキルが、ハロ、OH、及びOCH3から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R7が、水素、F、OH、OCH3、C1-C3アルキルであるか、又は1つのR3と縮合して、CH2、CH2-CH2、若しくはCH2OCH2を形成し、
R8が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8Aが、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R9が、水素、C1-C3アルキルであるか、又はR9Aと縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R10が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R11が、C1-C4アルキル、NH2、NHC1-C3アルキル、NHC3-C5シクロアルキル、又はN(C1-C3アルキル)2であり、ここで、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R12が、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキル、NH2、NHC1-C3アルキル、NHC3-C5シクロアルキル、又はN(C1-C3アルキル)2であり、ここで、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R8、R10、及びR8Aが、ハロ、OH、CN、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、及び-Z3-R12から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、並びに以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、並びに以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。式(II)中、
X1及びX2が独立して、N及びCから選択され、ここで、X1又はX2の一方がNである場合、他方がCであり、
Zが、結合、CHR9A、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Zが、結合、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Z1が結合であるか、又はZがCHR9Aである場合、Z1がCH2若しくはCH2-CH2であり、
R9が、水素であるか、又はR9Aと縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成する。
X1及びX2が独立して、N及びCから選択され、ここで、X1又はX2の一方がNである場合、他方がCであり、
Zが、結合、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンである。
Aが、R1で任意選択的に置換される、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールであり、
R1が、C1-C3アルキルであり、
Yが、NH、O、又は結合であり、
Y1が、結合、CHR7、CH2-CHR7、又はCHR7-CH2であり、
Y2が、結合、CH2、CF2、CHR3、CH2-CHR3、又はCHR3-CH2であり、
R2が、C1-C5アルキル又はR8であり、ここで、C1-C5アルキルが、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R3が、水素、C1-C3アルキルであるか、又は1つのR3がR5若しくはR7と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R4が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R5が、水素であるか、又は1つのR3と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R6が、水素、CH3、CN、Cl、又はFであり、
R7が、水素であるか、又は1つのR3と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R8が、任意選択的にR8Aと縮合する、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8Aが、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R10が、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8、R10、及びR8Aが、ハロゲン、CN、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、S(O)2CH3、C(O)NH2、N,N-ジメチルアミン、及びC(O)N,N-ジメチルアミンから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式中、*が、式(I)、式(II)、又は式(III)中のAへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)、式(II)、又は式(III)中のAへの結合点を示す。
式中、
Aが、R1で任意選択的に置換される、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、又はオキサジアゾールであり、
R1が、C1-C3アルキルであり、
X1A及びX2Aが独立して、N及びCHから選択され、ここで、X1A又はX2Aの一方がNである場合、他方がCHであり、
Yが、NH、O、又は結合であり、
Y1が、結合、CHR7、CH2-CHR7、又はCHR7-CH2であり、
Y2が、結合、CH2、CF2、CHR3、CH2-CHR3、又はCHR3-CH2であり、
Zが、結合、CHR9A、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
Zが、結合、アゼチジン、ピロリジン、若しくはピペリジンである場合、Z1が結合であるか、又はZがCHR9Aである場合、Z1がCH2若しくはCH2-CH2であり、
R2が、C1-C5アルキル又はR8であり、ここで、C1-C5アルキルが、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R3が、水素、C1-C3アルキルであるか、又は1つのR3がR5若しくはR7と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R4が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R5が、水素であるか、又は1つのR3と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R6が、水素、CH3、CN、Cl、又はFであり、
R7が、水素であるか、又は1つのR3と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R8が、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8Aが、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R9が、水素であるか、又はR9Aと縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R10が、任意選択的にR8Aと縮合する又はR8Aで置換される、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8、R10、及びR8Aが、ハロゲン、CN、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、S(O)2CH3、C(O)NH2、N,N-ジメチルアミン、及びC(O)N,N-ジメチルアミンから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩も提供される。
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R1は、C1-C3アルキルとすることができる。
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3及び-OC3シクロアルキル、並びにR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、OH、CF3、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
これらは、OH、CF3、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
これらは、OH、CF3、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R1は、C1-C3アルキルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R1は、C1-C3アルキルとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができる。
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R1は、C1-C3アルキルとすることができ、R6は、CN又はClとすることができる。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R1は、C1-C3アルキルとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、Yは、NH又はOとすることができる。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、Oとすることができる。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、Oとすることができる。
式中、*が、式(I)、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R1は、C1-C3アルキルとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、Yは、Oとすることができる。
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC1-C3アルキルとすることができ、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換される。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC1-C4アルキルとすることができる。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、R2は、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC1-C3アルキルとすることができる。
これらは、OH、CF3、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、R2は、
これらは、OH、CF3、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のYへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されるC1-C3アルキルとすることができ、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、CH3、CF3、又はシクロプロピルとすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されるC1-C4アルキルとすることができ、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3することができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示し、Y1は、結合又はCHR7とすることができ、式中、R7が、水素、F、OH、又はCH3であり、Y2は、結合又はCHR3とすることができ、式中、R3が、水素、F、OH、又はCH3である。
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示し、Y1は、結合又はCHR7とすることができ、式中、R7が、水素、F、OH、又はCH3であり、Y2は、結合又はCHR3とすることができ、式中、R3が、水素、F、OH、又はCH3である。
式中、*が、式(I)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、R6は、CN、F、Cl、又はCF3とすることができ、Yは、NH又はOとすることができ、R2は、
これらは、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、-OC3シクロアルキル、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*が式(I)中のYへの結合点を示し、Zは、結合、
式中、*が、式(I)中のZ1への結合点を示し、**が、Aへの結合点を示し、Y1は、結合又はCHR7とすることができ、式中、R7が、水素、F、OH、又はCH3であり、Y2は、結合又はCHR3とすることができ、式中、R3が、水素、F、OH、又はCH3である。
式中、*が、式(II)、式(IIA)、又は式(III)中のZ又はZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、R2は、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC1-C3アルキルとすることができ、Y1は、結合、CH2、又はCH2-CH2とすることができ、Y2は、結合、CH2、CF2、又はCH2-CH2とすることができる。
式中、*が、式(II)又は式(IIA)中のZへの結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、R2は、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC1-C3アルキルとすることができ、Y1は、結合、CH2、又はCH2-CH2とすることができ、Y2は、結合、CH2、CF2、又はCH2-CH2とすることができ、Zは、CHR9Aとすることができ、Z1は、CH2とすることができ、R9は、R9Aと縮合して、CH2を形成することができる。
式中、**が、Aへの結合点を示し、*が、Z’からの他の結合点を示す。
式中、*が、式(I)中のZ’への結合点を示し、**が、Aからの他の結合点を示し、Yは、Oとすることができ、R6は、CN又はClとすることができ、R2は、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されるC1-C3アルキルとすることができ、Y1は、結合、CH2、又はCH2-CH2とすることができ、Y2は、結合、CH2、CF2、又はCH2-CH2とすることができ、Z’は、
式中、**が、Aへの結合点を示し、*が、Z’からの他の結合点を示す。
スキーム1は、異なる経路を介して化合物13に至り、かつ式(I)に更に合成される化合物(4)及び化合物(8)の調製を示す。当業者であれば、アルコール(1)を塩化メシルと反応させてメシラート(2)を得ることができ、これを更に(3)と反応させて(4)を得ることができることを認識するであろう。化合物(4)をLDA及び適切なアルキル化剤で処理することにより、化合物(8)を得ることができる。代替的に、当業者は、メシラート(2)と反応させたときに化合物(8)を直接生成する置換臭化物(3)である化合物(3)から開始してもよい。
スキーム2は、式(I)に更に合成される化合物(12)及び化合物(13)の代替の調製を示す。当業者であれば、アルコール(14)を塩化メシルと反応させてメシラート(15)を得ることができ、これを更に化合物(3)と反応させて(12)を得ることができることを認識するであろう。化合物(12)を更にアルキル化して、化合物(13)を得ることができる。代替的に、置換される化合物(3)を(15)と反応させて、化合物(13)を直接得ることができる。
式中、R2はメチルである。化合物(42)を脱メチル化して化合物(43)を得て、これを光延条件下でアルコール(22)と反応させて、R2基がメチルではないR2置換化合物(28)を得る。R2置換(28)を脱保護して化合物(29)を得て、その後、N-シアノ化して式(I)のN-シアノアミノ化合物を得ることができる。
調製物1
3-ベンジルオキシシクロブタノール
(2S,4S)-2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-ジアゾ-1,1,1-トリフルオロ-メタンスルホンアミド
(1r,3r)-3-アジドシクロブタノール
4-(2-アジド-1,1-ジメチル-エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-アジド-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
1 分取TLCにより精製する(PE:EtOAc(6:1-4:1))
2 PE:EtOAc(2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
3 40%~50%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
4 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)。
5 PE:EA(20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
6 PE:EA(15:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
7 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)。
8 PE/EA(30:1-20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 材料を更に精製することなく使用する。
(3S,4S)-4-アジド-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(2S)-2-ヒドロキシプロパンヒドラジド
(2S)-N-[(E)-ジメチルアミノメチレンアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンアミド
4-(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-(1-ブロモエチル)-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド
7-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-イソキノリン-4-カルボキサミド
1 HCl塩の代わりにO-ジメチルヒドロキシルアミンを使用する。EtOAcを溶媒として使用する。
2 PE:EtOAc(10:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
3 PE:EtOAc(10:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4 PE:EtOAc(10:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 物質を特徴付けすることなく次のステップに進める。
b 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 3.43(br s,3 H),3.84(br s,3 H),7.78(br s,1 H),9.24(br s,1 H)。
c 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 2.59(br s,3 H),3.37(br s,3 H),3.79(br s,3 H),8.30(br s,1 H)。
d 2-(トリフルオロメトキシ)酢酸ナトリウムを使用する。
e 1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ 1.45(s,3 H)1.51(s,3 H)3.23(s,3 H)3.73(s,3 H)4.04-4.11(m,1 H)4.24-4.33(m,1 H)4.84-4.92(m,1 H)。
4-オキソピペリジン-1-カルボニトリル
1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エチル
(1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メタノール
1-メチルピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルバルデヒド
2-モルホリノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド
5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
5,7-ジクロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
7-クロロ-5-メトキシ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
5,7-ジクロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
6-ブロモ-3-ヨード-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
6-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
6-ブロモ-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-イソプロポキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
2-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアゼチジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド
1-(4-イソキノリル)エタノール
a 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.55-1.67(m,9H),2.80(br s,1 H),4.14(q,J=6.77 Hz,1H),4.84(dt,J=12.96,6.36 Hz,1H),5.11(q,J=5.91 Hz,1H),7.50(s,1H)。
b 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 1.35-1.46(m,6H),4.37(m,2H),4.81(m,1H),5.30(br s,1H),7.61(br s,1H)。
c 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 7.58(s,1H),5.50(d,1H),4.95-4.85(m,1H),4.50-4.32(m,2H),1.56-1.38(m,6H)。
d 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.39(s,1H),4.91-5.02(m,1H),2.59(s,3H),1.56(br d,J=6.36 Hz,3H)。
e 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.57(br d,J=6.11 Hz,3H),3.24(br s,4H),3.48(br s,1H),3.87(br s,4H),5.08-5.19(m,1H),7.92(br s,1H),8.51(br s,1H)。
f 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.66(br d,J=6.11 Hz,3 H),2.73-2.80(m,3 H),2.97-3.27(m,1 H),5.21-5.35(m,1 H)。
g 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.41-8.29(m,1H),7.13-7.03(m,1H),5.34-5.21(m,1H),1.62(t,3H)。
h 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.55(d,J=6.7 Hz,3H),3.08(s,3 H),4.96-5.07(m,1 H),7.52-7.61(m,1 H),7.68(br t,J=6.8 Hz,1 H),7.78-7.91(m,1 H),7.96-8.01(m,1 H)。
i 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.36(t,1H),8.32(d,1H),7.62-7.39(m,1H),4.99(q,1H),2.82(s,1H),1.53(d,3H)。
j 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.32(s,1H),5.28(m,1H),1.54(d,3H)。
k 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.34(s,1H),7.84(s,1H),4.95(m,1H),4.73(m,1H),4.39(m,2H),4.04(m,2H),1.50(d,3H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
1-(5-フルオロ-3-メチル-2-ピリジル)エタノン
1 PE:EA(12:1-10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 PE:EA(20:1-4:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
1-(7-フルオロ-4-イソキノリル)エタノン
1 0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 2.42(s,3H),2.77(s,3H),7.96(br s,1H),9.31(br s,1H)。
b 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 9.63(br s,1H),8.26(br s,1H),2.79(br s,3H)。
c 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 2.54(br s,3H),2.60(br s,3H),8.35(br s,1H)。
2-フルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノン
1-[5-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)-2-ピリジル]エタノン
a 1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ 1.43(s,3H)1.47(s,3H)3.92(dd,J=8.56,6.48 Hz,1 H)4.50-4.59(m,1H)5.61-5.68(m,1H)7.45-7.54(m,1H)8.08-8.15(m,1H)8.39-8.44(m,1H)。
(1E)-2-ブロモベンズアルデヒドオキシム
3-(2-ブロモフェニル)イソオキサゾール
2-(1-エトキシビニル)-6-(トリフルオロメチル)ピラジン
1 PE:EtOAc(20:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
1-(2-イソオキサゾール-3-イルフェニル)エタノン
1-[6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]エタノン
2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノン
1 iPrMgClの代わりに2.5M BuLiを使用する。反応をトルエン中-78℃で行う。
2 PE:EtOAc(12:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.83(d,J=47.6 Hz,2H),7.54-7.61(m,1H),8.15(dd,J=8.68,4.65 Hz,1H),8.47(s,1H)。
b 物質を更に精製することなく使用する。
2-メトキシ-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エタノール
1 0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 PE:EtOAc(6:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
3 PE:EtOAc(9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4 PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
5 0%~100%EtOAc/ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 1.41(d,J=6.60 Hz,3H),2.33(s,3H),4.93(qd,J=6.56,4.65 Hz,1H),5.59(d,J=4.65 Hz,1H),7.58(d,J=0.98 Hz,1H),8.97(d,J=2.08 Hz,1H)。
b 1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ ppm 4.61(dd,J=47.2,5.3 Hz,2 H)5.02(dt,J=16.1,5.3 Hz,1H)7.46-7.53(m,2 H)8.46(s,1 H)。
c 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.73(d,J=6.48 Hz,3H),2.42(br s,1H),5.56(q,J=6.56 Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.61(br d,J=8.68 Hz,1H),8.29(dd,J=9.23,5.20 Hz,1H),8.59(s,1H),9.13(s,1H)。
d 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 9.11(s,1H),9.07(s,1H),5.82(d,1H),4.95-4.88(m,1H),1.44(d,3H)。
e 物質を更に精製することなく使用する。
f 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.51(br d,J=6.11 Hz,3H),2.34(s,3H),2.75-2.90(m,1 H),4.87-4.97(m,1H),7.55(br s,1H),8.31(br s,1H),8.36(br s,1H)。
g 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.56(br d,J=6.24 Hz,3H),2.54(br s,1H),5.04(q,J=5.79 Hz,1H),6.72(t,J=55.8 Hz,1H,)7.91(br s,1H),8.65(br s,1H),8.72(br s,1H)。
h 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.55(d,J=6.6 Hz,3H)4.95(q,J=6.6 Hz,1H)7.37-7.46(m,1H)7.46-7.52(m,2H)7.53-7.59(m,1H)7.66(br d,J=7.58 Hz,1H)8.79(d,J=4.65 Hz,1H)。
i 1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ 2.54-2.58(m,3H),2.61-2.64(m,3 H),3.39(m,1H),3.80(m,1H),8.37(br s,1H)。
j 1H NMR(400 MHz,CdCl3)δ 1.35(s,3H)1.44(s,3H)3.92-3.98(m,1H)4.00-4.07(m,1H)4.40-4.47(m,1H)4.76-4.80(m,1H)7.42-7.55(m,2H)8.41-8.46(m,1H)。
シス-3-ベンジルオキシシクロブタノール
3-(5-フルオロ-2-ピリジル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパンニトリル
2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール
2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(4-イソキノリル)エタノール
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール
1 PE:EtOAc(20:01-10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 PE:EtOAc(5:1-3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
3 飽和NH4Clでクエンチする。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.78-1.04(m,4 H),4.56-4.64(m,1 H),6.00(d,J=5.01 Hz,1 H),7.52-7.78(m,2 H),8.52(d,J=2.69 Hz,1H)。
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体1
及び
2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタノール、異性体2
4-メチルベンゼンスルホン酸2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]、異性体2
2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エタノール
2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール、異性体1
及び
2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール、異性体2
酢酸1-(2-ピリジル)プロピル、異性体2
1カラム:CHIRALPAK IG、2×25cm、5μm;15%EtOH/CO2で溶出、254nm。
1-(2-ピリジル)プロパン-1-オール、異性体2
1-[2-(2-メトキシエチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エタノール
(1S)-1-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エタノール
メタンスルホン酸(1S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル
トリフルオロメタンスルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エチル
4-(メタンスルホニルオキシ)-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
a 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.21-5.15(m,1H),4.05-3.80(m,2H),3.56(dd,1H),3.03(s,3H),2.51-2.40(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.47(s,9H),1.28(d,3H)。
b 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 5.23-5.18(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.22(s,3H),2.46-2.34(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.41(s,9H),1.23(d,3H)。
c 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 5.23-5.19(m,1H),3.5-3.80(m,1H),3.63(dd,1H),3.48(dt,1H),3.24(s,3H),2.49-2.34(m,1H),1.87(d,1H),1.41(s,9H),1.23(d,3H)。
2-(1-ブロモエチル)-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-(2-tert-ブトキシカルボニルヒドラジノ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3,3-ジフルオロ-4-(5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン
3,3-ジフルオロ-4-(5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[3-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(5-ブロモ-4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 DCMを溶媒として使用する
2 DCM:MeOH(30:1-15:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
(1R,3r,5S)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル
1 混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をPE:EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 粗生成物を再精製しない。
3 残渣を以下の条件(カラム:C18;移動相:ACN/H2O(0.1%NH4HCO3))で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。再精製しない。
4 混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(2×10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した後、逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
5 逆コンビフラッシュクロマトグラフィーでのみ精製する。
a 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 8.08(s,1H),7.59(s,1H),4.97-4.89(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.46-3.37(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.40(d,9H)。
b 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.55-7.50(m,2H),4.89-4.83(m,1H),3.77-3.51(m,4H),2.38-2.33(m,2H),1.48(s,9H)。
c 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.61(d,1H),7.49(d,1H),4.77-4.61(m,1H),4.15-4.01(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.63(dd,1H),2.71-2.55(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.49(s,9H),1.31(d,3H)。
d 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 8.04(s,1H),7.58(s,1H),5.03-4.93(m,1H),3.72-3.57(m,1H),3.68-6.58(m,2H),2.55-2.44(m,1H),2.15-1.85(m,1H),1.39(s,9H),1.20(d,3H)。
2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
1 混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(3×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件(カラム:C18;40~60%ACN/H2O)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
2 粗生成物を更に精製することなく直接使用する。
3 混合物を減圧下で濃縮し、残渣をPE/EtOAc(6:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.51(d,2H),4.28-4.18(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.35-1.93(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.48(s,9H)。
b 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 7.98(s,1H),7.54(s,1H),4.82-4.64(m,1H),4.23-4.09(m,2H),2.04-1.82(m,6H),1.81-1.72(m,2H),1.42(s,9H)。
c 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.46(d,1H),7.43(d,1H),4.25(ddt,1H),3.75-3.20(m,4H),2.35-1.84(m,6H),1.50(s,9H)。
3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 粗生成物を更に精製することなく直接使用する。
2 乾燥させた抽出物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
a 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 7.53(s,1H),5.00(d,1H),3.67(d,1H),3.50-3.42(m,2H),2.27(s,3H),2.24-2.10(m,2H),1.40(d,9H)。
b 1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ7.53(d,1H),5.00(s,1H),3.71-3.65(m,1H),3.54-3.42(m,3H),2.27(s,3H),2.19-2.06(m,2H),1.41-1.39(m,9H)。
c 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ7.53(s,1H),4.91-4.86(m,1H),3.33-3.18(m,4H),2.40-2.14(m,7H),1.64-1.59(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.40(s,9H)。
d 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.42(d,1H),4.05-3.95(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.29(s,3H),2.20-2.10(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.45(s,9H)。
e 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),4.05-3.99(m,1H),3.75-3.10(m,4H),2.19(s,3H),2.18-1.81(m,6H),1.41(s,9H)。
f 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.44(s,1H),4.64-4.54(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.62-3.45(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.35-2.21(m,4H),1.48(s,9H),1.37(d,3H)。
g 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 7.51(s,1H),5.09-4.94(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.52(dd,1H),2.50-2.40(m,1H),2.28(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.39(s,9H),1.22(d,3H)。
1-(アゼチジン-3-イル)-4-ブロモ-5-メチルピラゾール
(3S)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3R)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 分取TLC(EtOAc)。
3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1TFA及び触媒AcOHを初期溶液に添加した後、NaBH3CNを添加する。
2 PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
(3R)-3-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3R,4S)-3-フルオロ-4-(5-メチル-4-トリメチルシリル-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
2 反応をトルエン中で行った
3 PE:EA(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
4 PE:EA(2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
5 PE:EA(5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
6 PE:EA(6:1-5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 0.26(s,9 H)2.24(s,3 H)2.36-2.47(m,2 H)2.65-2.75(m,2 H)4.42-4.59(m,1 H)4.97(ttd,J=8.38,8.38,5.14,5.14,0.73 Hz,1 H)5.31(d,J=4.89 Hz,1 H)。
4-[4-(エトキシカルボニル)-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(3×50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
2 PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
3 PE:EtOAc(10:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4 DMFを溶媒として使用する。
5 PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
6 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、55%~ 60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)。
a 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.86-4.73(m,1H),4.49-4.38(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.57-2.47(m,5H),1.76-1.64(m,4H),1.46(s,9H),1.44-1.39(m,3H)。
b 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.25(m,5H),5.22-4.99(m,1H),4.50-4.37(m,3H),4.30(q,2H),2.88-2.75(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.47(s,3H),1.30(t,3H)。
1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
1 沈殿した固体を濾過により収集し、H2O(3×20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させる。
4-[4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
7-クロロ-5-[[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
7-クロロ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン
7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-オール
tert-ブチル-[2-(7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-ジメチル-シラン
1 PE:EtOAc(10:1-5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;0%~100%ACN/H2O(0.1%NH3.H2O)で溶出)により精製する。
6-ブロモ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 PE:EtOAc(15:1-10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.32(d,1H),8.15(s,1H),6.75(d,1H),4.22-4.12(m,1H),1.53(d,3H),1.35-1.27(m,1H),0.75-0.60(m,2H),0.60-0.36(m,2H)。
(3R,4S)-4-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 PE:EA(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
2 PE:EA(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
3 0%~100%EA/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
4 PE:EA(5:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
5 PE:EA(5:1-4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 2.20(s,3 H)2.37-2.47(m,2 H)2.69-2.77(m,2 H)4.41-4.49(m,1 H)4.99-5.09(m,1 H)5.09-5.67(m,1 H)。
2-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-ブロモ-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、10%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)。
2 PE:EtOAc(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
3 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、50%~80%ACN/H2O(0.1%FA)。
4 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、40%~70%ACN/H2O(0.1%FA)。
5 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18、50%~55%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)。
a 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.34(m,4H),7.33-7.27(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.45(s,2H),4.42-4.34(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.22(s,3H)。
4-[2-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
シス-3-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)シクロブタノール
3-(4-ブロモ-5-メチル-トリアゾール-1-イル)シクロブタノン
1-ブロモ-3-[(ジフェニルメチル)アミノ]-3-メチルブタン-2-オン
1-(ジフェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-オン
6-(1-[1-[1-(ジフェニルメチル)-2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 1%~50%EA/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体1
及び
調製物276
4-[3-(4-ブロモ-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体2
6,6-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オン
6,6-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール
トリフルオロメタンスルホン酸(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)エチル
1 抽出物を真空下で濃縮し、ブラインで洗浄せず、無水Na2SO4で乾燥させるか、又は濾過する。
4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ボロン酸
5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸
1 0.1当量のXantphos Pd G4及び0.2当量のX-Phosを使用する。
4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 混合物を更に精製することなく直接使用する。
2 混合物を濾過し、1,4-ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく直接使用する。
3 反応混合物を濾過し、逆相C18クロマトグラフィーにより精製する。
4 後処理後に、有機層を合わせ、H2Oで洗浄する。水層を濃縮HClでpH3~4に酸性化する。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
5 PE/EtOAc(20:1-3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 物質を更に精製することなく使用する。
3-クロロ-4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
4-[4-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[5-メチル-4-(5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-[5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-(4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-[5-メチル-4-[5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]イリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 分取TLC(EtOAc:PE=1:1)。
2 以下の条件(カラム:C18;ACN/H2O(0.1%NH4HCO3))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
3 以下の条件(カラム:C18;ACN/H2O(0.1%FA))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
4 以下の条件(カラム:C18;ACN/H2O(0.1%NH3H2O))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
5 以下の条件(カラム:C18;ACN/H2O)での逆フラッシュクロマトグラフィー。
6 以下の条件(カラム:C18;H2O(0.1%FA))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
7 DCM:MeOH勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
8 PE:EtOAc(1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
9 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラム:C18;40%~70%ACN/H2O(0.1%FA)。
10 触媒:Pd(DtBPF)Cl2。
11 PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
13 PE:EtOAc(4:1-1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
14 10%~60%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー。
15 分取TLC(EtOAc)。
16 DCM:MeOH(20:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
17 以下の条件(カラム:C18;10%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3))での逆フラッシュクロマトグラフィー。
18 以下の条件(カラム:C18;50%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)での逆フラッシュクロマトグラフィー。
19 50%~100%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
20 DCM:MeOH(20:1-12:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
21 Cs2CO3を塩基として使用する。
22 Pd(DtBPF)Cl2を触媒として使用する。
23 PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
24 PE:EtOAc(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
25 0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
26 以下の条件(カラム:C18;10%~50%ACN/H2O)での逆フラッシュクロマトグラフィー。
a 1H NMR(300 MHz,メタノール-d4)δ 7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),6.77(s,1H),4.24(s,3H),3.86-3.73(m,1H),3.65-3.37(m,4H),2.62(s,3H),2.09-2.01(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.54(s,9H),1.49-1.14(m,4H)。
b ES/MS m/z[M+2H-tBu]+。
c 1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 8.59-8.49(m,2H),8.35(s,1H),7.12(d,1H),5.24-5.11(m,1H),4.38-4.28(m,2H),4.22-4.12(m,2H),4.06(s,3H),2.41(s,3H),1.42(s,9H)。
4-(4-[3-シアノ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
1 ISCOカラム、ヘキサン:EtOAc(10~100%)で溶出する。
2 DCM:MeOH(20:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
3 0%~10%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4 分取TLC(EA)により精製する。
5 以下の条件(カラム:C18;ACN/H2O(0.1%NH4HCO3))で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
6 分取TLC PE:EtOAc(1:1)により精製する。
7 分取TLC(EA)により精製する。
8 PE:EtOAc(1:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
9 PE:EtOAc(2:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
10 0%~10%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
11 PE:EA(2:3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
12 PE:EA(1:1-1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
13 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;40%~50%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出)。
14 PE:EtOAc(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
15 PE:EA(2:1-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
(3R)-3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(2S,4R)-4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3S)-3-(4-(4-(3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体1
及び
調製物398
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル、異性体2
3-[4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3R)-3-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-[3-ヨード-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 0%~100%EtOAc/ヘプタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
4-[4-(3-シクロプロピル-4-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-[3-シアノ-5-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 0%~100%EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
6-(1-((1r,3r)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
4-(4-[3-シアノ-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-(4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 PE:EtOAc(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
2 10%~70%EtOAc/PEで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
3フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;10%~70%ACN/H2O(0.1%NH4CO3)で溶出)。
4 後処理:混合物をFAでpH6に酸性化する。不溶性物質を濾過により収集する。
5 0%~10%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
6 フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;0%~100%ACN/H2Oで溶出)。
7 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;10%~50%ACN/H2Oで溶出)。
8 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;30%~70%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出)。
a[M+H-C4H8]+
9 pHをFAで4に調整した後、結果として得られた不溶性物質を濾過により収集する。
4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-[3-シアノ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3S)-3-[3-[4-[3-シアノ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-(3-シアノ-4-[[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]オキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(3S)-3-[3-[4-[3-シアノ-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[5-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 2-(1-ブロモエチル)安息香酸メチルを出発材料として使用する。
2 0%~100%ACN/H2O勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
3 10%~100%ACN/H2O勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
4 分取TLC(2:1 EtOAc:PE)により精製する。
5 分取TLC(10:1 DCM:MeOH)により精製する。
6 0%~20%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
4-[4-[3-フルオロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-フルオロ-4-[2-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-{4-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]-3--シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-シアノ-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-シアノ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-シアノ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-シアノ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 PE:EtOAc(2:1-1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 71%PE/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィー。
3 80%~100%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
4 70%~80%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
5 50%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
6 ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
7 0%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
8 PE:EtOAc(1:1)勾配で溶出する分取TLCにより精製する。
9 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
10 PE:EtOAc(8:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
11 45%~50%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
12 56%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
13 70%~75%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
14 70%~90%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
15 80%~100%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
16 EtOAcで溶出する分取TLCにより精製する。
17 PE:EtOAc(5:1-2:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
18 PE:EtOAc(2:1)勾配で溶出する分取TLCにより精製する。
19 0%~100%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
20 60%~70%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
21 30%~50%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
22 20%~60%ACN/H2O(NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
23 DCM:MeOH(9:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
24 10%~50%EtOAc/PEで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
25 10%~50%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
26 10%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
27 30%~45%ACN/H2O(0.1%NH3/H2O溶液)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
28 0%~100%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
29 10%~70%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
30 40%~80%ACN/H2O(0.05%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
31 45%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
32 50%~70%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
33 30%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
34 25%~50%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
35 ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
36 EtOAc:ヘパンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
37 55%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
38 40%~50%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
39 10%~50%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
40 0%~50%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
41 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
42 PE:EtOAc(4:1-3:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
43 85%~95%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
44 PE:EtOAc(1:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
45 60%~90%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
46 85%~95%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
47 50%~55%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
48 0%~100%アセトン/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
a 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.49-1.54(m,9 H),1.91-1.97(m,3 H),2.00(s,3 H),2.20-2.33(m,2 H),2.43-2.49(m,3 H),2.89-3.01(m,2 H),3.25-3.34(m,4 H),3.93-4.01(m,3 H),4.25-4.37(m,3 H),5.78-5.88(m,1 H),7.35-7.42(m,1 H,)8.13-8.18(m,2 H),8.18-8.24(m,1 H),8.48-8.54(m,1 H)。
b 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.00(br s,6 H)0.81(br s,9 H)1.39(br s,9 H)1.71-1.83(m,3 H)1.92(br d,J=15.53 Hz,3 H)2.08-2.21(m,2 H)2.26(br s,3 H)2.77-2.95(m,2 H)3.91-4.12(m,2 H)4.15-4.33(m,4 H)4.39-4.52(m,1 H)4.68-4.79(m,1 H)5.43-5.54(m,1 H)6.85-6.99(m,1 H)7.79-7.94(m,1 H)8.05-8.17(m,1 H)8.22-8.37(m,2 H)。
(3R)-3-(3-(4-(3-シアノ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 70~75%ACN/H2Oで溶出する逆コンビフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
2 60~70%ACN/H2O(1%NH4HCO3)で溶出する逆フラッシュクロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
3 PE:EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
(3R)-3-[4-(3-シアノ-4-[[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチルピラゾール-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、
DCM:MeOH(20:1)勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2 精製前に、混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
3 DCM:MeOH(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
4 分取TLC(PE:EtOAc(1:1))により精製する。
7-((1s,3s)-3-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロブチル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル、異性体2
4-[4-[3-シアノ-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-[3-シアノ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 撹拌後、溶液を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
2 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;55%~ 60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出)。
4-[4-[4-[(1R)-1-(2--シアノ-フェニル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-シアノ-4-((1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-ホルミル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-[4-[3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[4-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 以下の条件(カラム:C18;70%~80%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製する。
2 以下の条件(カラム:C18;10%~100%ACN/H2Oで溶出)で逆相クロマトグラフィーにより精製する。
3 0%~100%EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
4 PE:EA(1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
5 分取TLC(PE:EA(2:1))により精製する。
6 PE:EA(1:1:1:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
7 分取TLC(PE:EA(1:1))により精製する。
4-[4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[3-シアノ-4-[1-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-[1-[6-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-3-シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]安息香酸
4-[4-[4-[1-(2-カルバモイルフェニル)エトキシ]-3-シアノ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-[4-[4-[(1R)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]-3-イソチアゾール-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
7-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン.TFA
4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
2-[3-クロロ-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノール.HCl
2-[3-クロロ-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]オキシ-2-(5-フルオロ-2-ピリジル)エタノール.HCl
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
5-メトキシ-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
4-イソプロポキシ-6-[5-メチル-1-[ピペリジン-4-イル]ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
1 以下の条件(C18;50~70%ACN/H2O(0.1%FA)勾配で溶出)での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
6-[1-(アゼチジン-3-イル)-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.FA
5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
6-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-[(1R)-1-(275イリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.TFA
5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]-6-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
a 物質を更に精製することなく次のステップに進める。
4-メトキシ-6-(5-メチル-1-[1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]ピリジン290-3-イル]ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 以下の条件(カラム:Xbridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;38~50%MeOH/H2O(0.05%NH3H2O)で溶出)での分取HPLC。
2 以下の条件(カラム:C18;30~60%ACN/H2O(0.1%NH3H2O)勾配で溶出)での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
3 0~100%ACN/H2O勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー。
4 逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;50%~55%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出、50%~55%勾配)。
5 反応物をCHCl3:iPrOH(3:1)で希釈し、真空中で濃縮する。残渣をDCM:iPrOH(4:1)中に溶解させ、NaHCO3で洗浄し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
6 10%~95%ACN/H2Oで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
7 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
8 揮発物を除去し、残渣をカーボネートカートリッジに通して濾過する。
9 NaHCO3水溶液を添加して反応物をクエンチし、混合物をDCMで抽出する。
10 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;50%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出)。
11 逆相クロマトグラフィーにより精製する(カラム:C18;0%~50%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出)。
12 反応物を真空中で濃縮する。残渣をCHCl3:IPA(3:1)中に溶解させ、NaHCO3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
5-メトキシ-7-[5-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
6-[1-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-5-メチルピラゾール-4-イル]-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 粗生成物をEtOAc:PE(40:40mL)から再結晶化させる。
2 以下の条件(カラム:C18;20~30%ACN/H2O(0.1%HCl)勾配で溶出)で逆コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
3 粗生成物をEtOAcから再結晶化させる。
4 混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄する。
5 粗生成物をDCMで粉砕する。
6 粗生成物を濃縮し、EtOAc:MTBEから再結晶化させる。
7 飽和NH4Cl(10.0mL)を室温で添加して反応物をクエンチし、混合物をCHCl3及びiPrOH(3:1、3×30mL)で抽出する。
8 粗生成物をMTBE:EtOAc(5:1)で粉砕し、濾過により収集する。
9 混合物をEt2Oで洗浄する。
10 粗生成物をMeOH/EtOAcから再結晶化させる。
11 反応物をMTBEで希釈し、濾過して、淡黄色の固体として表題化合物を収集する。
12 0~100%ACN/H2O勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー。
5-[(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-7-[5-メチル-1-(4-ピペリジル)トリアゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 TEA/DCM溶液を溶媒として使用する。MeOH(5mL)を添加して反応物をクエンチする。
4-メトキシ-6-[5-メチル-1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル.HCl
1 以下の条件(カラム:Xbridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm;5~25%ACN/H2O(10mmol/L NH4HCO3))での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
2 以下の条件(カラム:Xbridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;2~14%ACN/H2O(10mmol/L NH4HCO3))での分取HPLC。
3 以下の条件(カラム:C18;20~30%ACN/H2O(0.1%HCl))での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
4 残渣をMTBEで粉砕し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させる。
5 残渣をCHCl3:IPA(3:1)中に取り込み、NaHCO3溶液、H2O、及びブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
4-メトキシ-6-[5-メチル-1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-[4-[4-[3-シアノ-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジル]-2,2-ジメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1 分取TLC(PE/EtOAc(1:1))により精製する。
2 PE:EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
6-[1-[1-(2,2-ジメチルアゼチジン-3-イル)-4-ピペリジル]-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[[(1R)-1-(2-ピリジル)エチル]アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルTFA
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
4-[4-[3-クロロ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(4-[3-シアノ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキサン-4-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)320イリジン320-1-イル]-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボニトリル
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1 分取TLC(PE:EtOAc(2:1))により精製する。
2 Xbridge C18カラム、50×250mm、10μm;10%~40%ACN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)で溶出、B;流量:25mL/分;254/220nmにより精製する。
3 分取TLC(PE:EtOAc(1:2))により精製する。
4 分取TLC(PE:EtOAc(1:1))により精製する。
5 38%~48%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)、254nmで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
2-[1-[3-シアノ-6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]ベンズアミド
以下の化合物を、適切な試薬を使用し、かつ反応時間を調整して反応完了を決定することにより、本質的に2-[1-[3-シアノ-6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]オキシエチル]ベンズアミドについて記載したように調製する。
1 精製:分取TLC(PE/EtOAc(1:2))。
2 0%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
3 0%~50%ACN/H2Oで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
4 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
5 ACN/H2Oで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー。
6 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相C18クロマトグラフィー、続いて、10%~100%ACN/H2Oで溶出する分取HPLCシステム。
7 0%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
8 ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例40
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニトリル、異性体2
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例42
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例44
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-ピラゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例46
4-[4-[3-クロロ-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体2
4-[4-[3-クロロ-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピイジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体2
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例50
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例52
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
実施例54
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-メトキシ-エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
1 カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm、ヘキサン:DCM(5:1)(0.1%DEA)/50%EtOHで溶出、流量20mL/分、220/254nm。
2 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、22分かけて50%EtOH/MTBE:ヘキサン(1:1、0.1%DEA添加剤)で溶出、210/250nm。
3 カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm、40%EtOH/ヘキサン(10mM NH3-MeOH)、25mL/分、250/210nm。
4 カラム:CHIRAL ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;40%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;20mL/分;250/215nm。
5 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、50%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/210。
6 カラム:(S,S)Whelk-01、21×250mm;65%CO2/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV225nm。
7 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×150mm;65%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV245nm。
8 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×150mm;60%CO2/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV245nm。
9 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×250mm;60%CO2/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。
10 カラム:CHIRALPAK AD-H、20*150mm;70%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV254nm。
11 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×250mm;70%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。
12 カラム:Chiralpak AD-H、21×150mm;70%CO2/iPrOH(0.5%
DMEA)で溶出;流量80mL/分;310nm。
13 カラム:CHIRALPAK AS-H、21×150cm、85%CO2/EtOH(0.5%DMEA添加剤)で溶出、流量70mL/分、242nm。
14 カラム:Lux 5um Cellulose-4、2.12×250mm、60%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出。
15 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Lux 5μm Cellulose-4、4.6×100mm、40%EtOH(0.5%DMEA)/CO2)を使用して得る。
16 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Chiralpak AD-H、4.6×150mm、30%iPrOH(0.5%DMEA)/CO2、5mL/分、225nm)を使用して得る。
17 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×150mm;60%CO2/MeOH;225nmで溶出。
18 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Chiralpak AD-H、4.6×150mm、40%MeOH/CO2、5mL/分、225nm)を使用して得る。
19 カラム:CHIRALPAK AS-H、21×150cm、75%CO2/MeOHで溶出、流量80mL/分、225nm。
20 カラム:CHIRALPAK AD-H、21×250mm;75%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV255nm。
21 報告したt(R)を、以下の分析条件(SFC、Chiralpak AD-H、4.6×150mm、25%EtOH(0.5%DMEA)/CO2、5mL/分、225nm)を使用して得る。
22 カラム:Chiralcel-OD-H、21×250mm;60%CO2/MeOH(0.5%DMEA)で溶出;流量80mL/分;UV225nm。
23 報告したt(R)を、以下の分析条件(カラム:Chiralcel-OD-H、4.6×150mm;40%MeOH(0.5%DMEA)/CO2で溶出;流量5mL/分;UV225nm)を使用して得る。
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例86
6-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-4-[1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
1 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;45%~80%MeOH/H2O(10mmol/L NH4HCO3)で溶出。
2 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、30%EtOH:MeOH(1:3)/ヘキサン(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
3 ラセミ体精製:分取TLC(PE/EtOAc(1:2))。
4 Chiral ART Cellulose-SA、2×25cm、5μm;40%MeOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/314nm。
5 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;45%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出、254nm)。
6 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、30%EtOH:ACN(2:1)/ヘキサン(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
7 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;36%~42%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出、254nm)。
8 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、40%EtOH:ACN(2:1)/ヘキサン(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
9 ラセミ体精製(10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相C18クロマトグラフィー)。
10 カラム:Chiralpak AD-H、250×21mm;65%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。t(R)を、以下の分析条件(Chiralpak AD-H、4.6×150mm;35%EtOH(0.5%DMEA)/CO2;5mL/分;UV225nm)を使用してSFCにより得る。
11 ラセミ体精製:分取TLC(PE/EtOAc=1:1)。
12 カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm;10%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出、流量:20mL/分;250/330nm。
13 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
14 カラム:Lux Cellulose-4、2.12×25cm、5μm;50%EtOH:ACN(2:1)/Hex(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量25mL/分;254/318nm。
15 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~40%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
16 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%EtOH/Hex:DCM(3:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254nm。
17 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
18 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;50%EtOH/Hex(10mM NH3-MeOH)で溶出、流量:20mL/分;254/210nm。
19 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;10%EtOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出。
20 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;70%~80%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
21 カラム:Chiral ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;30%MeOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/320nm。
22 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:18mL/分;254/230。
23 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%~55%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
24 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、50%MeOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/320。
25 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、20μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出。
26 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~35%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出;254nm)。
27 カラム:Chiral ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;30%MeOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(2M NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;256/212nm。
28 ラセミ体精製:分取TLC(EtOAc)。
29 カラム:CHIRALPAK IG、2×25cm、20μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出。
30 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
31 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;50%iPrOH/ヘキサン(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量25mL/分;254/270nm。
32 Kinetex EVO C18カラム、21.2×150、5μm;30%~52%ACN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)で溶出;流量:25mL/分;254/220nm。
33 カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm;20%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;250/325nm。
34 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;34%~45%ACN/H2O(10mmol/L NH4OH)で溶出。
35 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、15%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/325。
36 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
37 カラム:CHIRALPAK IA-3、4.6×50cm、3μm、50%EtOH/MTBE(0.1%ジエチルアミン)で溶出;流量:1mL/分。
38 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~60%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出;254nm)。
39 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、50%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/325。
40 ラセミ体精製:0%~100%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)、254nmで溶出する逆相C18クロマトグラフィー。
41 Chiral ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm;30%EtOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%NH3 MeOH))で溶出;流量20mL/分;254/320nm。
42 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;50%EtOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出。
43 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;32%~48%ACN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)で溶出。
44 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、50%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.1%ジエチルアミン)で溶出;流量:18mL/分;254/220。
45 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;60%~70%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
46 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、50%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分.、254/320nm。
47 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~50%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出;254nm)。
48 カラム:CHIRALPAK IA、2.12×15cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/300nm。
49 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/H2O(NH4HCO3)で溶出;254nm)。
50 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、20μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:18mL/分;254/220nm。
51 カラム:CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm;10%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOHで溶出;流量:20mL/分;254/210nm。
52 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;21%~43%ACN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)で溶出。
53 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、20μm;30%EtOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220nm。
54 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出;254nm)。
55 カラム:Lux Cellulose-4、2.12×25cm、5μm;90%ACN/H2Oで溶出;流量25mL/分;254/220nm。
56 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、50%EtOH/ヘキサン:MTBE(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:18mL/分;250/210。
58 カラム:CHIRALPAK IA、2.12×15cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220nm。
59 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~70%ACN/H2O(0.05%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
60 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220。
61 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;47%~53%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
62 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、20%iPrOH/ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/210。
63 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;25%~55%ACN/MTBEで溶出;254nm)。
64 カラム:NB Lux i-Cellulose-5、2.12×25cm、5μm;20%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/320nm。
65 ラセミ体精製:カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm;43%~53%MeOH/H2O(10mmol/L NH4HCO3)で溶出。
66 カラム:Lux Cellulose-4、2.12×25cm、5μm;80%ACN/H2Oで溶出;流量25mL/分;254/220nm。
67 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm、20%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/210。
68 Chiral ART Cellulose-SB、2×25cm、5μm;10%EtOH/MTBE(10mM NH3 MeOH)で溶出);流量20mL/分;254/320nm。
69 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出。
70 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;30%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;250/215nm。
71 カラム:CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm、30%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分.、254/215nm。
72 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;36%~40%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
73 カラム:CHIRALPAK IA、2.12×15cm、5μm、20%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分、254/220nm。
74 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/H2Oで溶出;254nm)。
75 カラム:Chiral ART Cellulose-SC、2×25cm、5μm;40%EtOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;250/215nm。
76 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;50%~60%ACN/H2Oで溶出;254nm)。
77 カラム:(R,R)-WHELK-O1-Kromasil、2.11×25cm、5μm;50%EtOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH3-MeOHで溶出;流量20mL/分;254nm。
78 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~50%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
79 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;85%~90%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
80 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;30%~70%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
81 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;10%~50%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶出;254nm)。
83 カラム、CHIRAL ART Amylose-SA、2×25cm、5μm;ヘキサン:DCM(5:1)(0.5%2M NH3-MeOH)/20%EtOHで溶出;流量 20mL/分;254nm。
84 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;50%MeOH/MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;244/210nm。
85 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;40%~70%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
86 カラム:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm;20%MeOH/1:1 Hex:MTBE(1:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;246/310。
87 カラム:Chiral ART Cellulose-SA、2×25cm、5μm;40%MeOH/Hex:MTBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量20mL/分;254/314nm;254/210。
88 ラセミ体精製:逆相クロマトグラフィー(カラム:C18;55%~60%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出;254nm)。
89 カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;10%i-PrOH/Hex:DCM(1:1)(ジエチルアミン)で溶出;流量20mL/分;220/254nm。
90 カラム:CHIRALPAK IA、21.2×250cm;50%MeOH/CO2で溶出;流量80mL/分;225nm。
91 カラム:Chiralcel-OD-H、21×250mm;65%CO2/MeOHで溶出;流量80mL/分;UV225nm。
92 カラム:Chiralpak AD-H、250×21mm;65%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;UV225nm。
93 カラム:Chiralpak AD-H、250×21mm;50%CO2/EtOH(0.5%DMEA)で溶出;流量70mL/分;254nm。
94 40%~50%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
95 カラム:NB_Lux i-Cellulose-5、2.12×25cm、5μm;移動 30%MeOH/MtBE(10mM NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;220/320nm。
96 カラム:CHIRALPAK IF、2×25cm、5μm;30%i-PrOH/ヘキサン:DCM(3:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:20mL/分;254/220。
97 1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d)δ 8.47(d,1H),8.25(d,1H),7.86(s,1H),7.61-7.52(m,1H),7.46-7.37(m,1H),6.74(s,1H),5.62-5.56(m,1H),4.56-4.44(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.42-3.25(m,4H),2.98-2.67(m,6H),2.64-2.44(m,4H),2.32(s,3H)。
99 ラセミ体精製:フラッシュ逆相クロマトグラフィー(カラム:XB-C18、250×50mm、10μm;20%~50%CAN/10mmol NH4HCO3水溶液で溶出;流量:100mL/分;254/220nm。
100 カラム:CHIRAL ART Cellulose-SZ、3×25cm、5μm;50%EtOH/
Hex(0.1%2M NH3-MeOH)で溶出;流量:40mL/分;244/280nm。
101 50%~60%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
102 CHIRALPAK IA、2×25cm、5μm;15%MeOH/ヘキサン:MTBE(1:1)(0.5%2M NH3-MeOH)で溶出;286/214nm。
103 Chiralpak IA、21.2×250 mmカラム;60%60%CO2/40%MeOH(0.5%DMEA)で溶出;80mL/分。
104 逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製する。
105 カラム:Chiralpak AS-H、150×21mm;75%CO2/EtOHで溶出;流量80mL/分;UV250nm。
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ピリジル)-(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体1
及び
実施例167
7-[1-(1-シアノ-4-ピペリジル)-5-メチル-トリアゾール-4-イル]-5-[(5-フルオロ-2-ピリジル)-(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニトリル、異性体2
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
4-(4-[3-シアノ-4-[(1R)-1-(ピリジン-2-イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
4-(4-[3-シアノ-5-[(1R)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-
メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
1 カラム:Kinetex EVO C18、21.2×150、5μm、移動相A:H2O(0.05%NH3H2O)、移動相B:ACN。
2 カラム:XBridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(0.05%NH3H2O)、移動相B:ACN。
3 粗生成物をMTBE(20mL)から再結晶化させる。
4 カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
5 カラム:Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5μm、移動相A:H2O(0.1%FA)、移動相B:ACN。
6 分取TLC(PE:EtOAc 1:1)、続いて、Et2O(10mL)で粉砕、濾過、及びEt2O(3×15mL)で洗浄。
7 カラム:SunFire Prep C18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(0.1%FA)、移動相B:ACN。
(3S)-3-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
1 カラム:XBridge Prep C18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
2 カラム:XBridge Shield RP18 OBD、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
3 カラム:Galaksil UP C18、8μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
1 以下の条件(C18;H2O(0.1%FA)/ACN)での逆コンビフラッシュクロマトグラフィー。
3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニトリル
4-[3-[4-[3-クロロ-5-[(1R)-1-(2-ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
1 SunFire Prep C18 OBDカラム、移動相A:H2O(0.1%FA)、移動相B:ACN。
2 XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(0.05%NH3H2O)、移動相B:ACN。
3 XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
4-[3-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-3-メチルピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
1 XBridge30 Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
2 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:H2O(0.1%NH3.H2O)、移動相B:ACN。
3 XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN。
4 分取TLC(PE:EtOAc(1:2))。
5 分取TLC(DCM:MeOH(20:1))。
6 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:H2O(0.1%NH4HCO3)、移動相B:ACN。
7 XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:MeOH。
8 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:H2O(0.1%FA)、移動相B:ACN。
9 分取TLC(EtOAc:PE(1:1))。
10 分取TLC(EtOAc:PE(10:1))。
11 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:H2O、移動相B:ACN。
12 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:H2O(0.1%NH4HCO3)、移動相B:ACN。
13 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、移動相A:H2O(0.1%FA)、移動相B:ACN。
14 iPrOH(5mL)での粉砕により精製する。
15 XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×150mm、5μm、移動相A:H2O(0.05%NH4OH)、移動相B:ACN。
16 分取TLC(DCM:MeOH(10:1))。
17 逆フラッシュクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、50%~60%ACN/H2O勾配で溶出。
18 Reverseクロマトグラフィー:カラムC18シリカゲル、ACN/H2O(0.1%FA)で溶出。
19 逆相精製後、粗物質を含む画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約9.0に調整する。MaterialをCHCL3:IPA(3:1)で抽出する。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の残渣を得る。残渣を0%~100%MeOH/DCMで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
20 逆クロマトグラフィー(カラム:XSelect CSH Prep C18 OBD、ACN/H2O(0.1%FA)で溶出)により精製する。
21 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(dt,1H),8.48(s,1H),7.86(td,1H),7.64(d,1H),7.57(s,1H),7.37(ddd,1H),6.82(d,1H),6.02(q,1H),4.67-4.43(m,1H),3.66-3.51(m,1H),3.29-3.11(m,1H),2.47-2.36(m,4H),2.22-1.91(m,4H),1.80(d,3H),1.05-0.86(m,1H),0.70-0.61(m,1H),0.59-0.51(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.35-0.22(m,1H)。
22 分取TLC(EA)により精製する。
23 逆クロマトグラフィー(カラムC18シリカゲル、30%~45%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出)。
(4R)-4-(4-[3-シアノ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチルピラゾール-1-イル)アゼパン-1-カルボニトリル
1 分取TLC(PE:EtOAc 1:1)、水相を室温で、NaClO溶液でクエンチする。
2 10%~95%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
3 0%~10%MeOH/DCMで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
4 10%~50%ACN/H2Oで溶出する逆フラッシュ相クロマトグラフィーにより精製する。
5 0%~100%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
6 ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
7 60%~70%ACN/H2O(0.1%NH4HCO3)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
8 反応物をCHCl3:IPA(3:1)で希釈で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
9 10%~95%ACN/H2O(0.1%FA)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を含む画分を合わせ、pHをNaHCO3水溶液で約9.0に調整する。混合物をCHCl3:IPA(3:1)で抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
10 10%~100%ACN/H2Oで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製する。
4-[4-[3-クロロ-4-[(1R)-1-(2--シアノ-フェニル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル
4-[4-[3-クロロ-4-[2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エトキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-5-メチル-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボニトリル、異性体2
以下のアッセイは、本明細書に提供される化合物がFGFR3阻害剤であることを実証する。以下のアッセイは、本明細書に提供されるある特定の化合物がFGFR3を選択的に標的とすることを実証する。
FGFR3タンパク質をReaction Biologyから購入し(カタログ番号1068)、FGFR1タンパク質をThermoFisher Scientificから購入した(カタログ番号PV4105)。酵素活性を、KinEASE(商標)TKアッセイキット(CisBio、カタログ番号62TK0PEC)を製造業者の指示に従って使用して監視した。すべてのアッセイを、KinEASE(商標)キナーゼ緩衝液中でキナーゼ毎にそれぞれのKmATPで行った。反応を、白色低容量ポリスチレン384ウェルプレート(Greiner、カタログ番号784075-25)で行った。
Claims (48)
- 以下の式の化合物であって、
式中、
Aが、メチルで任意選択的に置換されている、ピラゾール又はトリアゾールであり、
X1及びX2が独立して、N及びCから選択され、ここで、X1又はX2の一方がNである場合、他方がCであり、
X3が、N又はCHであり、
X4が、N又はC-R9であり、
Yが、NH又はOであり、
Y1が、結合、CHR7、CH2-CHR7、CHR7-CH2、CF2、CH2-CF2、又はCF2-CH2であり、
Y2が、結合、CHR3、CH2-CHR3、CHR3-CH2、CF2、CH2-CF2、又はCF2-CH2であり、
Y3が、CR4R5又はCF2であり、
Y4が、CR3R4又はCF2であり、
Zが、結合、シクロブチル、アゼチジン、又はピペリジンであり、
Z 1が結合であり、
Z2が、結合、C(O)、SO2、又は-NR4C(O)であり、
Z3が、結合、C(O)、SO2、又は-NR4C(O)であり、
R2が、C1-C5アルキル又はR8であり、ここで、C1-C5アルキルが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R3が、水素、F、OH、OCH3、C1-C3アルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのR3がR5若しくはR7と縮合して、CH2、CH2-CH2、若しくはCH2OCH2を形成し、
R4が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R 5が、水素、F、OH、OCH3、C1-C3アルキル、シクロプロピルであるか、又は1つのR3と縮合して、CH2、CH2-CH2、若しくはCH2OCH2を形成し、
R6が、F、Cl、CH 3 、CF 3 、CN、又はシクロプロピルであり、
R7が、水素、F、OH、OCH3、C1-C3アルキルであるか、又は1つのR3と縮合して、CH2、CH2-CH2、若しくはCH2OCH2を形成し、
R8が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8Aが、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R9が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R10が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R11が、C1-C4アルキル、NH2、NHC1-C3アルキル、NHC3-C5シクロアルキル、又はN(C1-C3アルキル)2であり、ここで、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R12が、C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキル、NH2、NHC1-C3アルキル、NHC3-C5シクロアルキル、又はN(C1-C3アルキル)2であり、ここで、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R8、R10、及びR8Aが、ハロ、OH、CN、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、及び-Z3-R12から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - X1がCであり、X2がNであるか、又はX1がNであり、X2がCである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 以下の式の、請求項1に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の式の、請求項1に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - X3がCHである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R9が水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R6が、CN、F、又はClである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Aが、メチルで置換されているトリアゾールである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されているC1-C3アルキルであり、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、
これらが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*がYへの結合点を示す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、
これらが、ハロ、OH、CN、オキソ、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、-Z2-R11、及びR10から独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、式中、*がYへの結合点を示す、請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、F、OH、CN、オキソ、-OCH3、及び-OC3シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、又は4個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項10又は11に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が、任意選択的にR8Aと縮合している、4~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が、任意選択的にR8Aと縮合している5~6員ヘテロアリールである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10及びR8Aが、ハロ、OH、CN、-OC1-C4アルキル、-OC3-C5シクロアルキル、及び-Z3-R12から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、C1-C4アルキル及びC3-C5シクロアルキルが、ハロ、OH、OCH3、メチルアミン、N,N-ジメチルアミン、及びCNから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10及びR8Aが、F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-C(O)NH2、及び-S(O)2CH3から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y1が、結合、CHR7、CH2-CHR7、又はCHR7-CH2であり、式中、R7が、水素、F、OH、及びCH3から選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y2が、結合、CHR3、CH2-CHR3、又はCHR3-CH2であり、式中、R3が、水素、F、OH、及びCH3から選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y3がCR4R5又はCF2であり、式中、R4が水素又はCH3であり、R5が、水素、F、OH、又はCH3である、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y3がCR4R5であり、式中、R4が水素であり、R5が1つのR3と縮合して、CH2、CH2-CH2、又はCH2OCH2を形成する、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y4がCR3R4又はCF2であり、式中、R4が水素又はCH3であり、R3が、水素、F、OH、又はCH3である、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 以下の式の、請求項1に記載の化合物、
Aが、メチルで任意選択的に置換されている、ピラゾール又はトリアゾールであり、
X1及びX2が独立して、N及びCから選択され、ここで、X1又はX2の一方がNである場合、他方がCであり、
Yが、NH又はOであり、
Y1が、結合、CHR7、CH2-CHR7、又はCHR7-CH2であり、
Y2が、結合、CH2、CF2、CHR3、CH2-CHR3、又はCHR3-CH2であり、
Zが、結合、アゼチジン、又はピペリジンであり、
Z1が結合であり、
R2が、C1-C5アルキル又はR8であり、ここで、C1-C5アルキルが、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換され、
R3が、水素、C1-C3アルキルであるか、又は1つのR3がR5若しくはR7と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R4が、水素又はC1-C3アルキルであり、
R5が、水素であるか、又は1つのR3と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R6が、水素、CH3、CN、Cl、又はFであり、
R7が、水素であるか、又は1つのR3と縮合して、CH2若しくはCH2-CH2を形成し、
R8が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8Aが、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R9が、水素であり、
R10が、任意選択的にR8Aと縮合している又はR8Aで置換されている、3~6員シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員アリール、又は5~6員ヘテロアリールであり、
R8、R10、及びR8Aが、ハロ、CN、メチル、ハロメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、メチルアミン、S(O)2CH3、C(O)NH2、N,N-ジメチルアミン、及びC(O)N,N-ジメチルアミンから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択的に置換されている)
又はその薬学的に許容される塩。 - X1がCであり、X2がNであるか、又はX1がNであり、X2がCである、請求項22に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 以下の式の、請求項22に記載の化合物、
- 以下の式の、請求項22に記載の化合物、
- Aが、メチルで任意選択的に置換されているトリアゾールである、請求項22~25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- YがOである、請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、OH、メトキシ、ハロメチル、及びR10から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択的に置換されているC1-C3アルキルである、請求項22~27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、
これらが、OH、CF3、及びメトキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で任意選択的に置換され、式中、*がYへの結合点を示す、請求項27に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R10が、任意選択的にR8Aと縮合している、5~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールである、請求項22~29のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が5~6員ヘテロシクロアルキル又は5~6員ヘテロアリールである、請求項30に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10が5~6員ヘテロアリールである、請求項30に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R6がCN又はClである、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R6がCNである、請求項33に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R6がClである、請求項33に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が水素又はCH3である、請求項22~35のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が水素である、請求項22~36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が1つのR3と縮合して、CH2-CH2を形成する、請求項22~36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y1が結合又はCH2である、請求項22~38のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Y2が結合又はCH2である、請求項22~39のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療用の薬剤の製造における、請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、上部尿路上皮がん、尿道がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、肝臓がん、黒色腫、皮膚黒色腫、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、腎がん、腎盂がん、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び精巣がんからなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
- 前記がんが、乳がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、筋層浸潤性膀胱がん、上部尿路がん、上部尿路上皮がん、及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
- 前記がんが、膀胱がん、尿路上皮膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、及び筋層浸潤性膀胱がんからなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
- 前記がんが、FGFR3関連がんである、請求項43~46のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、全身性硬化症、線維症、肺線維症、軟骨無形成症、致死性骨異形成症、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨無形成症(SADDAN)、ムエンケ症候群、又はがんの治療剤。
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