RS66635B1

RS66635B1 - Derivati piperidinil-indola za upotrebu u lečenju c3 glomerulopatije

Info

Publication number: RS66635B1
Application number: RS20250315A
Authority: RS
Inventors: Jörg Eder; Richard Alexander Harrison; Boerje Haraldsson; Anna Svenja Schubart
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2017-08-31
Filing date: 2018-08-30
Publication date: 2025-04-30
Also published as: US11723901B2; MX2020002185A; HRP20250386T1; DK3675854T3; KR102497487B1; EP4647121A3; PL3675854T3; LT4393545T; US20250195493A1; HRP20251596T1; JP2020529466A; BR112020003737A2; US20200338059A1; CN117338782A; RU2020111788A3; IL272888A; CN117398384A; KR20240111007A; EP4393545B1; KR102682887B1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na upotrebu određenih derivata piperidinil-indola u lečenju pacijenata koji boluju od C3G (С3 glomerulopatije).

POZADINA PRONALASKA

[0002] Sistem komplemenata je važna komponenta urođenog imunskog sistema i obuhvata kaskadu proteaza koje su obično prisutne u neaktivnom stanju. Ove proteaze su organizovane u tri puta aktivacije: klasičnom, lektinskom i alternativnom putu koje se spajaju na putu cepanja С3 i C5 i zajedničkom terminalnom putu (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, izd. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391).

Molekuli mikroorganizama, antitela ili ćelijskih komponenata mogu da aktiviraju ove puteve, što dovodi do nastanka kompleksa proteaza koji su poznati kao C3-konvertaze i C5-konvertaze. Klasični put je kaskada zavisna od kalcijuma/magnezijuma, koja se uobičajeno aktivira nastankom kompleksa antigen-antitelo. Takođe može da se aktivira nezavisno od antitela putem vezivanja C-reaktivnog proteina koji gradi kompleks sa ligandom i putem brojnih patogena, uključujući gram-negativne bakterije. Lektinski put je takođe zavisan od kalcijuma i magnezijuma i obično se stimuliše putem lektina. Alternativni put je kaskada zavisna od magnezijuma koja se aktivira putem taloženja i aktivacije С3 na određenim podložnim površinama (npr. polisaharidima ćelijskog zida kvasaca i bakterija, i određenim biopolimernim materijalima). Pored stimulacije specifične za alternativni put, alternativni put takođe ima ulogu pojačavajuće petlje za druge komplementne puteve.

[0003] Faktor B je ključna proteaza alternativnog puta i može biti pogodan cilj za inhibiciju alternativnog puta, kao i za amplifikaciju drugih komplementnih puteva. Njegova koncentracija u plazmi ljudi je obično oko 300 μg/ml (ili oko 3 μМ), i pokazalo se da je on ključni enzim za aktivaciju alternativnog komplementnog puta (P.H. Lesavre i H.J. Mćller-Eberhard. J. Ехр. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).

[0004] WO2015/009616 opisuje sintezu i neke primene derivata piperidinil-indola. Pomenuta jedinjenja su jaki inhibitori faktora B i potiskuju amplifikaciju sistema komplemenata koju uzrokuje aktivacija С3 bez obzira na prvobitni mehanizam aktivacije (uključujući, na primer, aktivaciju klasičnog, lektinskog ili alternativnog puta).

[0005] WO2017/109208 opisuje polipeptidne inhibitore C3/C5 konvertaze i njihovu primenu za lečenje poremećaja povezanih sa sistemom komplemenata. T

SAŽETAK PRONALASKA

[0006] Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva. Predmetni pronalazak neočekivano obezbeđuje novo jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti posredovanih faktorom B, koji se sastoji od primene jedinjenja formule (I) na pacijentu koji boluje od C3G (С3 glomerulopatije).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0007] U prvom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju C3G (С3 glomerulopatije). Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su predstavljeni sledećom strukturom:

Pri čemu

R je vodonik, C1-C4alkil ili C1-C6alkoksi;

R<1>je C1-C6alkoksi;

R<2>je C1-C6alkil;

R<3>je C1-C6alkoksi; C1-C6alkil; ili hidroksil;

R<4>je fenil, opciono supstituisan sa -C(O)R<8>, i

R<8>je hidroksi, C1-C4alkoksi, ili amino.

[0008] U drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema prvom otelotvorenju, pri čemu

R je vodonik ili C1-C2alkil;

R<1>je C1-C6alkoksi;

R<2>je C1-C6alkil;

R<3>je C1-C6alkoksi; ili C1-C6alkil; i

R<4>je fenil, opciono supstituisan sa -C(O)R<8>, i R<8>je hidroksil ili C1-C4alkoksi.

[0009] U trećem otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema prvom otelotvorenju, pri čemu

R je vodonik;

R<1>je C1-C2alkoksi;

R<2>je C1-C2alkil;

R<3>je C1-C2alkoksi; i

R<4>je fenil, opciono supstituisan sa -C(O)R<8>, i R<8>je hidroksi.

[0010] U četvrtom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu prema prvom otelotvorenju, pri čemu, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su izabrani iz grupe koja se sastoji od:

4-(l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzojeve kiseline;

4-(4-metoksi-l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline;

4-(4-etoksi-l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline;

4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline;

4-(5-hidroksi-l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline;

etil 4-((2S,4R)-l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoata; i etil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata.

[0011] U petom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu prema prvom otelotvorenju, pri čemu, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su 4-((2S,4S)-4-etoksi-l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeva kiselina.

[0012] U jednom daljem otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 - 5 , pri čemu se ono koristi za lečenje C3G (С3 glomerulopatije).

[0013] U jednom daljem otelotvorenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa definicijom iz otelotvorenja 1 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, za upotrebu u lečenju C3G (С3 glomerulopatije).

[0014] U svrhu tumačenja ove specifikacije, važe sledeće definicije, i kad god je to moguće, termini koji se upotrebljavaju u jednini takođe uključuju množinu, i obrnuto.

[0015] Kako se ovde koristi, termin ,,alkil“ odnosi se na potpuno zasićeni razgranati ili nerazgranati ostatak ugljovodonika koji ima do 20 atoma ugljenika. Ako nije drugačije naznačeno, alkil se odnosi na ostatke ugljovodonika koji imaju od 1 do 16 atoma ugljenika, od 1 do 10 atoma ugljenika, od 1 do 7 atoma ugljenika, ili od 1 do 4 atoma ugljenika.

Reprezentativni primeri za alkil uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil i slično.

[0016] Kako se ovde koristi, termin ,,alkoksi“ odnosi se na alkil-O-, pri čemu je alkil ovde prethodno definisan. Reprezentativni primeri za alkoksi uključuju, bez ograničenja, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, ciklopropiloksi-, cikloheksiloksi- i slično. Alkoksi grupe obično imaju oko 1-7, poželjnije oko 1-4 ugljenika.

[0017] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama.

[0018] Farmaceutski prihvatljive adicione bazne soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama.

[0019] Reprezentativni primeri za farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su već opisani u WO2015/009616 i takođe su pogodni za ovaj pronalazak.

[0020] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr. antibakterijski agensi, antifungalni agensi), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, veziva, ekscipijense, agense za dezintegraciju, maziva, zaslađivače, arome, boje i slično i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti (videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd. Mack Printing Сотрапу, 1990, str.1289-1329). Osim u slučaju da je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim ili farmaceutskim kompozicijama.

[0021] Termin „terapeutski delotvorna količina“ jedinjenja iz predmetnog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, redukciju ili inhibiciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili prolongiranje napredovanja bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja će, kada se primeni ispitaniku, biti delotvorna za (1) barem delimično ublažavanje, inhibiranje, sprečavanje i/ili poboljšavanje stanja ili poremećaja ili bolesti ili biološkog procesa (npr. regeneracija i reprodukcija tkiva) (i) posredovano faktorom B, ili (ii) povezano sa aktivnošću faktora B, ili (iii) okarakterisano aktivnošću (normalnom ili nenormalnom) alternativnog puta komplementa; ili (2) redukciju ili inhibiciju aktivnosti faktora B; ili (3) redukciju ili inhibiciju ekspresije faktora B; ili (4) redukciju ili inhibiciju aktivacije sistema komplemenata, a naročito redukciju ili inhibiciju nastanka С3а, iC3b, C5a ili kompleksa koji napada membranu koji nastaje putem aktivacije alternativnog puta komplementa. U drugom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja, kada se primeni na ćeliju ili tkivo ili nećelijski biološki materijal ili medijum, efikasno deluje na barem delimičnu redukciju ili inhibiciju aktivnosti faktora B i/ili alternativnog puta komplementa, ili barem delimičnu redukciju ili inhibiciju ekspresije faktora B i/ili alternativnog puta komplementa. Značenje termina „terapeutski delotvorna količina“ kao što je prikazano u prethodnom otelotvorenju za faktor B i/ili alternativni put komplementa.

[0022] Na način na koji se koristi ovde, termin ,,ispitanik“ se odnosi na životinju. Životinja je obično sisar. Termin ispitanik se takođe odnosi, na primer, na primate (npr. ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice, i slično. U određenim otelotvorenjima, ispitanik je primat. U drugim otelotvorenjima, ispitanik je čovek.

[0023] Kako se ovde koristi, termin ,,inhibirati“, ,,inhibicija“ ili ,,inhibiranje“ odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma, ili poremećaja ili bolesti, ili značajno smanjenje osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.

[0024] Kako je ovde korišćen, pojam ,,lečiti“, ,,lečenje“ ili ,,terapija“ bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi u jednom primeru otelotvorenja na poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje razvoja te bolesti ili barem jednog od njenih kliničkih simptoma). U još jednom otelotvorenju ,,lečiti“, ,,lečenje“ ili ,,terapija“ se odnosi na ublažavanje ili poboljšanje barem jednog od fizičkih parametara uključujući one koje pacijent možda ne zapaža. U još jednom otelotvorenju, ,,lečiti“, ,,lečenje“ ili ,,terapija“ odnosi se na menjanje bolesti ili poremećaja fizički (npr. stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkog parametra) ili na oba načina. U još jednom otelotvorenju, ,,lečiti“, ,,lečenje“ ili ,,terapija“ odnosi se na sprečavanje ili prolongiranje ispoljavanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.

[0025] Kao što se ovde koristi, ispitanik ,,ima potrebu“ za terapijom ako bi takav ispitanik od takve terapije imao biološku, medicinsku korist ili korist u pogledu kvaliteta života.

[0026] Kako su ovde korišćeni, termine koji označavaju jedninu i množinu upotrebljene u kontekstu predmetnog pronalaska (posebno u kontekstu zahteva) treba tumačiti tako da pokrivaju i jedninu i množinu, ako to ovde nije drugačije naznačeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom.

[0027] Svi ovde opisani postupci mogu biti izvedeni po bilo kojem pogodnom redosledu ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili na drugačiji način nije jasno u suprotnosti sa kontekstom. Upotreba bilo kog ovde datog primera ili jezičkog primera (npr. „kao što je“), ima za cilj samo da bolje osvetli pronalazak i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska koji je predmet patentnog zahteva.

[0028] Asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjenja iz predmetnog pronalaska može biti prisutan u racemskoj ili enantiomerno obogaćenoj konfiguraciji, na primer, (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji. U određenim otelotvorenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50% enantiomernog viška, najmanje 60% enantiomernog viška, najmanje 70% enantiomernog viška, najmanje 80% enantiomernog viška, najmanje 90% enantiomernog viška, najmanje 95% enantiomernog viška ili najmanje 99% enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti kod atoma sa nezasićenim vezama mogu biti, ukoliko je moguće, prisutni u cis-(Z)- ili trans- (E)- obliku.

[0029] Prema tome, kao što se ovde koristi, upotreba jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, kao što su rotameri, atropizomeri, tautomeri ili njihove smeše, na primer, kao suštinski čist geometrijski (cis ili trans) izomer, dijastereomer, optički izomer (antipod), racemat ili njihova smeša. Radi lakšeg razumevanja, pozicioni izomeri nisu obuhvaćeni prethodnim tekstom.

[0030] Sve dobijene smeše izomera se mogu razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika konstituenata, dajući čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, putem hromatografije i/ili frakcione kristalizacije.

[0031] Bilo koji dobijeni racemati krajnjih proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim postupcima, npr. razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, bazni ostatak može tako da se koristi za razdvajanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska na njihove optičke antipode, npr. putem frakcione kristalizacije soli formiranih iz optički aktivne kiseline, npr. vinske kiseline, dibenzoil vinske kiseline, diacetil vinske kiseline, di-O,O'-p-toluoil vinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline ili kamfor-10-sulfonske kiseline. Racemski proizvodi takođe mogu biti razdvojeni hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) ili superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC) upotrebom hiralnog adsorbensa.

Profilaktička i terapeutska primena

[0032] U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja bubrega, koji obuhvata primenu na ispitaniku kome je takvo lečenje potrebno delotvorne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema definiciji iz bilo kog od otelotvorenja 1 - 5, pri čemu, pomenuta bolest ili poremećaj je C3G.

[0033] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se primenjuju u jediničnoj dozi od oko 0,1-1000 mg aktivnih sastojaka za ispitanika od oko 50-70 kg, ili oko 0,1-500 mg ili oko 0,1-250 mg ili oko 0,1-150 mg ili oko 0,5-100 mg ili oko 0,5-50 mg aktivnih sastojaka. Terapeutski delotvorna doza prethodnog može zavisiti od vrste ispitanika, telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti koje se leče, ili njihove ozbiljnosti. Lekar, kliničar ili veterinar uobičajenog nivoa stručnosti može lako da odredi delotvornu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za prevenciju, lečenje ili inhibiciju progresije poremećaja ili bolesti.

[0034] Delotvornost jedinjenja prema otelotvorenju 1 može se proceniti pomoću sledećih postupaka:

1

1. Klinička ispitivanja za bolesti bubrega uzrokovane putem komplementa; konkretno IgAN

[0035] Pacijenti se regrutuju u skladu sa sledećim kriterijumima:

• Odrasli pacijenti sa IgAN kojima je bolest dijagnostikovana u protekle 2 godine

• Zadovoljavaju dijagnostičke kriterijume vezane za visoki rizik brze progresije, kao što su visok krvni pritisak i/ili antihipertenzivni lekovi i proteinurija >1 g/d

• Biopsija bubrega = IgAN, uključujući IgAN sa vaskulitisom

• eGFR (brzina glomerularne filtracije) je > 40 i <100 ml/min/1,73 m<2>

• Palijativna nega (uključujući diuretike, inhibitore ACE (angiotenzin konvertujući enzim), ARB (angiotenzinski reninski blokator), statine) koja se održava tokom ispitivanja.

• Randomizacija nakon uvodnog perioda

[0036] Pacijenti u ispitivanju se vakcinišu kako bi se eliminisao rizik od infekcija koje uzrokuju enkapsulirani organizmi, uključujući Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae. Vakcinacija može da se obavi, na primer, 23-valentnom polisaharidnom (PS) vakcinom, ili sedmovalentnom protein-polisaharid konjugovanom (PCV-7) vakcinom.

[0037] Nakon vakcinacije, pacijenti se tretiraju dnevnom dozom jedinjenja formule (I) od 25, 50, 100 i 200 mg koja se daje dva puta dnevno (BID). Krvni pritisak se prati u skladu sa standardnom praksom, dok se proteinurija utvrđuje redovnim merenjem proteina male molekulske mase u urinu, kao što su albumini i globulini.

[0038] Trajanje lečenja jedinjenjem formule (I) je najmanje 3 meseca, a primarna krajnja tačka za delotvorno lečenje se ostvaruje kada je smanjenje odnosa proteina i kreatinina u urinu (UPCR) 25% ili veće.

[0039] Kao sekundarne krajnje tačke, renalna histologija se vrši kod izabranih pacijenata, pri čemu se cilja na smanjenu aktivaciju komplementa, smanjenje inflamacije, smanjenu mezangijalnu ekspanziju u histološkim rezultatima.

2. Klinička ispitivanja za bolesti bubrega uzrokovane putem komplementa; konkretno C3G:

[0040] Pacijenti se regrutuju u skladu sa sledećim kriterijumima:

• Odrasli pacijenti kojima je dijagnostikovan C3G

• Biopsija bubrega koja ukazuje na C3G (rezultati potvrđeni u roku od 3 meseca)

• Pacijenti sa niskim nivoima С3 (konvertaze) ili FB (faktora B) u serumu i bilo kojim nivoom GFR (brzina glomerularne filtracije)

• GFR > 40 ml/min/1,73 m<2>

• Palijativna nega (uključujući diuretike, inhibitore ACE, ARB, statine) koja se održava tokom ispitivanja.

• Randomizacija nakon uvodnog perioda

[0041] Pacijenti se vakcinišu za potrebe ispitivanja kako bi se eliminisao rizik od infekcija koje uzrokuju enkapsulirani organizmi, uključujući Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae. Vakcinacija može da se obavi, na primer, 23valentnom polisaharidnom (PS) vakcinom, ili sedmovalentnom protein-polisaharid konjugovanom (PCV-7) vakcinom.

[0042] Nakon vakcinacije, pacijenti se tretiraju dnevnom dozom jedinjenja formule (I) od 25, 50, 100 i 200 mg koja se daje dva puta dnevno (BID).

[0043] Trajanje lečenja jedinjenjem formule (I) je najmanje 2 meseca.

[0044] Primarna krajnja tačka za delotvorno lečenje je ostvarena ako je proteinurija smanjena za više od 25%.

[0045] Sekundarna krajnja tačka za delotvorno lečenje je poboljšani eGFR, kao i poboljšana histologija biopsije bubrega, ciljno dejstvo u tkivu nakon 3 meseca lečenja (ako je moguće, nakon 6 meseci terapije).

[0046] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u otelotvorenjima 1 - 5 , jesu snažni inhibitori faktora B i testirana su u kliničkim ispitivanjima (1) i (2) koja su prethodno opisana.

Eksperimentalni deo:

1. Inhibicija poremećaja regulacije komplementa je izmerena elektroforezom sa imunofiksacijom (opisali su je Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrology 7, str.265-274 (2012)).

[0047] Ovaj test se zasniva na stabilizovanoj С3 konvertazi u pacijentovom serumu.

Pacijentov serum je pomešan sa normalnim serumom 1:1 i inkubiran tokom 30 minuta na 37 °C. Normalni serum služi kao izvor С3, pošto nivoi С3 kod pacijenta mogu biti veoma niski. Ishod je udeo С3 koji je raskinut u odnosu na neraskinuti С3. Maksimalno cepanje je određeno inkubiranjem seruma u Mg<2+>EGTA-PBS, pozadinsko cepanje je određeno

1

inkubiranjem seruma u EDTA-PBS. Inhibicija pomoću ispitivanog jedinjenja je izračunata pomoću sledeće formule:

(cepanje u prisustvu ispitivanog jedinjenja - pozadinsko cepanje) / (maksimalno cepanje -pozadinsko cepanje)

[0048] Test je obavljen na uzorcima od 10 pacijenata sa C3G sa sledećim uzrocima poremećaja regulacije alternativnog puta (AP):

• C3Nef (autoantitela koja stabilizuju С3 konvertazu) kod 3 pacijenta

• autoantitela na FH (faktor H) kod 2 pacijenta

• nepoznat uzrok kod 2 pacijenta

• autoantitela na FB (faktor B) kod 3 pacijenta. Uključeni su uzorci pacijenata koji imaju C3G (С3 glomerulonefritis), kao i DDD (membranoproliferativni glomerulonefritis tipa II).

[0049] U ovom testu, testirali smo jedinjenja iz otelotvorenja 4. Na primer, jedinjenje iz otelotvorenja 5 u koncentraciji od 3,3 mikromola je inhibiralo cepanje С3 za >97%, a u prisustvu 1,1 mikromola za 63%.

2. Inhibicija prethodno formirane С3 konvertaze koja je stabilizovana putem C3Nef ili FB autoantitela

[0050] Inhibicija prethodno formirane i stabilizovane С3 konvertaze je izmerena pomoću testa stabilizacije С3 konvertaze (C3CSA) (opisali su ga Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrology 7, str. 265-274 (2012)). U ovom testu, С3 konvertaza je veštačkim putem konstruisana na površini ovčjih eritrocita. Dok С3 konvertaza obično ima poluživot 90 sekundi na 37 °C, njen raspad je odložen dodatkom IgG prečišćenog od pacijenata. Jedinjenja su dodavana u isto vreme kao IgG dobijen od pacijenata radi inhibicije stabilizacije konvertaze/aktivnosti konvertaze i omogućavanja njenog raspada. Nakon primene IgG (i jedinjenja), konvertaza je ostavljena da se raspada tokom 15 minuta na 30 °C. Zatim je dodat pacovski serum u EDTA tokom 30 minuta na 37 °C kako bi se omogućilo da stabilizovane С3 konvertaze aktiviraju terminalni put komplementa i liziraju eritrocite. Liza eritrocita je povezana sa oslobađanjem hemoglobina i stoga je kvantifikovana putem apsorpcije u supernatantu na 415 nm. Maksimalna hemoliza je određena na osnovu lize u terminu 0 i kao pozadina, izmerena je hemoliza u EDTA puferu (potpuna inhibicija svih puteva komplementa).

[0051] Inhibicija stabilizovane С3 konvertaze je izmerena koristeći IgG 15 pacijenata sa C3G, pri čemu je 7 pacijenata imalo DDD, a 8 pacijenata je imalo C3GN. Četiri pacijenta su imala antitela usmerena na FB, a 11 pacijenata je imalo С3 nefritične faktore, tj. antitela usmerena na С3 konvertazu. Jedinjenje iz otelotvorenja 5 je inhibiralo hemolizu eritrocita napunjenih С3 konvertazom za >99% u poređenju sa nivoom koji je uočen u prisustvu EDTA (bez aktivnosti komplementa) pri koncentraciji jedinjenja od 0,15 mikromola.

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju C3G (С3 glomerulopatije),

pri čemu, R je vodonik, C1-C4alkil ili C1-C6alkoksi; R<1>je C1-C6alkoksi; R<2>je C1-C6alkil; R<3>je C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, ili hidroksil; R<4>je fenil, opciono supstituisan sa -C(O)R<8>; i R<8>je hidroksi, C1-C4alkoksi, ili amino.
2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu R je vodonik ili C1-C2alkil; R<1>je C1-C6alkoksi; R<2>je C1-C6alkil; R<3>je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil; i R<4>je fenil, opciono supstituisan sa -C(O)R<8>, i R<8>je hidroksi ili C1-C4alkoksi.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu R je vodonik; R<1>je C1-C2alkoksi; R<2>je C1-C2alkil; R<3>je C1-C2alkoksi; i R<4>je fenil, opciono supstituisan sa -C(O)R<8>, i R<8>je hidroksi.
4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 4-(1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzojeve kiseline; 4-(4-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline; 4-(4-etoksi-l-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline; 4-(5-metoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline; 1 4-(5-hidroksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeve kiseline; etil 4-((2S,4R)-1-((5-metoksi-7-metil-lH-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoata; i etil 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoata.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu, jedinjenje je 4-((2S,4S)-4-etoksi-1-((5-metoksi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzojeva kiselina.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju u dozi od oko 0,1-500 mg ili oko 0,1-250 mg ili oko 0,1-150 mg ili oko 0,5-100 mg ili oko 0,5-50 mg aktivnog sastojka.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju na pacijentu, pri čemu je pacijent vakcinisan protiv Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, i pri čemu se jedinjenje nakon vakcinacije primenjuje na pacijentu u dnevnoj dozi izabranoj od 25, 50, 100 i 200 mg koja se daje dva puta dnevno.
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu je pomenuta doza 200 mg i daje se dva puta dnevno.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa definicijom iz zahteva 1 do 5 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, za upotrebu u lečenju C3G (С3 glomerulopatije). 1
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu su jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u dozi od oko 0,1-500 mg ili oko 0,1-250 mg ili oko 0,1-150 mg ili oko 0,5-100 mg ili oko 0,5-50 mg aktivnog sastojka.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 9 do 10, pri čemu se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuju na pacijentu, pri čemu je pacijent vakcinisan protiv Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, i pri čemu se jedinjenje nakon vakcinacije primenjuje na pacijentu u dnevnoj dozi izabranoj od 25, 50, 100 i 200 mg koja se daje dva puta dnevno.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je pomenuta doza 200 mg i daje se dva puta dnevno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1