JP2020529466A - ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、腎疾患又は障害に罹患している患者の処置における、特にＣ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）及びＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）に罹患している患者の処置のための、特定のピペリジニル−インドール誘導体の新規な使用に関する。
Description
本発明は、腎疾患等の補体代替経路活性化に関連する状態及び疾患に罹患している患者の処置における、特にＣ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）及びＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）に罹患している患者の処置のための、特定のピペリジニル−インドール誘導体の使用に関する。
補体系は、先天性免疫系の重要な成分であり、通常不活性状態で存在するプロテアーゼのカスケードを含む。これらのプロテアーゼは、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、並びに全てがＣ３及びＣ５切断に収束する代替経路、並びに共通の末端経路において組織化される（Ｖ．Ｍ．Ｈｏｌｅｒｓ，Ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｅｄ．Ｒ．Ｒ．Ｒｉｃｈ，Ｍｏｓｂｙ Ｐｒｅｓｓ；１９９６，３６３−３９１）。微生物、抗体又は細胞成分由来の分子は、これらの経路を活性化し得、Ｃ３−コンバターゼ及びＣ５−コンバターゼとして知られるプロテアーゼ複合体の形成を生じる。古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは通常、抗原−抗体複合体の形成によって活性化される。それはまた、リガンドに複合体化したＣ反応性タンパク質の結合によって、及びグラム陰性細菌を含む多くの病原体によって、抗体非依存的な様式で活性化され得る。レクチン経路はまた、カルシウム及びマグネシウム依存性であり、通常、レクチンによって刺激される。代替経路は、マグネシウム依存性カスケードであり、これは、特定の感受性表面（例えば、酵母及び細菌の細胞壁多糖類、並びに特定の生体高分子材料）上のＣ３の沈着及び活性化によって活性化される。代替経路特異的刺激に加えて、代替経路は、他の補体経路の増幅ループとしても働く。
Ｂ因子は、代替経路の重要なプロテアーゼであり、代替経路の阻害及び他の補体経路の増幅のための適切な標的であり得る。そのヒト中での血漿濃度は、一般に約３００μｇ／ｍｌ（又は約３μＭ）であり、代替補体経路の活性化に決定的な酵素であることが示されている（Ｐ．Ｈ．Ｌｅｓａｖｒｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊ．Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７８；１４８：１４９８−１５１０；Ｊ．Ｅ．Ｖｏｌａｎａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８５；３１２：３９５−４０１）。
国際公開第２０１７／１０９２０８号パンフレットは、補体活性化を阻害するための特定のポリペプチド、並びに非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、Ｃ３Ｇ及びＩｇＡ腎症等の障害におけるそれらの使用を開示している。それは、天然に存在する補体レギュレーター（補体因子Ｈ（ＦＨ）及び補体ＦＨ関連タンパク質１（ＦＨＲ１））由来の複数の活性ドメインが単一の分子に組み合わされた融合構築物を記載する。分子のＦＨ部分は、ＡＰのＣ３コンバターゼを解離し、同時に、補体因子Ｉの補因子として作用し、これはＣ３ｂをより小さな不活性フラグメントに切断する。さらに、融合構築物はまた、Ｃ５に結合し、（ＡＰ）Ｃ５コンバターゼを阻害する。最後に、構築物のＦＨＲ１部分は、古典的経路活性についてのＷｉｅｓｌａｂアッセイに示されるように、古典的補体経路（ＣＰ）を阻害する。従って、これは、古典的経路及び代替経路／増幅ループの二重阻害をもたらすはずである。
国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットは、ピペリジニル−インドール誘導体の合成及びいくつかの有用性を記載している。前記化合物は強力なＢ因子阻害剤であり、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的、レクチン又は代替経路の活性化を含む）にかかわらず、Ｃ３活性化によって引き起こされる補体系の増幅を抑制する。国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットは、腎疾患の非定型溶血性尿毒症症候群（ａｔｙｐｉｃａｌｙ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ａＨＵＳ）及び膜増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を含む多種多様な適応症を開示している。上記とは明らかに異なる因果関係を有する別個の状態である他の腎疾患におけるピペリジニル−インドール誘導体の使用については記載されておらず、特に古典的ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）及び膜性腎症における使用については記載されていない。国際公開第２０１７／１０９２０８号パンフレットによるポリペプチド構築物とは対照的に、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示されている低分子量化合物は、ＡＰのＣ３及びＣ５の切断に関与するプロテアーゼ補体因子Ｂを特異的に阻害する。これにより、古典経路を介したＣ３ａ、Ｃ５ａ及びＣ５ｂ−９の直接的な生成が回避される。２０１７年に、Ｋｏｎａｒ及びＤｒａｎｏｆｆ（Ｋｏｎａｒ Ｍ ａｎｄ Ｇｒａｎｏｆｆ ＤＭ ２０１７．Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｐｓｏｎｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ ａｄｕｌｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．１３０（７）：８９１−８９９）は、ＦＢを活性化するプロテアーゼであるＤ因子の選択的阻害が、ワクチン接種した個体における髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対する防御免疫応答を損なわなかった一方、Ｃ５レベルでの阻害は損なうことを見事に示した。
驚くべきことに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、補体駆動性腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）及びＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される腎疾患又は障害に罹患している患者に投与することからなる、Ｂ因子媒介疾患を処置又は予防する方法をここに提供する。
第１の実施形態では、本発明は、補体駆動性腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、以下の構造で表される：
式中
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである。
式中
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである。
第２の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで
Ｒは、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
Ｒは、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
第３の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシである。
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシである。
第４の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物を提供し、化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、以下からなる群から選択される：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル。
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル。
第５の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物を提供し、化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である。
第６の実施形態では、本発明は、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症を、それらに罹患している患者において処置又は予防する方法であって、それらに罹患している患者に、実施形態１、２、３、４又は５の定義のいずれかに従って、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することからなる方法に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＣ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される疾患又は障害の処置において使用するための、治療有効量の実施形態１の定義に従った式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する完全に飽和した分枝状又は非分枝状炭化水素部分を指す。特に断らない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、ここで、アルキルは、本明細書で上記に定義されている。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは、約１〜４個の炭素を有する。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成され得る。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩の代表的な例は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに既に記載されており、同様に本発明に適している。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、当業者に公知であるように、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である限りを除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、症状の寛解、状態の緩和、疾患の進行の緩慢化若しくは遅延、又は疾患の予防等を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）因子Ｂによって媒介される、若しくは（ｉｉ）因子Ｂ活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）補体代替経路の活性（正常又は異常）によって特徴付けられる、状態若しくは障害若しくは疾患若しくは生物学的プロセス（例えば、組織再生及び生殖）を、少なくとも部分的に緩和、阻害、予防し及び／又は寛解させる；又は（２）因子Ｂの活性を減少若しくは阻害する；又は（３）因子Ｂの発現を減少若しくは阻害する；又は（４）補体系の活性化を減少若しくは阻害する、特に、補体代替経路の活性化によって生成されるＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ若しくは膜攻撃複合体の生成を減少若しくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞生物学的物質、又は培地に投与された場合、因子Ｂ及び／又は補体代替経路の活性を少なくとも部分的に減少又は阻害し、又は因子Ｂ及び／又は補体代替経路の発現を少なくとも部分的に減少又は阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。因子Ｂ及び／又は補体代替経路についての上記実施形態に例示されるような用語「治療有効量」の意味。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等を指す。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに別の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の減少若しくは抑制、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害の「処置する」、「処置している」又は「処置」という用語は、１つの実施形態では、疾患又は障害を寛解させること（即ち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を緩慢化又は停止又は減少させること）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」又は「処置」は、患者によって認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」又は「処置する」は、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」又は「処置」は、疾患又は障害の発生又は発症又は進行を予防し又は遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象がそのような処置から生物学的に、医学的に、又は生活の質において利益を得る場合、処置を「必要とする」。
本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用される同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。
本明細書で記載した全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「〜等」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図したものであり、別様に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又はエナンチオマーに富む、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置における少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形態で存在し得る。
従って、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の使用は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としての、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物等の可能な異性体のうちの１つの形態であってもよい。明確にするために、位置異性体は、上記に包含されない。
任意の得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離することができる。
最終生成物又は中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸又は塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性な酸性又は塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分離され得る。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸）で形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分離するために使用され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はキラル吸着剤を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））によって分離され得る。
予防的及び治療的使用
別の実施形態では、本発明は、腎疾患又は障害を処置する方法を提供し、この方法は、実施形態１〜５のいずれか１つの定義に従って、有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含み、前記疾患又は障害は、Ｃ３Ｇ、ＩｇＡＮ、及び糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される。
別の実施形態では、本発明は、腎疾患又は障害を処置する方法を提供し、この方法は、実施形態１〜５のいずれか１つの定義に従って、有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含み、前記疾患又は障害は、Ｃ３Ｇ、ＩｇＡＮ、及び糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、約５０〜７０ｋｇの対象について、約０．１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約０．１〜５００ｍｇ、又は約０．１〜２５０ｍｇ、又は約０．１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約０．５〜５０ｍｇの活性成分の単位用量で投与することができる。その治療有効量は、対象の種、体重、年齢及び個体の状態、障害若しくは疾患、又は処置されるその重症度に依存し得る。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
実施形態１による化合物の効力は、以下の方法によって評価することができる：
１．補体駆動性腎疾患；特にＩｇＡＮの臨床試験
患者は、以下の基準に従って募集される：
・２年以内に診断された成人ＩｇＡＮ患者
・高血圧及び／又は降圧治療、並びに＞１ｇ／日のタンパク尿等の急速進行の高リスクとしての診断基準を満たすこと
・腎生検＝ＩｇＡＮ、血管炎を伴うＩｇＡＮを含む
・ｅＧＦＲ（糸球体ろ過率）が＞４０及び＜１００ｍｌ／分／１．７３ｍ２
・試験中維持するべき支持療法（利尿薬、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ＡＲＢ（アンギオテンシン・レニン・ブロッカー）、スタチンを含む）。
・導入期間後の無作為化。
１．補体駆動性腎疾患；特にＩｇＡＮの臨床試験
患者は、以下の基準に従って募集される：
・２年以内に診断された成人ＩｇＡＮ患者
・高血圧及び／又は降圧治療、並びに＞１ｇ／日のタンパク尿等の急速進行の高リスクとしての診断基準を満たすこと
・腎生検＝ＩｇＡＮ、血管炎を伴うＩｇＡＮを含む
・ｅＧＦＲ（糸球体ろ過率）が＞４０及び＜１００ｍｌ／分／１．７３ｍ２
・試験中維持するべき支持療法（利尿薬、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ＡＲＢ（アンギオテンシン・レニン・ブロッカー）、スタチンを含む）。
・導入期間後の無作為化。
試験のために、患者をワクチン接種して、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を含む、カプセル化された生物によって引き起こされる感染症のリスクを排除する。ワクチン接種は、例えば、２３価多糖類（ＰＳ）ワクチン、又は７価性タンパク質−多糖類結合（ＰＣＶ−７）ワクチンで実施することができる。
ワクチン接種に従い、次いで、１日２回（ＢＩＤ）投与される２５、５０、１００及び２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量で患者を処置する。血圧を標準的な実施に従って監視し、アルブミン及びグロブリンのような尿中の低分子量タンパク質を定期的に決定することによって、タンパク尿を決定する。
式（Ｉ）の化合物による処置期間は、少なくとも３ヶ月であり、有効な処置の一次エンドポイントは、尿タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の減少が２５％以上で達成される。
二次エンドポイントとして、腎組織学が選択された患者において実施され、ここで、組織学的スコアにおいて、減少した補体活性化、より少ない炎症、減少したメサンギウム拡大が目的とされる。
２．補体駆動性腎疾患、特にＣ３Ｇに関する臨床試験：
患者は、以下の基準に従って募集される：
・Ｃ３Ｇと診断された成人患者
・Ｃ３Ｇを示す腎生検（３ヵ月以内に確認された結果）
・血清Ｃ３（コンバターゼ）又はＦＢ（Ｂ因子）値が低く、ＧＦＲ（糸球体ろ過率）値が任意の患者
・ＧＦＲ≧４０ｍｌ／分／１．７３ｍ２
・試験中維持すべき支持療法（利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチンを含む）。
・導入期間後の無作為化
患者は、以下の基準に従って募集される：
・Ｃ３Ｇと診断された成人患者
・Ｃ３Ｇを示す腎生検（３ヵ月以内に確認された結果）
・血清Ｃ３（コンバターゼ）又はＦＢ（Ｂ因子）値が低く、ＧＦＲ（糸球体ろ過率）値が任意の患者
・ＧＦＲ≧４０ｍｌ／分／１．７３ｍ２
・試験中維持すべき支持療法（利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチンを含む）。
・導入期間後の無作為化
試験のために、患者をワクチン接種して、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を含む、カプセル化された生物によって引き起こされる感染症のリスクを排除する。ワクチン接種は、例えば、２３価多糖類（ＰＳ）ワクチン、又は７価性タンパク質−多糖類結合（ＰＣＶ−７）ワクチンで実施することができる。
ワクチン接種に従い、次いで、１日２回（ＢＩＤ）投与される２５、５０、１００及び２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量で患者を処置する。
式（Ｉ）の化合物による処置期間は、少なくとも２ヶ月である。
有効な処置の一次エンドポイントは、タンパク尿が２５％を超えて減少した場合に達成される。
有効な処置の二次エンドポイントは、腎生検における改善されたｅＧＦＲ及び改善された組織学、処置の３ヶ月後（可能であれば、処置の６ヶ月後）の組織における標的効果である。
実施形態１〜５に開示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、Ｂ因子の強力な阻害剤であり、上記の臨床試験（１）及び（２）において試験される。
１．補体調節不全の阻害を、免疫固定電気泳動によって測定した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ７，ｐｐ２６５−２７４（２０１２）により記載）。
このアッセイは、患者血清中の安定化されたＣ３コンバターゼに基づく。患者血清を正常血清と１：１で混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。正常な血清は、患者のＣ３レベルが非常に低くなり得るので、Ｃ３の供給源として役立つ。結果は、切断されたＣ３対切断されていないＣ３の割合である。Ｍｇ２＋ＥＧＴＡ−ＰＢＳ中で血清をインキュベートすることにより最大切断を決定し、ＥＤＴＡ−ＰＢＳ中で血清をインキュベートすることによりバックグラウンド切断を決定した。試験化合物による阻害は、以下の式によって計算した：
（試験化合物の存在下での切断−バックグラウンド切断）／（最大切断−バックグラウンド切断）
このアッセイは、代替経路（ＡＰ）調節不全について以下の原因を有するＣ３Ｇを有する９人の患者のサンプルにおいて実施された：
・３人の患者におけるＣ３Ｎｅｆ（Ｃ３コンバターゼを安定化させる自己抗体）
・２人の患者におけるＦＨ（Ｈ因子）に対する自己抗体
・２人の患者における原因不明
・２人の患者におけるＦＢ（Ｂ因子）に対する自己抗体。Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体腎炎）及びＤＤＤ（デンスデポジット病）の両方を有する患者のサンプルを含めた。
このアッセイは、患者血清中の安定化されたＣ３コンバターゼに基づく。患者血清を正常血清と１：１で混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。正常な血清は、患者のＣ３レベルが非常に低くなり得るので、Ｃ３の供給源として役立つ。結果は、切断されたＣ３対切断されていないＣ３の割合である。Ｍｇ２＋ＥＧＴＡ−ＰＢＳ中で血清をインキュベートすることにより最大切断を決定し、ＥＤＴＡ−ＰＢＳ中で血清をインキュベートすることによりバックグラウンド切断を決定した。試験化合物による阻害は、以下の式によって計算した：
（試験化合物の存在下での切断−バックグラウンド切断）／（最大切断−バックグラウンド切断）
このアッセイは、代替経路（ＡＰ）調節不全について以下の原因を有するＣ３Ｇを有する９人の患者のサンプルにおいて実施された：
・３人の患者におけるＣ３Ｎｅｆ（Ｃ３コンバターゼを安定化させる自己抗体）
・２人の患者におけるＦＨ（Ｈ因子）に対する自己抗体
・２人の患者における原因不明
・２人の患者におけるＦＢ（Ｂ因子）に対する自己抗体。Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体腎炎）及びＤＤＤ（デンスデポジット病）の両方を有する患者のサンプルを含めた。
このアッセイにおいて、本発明者らは、実施形態４の化合物を試験した。例えば、実施形態５の化合物は、３．３マイクロモルの濃度で＞９７％、１．１マイクロモルの存在下で６３％、Ｃ３切断を阻害した。
２．Ｃ３Ｎｅｆ又はＦＢ自己抗体によって安定化される予備形成されたＣ３コンバターゼの阻害
予備形成され安定化されたＣ３コンバターゼの阻害を、Ｃ３コンバターゼ安定化アッセイ（Ｃ３ＣＳＡ）（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ７，ｐｐ２６５−２７４（２０１２）により記載）によって測定した。このアッセイでは、Ｃ３コンバターゼは、ヒツジ赤血球の表面上に人工的に構築される。Ｃ３コンバターゼは、通常、３７℃で９０秒の半減期を有するが、患者から精製されたＩｇＧの添加によって崩壊が遅延される。コンバターゼ安定化／コンバターゼ活性を阻害し、その崩壊を可能にするために、患者由来のＩｇＧと同時に化合物を添加した。ＩｇＧ（及び化合物）投与後、コンバターゼを３０℃で１５分間崩壊させた。次いで、ＥＤＴＡ中のラット血清を３７℃で３０分間添加して、安定化されたＣ３コンバターゼにより末端補体経路を活性化し、赤血球を溶解させた。赤血球溶解は、ヘモグロビン放出に関連し、従って、４１５ｎｍでの上清における吸収を介して定量化された。最大溶血を、時間０での溶解によって決定し、バックグラウンドとして、ＥＤＴＡ緩衝液中の溶血（全ての補体経路の完全な阻害）を測定した。
予備形成され安定化されたＣ３コンバターゼの阻害を、Ｃ３コンバターゼ安定化アッセイ（Ｃ３ＣＳＡ）（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ７，ｐｐ２６５−２７４（２０１２）により記載）によって測定した。このアッセイでは、Ｃ３コンバターゼは、ヒツジ赤血球の表面上に人工的に構築される。Ｃ３コンバターゼは、通常、３７℃で９０秒の半減期を有するが、患者から精製されたＩｇＧの添加によって崩壊が遅延される。コンバターゼ安定化／コンバターゼ活性を阻害し、その崩壊を可能にするために、患者由来のＩｇＧと同時に化合物を添加した。ＩｇＧ（及び化合物）投与後、コンバターゼを３０℃で１５分間崩壊させた。次いで、ＥＤＴＡ中のラット血清を３７℃で３０分間添加して、安定化されたＣ３コンバターゼにより末端補体経路を活性化し、赤血球を溶解させた。赤血球溶解は、ヘモグロビン放出に関連し、従って、４１５ｎｍでの上清における吸収を介して定量化された。最大溶血を、時間０での溶解によって決定し、バックグラウンドとして、ＥＤＴＡ緩衝液中の溶血（全ての補体経路の完全な阻害）を測定した。
安定化されたＣ３コンバターゼの阻害は、Ｃ３Ｇを有する１５人の患者からのＩｇＧを使用して測定され、７人の患者はＤＤＤを有し、８人の患者はＣ３ＧＮを有した。患者のうち４人は、ＦＢに対する抗体を有し、１１人の患者は、Ｃ３腎炎因子、即ちＣ３コンバターゼに対する抗体を有していた。実施形態５の化合物は、化合物濃度０．１５マイクロモルでＥＤＴＡ（補体活性なし）の存在下で観察されたレベルと比較して、Ｃ３コンバターゼ負荷赤血球の溶血を＞９９％阻害した。
３．志賀毒素産生大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ又は古典的ＨＵＳ）を有する患者由来の血清で刺激されたヒト微小血管内皮細胞へのＣ３沈着の阻害
Ｍｏｒｉｇｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１（Ｍｏｒｉｇｉ Ｍ，Ｇａｌｂｕｓｅｒａ Ｍ，Ｇａｓｔｏｌｄｉ Ｓ，Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｍ，Ｂｕｅｌｌｉ，Ｓ，Ｐｅｚｚｏｔｔａ Ａ，Ｐａｇａｎｉ Ｃ，Ｎｏｒｉｓ Ｍ，Ｇｏｂｂｉ Ｍ，Ｓｔｒａｖａｌａｃｉ Ｍ，Ｒｏｔｔｏｌｉ Ｄ，Ｔｅｄｅｓｃｏ Ｆ，Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｇ ａｎｄ Ｊｏｊａ Ｃ：２０１１．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｓｈｉｇａ ｔｏｘｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅｘｕｂｅｒａｎｔ Ｃ３ａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７（１）：１７２−８０）に記載されているように、皮膚由来のヒト微小血管内皮細胞株（ＨＭＥＣ−１、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−３２４３）をスライドガラス上に蒔き、コンフルエント時に使用した。細胞を１０μＭ ＡＤＰで１０分間活性化し、次いで、２つの異なる濃度（１及び１０マイクロＭ）の実施形態５のＣＦＢ阻害剤の存在下又は非存在下で、試験培地（０．５％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）で１：２に希釈した血清（疾患の急性期中の３人のＳＴＥＣ−ＨＵＳ患者又は健康な対照から収集した）と共に４時間インキュベートした。インキュベーション工程の終わりに、ＨＭＥＣ−１を蛍光色素結合抗ヒトＣ３ｃで処理した。各実験において、健康な対照からの血清のプールを、患者血清と並行して試験した。内皮細胞表面の蛍光染色を得るために、共焦点倒立レーザー顕微鏡を使用した。
Ｍｏｒｉｇｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１（Ｍｏｒｉｇｉ Ｍ，Ｇａｌｂｕｓｅｒａ Ｍ，Ｇａｓｔｏｌｄｉ Ｓ，Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｍ，Ｂｕｅｌｌｉ，Ｓ，Ｐｅｚｚｏｔｔａ Ａ，Ｐａｇａｎｉ Ｃ，Ｎｏｒｉｓ Ｍ，Ｇｏｂｂｉ Ｍ，Ｓｔｒａｖａｌａｃｉ Ｍ，Ｒｏｔｔｏｌｉ Ｄ，Ｔｅｄｅｓｃｏ Ｆ，Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｇ ａｎｄ Ｊｏｊａ Ｃ：２０１１．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｓｈｉｇａ ｔｏｘｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅｘｕｂｅｒａｎｔ Ｃ３ａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７（１）：１７２−８０）に記載されているように、皮膚由来のヒト微小血管内皮細胞株（ＨＭＥＣ−１、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−３２４３）をスライドガラス上に蒔き、コンフルエント時に使用した。細胞を１０μＭ ＡＤＰで１０分間活性化し、次いで、２つの異なる濃度（１及び１０マイクロＭ）の実施形態５のＣＦＢ阻害剤の存在下又は非存在下で、試験培地（０．５％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）で１：２に希釈した血清（疾患の急性期中の３人のＳＴＥＣ−ＨＵＳ患者又は健康な対照から収集した）と共に４時間インキュベートした。インキュベーション工程の終わりに、ＨＭＥＣ−１を蛍光色素結合抗ヒトＣ３ｃで処理した。各実験において、健康な対照からの血清のプールを、患者血清と並行して試験した。内皮細胞表面の蛍光染色を得るために、共焦点倒立レーザー顕微鏡を使用した。
サンプル当たり１５の視野を獲得し、蛍光染色によって占められた範囲を、ソフトウェアＩｍａｇｅ Ｊの組み込み特定関数を使用する自動エッジ検出によって評価し、分析した視野当たりのｐｉｘｅｌ２として表した。最高値及び最低値を廃棄し、残りの１３視野について平均±ＳＥを計算した。
結果：急性ＳＴＥＣ−ＨＵＳ患者からの血清は、健康な対照からの血清に関して、ＡＤＰ活性化内皮細胞上に大量のＣ３沈着を誘導した（Ｐ＜０．０００１）。ＳＴＥＣ−ＨＵＳ患者の血清中の実施形態５のＣＦＢ阻害剤の存在は、ＡＤＰ活性化ＨＭＥＣ．−１上のＣ３沈着の用量応答減少を誘導した（１マイクロＭについて７３％の減少及び１０マイクロＭについて８９％の減少、両方についてｐ＜０．０００１）。特に、１０マイクロＭの濃度で実施形態５のＣＦＢ阻害剤を添加したＳＴＥＣ−ＨＵＳ血清に曝露された内皮細胞上のＣ３沈着物の量は、対照血清に曝露された細胞上で観察されたＣ３沈着物と有意に異ならなかった。
４．ＦＢ阻害剤は、ラットにおける受動的ヘイマン腎炎の発症及び進行を予防する
ラットにおける受動的ヘイマン腎炎は、膜性腎症の最も一般的な動物モデルである（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ ＪＡ，Ｐｉｐｐｉｎ ＪＷ ａｎｄ Ｓｈａｎｋｌａｎｄ ＳＪ ２０１０．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌｓ．７（１−２）：２７−３３を参照のこと）。これは、ラットメガリンで免疫化されたウサギ由来のポリクローナル血清の移入によって誘導され、ヒト疾患を非常に思い出させる腎臓における炎症性変化を示す。抗体移入の４日後に有意なタンパク尿が観察され、移入の２週間後まで増加する。
ラットにおける受動的ヘイマン腎炎は、膜性腎症の最も一般的な動物モデルである（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ ＪＡ，Ｐｉｐｐｉｎ ＪＷ ａｎｄ Ｓｈａｎｋｌａｎｄ ＳＪ ２０１０．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌｓ．７（１−２）：２７−３３を参照のこと）。これは、ラットメガリンで免疫化されたウサギ由来のポリクローナル血清の移入によって誘導され、ヒト疾患を非常に思い出させる腎臓における炎症性変化を示す。抗体移入の４日後に有意なタンパク尿が観察され、移入の２週間後まで増加する。
実施形態５のＢ因子阻害剤による予防的処置（１日２回の強制経口投与、２０又は６０ｍｇ／ｋｇ／日）は、移入後１４日目のタンパク尿を８２％又は７５％有意に減少させ（ｐ＜０．０００１）、組織病理学的変化を有意に減少させた（組み合わせスコアは、ビヒクル、２０及び６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤について、各々２．２、０．３及び０．４である、ｐ＜０．００５）。さらに、別の実験において、タンパク尿の発現（血清移入後６日）後に開始する６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤（１日２回の強制経口投与）による治療的処置は、疾患のさらなる進行をブロックした。タンパク尿は、対照群では６日目の０．７９から１４日目の１．９３に増加したが、実施例５のＦＢ阻害剤で処置した群では安定したままであった（６日目及び１４日目に、各々０．７４及び０．８１。組み合わせ組織病理学スコアは、ビヒクルで処置した群の２．７からＦＢ阻害剤で処置した群の１．１に減少した、ｐ＜０．００５）。
実施形態５のＢ因子阻害剤による予防的処置（１日２回の強制経口投与、２０又は６０ｍｇ／ｋｇ／日）は、移入後１４日目のタンパク尿を８２％又は７５％有意に減少させ（ｐ＜０．０００１）、組織病理学的変化を有意に減少させた（組み合わせスコアは、ビヒクル、２０及び６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤について、各々２．２、０．３及び０．４である、ｐ＜０．００５）。さらに、別の実験において、タンパク尿の発現（血清移入後６日）後に開始する６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤（１日２回の強制経口投与）による治療的処置は、疾患のさらなる進行をブロックした。タンパク尿は、対照群では６日目の０．７９から１４日目の１．９３に増加したが、実施例５のＦＢ阻害剤で処置した群では安定したままであった（６日目及び１４日目に、各々０．７４及び０．８１。組み合わせ組織病理学スコアは、ビヒクルで処置した群の２．７からＦＢ阻害剤で処置した群の１．１に減少した、ｐ＜０．００５）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症の処置における使用のための、式（Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｒは、水素、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシであり；
Ｒ １ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシであり；
Ｒ ２ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ３ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ；Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ ４ は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、又はアミノである）。
［２］
Ｒが、水素；又はＣ １ −Ｃ ２ アルキルであり；
Ｒ １ が、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシであり；
Ｒ ２ が、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ３ が、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ；又はＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ４ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ ８ が、ヒドロキシル又はＣ １ −Ｃ ４ アルコキシである、
［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［３］
Ｒが、水素であり；
Ｒ １ が、Ｃ １ −Ｃ ２ アルコキシであり；
Ｒ ２ が、Ｃ １ −Ｃ ２ アルキルであり；
Ｒ ３ が、Ｃ １ −Ｃ ２ アルコキシであり；
Ｒ ４ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ ８ が、ヒドロキシである、
［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［４］
前記化合物が：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル
からなる群から選択される、［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［５］
前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である、［１］に記載の使用のための化合物。
［６］
前記使用が、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［７］
前記使用が、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［８］
前記使用が、ＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［９］
前記使用が、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［１０］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症を、それに罹患している患者において処置又は予防する方法であって、有効量の［１］、[２］、[３］、[４]又は[５]のいずれか１項の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することからなる方法。
［１１］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の［１］〜[５]の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症の処置における使用のための、式（Ｉ）
Ｒは、水素、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシであり；
Ｒ １ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシであり；
Ｒ ２ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ３ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ；Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ ４ は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ、又はアミノである）。
［２］
Ｒが、水素；又はＣ １ −Ｃ ２ アルキルであり；
Ｒ １ が、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシであり；
Ｒ ２ が、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ３ が、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ；又はＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ４ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ ８ が、ヒドロキシル又はＣ １ −Ｃ ４ アルコキシである、
［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［３］
Ｒが、水素であり；
Ｒ １ が、Ｃ １ −Ｃ ２ アルコキシであり；
Ｒ ２ が、Ｃ １ −Ｃ ２ アルキルであり；
Ｒ ３ が、Ｃ １ −Ｃ ２ アルコキシであり；
Ｒ ４ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ ８ が、ヒドロキシである、
［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［４］
前記化合物が：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル
からなる群から選択される、［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［５］
前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である、［１］に記載の使用のための化合物。
［６］
前記使用が、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［７］
前記使用が、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［８］
前記使用が、ＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［９］
前記使用が、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［１０］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症を、それに罹患している患者において処置又は予防する方法であって、有効量の［１］、[２］、[３］、[４]又は[５]のいずれか１項の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することからなる方法。
［１１］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の［１］〜[５]の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
Claims (11)
- Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症の処置における使用のための、式（Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである）。 - Ｒが、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、
請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - Ｒが、水素であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシである、
請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 前記化合物が：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である、請求項１に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、ＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
- Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症を、それに罹患している患者において処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することからなる方法。
- Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の請求項１〜５の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020140744A JP6929425B2 (ja) | 2017-08-31 | 2020-08-24 | ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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