KR20240004947A - 비정형 용혈성 요독 증후군 치료용 입타코판 - Google Patents

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KR20240004947A
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토마스 홀브로
줄리 마리-포메 가브리엘 밀로예비크
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안나 스벤야 슈바르트 벨렌지크
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노파르티스 아게
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Abstract

인자 B 억제제 LNP023(입타코판) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 치료하는 방법이 본원에 기술된다.

Description

비정형 용혈성 요독 증후군 치료용 입타코판
본 발명은 인자 B 억제제 LNP023(입타코판) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 보체 유발 질환, 및 특히 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)은 미세혈관병증 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 및 급성 신장 손상의 3가지 증상을 특징으로 하는 매우 드물고 심각한 형태의 혈전성 미세혈관증(TMA)이다(Nester and Thomas (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated? American Society of Hematology; 617-25). 이는 보체 시스템의 대체 경로(AP)의 제어되지 않은 활성화로 인해 발생하며, 주로 신장에서 혈관 내피 세포 상의 막 공격 복합체(MAC, C5b-9)의 형성 및 축적으로 이어지고, 궁극적으로 신장 내피 세포 손상 및 국소 미세혈관 혈전증을 유발한다(Nester and Thomas (2012)).
aHUS 환자에서 주로 영향을 받는 기관은 신장이며, 신장에서 미세혈관 혈전증은 급성 신장 손상을 포함한 신부전으로 이어진다. 또한, aHUS 환자는 특히 용혈성 빈혈(헤모글로빈 <10 g/dL), 혈소판 감소증(혈소판 <150 x 109/L), 혈청 락트산 탈수소효소(LDH) 상승, 혈청 합토글로빈 수치의 현저한 감소, 및 신장 기능 손상(혈청 크레아티닌 >연령에 따른 정상 상한치(ULN)); 다른 형태의 TMA 환자에게서도 나타나는 양상을 나타낸다(Zhang K, et al. (2017) Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Brief Review. Hematol Rep; 9:7053; Raina R, et al. (2019) Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome: An Update on Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Ther Apher Dial; 23(1):4-21).
aHUS는 많은 성인 및 아동에서 혈액투석 또는 복막투석을 필요로 하는 급성 질환이다(Fremeaux-Bacchi V, et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol; 8:554-62). 대부분의 환자는 부종을 동반하거나 동반하지 않는 피로, 창백, 숨가쁨, 및 소변량 감소를 포함한 비특이적 임상 증상을 나타낸다(Fakhouri F, et al. (2017) Haemolytic uraemic syndrome. Lancet; 390: 681-96). 이러한 다양한 임상 양상은 aHUS에 대한 진단 바이오마커의 부재와 결합되어 aHUS 진단에 어려움을 초래한다. 따라서, aHUS 진단은 다른 형태의 TMA(Loirat C, et al. (2016) An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol; 31:15-39), 특히 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP), 및 시가독소 생성 에셰리키아 콜라이(STEC)로 인한 용혈성 요독 증후군(HUS)을 배제하는 여전히 임상적 진단이다. TMA가 일단 의심되면, TTP(특히 성인에서 '트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제, 구성원 13'(ADAMTS13)의 검사를 통해), STX-HUS(중합효소 연쇄 반응(PCR) 기반 검출, 대변 배양물 및 혈액 혈청학 분석을 통해), 및 다른 형태의 2차 HUS(악성종양 또는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 자가면역 질환 또는 칼시뉴린 억제제를 포함한 약물 유발 HUS와 같은 동반 질환에 기인함)를 배제하기 위해 추가 검사가 수행된다. 또한, 아주 어린 환자의 경우, 연쇄구균 감염에 대한 평가가 권장된다.
aHUS 환자는 기록상 아동의 약 36~48%와 성인의 64~67%가 발병 후 3~5년 이내에 말기 신장 질환(신부전) 또는 사망에 이르며 예후가 매우 좋지 않았다(Noris M, et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol; 5:1844-59). aHUS의 예후는 또한, 근본적인 유전적 또는 후천적(자가항체) 이상에 따라 달라진다. 예를 들어, FH, FI, 및 항-FH 항체에 돌연변이가 있는 환자는 MCP 돌연변이가 있는 환자에 비해 결과가 더 나쁘다(Fremeaux-Bacchi, et al. 2013; Schaefer F, et al. (2018) Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int; 94:408-18). aHUS 환자를 위한 현재 표준 치료(SoC)는 C5에서 C5a로의 절단과 C5b-9의 형성을 억제하고 말단 보체 활성화를 방지하는 인간화 단일클론 항체인 에쿨리주맙 또는 라불리주맙을 포함한다. 에쿨리주맙 치료는 신장 기능의 장기간 유지 및 낮은 TMA 사례 발생률을 보이며 aHUS 환자의 예후를 실질적으로 개선했다(Menne J, et al. (2019) Outcomes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated with eculizumab in a long-term observational study. BMC Nephrol; 20:125). 그러나, 항-C5 항체 요법을 이용한 치료가 모든 국가에서 가능한 것은 아니며, 가능한 경우에도 2주마다(에쿨리주맙) 또는 8주마다(라불리주맙) 각각 정맥내(i.v.) 주입을 필요로 하므로, 환자에게 부담을 주어 처방 준수에 영향을 미칠 수 있다(Wijnsma KL, et al. (2019) Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome: strategies toward restrictive use. Pediatr Nephrol; 34:2261-77; Lee H, Kang E, Kang HG, et al. (2020) Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med; 35(1):25-40).
혈장 교환술 및 혈장 주입술(PE/PI)은 항-C5 항체 치료가 가능하지 않은 국가에서 aHUS 치료의 기초로 남아 있다(Loirat C, et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost; 36(6):673-81). 그러나, 그 효능은 연구에서 평가된 적이 없다(Nester CM, et al. (2015) Atypical aHUS: State of the art. Mol Immunol; 67:31-42). PE/PI는 비기능성 단백질의 교체 및 보체 FH 항체의 제거를 통해 작용한다(Kavanagh D, et al. (2013) Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Nephrol; 33(6):508-30). 그러나, PE/PI는 aHUS의 근본적인 병태생리를 다루지 않으며, 이러한 환자에 대한 장기적 예후에 대해 제한적인 효과를 갖는다(Raina, et al. 2019). 또한, PE/PI는 주로 수혈 반응과 관련된 부작용, 접근 부위 감염, 및 지속적 치료를 받는 환자의 부담과 같은 많은 과제를 안고 있다(Nester and Thomas 2012). FH, FI, FB, 및 C3은 간에서 합성되기 때문에, 간 이식은 일부 환자에게 정상적인 단백질의 공급원을 제공하기 위한 대체 옵션으로 남아 있다(Nester and Thomas 2012). 신부전에 이른 환자는 신장 이식 또는 간-신장 복합 이식을 필요로 한다. aHUS 환자는 신장 이식 후 이식편 손실과 관련된 질병 재발률이 높으며, FH 및 FI 돌연변이가 있는 환자의 경우 결과가 더 나쁘다(Saland JM, et al. (2009) Liver-kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol; 20:940-9).
LNP023(입타코판)은 FB(Bb 도메인)에 결합하고 C3-(즉, C3bBb) 및 C5(C3bBbC3b) 전환효소를 억제하여 MAC 형성을 차단하는 새로운, 경구 투여, 소분자량, 계열 최초의 선택적 프로테아제 억제제이다. 또한, 입타코판은 증폭 단계를 차단하고 보체 활성화 과정을 중단시킨다. 여러 시험관내 및 생체내 비임상 기전 연구에서, 입타코판은 AP 억제를 나타냈다(Schubart A, et al. (2019) Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci USA; 116(16):7926-31). aHUS 치료를 위해 승인된 말단 보체 억제제 요법(에쿨리주맙 및 라불리주맙)에 의해 뒷받침되는, aHUS 병태생리 내에서 잘 특성화된 AP 조절장애를 기반으로, 입타코판과 같은 AP 경로 억제제는 aHUS 환자에게 치료적 이점을 제공할 가능성이 높다.
본 발명은 LNP023(입타코판) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 보체 유발 질환, 및 특히 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 aHUS 환자를 대상으로 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 안전성 및 효능을 확인하기 위한 3상 임상 연구에 관한 것이다. 일 구현예에서, 환자는 항-C5 항체 요법을 포함한 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없다. 일 구현예에서, 환자는 보체 억제제 요법, 면역억제 요법, 또는 aHUS 치료에 대해 처방되는 기타 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있다. 입타코판은 보체 경로의 인자 B 억제제 계열에 속하며, 활성화의 초기 메커니즘과 관계없이 C3 활성화로 인한 보체 시스템의 증폭을 저해하거나 억제함으로써 작용한다.
본 발명은 또한, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염과 관련된 약학적 조성물, 용도, 키트 등에 관한 것이다.
입타코판은 화학적으로 4-((2S,4S)-(4-에톡시-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일))벤조산으로 표기되고, 하기 화학식 구조로 나타낼 수 있다:
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입타코판 염산염은 화학적으로 4-((2S,4S)-(4-에톡시-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일))벤조산 염산염으로 표기되고, 하기 화학식 구조로 나타낼 수 있다:
.
입타코판, 입타코판 염산염, 및 제조 방법은 미국 특허 9,682,968호 및 10,093,663호(실시예 26a, 26c 및 26d 참조)에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 3상 연구를 위한 시험용 연구 약물로 사용된 입타코판 염산염의 형태는 아래 화학식으로 나타낸 바와 같은 일수화물(HB 형태)이다:
(2S,4S)-2-(4-카복시페닐)-4-에톡시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-1-이움 클로라이드―물(1/1)
입타코판 염산염 일수화물 HB 형태 및 이의 제조 방법은 U.S.S.N. 63/026,637 및 U.S.S.N. 63/052,699에 개시되어 있으며, 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명자들은 현재 LNP023(입타코판) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여, 안전하고 효과적이며 환자에 대한 지속적인 반응을 제공하는, aHUS 환자를 위한 새로운 치료법을 고안했다. 이러한 새로운 치료법은 aHUS에 대한 안전하고 지속적이고 효과적인 요법에 대해 임상의와 환자의 오랜 요구를 충족시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 치료 유효량으로 경구 투여하여 대상체, 예를 들어 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
일 양태에서, 본 발명은 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 약 200 mg의 용량으로 경구 투여하여 대상체, 예를 들어 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
일 양태에서, 본 발명은 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다 경구 투여하여 대상체, 예를 들어 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 대상체, 예를 들어 환자에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자의 만성 신장 질환(CKD) 상태의 변화를 평가하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 환자 모집단에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성한 환자 모집단의 백분율을 확인하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 환자 모집단에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 환자 모집단의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 약 2 g/dL 이상의 헤모글로빈 수치 증가를 달성한 환자 모집단의 백분율을 확인하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 환자 모집단에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 더 이상 투석을 필요로 하지 않는 환자 모집단의 백분율을 확인하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
본원에 기술된 치료 방법은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 및/또는 치료 후에 다양한 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전, 투여 중, 및/또는 투여 후, 상기 방법은 PK 및 PD 파라미터(입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 혈장 농도)를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 평가는 혈액 또는 혈장과 같은 체액의 샘플 분석, 예를 들어 질량분광법, 예를 들어 LC-MS에 의해 달성될 수 있다.
도 1은 연구 설계의 개략도를 도시한다.
도 2a 내지 도 2e는 핵심 치료 기간 동안의 평가 일정을 나타내는 표이다.
도 3은 연장 치료 기간 동안의 평가 일정을 나타내는 표이다.
aHUS 환자를 대상으로 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 사용 방법, 및 이의 안전성 및 효능을 확인하기 위한 3상 임상 연구가 본원에 기술된다. 일 구현예에서, 환자는 항-C5 항체 요법을 포함한 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없다. 일 구현예에서, 환자는 보체 억제제 요법, 면역억제 요법, 또는 aHUS 치료에 대해 처방되는 기타 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있다. 본 연구는 혈액학적 및 신장 파라미터, 투석 필요성, 만성 신장 질환(CKD) 단계의 변화, 뿐만 아니라 피로(만성 질병 치료법의 기능적 평가(FACIT)-피로) 및 삶의 질에 대한 환자 자기평가 결과(PRO)를 포함하는, aHUS와 관련된 다양한 효능 평가에 대한 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 효과를 평가한다.
또한, 본 연구는 aHUS 환자를 위한 치료제로서의 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 개발을 위한 중추적인 시험 역할을 할 것이다. 따라서, aHUS의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 환자에게 1일 2회 용량(예를 들어, 약 12시간마다)의 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을, 예를 들어 캡슐 형태로, 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기술된다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄). 또한, 표적 환자 모집단을 선택하는 방법, 표적 환자 모집단의 치료를 모니터링하는 방법, 및 표적 환자 모집단의 치료의 안전성 및 효능을 평가하는 방법이 본원에 기술된다.
본 발명의 세부사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 본원에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 이하 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개자료는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
정의
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 이들 화학의 절차 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 화학 합성 및 화학 분석에는 표준 기술이 사용될 수 있다. 이러한 특정 기술 및 절차는 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 21st edition, 2005]에서 확인할 수 있으며, 이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 허용되는 경우, 본 명세서 전체에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 기타 공개자료 및 기타 데이터는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"은 값의 ±10% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여"는 개체에게 약제를 제공함을 의미하며, 의료 전문인에 의한 투여 및 자가 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 개체에 대한 약제의 투여는 지속적, 만성적, 단기간적 또는 간헐적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 용어 "획득"은 물리적 실체(예를 들어, 샘플, 예를 들어 혈액 샘플 또는 혈장 샘플), 또는 값, 예를 들어 수치를 "직접 획득"하거나 "간접적으로 획득"함으로써 물리적 실체 또는 값을 얻는 것을 의미한다. "직접 획득함"은 프로세스(예를 들어, 분석 방법)를 수행하여 물리적 실체 또는 값을 얻는 것을 의미한다. "간접적으로 획득함"은 다른 단체 또는 공급처(예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접 획득한 제3의 검사실)로부터 물리적 실체 또는 값을 제공받는 것을 의미한다. 값을 직접 획득함은 샘플 또는 다른 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것, 예를 들어 물질, 예를 들어 샘플의 물리적 변화를 포함하는 분석 프로세스를 수행하는 것, 예를 들어 질량분광법, 예를 들어 LC-MS, 예를 들어 LC-MS/MS 방법에 의한, 혈액과 같은 체액의 샘플 분석을 통해, 분석 방법, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 방법을 수행하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "용량"은 단일 투여로, 또는 명시된 기간 내에 제공되는 약제의 구체적인 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 용량은 캡슐로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개체", "참여자", 또는 "대상체"는 치료 또는 요법을 위해 선택된 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"은 입타코판의 생리적 및 약학적으로 허용되는 염, 즉 입타코판의 목적하는 생물학적 활성을 보유하며, 원치 않는 독성 효과를 부여하지 않는 염을 의미한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 약학적으로 허용되는 무독성 산 또는 염기(무기 또는 유기 산 및 염기 포함)로부터 제조된 염을 포함한다. 입타코판의 "약학적으로 허용되는 염"은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해서는, 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)] 참조. 입타코판 염산염 및 이의 제조 방법은 미국 특허 9,682,968호 및 10,093,663호(실시예 26d 참조)에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 물이 결정 구조에서 함께 작용하거나 결정 구조에 의해 수용되는, 예를 들어 결정 구조의 일부이거나 결정에 갇혀 있는(물 함유물) 결정질 고체를 지칭한다. 이에 따라, 물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 물이 화학량론적 양으로 존재하는 경우, 수화물은 그리스 숫자 접두사를 추가하여 나타낼 수 있다. 예를 들어, 수화물은 물/화합물 화학량론에 따라 반수화물 또는 일수화물로 지칭될 수 있다. 수분 함량은, 예를 들어 칼-피셔-쿨로메트리(Karl-Fischer-Coulometry)에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "무수 형태" 또는 "무수물"은, 결정 구조에서 함께 작용하거나 결정 구조에 의해 수용되는 물이 없는 결정질 고체를 지칭한다. 무수 형태는 여전히 잔류의 물을 함유할 수 있으며, 이러한 물은 결정 구조의 일부는 아니지만 표면에 흡착되거나 결정의 무질서한 영역에 흡수될 수 있다. 일반적으로, 무수 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 3.0 w-% 이하, 예를 들어 1.0 w-% 이하의 물을 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 장애 또는 질환, 예를 들어 aHUS의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 정지, 또는 안정화시키는 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의가 우선하고, 모든 화학식 및 기에서 통상적인 안정한 원자가가 추정되고 달성된다.
본 명세서에서 사용되는 단수 명사는 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
사용 방법
비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자에서, 본원에 기술된 방법에 따라, 이를 치료하기 위한, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 용도를 위한, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
단순성을 위해, 아래의 설명에서 "입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염", "입타코판 염산염", "입타코판 염산염 일수화물", 또는 "입타코판 염산염 일수화물 HB 형태"(총칭하여 "입타코판 개체")라는 용어는 적절한 경우, "[상기 입타코판 개체 중 임의의 것]을 포함하는 약학적 조성물"이라는 용어로 대체될 수도 있다.
비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 경구 투여하여 대상체, 예를 들어 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 용도로서, 의약은 대상체, 예를 들어 환자에게 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되는 것인, 용도를 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 치료에 사용하기 위한 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 제공하며, 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 경구 투여하는 것을 포함한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 치료에 있어서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 용도로서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 대상체, 예를 들어 환자에게 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 경구 투여되는 것인, 용도를 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
다른 양태에서, 본 발명은 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 치료를 위한, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 용도로서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 용도를 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
상기 본 발명의 양태는 적절한 경우 조합될 수 있는 아래 구현예들을 통해 추가로 예시된다.
일 구현예에서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염을 경구 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염 일수화물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태를 경구 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염을 경구 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염 일수화물을 경구 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태를 경구 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 경구 투여되는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 입타코판 염산염이다.
일 구현예에서, 경구 투여되는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 입타코판 염산염 일수화물이다.
일 구현예에서, 경구 투여되는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태이다.
일 구현예에서, 경구 투여되는 의약은 입타코판 염산염을 포함한다.
일 구현예에서, 경구 투여되는 의약은 입타코판 염산염 일수화물을 포함한다.
일 구현예에서, 경구 투여되는 의약은 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태를 포함한다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 보체 억제제 요법에 대한 경험이 없다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 항-C5 요법, 면역억제 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로포스파미드, 또는 리툭시맙과 같은 면역억제제), 또는 aHUS에 대해 처방되는 기타 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 없거나, 치료를 받고 있지 않다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 보체 억제제 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 항-C5 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 면역억제 요법, 또는 aHUS에 대해 처방되는 기타 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있다.
일 구현예에서, 항-C5 요법은 항-C5 단일클론 항체 요법 또는 이의 바이오시밀러이다.
일 구현예에서, 항-C5 요법은 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다.
일 구현예서, 대상체, 예를 들어 환자는 혈장 교환술 또는 혈장 주입술(PE/PI)로 이전에 치료를 받은 적이 없거나, 치료를 받고 있지 않다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전에 백신 접종을 받은 적이 있다.
일 구현예서, 대상체, 예를 들어 환자는 네이세리아 메닌기티디스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 및 헤모필루스 인플루엔자 감염 중 하나 이상에 대해 백신 접종을 받은 적이 있다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 최소 1주 전 또는 최소 2주 전, 예를 들어 약 14일 전에 백신 접종을 받은 적이 있다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 aHUS와 관련된 유전적 돌연변이를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 대체 보체 경로를 조절하는 구성요소에 유전적 돌연변이를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 C3(보체 구성요소 3), CD46(분화 클러스터 46), MCP(막 보조인자 단백질), CFB(보체 인자 B), CFH(보체 인자 H), CFHR(보체 인자 H-관련 단백질), 및 CFI(보체 인자 I)로 이루어진 군으로부터 선택된 유전적 돌연변이를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된다.
일 구현예에서, 치료는 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 24주 이내, 예를 들어 20주 이내, 예를 들어 16주 이내, 예를 들어 12주 이내, 예를 들어 8주 이내, 예를 들어 4주 이내에 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 혈액학적 정상화 달성을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 혈소판 수의 혈액학적 정상화 달성을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 5주, 약 4주, 약 3주, 약 2주, 약 1주 이내에 혈소판 수의 혈액학적 정상화를 달성하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 혈소판 수의 혈액학적 정상화 달성은 혈소판 수를 적어도 약 1주 동안, 적어도 약 2주 동안, 적어도 약 3주 동안, 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 5주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 7주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 9주 동안, 또는 적어도 약 10주 동안 유지하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 혈소판 수(혈액 1리터당)는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 약 150 x 109/L 미만이다.
일 구현예에서, 혈소판 수(혈액 1리터당)는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 후, 약 150 x 109/L 이상, 약 175 x 109/L 이상, 약 200 x 109/L 이상, 약 225 x 109/L 이상, 약 250 x 109/L 이상, 약 275 x 109/L 이상, 약 300 x 109/L 이상, 약 325 x 109/L 이상, 약 350 x 109/L 이상, 약 375 x 109/L 이상, 약 400 x 109/L 이상, 약 425 x 109/L 이상, 약 450 x 109/L 이상으로 정상화된다.
일 구현예에서, 혈소판 수(혈액 1리터당)는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 후, 약 150 x 109/L 내지 약 450 x 109/L의 범위로 정상화된다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화 달성을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 5주, 약 4주, 약 3주, 약 2주, 약 1주 이내에 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화를 달성하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 혈소판 수의 혈액학적 정상화 달성은 락트산 탈수소효소(LDH) 수치를 적어도 약 1주 동안, 적어도 약 2주 동안, 적어도 약 3주 동안, 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 5주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 7주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 9주 동안, 또는 적어도 약 10주 동안 유지하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 정상 상한치(ULN)의 약 1.5배 이상이다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전 대상체의 LDH 수치와 비교하여, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치를 감소시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 정상 상한치 미만으로 감소된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전 대상체의 LDH 수치와 비교하여, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소된다.
일 구현예에서, LDH 수치는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전 대상체의 LDH 수치와 비교하여, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70% 감소된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전 대상체의 LDH 수치와 비교하여, 적어도 약 30% 또는 40% 감소된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 혈액 또는 혈장과 같은 체액의 샘플 분석에 의해 획득된다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응의 달성은 신장 기능의 개선을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응의 달성은 신장 기능의 개선을 포함하고, 신장 기능의 개선은 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를 감소시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응의 달성은 신장 기능의 개선을 포함하고, 신장 기능의 개선은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 16주, 약 12주, 약 10주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주, 약 2주 이내에, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를 감소시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응의 달성은 신장 기능의 개선을 포함하고, 신장 기능의 개선은 치료의 개시 후 약 12주, 약 10주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주, 약 2주 이내에, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치와 비교하여 약 25% 이상 감소시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응의 달성은 신장 기능의 개선을 포함하고, 신장 기능의 개선은 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치와 비교하여 약 25% 이상 감소시키는 것; 및 혈청 크레아티닌 수치를 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 10주 동안, 적어도 약 12주 동안, 적어도 약 16주 동안, 또는 적어도 약 20주 동안 유지하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 대략 정상 상한치(ULN) 이상이다.
일 구현예에서, 혈청 크레아티닌 수치는 정상 수치로 감소된다.
일 구현예에서, 혈청 크레아티닌 수치는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치와 비교하여, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 예를 들어 약 25% 이상 감소된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치는 샘플 분석에 의해 획득된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 대략 정상 하한치(LLN) 이하이다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 약 10 g/dL 이하이다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 약 9.5 g/dL 미만, 약 9 g/dL 미만, 약 8.5 g/dL 미만, 약 8 g/dL 미만, 약 7.5 g/dL 미만, 약 7 g/dL 미만, 약 6.5 g/dL 미만, 약 6 g/dL 미만, 약 5.5 g/dL 미만, 또는 약 5 g/dL 미만이다.
일 구현예에서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 예를 들어 약 0.2 g/dL 이상, 약 0.3 g/dL 이상, 약 0.4 g/dL 이상, 약 0.5 g/dL 이상, 약 0.75 g/dL 이상, 약 1 g/dL 이상, 약 1.25 g/dL 이상, 약 1.5 g/dL 이상, 약 1.75 g/dL 이상, 약 2 g/dL 이상, 약 2.25 g/dL 이상, 약 2.5 g/dL 이상, 약 2.75 g/dL 이상, 또는 약 3 g/dL 이상 증가시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 약 2 g/dL 이상 증가시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 PE/PI 및 항-C5 항체 요법의 사용 없이 완전 TMA 반응을 달성하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응의 달성은 혈소판 수(예를 들어, 150 x 109/L 이상) 및 LDH(예를 들어, ULN 미만)의 혈액학적 정상화 달성; 및 신장 기능의 개선(예를 들어, 기준선으로부터 25% 이상의 혈청 크레아티닌 감소)을 포함한다.
일 구현예에서, 치료의 효능은 기준선으로부터의 헤모글로빈 수치의 변화를 비교함으로써, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 중 또는 치료 후, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치를, 예를 들어 간격을 두고, 측정하고, 기준선, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전에 측정된 헤모글로빈 수치와 비교함으로써 결정된다.
일 구현예에서, 치료의 효능을 나타내는 헤모글로빈 수치의 증가는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 약 0.5 g/dL 이상, 약 1 g/dL 이상, 약 1.5 g/dL 이상, 약 2 g/dL 이상, 약 2.5 g/dL 이상, 약 3 g/dL 이상, 약 3.5 g/dL 이상, 약 4 g/dL 이상, 약 4.5 g/dL 이상, 또는 약 5 g/dL 이상이다.
일 구현예에서, 치료의 효능을 나타내는 헤모글로빈 수치의 증가는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 약 2 g/dL 이상이다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 샘플 분석에 의해 획득된다.
일 구현예에서, 치료는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 신장 기능과 비교하여, 대상체, 예를 들어 환자의 신장 기능을 개선하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 치료는 추정 사구체 여과율(eGFR)의 안정화 또는 개선을 포함한다.
일 구현예에서, 신장 기능의 개선은 eGFR의 측정에 의해 평가된다.
일 구현예에서, 치료의 효능은 기준선으로부터의 eGFR 값의 변화를 비교함으로써, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 중 또는 치료 후, 대상체, 예를 들어 환자의 eGFR 값을, 예를 들어 간격을 두고, 측정하고, 기준선, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전에 측정된 eGFR 값과 비교함으로써 결정된다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로포스파미드, 또는 리툭시맙과 같은 면역억제제로 치료를 받은 적이 있거나, 치료를 받고 있다. 면역억제제의 추가 예는 문헌[Bagga et al. (2019) Pediatric Nephrology 34:1465-1482]에서 확인할 수 있다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로포스파미드, 또는 리툭시맙과 같은 면역억제제로 치료를 받은 적이 없거나, 치료를 받고 있지 않다. 일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 보체 인자 H에 대한 항체를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된다.
환자 선택 및 모니터링
3상 연구에는 aHUS로 진단되고 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없는 aHUS 환자가 등록될 것이다. aHUS의 진단은 다른 형태의 TMA(Loirat et al. 2016), 특히 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP), 시가독소 생성 에셰리키아 콜라이로 인한 용혈성 요독 증후군(HUS)(STEC-HUS), 및 다른 형태의 2차 HUS(악성종양 또는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 자가면역 질환 또는 칼시뉴린 억제제를 포함한 약물 유발 HUS와 같은 동반 질환에 기인함)를 배제하는 여전히 임상적 진단이다. 또한, 아주 어린 환자의 경우, 연쇄구균 감염에 대한 평가가 권장된다.
환자는 낮은 혈소판 수(<150x109/L), 미세혈관병증 용혈성 빈혈(LDH ≥1.5xULN, 헤모글로빈 ≤LLN), 및 신장 기능 저하(혈청 크레아티닌 ≥ULN)를 포함하는 TMA의 증거와 함께 aHUS 진단을 받게 된다.
연구 치료 반응, 재발, 및 이식 후 재발과 같은 aHUS와 관련된 중요한 예후 정보를 수집하기 위해, aHUS 병인과 관련된 것으로 알려진 선별된 유전자 세트에 대해 유전자 검사가 수행될 것이다. 그러나, 이러한 aHUS 특이적 유전자 분석은 스크리닝 과정 또는 적경성 확인의 일부가 아닐 것이다. 추가 평가는 aHUS 관련 바이오마커(예컨대, C3, C4) 및 보체 단백질에 대한 자가항체(예컨대, 인자 H 자가항체)를 포함할 것이다. aHUS의 임상적 진단이 시험자에 의해 확인되면, 유전자 및 바이오마커/자가항체 검사는 현지 규정에 따라 허용되는 경우 환자로부터 구체적인 동의를 얻은 후에 수행될 것이다.
입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염은 보체 활성화를 억제할 수 있다. 따라서, 먼저 환자를 평가하여 대상체, 예를 들어 환자에게 TMA의 증거, 예를 들어 낮은 혈소판 수(<150x109/L), 미세혈관병증 용혈성 빈혈(LDH ≥1.5xULN, 헤모글로빈 ≤LLN), 및 신장 기능 저하(혈청 크레아티닌 ≥ULN)가 있는지 여부를 확인하고, 임의로 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 대상체, 예를 들어 환자에게 투여함으로써, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료를 위해 대상체, 예를 들어 환자를 선택할 수 있다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자는 특정 PK/PD 파라미터, 예컨대 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 수치, LDH 수치, 헤모글로빈 수치, 또는 혈청 크레아티닌 수치를 평가하여 모니터링될 수 있다.
효능 평가
1차 효능 평가는 PE/PI 및 항-C5 항체의 사용 없는 완전 TMA 반응이다. 완전 TMA 반응은 혈소판 수, LDH의 혈액학적 정상화, 및 신장 기능의 개선을 측정함으로써 평가될 수 있다.
따라서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 대상체, 예를 들어 환자에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자의 만성 신장 질환(CKD) 상태의 변화를 평가하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는 추정 사구체 여과율(eGFR)의 안정화 또는 개선을 포함한다. 일 구현예에서, 효능은 eGFR의 측정에 의해 평가된다.
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 환자 모집단에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성한 환자 모집단의 백분율을 확인하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
일 구현예에서, 완전 TMA 반응을 달성한 환자 모집단의 백분율은 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이다.
일 구현예에서, 완전 TMA 반응을 달성한 환자 모집단의 백분율은 약 30% 내지 약 70%이다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 혈소판 수의 혈액학적 정상화를 포함한다.
일 구현예에서, 혈소판 수의 혈액학적 정상화는 혈소판 수를 적어도 약 1주 동안, 적어도 약 2주 동안, 적어도 약 3주 동안, 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 5주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 7주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 9주 동안, 또는 적어도 약 10주 동안 유지하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 혈소판 수(혈액 1리터당)는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 후, 약 150 x 109/L 이상, 약 175 x 109/L 이상, 약 200 x 109/L 이상, 약 225 x 109/L 이상, 약 250 x 109/L 이상, 약 275 x 109/L 이상, 약 300 x 109/L 이상, 약 325 x 109/L 이상, 약 350 x 109/L 이상, 약 375 x 109/L 이상, 약 400 x 109/L 이상, 약 425 x 109/L 이상, 약 450 x 109/L 이상으로 정상화, 예를 들어 약 150 x 109/L 내지 약 450 x 109/L의 범위로 정상화된다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화를 포함한다.
일 구현예에서, LDH 수치는 ULN(정상 상한치) 미만이다.
일 구현예에서, 완전 TMA의 달성은, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 환자 모집단의 신장 기능과 비교하여, 모집단 중 일정 비율에서의 신장 기능의 개선을 포함한다.
일 구현예에서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는 추정 사구체 여과율(eGFR)의 안정화 또는 개선을 포함한다.
일 구현예에서, 신장 기능의 개선은 eGFR의 측정에 의해 평가된다.
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 환자 모집단에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 환자 모집단의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 약 2 g/dL 이상의 헤모글로빈 수치 증가를 달성한 환자 모집단의 백분율을 확인하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
일 구현예에서, 완전 TMA 반응을 달성한 환자 모집단의 백분율은 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이다.
다른 양태에서, 본 발명은 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용하여 치료 유효량으로, 예를 들어 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다, 예를 들어 약 200 mg의 용량으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 있는 환자 모집단에서 치료의 효능을 평가하는 방법으로서, 더 이상 투석을 필요로 하지 않는 환자 모집단의 백분율을 확인하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다(투여량은 입타코판 염산염의 무수 유리 염기를 나타냄).
일 구현예에서, 완전 TMA 반응을 달성한 환자 모집단의 백분율은 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이다.
특정 구현예
다양한 특정 구현예가 예시되고 기술되어 있지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 아래 기재된 넘버링된 구현예에 의해 예시된다.
1. 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염, 치료 유효량의 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 치료 유효량은 200 mg(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄)인, 방법.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 1일 2회(b.i.d.) 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
4. 구현예 1 또는 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 약 12시간마다 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염 일수화물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자에게 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 보체 억제제 요법에 대한 경험이 없는, 방법.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 항-C5 요법, 면역억제 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로포스파미드, 또는 리툭시맙과 같은 면역억제제), 또는 aHUS에 대해 처방되는 기타 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 없거나, 치료를 받고 있지 않는, 방법.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 보체 억제제 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있는, 방법.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 항-C5 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있는, 방법.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 면역억제 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로포스파미드, 또는 리툭시맙과 같은 면역억제제), 또는 aHUS에 대해 처방되는 기타 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있거나, 현재 치료를 받고 있는, 방법.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, 항-C5 요법은 항-C5 단일클론 항체 요법 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
14. 구현예 13에 있어서, 항-C5 요법은 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 혈장 교환술 또는 혈장 주입술(PE/PI)로 이전에 치료를 받은 적이 없거나, 치료를 받고 있지 않는, 방법.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전에 백신 접종을 받은 적이 있는, 방법.
17. 구현예 16에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 네이세리아 메닌기티디스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 및 헤모필루스 인플루엔자 감염 중 하나 이상에 대해 백신 접종을 받은 적이 있는, 방법.
18. 구현예 15 또는 16에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 최소 1주 전 또는 최소 2주 전, 예를 들어 약 14일 전에 백신 접종을 받은 적이 있는, 방법.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 aHUS와 관련된 유전적 돌연변이를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된, 방법.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 대체 보체 경로를 조절하는 구성요소에 유전적 돌연변이를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된, 방법.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 C3(보체 구성요소 3), CD46(분화 클러스터 46), MCP(막 보조인자 단백질), CFB(보체 인자 B), CFH(보체 인자 H), CFHR(보체 인자 H-관련 단백질), CFI(보체 인자 I), DGKE(디아실글리세롤 키나제 엡실론), 및 MMACHC(메틸말론산뇨증 및 호모시스틴뇨증 C형 단백질)로 이루어진 군으로부터 선택된 유전적 돌연변이를 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 결정된, 방법.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응의 달성을 포함하는, 방법.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 24주 이내, 예를 들어 20주 이내, 예를 들어 16주 이내, 예를 들어 12주 이내, 예를 들어 8주 이내, 예를 들어 4주 이내에 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성하는 것을 포함하는, 방법.
24. 구현예 22 또는 23에 있어서, 완전 TMA 반응의 달성은 혈액학적 정상화 달성을 포함하는, 방법.
25. 구현예 24에 있어서, 혈액학적 정상화 달성은 혈소판 수의 혈액학적 정상화 달성을 포함하는, 방법.
26. 구현예 24에 있어서, 완전 TMA의 달성은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 5주, 4주, 3주, 약 2주, 약 1주 이내에 혈소판 수의 혈액학적 정상화를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
27. 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수의 혈액학적 정상화 달성은 혈소판 수를 적어도 약 1주 동안, 적어도 약 2주 동안, 적어도 약 3주 동안, 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 5주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 7주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 9주 동안, 또는 적어도 약 10주 동안 유지하는 것을 포함하는, 방법.
28. 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 혈소판 수(혈액 1리터당)는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 약 150 x 109/L 미만인, 방법.
29. 구현예 1 내지 28 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수(혈액 1리터당)는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 후, 약 150 x 109/L 이상, 약 175 x 109/L 이상, 약 200 x 109/L 이상, 약 225 x 109/L 이상, 약 250 x 109/L 이상, 약 275 x 109/L 이상, 약 300 x 109/L 이상, 약 325 x 109/L 이상, 약 350 x 109/L 이상, 약 375 x 109/L 이상, 약 400 x 109/L 이상, 약 425 x 109/L 이상, 약 450 x 109/L 이상으로 정상화되는, 예를 들어 약 150 x 109/L 내지 약 450 x 109/L의 범위로 정상화되는, 방법.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 TMA의 달성은 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화 달성을 포함하는, 방법.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 TMA의 달성은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 5주, 4주, 약 3주, 약 2주, 약 1주 이내에 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 TMA의 달성은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 5주, 4주, 약 3주, 약 2주, 약 1주 이내에 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화를 달성하는 것; 및 락트산 탈수소효소(LDH) 수치를 적어도 약 1주 동안, 적어도 약 2주 동안, 적어도 약 3주 동안, 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 5주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 7주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 9주 동안, 또는 적어도 약 10주 동안 유지하는 것을 포함하는, 방법.
33. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 정상 상한치(ULN)의 약 1.5배 이상인, 방법.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 TMA의 달성은, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전 대상체의 LDH 수치와 비교하여, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소되는, 방법.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 있어서, LDH 수치는 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70% 감소되는, 방법.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 한 구현예에 있어서, LDH 수치는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 투여 전 대상체의 LDH 수치와 비교하여, 적어도 약 30% 또는 40% 감소되는, 방법.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 한 구현예에 있어서, LDH 수치는 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후, 정상 상한치 미만으로 감소되는, 방법.
39. 구현예 1 내지 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 적어도 약 30% 또는 40% 감소되는, 방법.
40. 구현예 1 내지 39 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 LDH 수치는 혈액 또는 혈장과 같은 체액의 샘플 분석에 의해 획득되는, 방법.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 TMA 반응의 달성은 신장 기능의 개선을 포함하는, 방법.
42. 구현예 41에 있어서, 신장 기능의 개선은 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
43. 구현예 41 또는 42에 있어서, 신장 기능의 개선은 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여를 개시한 후 약 24주, 약 20주, 약 16주, 약 12주, 약 10주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주, 약 2주 이내에, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
44. 구현예 1 내지 43 중 어느 한 구현예에 있어서, 신장 기능의 개선은 치료의 개시 후 약 24주, 약 20주, 약 16주, 약 12주, 약 10주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 3주, 약 2주 이내에, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치와 비교하여 약 25% 이상 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
45. 구현예 1 내지 44 중 어느 한 구현예에 있어서, 신장 기능의 개선은 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치와 비교하여 약 25% 이상 감소시키는 것; 및 혈청 크레아티닌 수치를 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 10주 동안, 적어도 약 12주 동안, 적어도 약 16주 동안, 또는 적어도 약 20주 동안 유지하는 것을 포함하는, 방법.
46. 구현예 1 내지 45 중 어느 한 구현예에 있어서, 신장 기능의 개선은 혈청 크레아티닌 수치를 적어도 약 1주 동안, 적어도 약 2주 동안, 적어도 약 3주 동안, 적어도 약 4주 동안, 적어도 약 5주 동안, 적어도 약 6주 동안, 적어도 약 7주 동안, 적어도 약 8주 동안, 적어도 약 9주 동안, 또는 적어도 약 10주 동안 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
47. 구현예 1 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 대략 정상 상한치(ULN) 이상인, 방법.
48. 구현예 1 내지 47 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈청 크레아티닌 수치는 정상 수치로 감소되는, 방법.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈청 크레아티닌 수치는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치와 비교하여, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 예를 들어 약 25% 이상 감소되는, 방법.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 혈청 크레아티닌 수치는 샘플 분석에 의해 획득되는, 방법.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 대략 정상 하한치(LLN) 이하인, 방법.
52. 구현예 1 내지 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 예를 들어 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간의 시작 전, 약 10 g/dL 이하인, 방법.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전, 약 9.5 g/dL 미만, 약 9 g/dL 미만, 약 8.5 g/dL 미만, 약 8 g/dL 미만, 약 7.5 g/dL 미만, 약 7 g/dL 미만, 약 6.5 g/dL 미만, 약 6 g/dL 미만, 약 5.5 g/dL 미만, 또는 약 5 g/dL 미만인, 방법.
54. 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치를, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 예를 들어 약 0.2 g/dL 이상, 약 0.3 g/dL 이상, 약 0.4 g/dL 이상, 약 0.5 g/dL 이상, 약 0.75 g/dL 이상, 약 1 g/dL 이상, 약 1.25 g/dL 이상, 약 1.5 g/dL 이상, 약 1.75 g/dL 이상, 약 2 g/dL 이상, 약 2.25 g/dL 이상, 약 2.5 g/dL 이상, 약 2.75 g/dL 이상, 또는 약 3 g/dL 이상, 예를 들어 약 2 g/dL 이상 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
55. 구현예 1 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료의 효능은 기준선으로부터의 헤모글로빈 수치의 변화를 비교함으로써, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 중 또는 치료 후, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치를, 예를 들어 간격을 두고, 측정하고, 기준선, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전에 측정된 헤모글로빈 수치와 비교함으로써 결정되는, 방법.
56. 구현예 54 또는 55에 있어서, 치료의 효능을 나타내는 헤모글로빈 수치의 증가는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치와 비교하여, 약 0.5 g/dL 이상, by 약 1 g/dL 이상, by 약 1.5 g/dL 이상, 약 2 g/dL 이상, 약 2.5 g/dL 이상, 약 3 g/dL 이상, 약 3.5 g/dL 이상, 약 4 g/dL 이상, 약 4.5 g/dL 이상, 또는 약 5 g/dL 이상, 예를 들어 약 2 g/dL 이상인, 방법.
57. 구현예 1 내지 56 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 헤모글로빈 수치는 샘플 분석에 의해 획득되는, 방법.
58. 구현예 1 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는, 예를 들어 기준선과 비교하여, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전 대상체, 예를 들어 환자의 신장 기능과 비교하여, 대상체, 예를 들어 환자의 신장 기능을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
59. 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자의 치료는 추정 사구체 여과율(eGFR)의 안정화 또는 개선을 포함하는, 방법.
60. 구현예 59에 있어서, 신장 기능의 안정화 또는 개선은 eGFR의 측정에 의해 평가되는, 방법.
61. 구현예 1 내지 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료의 효능은 기준선으로부터의 eGFR 값의 변화를 비교함으로써, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 중 또는 치료 후, 대상체, 예를 들어 환자의 eGFR 값을, 예를 들어 간격을 두고, 측정하고, 기준선, 예를 들어 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 사용한 치료 전에 측정된 eGFR 값과 비교함으로써 결정되는, 방법.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 TMA 반응의 달성은 혈소판 수(예를 들어, 150 x 109/L 이상) 및 LDH(예를 들어, ULN 미만)의 혈액학적 정상화 달성; 및 신장 기능의 개선(예를 들어, 기준선으로부터 25% 이상의 혈청 크레아티닌 감소)을 포함하는, 방법.
63. 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 구현예 1 내지 62 중 어느 한 구현예의 방법에 따라 치료하는 데 사용하기 위한 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염.
64. 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 구현예 1 내지 62 중 어느 한 구현예의 방법에 따라 치료함에 있어서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 용도.
65. 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 구현예 1 내지 62 중 어느 한 구현예의 방법에 따라 치료하기 위한, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염의 용도.
66. 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 구현예 1 내지 62 중 어느 한 구현예의 방법에 따라 치료하는 데 사용하기 위한, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염을 포함하는 약학적 조성물.
67. 구현예 66에 있어서, 약학적 조성물은 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어 약 12시간마다 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
68. 대상체, 예를 들어 환자의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 치료에 사용하기 위한 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 입타코판 염산염으로서, 구현예 1 내지 62 중 어느 한 구현예에 따라 대상체, 예를 들어 환자에게 경구 투여되는 것인 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
69. 구현예 68에 있어서, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 조성물 형태로 존재하는, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
70. 구현예 68 또는 69에 있어서, 대상체, 예를 들어 환자는 보체 억제제 요법, 예를 들어 항-C5 요법, 예를 들어 항-C5 단일클론 항체 요법 또는 이의 바이오시밀러, 예를 들어 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 또는 이의 바이오시밀러에 대한 경험이 없는, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
71. 구현예 68 내지 70 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 치료의 개시 후, 예를 들어 24주 이내, 예를 들어 20주 이내, 예를 들어 16주 이내, 예를 들어 12주 이내, 예를 들어 8주 이내, 예를 들어 4주 이내에 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성하는, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
72. 구현예 68 내지 71 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자는 치료의 개시 후, 예를 들어 24주 이내, 예를 들어 20주 이내, 예를 들어 16주 이내, 예를 들어 12주 이내, 예를 들어 8주 이내, 예를 들어 4주 이내에, 예를 들어 대상체, 예를 들어 환자에서 혈청 크레아티닌 수치를 정상 수치로 감소시키는 것을 포함하는, 신장 기능의 개선을 달성하는, 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명을 범위 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 예시하기 위해 제공되며 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형예, 및 균등예가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
약어 목록
용어 해설
실시예 1. 항-C5 항체를 포함한 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없는 성인 aHUS 환자를 대상으로 1일 2회 경구 투여되는 LNP023(입타코판) 염산염의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 단일군, 오픈 라벨 연구
목적
본 시험은 26주간의 핵심 치료 기간에 이은 26주간의 연장 치료 기간을 포함하는 다기관, 단일군, 오픈 라벨 연구이다. 본 3상 연구의 목적은 항-C5 항체를 포함한 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없는 성인 aHUS 환자를 대상으로 1일 2회 200 mg으로 투여되는(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄) LNP023(입타코판)의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 본 연구는 혈액학적 및 신장 파라미터, 투석 필요성, 만성 신장 질환(CKD) 단계의 변화, 뿐만 아니라 피로(만성 질병 치료법의 기능적 평가(FACIT)-피로) 및 삶의 질에 대한 환자 자기평가 결과(PRO)를 포함하는, aHUS와 관련된 다양한 효능 평가에 대한 연구 치료제 입타코판의 효과를 평가한다. 본 연구는 aHUS 환자를 위한 치료제로서의 입타코판의 개발을 위한 중추적인 시험 역할을 할 것이다. 본 연구의 26주간의 핵심 치료 기간(182일차)의 데이터는 중추적인 효능 및 안전성 데이터를 제공할 것이다. 26주간의 연장 치료 단계(364일차)는 aHUS 환자를 대상으로 한 입타코판에 대한 추가 장기간 안전성 및 효능 데이터를 제공할 것이다.
시험용 연구 약물
본 3상 연구를 위해 선택된 시험용 연구 약물, 입타코판 염산염의 형태는 아래 화학식으로 나타낸 바와 같은 일수화물 HB 형태이다:
(2S,4S)-2-(4-카복시페닐)-4-에톡시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-1-이움 클로라이드―물(1/1)
따라서, 실시예 1에서, "입타코판"은 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태를 의미한다. 입타코판 염산염 일수화물 HB 형태 및 이의 제조 방법은 U.S.S.N. 63/026,637 및 U.S.S.N. 63/052,699에 개시되어 있으며, 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
1차 목적 및 평가변수
1차 목적은 26주간의 연구 치료 동안 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성한 입타코판 치료 참여자의 비율을 평가하는 것이다. 평가변수는 26주간의 연구 치료 동안 PE/PI 및 항-C5 항체의 사용 없는 완전 TMA 반응에 의해 결정된다. 완전 TMA 반응은 최소 4주 간격으로 얻은 두 번의 측정과 그 사이의 임의의 측정에 대해 유지되는, (1) 혈소판 수(혈소판 수 ≥150 x 109/L) 및 LDH(ULN 미만)의 혈액학적 정상화, 및 (2) 신장 기능의 개선(기준선으로부터 25% 이상의 혈청 크레아티닌 감소)으로 정의된다.
2차 목적 및 평가변수/추정대상 모수
2차 목적은 다음과 같다:
· 완전 TMA 반응까지의 시간에 대한 입타코판 치료의 효과 평가(평가변수는 관련 평가변수인 26주간의 연구 치료 동안 TMA 반응을 달성하는 데 소요되는 시간에 의해 결정됨);
· 기준선으로부터 2 g/dL 이상의 헤모글로빈 수치 증가를 달성한 참여자의 비율 평가(평가변수, 즉 반응은 26주간의 연구 치료 동안 최소 4주 간격으로 얻은 두 번의 측정과 그 사이의 임의의 측정에서 얻은, 기준선으로부터 2 g/dL 이상의 헤모글로빈 증가에 의해 결정됨);
· 혈액학적 파라미터(혈소판, LDH, 헤모글로빈)에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가(평가변수는 26주차에서의 혈액학적 파라미터(혈소판, LDH, 헤모글로빈)의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정됨);
· 투석 필요성 상태에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가(평가변수는 26주간의 연구 치료에 걸쳐 더 이상 투석이 필요하지 않은 (이 TMA 사례에 대해 수행된) 투석을 받은 참여자의 비율에 의해 결정됨);
· 추정 사구체 여과율(eGFR)에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가(평가변수는 26주차에서의 eGFR 값의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정됨); 및
· 만성 신장 질환(CKD) 단계에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가(평가변수는 26주차에서의 eGFR 카테고리를 기준으로 CKD 단계(1~5)의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정됨).
추가적 목적은 다음을 포함한다.
· 환자 자기평가 전반적 피로 중증도 및 건강 관련 삶의 질에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가(평가변수는 26주차에서의 FACIT-피로, 환자 전반 중증도 인상(PGIS), EuroQol 5-수준 EQ-5D 버전(EQ- 5D-5L), 및 약식 36 건강 설문조사 버전 2(SF-36 v2)에 대한 환자 자기평가 결과 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정됨); 및
· 입타코판 연구 치료의 안전성 및 내약성 평가(평가변수는 안전성 평가(이상사례/중대한 이상사례, 안전성 검사 파라미터, 및 활력 징후 포함)에 의해 결정됨)
1차 추정대상 모수는 26주간의 연구 치료 동안 PE/PI 및 항-C5 항체의 사용 없는 완전 TMA 반응이며, 최소 4주 간격으로 얻은 두 번의 측정과 그 사이의 임의의 측정에 대해 유지되는, (1) 혈소판 수(혈소판 수 ≥150 x 109/L) 및 LDH(ULN 미만)의 혈액학적 정상화, 및 (2) 신장 기능의 개선(기준선으로부터 25% 이상의 혈청 크레아티닌 감소)으로 정의된다.
2차 추정대상 모수의 경우, 전략은 각 2차 평가변수와 함께 설명된다. 일반적으로, TMA 반응 평가변수까지의 시간에 대해, 1차 평가변수와 동일한 추정대상 모수 프레임워크를 적용한다. 평가변수의 기준선으로부터의 변화에 대해, 치료 방침 전략이 적용될 것이다. 기준선으로부터 2 g/dL 이상의 헤모글로빈 증가가 있는 참여자의 경우, 복합 전략이 적용될 것이다.
탐색적 목적
탐색적 목적은 다음과 같다:
· aHUS 모집단을 대상으로 한 입타코판 연구 치료의 PK 특성화;
· 의료 자원 활용에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가;
· aHUS 징후 및 증상에 대한 입타코판 연구 치료의 효과 평가;
· 알려진 유전적 돌연변이가 있는 aHUS 환자를 대상으로 한 입타코판 연구 치료의 효과 조사; 및
· 입타코판 연구 치료의 치료 효과와 관련된 혈액 및/또는 소변 바이오마커 조사.
연구 설계
본 3상 연구는 aHUS 진단을 받고 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없는 성인 환자를 대상으로 한 다기관, 단일군, 오픈 라벨 시험이다. 본 연구는 도 1에 나타낸 바와 같이 3개의 기간으로 구성될 것이다.
· 최대 7일간의 스크리닝 기간
· 1차 효능 및 안전성 분석을 위한 26주간의 단일군, 오픈 라벨 핵심 치료 기간
· 입타코판의 장기간 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하기 위한 26주간의 오픈 라벨, 연장 치료 기간
총 연구 치료 기간은 52주에 걸쳐 이루어진다. 본 연구에서는 약 50명의 성인 환자가 입타코판으로 치료를 받을 수 있도록 보장할 것이다. 연구 참여자는 aHUS 진단을 받고, 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없고, 다음을 포함한 TMA의 증거가 있는 성인 환자이다:
· 낮은 혈소판 수(<150x109/L)
· 미세혈관병증 용혈성 빈혈(LDH ≥1.5xULN, 헤모글로빈 ≤정상 하한치(LLN))
· 신장 기능 감소(성인(18세 이상)(급성 신장 손상으로 투석이 필요한 환자는 자격이 있음)의 경우 혈청 크레아티닌 ≥ULN).
본 연구는 이전에 신장 이식을 받은 입타코판 치료 환자 약 5명을 대상으로 할 예정이다.
약 8명의 성인 참여자가 12주간의 연구 치료(84일차 방문)를 완료한 시점에 중간 분석(IA)이 수행될 것이다. 본 IA의 목적은 치료 경험이 없는 aHUS 환자를 대상으로 한 입타코판의 효능과 안전성의 예비 증거를 제공하는 것이다. IA는 12주차의 1차 평가변수(완전 TMA 반응) 및 그 구성요소[혈액학적 정상화(혈소판 수 및 LDH), 신장 기능의 개선(기준선으로부터 25% 이상의 혈청 크레아티닌 감소)] 뿐만 아니라 aHUS 환자의 임상적 이점과 관련된 혈액학적 파라미터(혈소판, LDH, 헤모글로빈) 및 신장 결과(GFR 및 투석 필요성)에 대한 분석을 포함할 것이다. 또한, 안전성 평가변수(활력 징후, 안전성 검사, 이상사례, 중대한 이상사례, 중단 등 포함)가 검토될 것이다.
연구 설계 근거
본 3상 연구는 항-C5 항체를 포함한 보체 억제제 요법에 대한 경험이 없는 성인 aHUS 환자를 대상으로 한 1일 2회 경구 투여 입타코판의 효능 및 안전성을 연구하기 위한 다기관, 단일군, 오픈 라벨 시험으로 설계된다. 본 연구에서는 다음과 같은 이유로 단일군 설계를 선택하였다:
· aHUS는 조기 치료가 필요한 심각하고 극히 드물며 빠르게 진행되는 질환이기 때문에 위약 대조 설계는 비윤리적인 것으로 간주된다. 또한, SoC(에쿨리주맙 또는 라불리주맙)를 사용할 수 있는 국가에서는 위약이 정당화되지 않을 것이다.
· 무작위 대조 연구(SoC 대비)에는 큰 샘플 크기가 필요하기 때문에 희귀 질환의 경우 이러한 환자 모집단을 대상으로 한 연구 수행과 관련된 어려움으로 인해 단일군, 오픈 라벨 설계가 널리 사용된다(Bell SA, et al. (2014) A comparison of interventional clinical trials in rare versus non-rare diseases: an analysis of ClinicalTrials.gov. Orphanet J Rare Dis; 9:170). 극히 드문 질환 특징 및 합리적 기간 내에 이러한 환자 모집단을 모집하기 어려움으로 인해, 단일군 시험 설계를 통해 aHUS 환자에 대한 잠재적으로 유익한 치료를 위한 데이터 이용가능성을 앞당길 수 있을 것이다.
· 최근 FDA 및 EMA의 라불리주맙 승인을 포함하여, aHUS 환자에게 승인된 모든 치료법은 중추적 연구를 위해 유사한 단일군 오픈 라벨 설계를 채택했다(Fakhouri F, et al. (2016) Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial. Am J Kidney Dis; 68(1):84-93; Rondeau E, et al. (2020) The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naive to complement inhibitor treatment. Kidney Int; 97:1287-96).
검사실 평가(즉, 혈소판, LDH, 헤모글로빈, 및 크레아티닌)를 통해 객관적으로 측정될 1차 및 대부분의 2차 및 효능 평가변수를 포함하여 이 단일군 오픈 라벨 설계와 관련된 편향을 최소화하기 위해 여러 척도가 본 연구 설계에 포함되었다.
본 연구에서는 이 희귀 적응증에 대해 광범위한 지역의 환자의 적절한 모집 및 대표적 등록을 보장하기 위해 다기관 환경이 선택된다.
완전 TMA 반응은 aHUS에 대한 임상시험에서 잘 정의되고 허용되는 평가변수이며, aHUS 환자를 대상으로 한 가장 최근의 임상 연구에서 사용되었다(Fakhouri, et al. 2016, Rondeau, et al. 2020). 이는 TMA 환자의 혈액학적 개선과 신장 개선의 동시 개선을 측정하도록 설계된다. 혈소판과 LDH는 aHUS 환자의 치료 반응을 평가하는 데 가장 흔히 사용되는 변수이다(Rondeau, et al. 2020). 본 연구에서는 공식적인 비교 분석이 계획되어 있지 않지만, 입타코판 치료 환자의 결과는 에쿨리주맙(Fakhouri, et al. 2016) 및 라불리주맙(Rondeau, et al. 2020) 연구에서 보고된 결과와 관련하여 평가될 것이다. 계산된 TMA 반응률은 연구 설계, 모집단, 및 효능 평가변수에서 비교할 수 있는 두 가지 이전의 시험(에쿨리주맙(Fakhouri, et al. 2016) 및 라불리주맙(Rondeau, et al. 2020))을 기반으로 선택된 미리 정의된 임계값과 비교될 것이다. 에쿨리주맙 및 라불리주맙 시험에 대한 TMA 반응률과 연속성 보정 방법을 사용한 점근적 가우스 근사에 기반한 95% 신뢰 구간은 각각 56.1%[39.7%, 72.5%] 및 53.6%[39.6%, 67.5%]였다. 이전 시험의 단일군 특징을 고려할 때, 위약 대비 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 효과의 실제 정도를 가정하는 것은 어렵다. 그러나, 95% 신뢰 구간의 하한(약 40%)을 위약 대비 입증된 효과로 간주하여 기준으로 사용할 수 있다. 이 기준의 약 75%의 보존을 보장하기 위해 30% 임계값이 선택되었다. 이는 또한 이전 시험의 점 추정대상 모수를 고려할 때, 치료 효과의 50% 초과의 보존에 해당한다.
2차 효능 평가변수는 eGFR 및 CKD 상태의 변화, 치료 중 투석 필요성, 및 혈액학적 파라미터(헤모글로빈)의 개선을 포함하여, aHUS 예후에 임상적으로 중요한 주요 혈액학적 및 신장 파라미터를 포함한다.
스크리닝 기간은 aHUS의 감별 진단을 보장하고, 또한 모든 참여자가 적절하게 백신 접종을 받았음을 확실하게 한다. 26주간의 핵심 치료 기간 이후, 참여자는 월별 추적관찰과 함께 26주간의 연장 치료 기간을 계속하게 된다. 26주의 핵심 치료 기간은 1차 및 2차 효능 평가변수에 대한 입타코판의 효과뿐만 아니라 입타코판의 안전성과 내약성을 평가하는 데 적절한 것으로 간주되며, 이전에 aHIS 환자를 대상으로 동일한 연구 치료 기간이 연구된 바 있다(Fakhouri, et al. 2016, Rondeau, et al. 2020). 26주의 연장 치료 기간은 aHUS에서의 입타코판에 대한 장기적 안전성 데이터 및 효능 데이터를 제공할 것이다.
연구 모집단에는 aHUS로 진단되고 보체 억제제 요법에 대한 치료 경험이 없는 성인 환자가 포함될 것이다. 환자는 낮은 혈소판 수(<150x109/L), 미세혈관병증 용혈성 빈혈(LDH ≥1.5xULN, 헤모글로빈 ≤LLN), 및 신장 기능 저하(혈청 크레아티닌 ≥ULN)를 포함하는 TMA의 증거와 함께 aHUS 진단을 받게 된다.
환자의 적격성을 검토하고 환자의 연구 등록을 확인하기 위해 환자 선택 위원회가 설립되었다. 본 연구는 임상 실무가 다를 수 있는 전 세계 여러 센터에서 진행되고 있기 때문에, 위원회는 본 글로벌 연구에서 각 환자의 aHUS 진단에 대한 독립적인 검토를 보장할 것이며, 이를 통해 위원회는 1차 aHUS 진단에 존재할 수 있는 임의의 지리적 차이를 표준화할 것이다.
연구 치료 반응, 재발, 및 이식 후 재발과 같은 aHUS와 관련된 중요한 예후 정보를 수집하기 위해, aHUS 병인과 관련된 것으로 알려진 선별된 유전자 세트에 대해 유전자 검사가 수행될 것이다. 그러나, 이러한 aHUS 특이적 유전자 분석은 스크리닝 과정 또는 적경성 확인의 일부가 아닐 것이다. 추가 평가는 aHUS 관련 바이오마커(예컨대, C3, C4) 및 보체 단백질에 대한 자가항체(예컨대, 인자 H 자가항체)를 포함할 것이다. aHUS의 임상적 진단이 시험자에 의해 확인되면, 유전자 및 바이오마커/자가항체 검사는 현지 규정에 따라 허용되는 경우 환자로부터 구체적인 동의를 얻은 후에 수행될 것이다.
용량 및 기간 근거
본 연구에서는 C3 사구체병증(C3), 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH), 및 IgA 신병증(IgAN)에 대한 최초 인체 대상(FIH) 연구 및 2상 연구로부터의 안전성, 효능, 및 유리한 이익/위험 비 데이터 전체를 기반으로 200 mg b.i.d.(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄)의 입타코판이 선택되었다.
FIH 연구에서, 200 mg 입타코판의 단회 용량을 투여받은(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄) 참여자의 경우 투약 2시간 후에 약 80% 이상의 억제가 달성되며 AP 활성이 빠르게 억제되었다. AP 억제(80% 이상 억제)는 200 mg b.i.d 투약 후 14일 동안 지속되었다(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄). 건강한 지원자를 대상으로 입타코판을 사용한 FIH 연구의 데이터로 개발된 노출-반응 모델은 대부분의 참여자에서 90% 초과의 AP 억제(Wieslab 분석)를 달성하려면 약 200 mg b.i.d의 용량(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄)이 필요할 것으로 예측한다. 전임상 연구는 200 mg b.i.d. 투약 이후 인간 노출에 대한 허용되는 안전 여유를 뒷받침했다(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄).
aHUS 환자에서의 빠르고 지속적인 AP 억제의 필요성 및 건강한 지원자를 대상으로 한 최초 인간 대상 연구에서 관찰된 PK/PD 프로파일을 고려하여, 본 연구에서는 200 mg b.i.d 용량의 입타코판이 선택된다(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄).
건강한 지원자를 대상으로 한 인체 흡수, 분포, 대사, 및 배출(ADME) 연구에서, 입타코판의 직접적인 신장 배출은 전체 입타코판 용량의 20~25%를 차지했으며, 대변이 주요 배출 경로였다(>71%). 전체 입타코판 제거율에 대한 신장의 기여가 제한되어 있기 때문에(20~25%), 신부전 환자에서 예상되는 입타코판 노출의 증가는 미미할 것이며, 다양한 입타코판 연구에서 환자 전체에 걸쳐 나타나는 노출의 변동성 내에서 그럴 가능성이 높다.
에쿨리주맙(Fakhouri, et al. 2016) 및 라불리주맙(Rondeau, et al. 2020)을 사용한 aHUS 환자를 대상으로 한 최근 연구와 비교하기 위해 26주간의 핵심 치료 기간을 선택하였다. 52주의 총 연구 치료 기간을 통해 aHUS 환자를 대상으로 장기간 안전성 및 효능을 평가할 수 있을 것이다.
스크리닝
스크리닝 방문 평가는 도 2a 내지 도 2e에 요약된 바에 따를 것이며, 해당되는 경우, 필요한 백신 접종을 받지 않은 참여자는 백신 접종을 받아야 한다. 백신은 가능한 한 많은 혈청형을 포괄해야 한다(수막구균 혈청형 A, C, Y, W-135 및 B 포함). 환자 부담을 최소화하기 위해, 현지 지침 및 규정에 따라 현지에서 이용가능한 다가 백신의 사용이 권장된다(예를 들어, 혈청형 A, C, Y, 및 W-135를 포괄하는 N. 메닌기티디스에 대한 4가 백신, 및 23개의 S. 뉴모니애 혈청형을 포괄하는 Pneumovax-23). 백신 접종 유형 및 추가 접종 요건에 대해서는 현지 지침 및 현지에서 이용가능한 백신 사용(및 패키지 삽입물 참조).
백신 접종은 가능한 한 일찍 시작해야 한다. 입타코판 연구 치료를 시작하기 전에 백신 접종을 받지 않은 참여자는 백신 접종 전과 백신 접종 후 최소 2주 동안 적절한 예방적 항생제를 투여받아야 한다. 자격 기준이 충족되지 않으면 연구 참여자는 스크리닝에 통과하지 못한 것으로 간주되어야 하며, 더 이상 진행해서는 안 된다. 연구 참여자는 재스크리닝될 수 있다.
핵심 치료 기간
자격 기준을 충족하는 것으로 확인된 참여자는 오픈 라벨 핵심 치료 기간을 진행하게 된다. 200 mg b.i.d. 용량(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄)의 입타코판을 사용한 치료는 첫째 날(1일차)에 시작하여, 도 2a 내지 도 2e에 나타낸 일정에 따른 연구 방문 및 해당 평가와 함께 26주 동안 계속된다.
캡슐화된 박테리아에 의한 감염 위험의 증가가 알려져 있으므로, 모든 참여자에게는 환자 안전 카드가 제공될 것이다. 참여자는 박테리아 감염의 임상 징후를 경계하도록 지시받고, 감염이 의심되는 경우 시험자 또는 현지 의사에게 즉시 연락하도록 지시받게 된다. 지시된 경우, 항생제 치료를 가능한 한 빨리 시작해야 한다.
aHUS를 치료하기 위한 PE/PI 및 항-C5 항체의 사용은 연구 참여자가 연구에서 입타코판을 사용한 연구 치료를 시작한 후에는 허용되지 않는다.
시험자의 판단에 따라 의학적 필요에 근거하여 연구 기간 동안 투석이 허용된다. 투석은 입타코판 복용 최소 2시간 후에 실시하는 것이 권장된다.
핵심 치료 기간 중에 입타코판 연구 치료제 투여를 중단한 참여자는 (동의를 철회하지 않는 한) 연구를 중단해서는 안 되며, 핵심 치료 기간의 26주차 방문까지 모든 방문 및 평가를 완료해야 한다. 이러한 환자의 경우, 연구의 연장 치료 단계를 계속하지 않을 것이기 때문에, 시험에 대한 연구 종료(EoS) 방문/평가로서 26주차(182일차) 방문 평가 및 EoT 7일 후 안전성 추적 전화 통화가 수행되어야 한다.
핵심 치료 기간은 26주차(182일차) 방문 평가가 완료되면 종료된다. 연구 참여자가 핵심 치료 기간 중 언제라도 동의를 철회하는 경우, 환자의 철회를 기록하기 위해 마지막 방문이 수행되어야 한다(즉, 시험에 대한 연구 종료(EoS) 방문으로서 26주차(182일차) 방문 평가가 수행되어야 한다).
연장 치료 기간
26주간의 핵심 치료 기간이 완료된 후, 연구 참여자는 입타코판을 사용한 연구 치료를 계속하고 26주간의 연장 치료 기간에 진입하게 된다. 도 3에 자세히 나타낸 연구 방문 및 평가가 이어질 것이다.
치료 배정
본 연구에서는 무작위 배정이 수행되지 않으며, 모든 적격 참여자가 오픈 라벨 입타코판 200 mg b.i.d. 치료를 받게 된다(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄).
연구 모집단
본 연구는 항-C5 항체를 포함한 보체 억제제 요법으로 치료를 받은 적이 없고 aHUS 진단을 받은 18세 이상의 환자를 등록할 것이다. 총 약 50명의 참여자가 시험에서 연구 치료를 시작하게 된다. 본 연구는 이전에 신장 이식을 받은 입타코판 치료 환자 약 5명을 대상으로 할 예정이다.
포함 기준
본 연구에 포함될 자격이 있는 참여자는 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
1. 연구 참여 전에 서명 동의서를 받아야 한다.
2. 연구 방문 일정을 준수할 의향이 있고 준수할 수 있다.
3. 동의시 18세 이상의 남성 및 여성 참여자.
4. 하기 검사 결과에 근거한, 혈소판 감소증, 용혈의 증거, 및 신장 손상을 포함한 혈전성 미세혈관증(TMA)의 증거:
· 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간 시작 전 28일 이내에 혈소판 수 <150x109/L, 및
· 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간 시작 전 28일 이내에 LDH ≥1.5 x 정상 상한치(ULN) 및 스크리닝 기간 중 또는 스크리닝 기간 시작 전 28일 이내에 헤모글로빈 ≤ 연령 및 성별에 따른 정상 하한치(LLN), 및
· 스크리닝 기간 중 혈청 크레아티닌 ≥ULN. 급성 신장 손상으로 투석이 필요한 환자는 자격이 있다.
2. 연구 치료의 시작 전에 네이세리아 메닌기티디스 감염에 대한 백신 접종이 필요하다. 환자가 이전에 백신 접종을 받은 적이 없거나 추가 접종이 필요한 경우, 현지 규정에 따라 첫 번째 연구 약물 투여 최소 2주 전에 백신을 접종해야 한다. 입타코판 치료를 시작하기 전에 백신 접종을 받지 않은 참여자는 백신 접종 전과 백신 접종 후 최소 2주 동안 예방적 항생제를 투여받아야 한다.
3. 이전에 스트렙토코커스 뉴모니애 및 헤모필루스 인플루엔자 감염에 대해 백신 접종을 받지 않은 경우, 현지 규정에 따라 백신을 접종해야 한다. 첫 번째 연구 약물 투여 최소 2주 전에 백신을 접종해야 한다. 입타코판 치료를 시작하기 전에 백신 접종을 받지 않은 참여자는 백신 접종 전과 백신 접종 후 최소 2주 동안 예방적 항생제를 투여받아야 한다.
4. 신장 이식 환자 중에
· 현재의 신장 이식 이전에 aHUS 병력이 알려져 있거나, 또는
· 알려진 aHUS 병력이 없고, 칼시뉴린 억제제([CNI]; 예를 들어, 시클로스포린, 타크로리무스)의 면역억제 요법의 변경(예를 들어, 용량의 중지 또는 감소) 또는 라파마이신 억제제([mTORi]; 예를 들어, 시롤리무스, 에버롤리무스)의 포유류 표적의 변경 후 최소 4일 동안 TMA의 지속적인 증거가 있음.
배제 기준
다음 기준 중 하나라도 충족하는 참여자는 본 연구에 포함될 자격이 없다:
1. 항-C5 항체를 포함한 보체 억제제를 사용한 치료
2. ADAMTS13 결핍(중앙 검사실에서 확인된 5% 미만의 활성). 이러한 진단 검사에 대한 적격성은 현재 TMA에 대한 표준 치료로서 수행된 현지 검사실의 결과를 사용하여 정의될 수 있다.
3. 시가독소에 대한 양성 검사에서 입증된 바와 같이, 에셰리키아 콜라이 또는 시겔라 디센테리애와 같은 시가독소 생성 박테리아와 관련된 시가독소 관련 용혈성 요독 증후군(STX-HUS). 이러한 진단 검사에 대한 적격성은 현재 TMA에 대한 표준 치료로서 수행된 현지 검사실의 결과를 사용하여 정의될 수 있다.
4. 직접 Coombs 검사에서 양성 반응을 보임. 이러한 진단 검사에 대한 적격성은 현재 TMA에 대한 표준 치료로서 수행된 검사에 대한 현지 검사실의 결과를 사용하여 확인될 것이다.
5. 확인된 약물 노출 관련 HUS
6. 코발라민 C 대사의 알려진 유전적 결함과 관련된 HUS
7. 알려진 디아실글리세롤 키나제 ε(DGKE) 매개 aHUS
8. 6-인산포도당탈수소효소(G6PD) 결핍을 동반한 용혈성 병태
9. 골수 이식(BMT)/조혈모세포이식(HSCT)
10. 전신 경화증(피부경화증), 전신 홍반성 루푸스(SLE) 또는 항인지질 항체 양성 또는 증후군
11. 만성 혈액투석 또는 복막투석(신부전에 대한 신장 대체 요법으로서의 유지 투석으로 정의됨)
12. 현재 TMA에 대한 스트리닝 시작 전 28일 이상 동안 PE/PI를 받음
13. 심장, 폐, 소장, 췌장, 또는 간 이식
14. 신장 이식 환자의 경우, Banff 2017 기준(Haas M, et al. (2018) The Banff 2017 Kidney Meeting Report: Revised diagnostic criteria for chronic active T cell-mediated rejection, antibody-mediated rejection, and prospects for integrative endpoints for next-generation clinical trials. Am J Transplant; 18:293-307)에 따른 급성/만성 활성 T-세포 매개 거부반응(TCMR) 및/또는 활성/만성 활성 항체 매개 거부반응(ABMR)으로 인한 이식 실패의 진단과 일치하는 급성 신장 기능장애
15. 본래의 신장이 있는 환자 중, aHUS 이외의 임의의 신장 질환 병력, 예컨대:
· aHUS 이외의 기저 질환을 암시하는 알려진 신장 생검 결과
· 장기간의 신부전을 암시하는 작은 신장을 보여주는 신장 초음파 결과
· 비보체 매개 유전성 신장 질환(예를 들어, 국소 분절 사구체경화증)의 알려진 가족력 및/또는 유전적 진단
16. 파종성 혈관내 응고(DIC)를 암시하는 스크리닝시 응고 패널의 비정상적인 결과
17. 스크리닝시 간 질환 또는 간 손상:
· 비정상적인 간 기능 검사에서 나타난 바와 같음(알라니 아미노 트랜스퍼라제(ALT), 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT), 알칼리성 포스파타제(ALP) 중 임의의 단일 파라미터는 3 × ULN을 초과해서는 안 된다)
· 스크리닝시 HBV 양성 또는 HCV 양성으로 정의된 활동성 B형 또는 C형 간염
18. 패혈증, 중증 전신 감염, 또는 COVID-19 감염 환자
19. 시험자의 의견으로는 aHUS의 정확한 진단을 혼란스럽게 하거나 aHUS 질환 관리 능력을 방해하는 전신 감염(박테리아, 바이러스, 진균, 또는 기생충)의 존재
20. 캡슐화된 박테리아, 즉 수막구균, 폐렴구균(HUS와 관련된 스트렙토코커스 뉴모니애 포함) 또는 H. 인플루엔자로 인한 활동성 감염 또는 재발성 침습성 감염의 병력
21. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(HIV 병력이 알려져 있거나 스크리닝 검사에서 HIV 양성 반응을 보임)
22. 등록의 5 반감기 이내 또는 30일 중 더 긴(현지 규정에 따라 요구되는 경우 그 이상) 기간 내에 다른 시험용 약물의 사용.
23. 임의의 연구 약물이나 그 부형제 또는 유사한 화학적 부류의 약물에 대한 과민증 병력
24. 환자의 시험 참여를 방해할 수 있는 지속적인 약물 또는 알코올 남용
25. 관련 없는 의학적 병태(예: 저감마글로빈혈증)가 아닌 한, 스크리닝 시작 전 8주 이내에 만성 정맥내 면역글로불린(IVIg)을 투여받거나; 스크리닝 시작 전 12주 이내에 만성 리툭시맙 요법을 투여받은 환자
26. 스테로이드, mTORi(예를 들어, 시롤리무스, 에버롤리무스), 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 시클로스포린 A 또는 타크로리무스)와 같은 다른 면역억제 요법을 받고 있는 환자는 다음 경우를 제외하고 배제된다:
· 확립된 이식후 항거부반응 요법의 일부인 경우, 또는
· 스테로이드가 aHUS 이외의 병태(예를 들어, 기관지 천식)에 대해 사용되고 있는 경우
27. 스크리닝 전 7일 이내에 트라넥삼산 사용
28. 지난 5년 이내에 치료받거나 치료받지 않은 임의의 장기계의 악성 종양 병력(국소적인 피부 기저세포 암종 또는 상피내 자궁경부암 제외)
29. 시험자의 의견으로는 참여자의 연구 참여가 불가능하다고 판단되는, 진행성 심장 질환(예: NYHA 클래스 IV), 중증 폐질환(예: 중증 폐고혈압(WHO 클래스 IV)), 또는 간 질환(예: 활동성 간염)을 포함하되 이에 한정되지 않는 주요 동시 동반 질환
30. 환자의 연구 참여를 방해할 가능성이 있는 것으로 간주되는 임의의 의학적 병태
31. 산후 TMA 발병(산후 3일 넘게 TMA 증거 지속) 환자에서, 산후 출혈의 증거(500 ml 초과의 예상 혈액 손실량)
32. 임산부 또는 수유부
33. 시험용 약물을 투여하는 동안과 시험용 약물 중단 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성 효과적인 피임법은 다음을 포함한다:
· 완전한 금욕(참여자가 선호하고 평소 생활양식과 일치하는 경우 참여자). 주기적 금욕(예를 들어, 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 질외 사정은 허용되는 피임법이 아니다.
· 시험용 약물을 복용하기 적어도 6주 전의 여성의 불임 시술(자궁적출술과 함께 혹은 단독으로 외과적 양측 난소절제술을 받음), 전체 자궁적출술, 또는 양측 난관 결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 추적관찰 호르몬 수치 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에 한한다.
· 남성의 불임 시술(스크리닝 적어도 6개월 이전). 연구에서 여성 참여자의 경우, 정관절제술을 받은 남성 파트너가 해당 참여자의 유일한 파트너여야 한다.
· 차단식 피임법: 콘돔 또는 폐쇄 캡(다이아프램 또는 자궁경부/볼트 캡). UK의 경우: 살정자성 폼/겔/필름/크림/질 좌약 포함
· 경구, (에스트로겐 및 프로게스테론), 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능(실패율 <1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임, 예를 들어 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임, 또는 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS) 배치
경구 피임약을 사용하는 경우, 여성은 시험용 약물을 복용하기 전 최소 3개월 동안 동일한 알약에 대해 안정적이었어야 한다.
여성은 적절한 임상 프로파일(예를 들어, 적절한 연령, 혈관운동 증상의 병력)과 함께 12개월 동안 자연적(자발적) 무월경을 겪은 경우 폐경 후인 것으로 간주된다. 여성은 폐경 후인 경우 또는 적어도 6주 전에 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로) 외과적 양측 난소절제술, 전체 자궁적출술 또는 양측 난관 결찰술을 받은 경우, 가임이 아닌 것으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우, 추적관찰 호르몬 수치 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에만 가임이 아닌 것으로 간주된다.
임신 예방을 위한 현지 규정이 상기 나열된 피임법과 다른 경우 현지 규정이 적용되며 ICF에 기술되어 있을 것이다.
치료
본 단일군 오픈 라벨 연구에서 연구 치료를 시작하는 모든 참여자는 입타코판 200 mg b.i.d. 투여를 받게 된다(투여량은 입타코판의 무수 유리 염기를 나타냄). 본 시험에는 입타코판 이외의 다른 치료는 포함되지 않는다(시험용 약물의 세부사항은 표 1 참조).
치료 기간
계획된 핵심 치료 기간은 26주이고, 이후 26주의 연장 치료 기간이 이어진다. 참여자는 허용할 수 없는 독성으로 인해 연구 치료를 더 일찍 중단할 수 있고/있거나, 연구 치료는 시험자 또는 참여자의 재량에 따라 중단된다.
참여자가 핵심 치료 기간 동안 어떤 이유로든 연구 치료를 중단하는 경우, 26주차까지 연구 평가를 계속하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.
참여자가 연장 치료 기간 동안 어떤 이유로든 연구 치료를 중단하는 경우, 52주차까지 연구 평가를 계속하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.
금지 약물
입타코판 투여 중에는 아래 열거된 치료 및 절차의 사용이 허용되지 않는다:
· 전체 연구 치료 기간 동안, 항-C5 항체를 포함한 임의의 다른 보체 억제제는 금지된다. 다른 보체 억제제(예를 들어, 항-C5 항체)를 시작하는 경우, 환자는 입타코판을 영구적으로 중단해야 한다.
· 전체 연구 치료 기간 동안 생백신은 금지된다.
· 전체 연구 치료 기간 동안 혈장 교환술/혈장 주입술의 병용은 금지된다.
· 항보체 인자 항체가 확인된 aHUS 환자의 경우, 핵심 치료 기간(첫 26주) 동안 임의의 면역억제 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 리툭시맙)의 사용이 허용되지 않는다. 핵심 치료 기간 이후에는, 시험자의 판단에 따라 면역억제 요법을 사용할 수 있다.
· 시클로포스파미드는 전체 연구 치료 기간 동안 금지되며; 시클로포스파미드를 시작하면 환자는 입타코판을 영구적으로 중단해야 한다.
· 전임상 연구에 따르면 입타코판의 전신적 분포는 주로, 대부분 시토크롬 P450 2C8 이소형(CYP2C8)을 통해 그리고 어느 정도는 직접적 글루크론산화를 통해, 대사 제거에 의해 매개된다. 또한, 직접적인 신장 배출(약 20%) 및 직접적인 담즙 배출(약 5~10%)이 일부 기여할 것으로 예상된다. 입타코판은 또한 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 간 흡수 수송체에 대한 기질이다. 참여자의 안전을 보장하기 위해, 입타코판의 다중 분포 메커니즘을 억제하는 공동 약물(예를 들어, 겜피프로질)은 금지된다. 클로피도그렐과 같은 강력한 CYP2C8 억제제(주요 제거 경로)에도 동일하게 적용된다.
· 겜피프로질(대사 효소 CYP2C8, UGT1A, 및 간 흡수 수송체 OATP1B1의 강력한 억제제)은 입타코판 연구 치료가 끝날 때까지 첫 번째 입타코판 투약 최소 48시간 전에 중단되어야 한다(그리고 해당 적응증에 사용되는 다른 적절한 약물로 대체되어야 한다).
· 클로피도그렐과 같은 강력한 CYP2C8 억제제는 입타코판 연구 치료가 끝날 때까지 첫 번째 입타코판 투약 7일 전에 중단되어야 한다(그리고 다른 적절한 약물로 대체되어야 한다).
· 유출 수송체 P-gp에 대한 "민감한 기질"이거나, 좁은 치료 지수(NTI)를 가지며 P-gp에 대한 기질인 약물(입타코판과 함께 투여해서는 안 됨)(첫 번째 입타코판 투약 48전에 중단). 전형적인 예로는 디곡신, 퀴니딘, 파클리탁셀, 펜타닐, 및 페니토인이 있다. 그러나, 대체 치료법이 없는 경우, 시차를 두고 투약하는 접근법이 권장된다(섹션 6.2.1.1 참조).
· 배제 기준 25 및 26에 열거된 병용 약물은 기준에 명시된 조건을 제외하고는 금지된다.
방문 일정 및 평가
평가 일정은 수행되는 평가와 수행 시기를 나타낸 도 2a 내지 도 2e 및 도 3에 표시되어 있다. 핵심 치료 기간 동안 어떤 이유로든 입타코판 연구 치료를 중단한 참여자는 26주차 방문까지 연구를 계속하여 예정된 방문 평가를 완료해야 한다. 어떤 이유로든 연구의 연장 치료 기간 동안 입타코판 연구 치료를 중단한 참여자는 52주차 방문까지 연구를 계속하여 예정된 방문 평가를 완료해야 한다.
효능
효능/약력학적 평가는 도 2a 내지 도 2e 및 도 3에 표시된 평가 일정에 정의된 시점에 수집될 것이다.
완전 TMA 반응
1차 효능 평가는 26주 핵심 치료 기간 동안의 PE/PI 및 항-C5 항체의 사용 없는 완전 TMA 반응이다. 완전 TMA 반응에 대한 기준은 다음과 같다:
· 혈소판 수(혈소판 수 ≥150 x 109/L) 및 LDH(ULN 미만)의 혈액학적 정상화,
· 신장 기능의 개선(기준선으로부터 25% 이상의 혈청 크레아티닌 감소),
환자는 최소 4주 간격으로 얻은 두 번의 개별 평가와 그 사이의 임의의 측정에서 모든 완전 TMA 반응 기준을 충족해야 1차 효능 평가변수를 충족한 것으로 분류된다.
혈액학 및 화학 파라미터
혈액학 및 임상 화학을 위한 혈액 샘플은 도 2a 내지 도 2e 및 도 3에 표시된 평가 일정에 따라 수집될 것이다. 다음의 검사 파라미터가 효능 평가변수에 대해 평가될 것이다: 헤모글로빈, 혈소판, 및 LDH.
추정 사구체 여과율(eGFR) 및 CKD 단계
중앙 검사실을 통해 임상 화학 패널의 일부로서 mg/dL 단위로 측정되는 혈청 크레아티닌은 18세 이상의 참여자에 대해 만성 신장 질환 역학 공동연구(CKD-EPI) 공식(Levey AS, et al. (2009) A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med; 150(9):604-12)을 적용하여 eGFR을 계산하는 데 사용될 것이다.
GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 [여성의 경우] × 1.159 [흑인의 경우]
식에서, Scr은 mg/dL 단위의 혈청 크레아티닌이고, κ는 여성의 경우 0.7, 남성의 경우 0.9이고, α는 여성의 경우 -0.329, 남성의 경우 -0.411이고, min은 Scr/κ의 최소값 또는 1을 나타내고, max는 Scr/κ의 최대값 또는 1을 나타낸다.
결과는 허용되는 평균 성인 표면적인 1.73 m2 체표면적으로 정규화되어 보고되기 때문에 식에서 가중치는 필요하지 않다. CKD 상태의 변화는 표 2에 표시된 eGFR 카테고리를 기반으로 평가될 것이다.
투석
혈액투석 또는 복막투석의 필요성은 연구 기간 동안 시험자에 의해 모니터링될 것이다. 참여자에게 수행된 임의의 투석 치료에 대한 정보는 도 2a 내지 도 2e 및 도 3에 표시된 평가 일정에 따라 사례 보고서 양식(CRF)에 수집될 것이다.
aHUS의 징후, 증상 및 신장외 발현
aHUS 징후 및 증상은 도 2a 내지 도 2e 및 도 3에 표시된 평가 일정에 따라 수집될 것이다. 시험자(또는 피지정자)는 참여자 자가 보고를 기반으로 또는 시험자가 유도하여 CRF에 다음의 징후와 증상의 존재를 기록할 것이다.
· 흉통
· 숨가쁨/호흡곤란
· 두통
· 착란상태
· 자극과민성
· 불안
· 피로/힘이 없고 피곤한 느낌
· 복통
· 오심 및/또는 구토
· 설사
· 병감
· 눈 및/또는 피부가 노란색으로 변색 (황달)
· 멍이 들기 쉬움
· 부종
또한, aHUS의 신장외 발현은 검사실 측정과 임상 측정(활력 징후 및 장기계 검토)을 복합적으로 사용하여 (도 2a 내지 도 2e 및 도 3에 표시된 평가 일정에 따라) 시험자에 의해 평가될 것이다. 이러한 신장외 발현은 CRF에 보고될 것이다. 신장외 발현은 신경, 안구, 위장, 췌장, 호흡계 등을 포함할 수 있다.
효능 평가의 적절성
완전 TMA 반응은 aHUS에 대한 임상시험에서 잘 정의되고 허용되는 평가변수이며, aHUS 환자를 대상으로 한 가장 최근의 임상 연구에서 사용되었다(Fakhouri, et al. 2016, Rondeau, et al. 2020). 이는 TMA 환자의 혈액학적 개선과 신장 개선의 동시 개선을 측정하도록 설계된다. 혈소판과 LDH는 aHUS 환자의 치료 반응을 평가하는 데 가장 흔히 사용되는 변수이다(Rondeau, et al. 2020). 검사 파라미터 헤모글로빈(빈혈의 정도 결정), 혈소판 수, 및 LDH(용혈의 지표), eGFR 및 CKD 상태의 변화, 및 치료 중 투석 필요성을 포함한 효능 평가는 aHUS의 치료 반응을 평가하는 데 중요한 파라미터이다.
aHUS 환자의 피로의 다양한 측면을 측정하기 위해, 전반적인 삶의 질 측정도구 EQ-5D(EuroQol 그룹) 및 약식 36 건강 설문조사(SF-36) 설문지와 함께, 만성 질병 치료법의 기능적 평가-피로(FACIT-피로)가 이전에 사용되었다(Fakhouri, et al. 2016, Greenbaum LA, et al. (2020) Functional Assessment of Fatigue and Other Patient-Reported Outcomes in Patients Enrolled in the Global aHUS Registry. Kidney Int Rep; 5:1161-71). 본 연구에서는 PRO 도구 FACIT-피로, 중증도에 대한 환자의 전반적 인상(PGIS), EuroQol 5-레벨 EQ-5D 버전(EQ-5D-5L), 및 SF-36 v2를 사용하여 삶의 질을 평가할 것이다.
약동학
표 3에 나타낸 바와 같이, 7일차, 28일차, 56일차, 및 182일차에 모든 참여자에 대해 PK 샘플(투약 전 및 투약 2시간 후)이 수집될 것이다. CLNP023X2101 연구에서 음식 효과가 관찰되지 않았으므로, 환자는 PK 분석일에 금식할 필요가 없다. 또한, aHUS 환자에서의 입타코판 노출을 특성화하기 위해 일부 현장에서 PK 하위연구가 수행될 것이다. PK 하위연구에는 최대 8명의 성인 참여자가 포함될 것이다. PK 하위연구 참여자의 경우, 7일차, 28일차, 56일차, 및 182일차에 채취한 PK 샘플에 추가로, 14일차에 12시간 전체 PK 프로파일이 측정될 것이다(표 4).
샘플/채혈 횟수 및 수집된 총 혈액량은 프로토콜에 명시된 것을 초과하지 않을 것이다. 필요에 따라 탐색 환경에서 대사 조사 또는 혈장 단백질 결합에 PK 백업 샘플이 사용될 수 있다. 입타코판은 검증된 LC-MS/MS 방법에 의해 측정될 것이며; 예상되는 정량화 하한치(LLOQ)는 1.0 ng/mL이다. 농도는 부피 단위당 질량(ng/mL)으로 표시되며 유리 염기를 나타낸다. 본 연구에서 결정될 PK 파라미터는 Cmax(겉보기) 및 Ctrough이다. 전체 PK 하위연구에서, Cmax, Tmax, Ctrough, 및 AUClast가 결정될 것이다. 가능한 경우 추가적인 PK 파라미터가 계산될 것이다. LLOQ 미만의 농도는 "0"으로 보고되며, 누락된 데이터는 생물분석 데이터 보고서에서 이와 같이 표시될 것이다.
바이오마커
전체 모집단에서 수집된 샘플
보체 관련 바이오마커 C3 및 C4를 측정하기 위해, 도 2a 내지 도 2e의 평가 일정에 자세히 나타낸 바와 같이 1일차 28일차, 및 182일차에 모든 참여자의 혈액이 수집될 것이다. 이러한 결과를 사용하여 연구 치료에 따라 기준선 수치가 변하는지 확인하고, 참여자 결과 및/또는 신장 질환 진행을 예측할 것이다. 샘플 수집, 처리, 및 배송에 대한 지침은 검사실 매뉴얼에 제공될 것이다.
바이오마커 하위연구에서 수집된 샘플
현지 정부 규정 및 생명윤리위원회에서 허용하는 바에 따라, 본 프로토콜의 일부로서, 시험자는 계획된 바이오마커/단백질 평가를 참여자에게 제시해야 한다. 이러한 바이오마커/단백질 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플은 평가 일정(표 2a 내지 2e)에 자세히 나타낸 바와 같이 1일차, 28일차, 및 182일차에 수집될 것이다.
샘플은 보체 경로, aHUS, 또는 입타코판 작용 메커니즘과 관련된 바이오마커 또는 단백질을 측정하는 데 사용되며, Wieslab, Bb, 혈장 및 소변 sC5b-9와 같은 바이오마커를 포함할 것이다. 보체 단백질(예를 들어, 인자 H)에 대한 자가항체 분석을 위한 샘플은 1일차에 한 번 수집될 것이다. 단백질 발현에 대한 입타코판의 효과를 조사하기 위한 분석도 계획되어 있으며, 이는 질환 발병 및 입타코판 치료 반응을 특징짓는 바이오마커 표지의 식별을 뒷받침할 수 있다. 유망한 바이오마커/단백질(또는 방법)이 발견되거나 aHUS 또는 연구 약물 바이오마커 효과에 대한 새로운 정보가 얻어지는 경우, 나머지 샘플에 대해 추가 분석이 수행될 수 있다.
aHUS 유전자 패널
본 연구는 aHUS와 관련된 알려진 유전적 돌연변이를 검사하기 위한 유전적 구성요소를 포함한다. aHUS 유전자 검사를 위한 샘플 제공을 거부하는 환자(또는 법적 보호자)는 여전히 본 연구에 참여할 수 있다. 현지 정부 규정 및 IRB/EC에서 허용하는 바에 따라, 본 프로토콜의 일부로서, 시험자는 이 옵션을 참여자에게 제시해야 한다.
이 유전자 분석의 목적은 입타코판으로 치료받은 환자 모집단을 더 잘 이해하고, 다양한 기본 돌연변이가 있는 aHUS 환자에서 입타코판의 안전성 및 효능을 더 잘 특성화하는 것이다. aHUS 환자의 약 60%는 AP 조절자에 유전적 또는 후천적 이상을 갖고 있어, 조절자가 낮은 수준이거나 기능적으로 비효율적이다(Noris M, et al. (2015) Glomerular Diseases Dependent on Complement Activation, Including Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Membranoproliferative Glomerulonephritis, and C3 Glomerulopathy: Core Curriculum 2015. Am J Kidney Dis; 66(2):359-75). aHUS의 예후는 근본적인 유전적 이상에 따라 달라지며, 더 나쁜 결과 및 재발은 특정 돌연변이와 관련이 있다(Fremeaux-Bacchi, et al. 2013, Schaefer, et al. 2018).
기술은 시간이 지남에 따라 변하므로, 이 분석이 수행되는 시점에 가장 적합한 기술이 사용될 것이다. 이 분석은 표 5에 열거된 aHUS 관련 유전자에 대해서만 검사할 것이다. 이 분석을 위한 1회 샘플링은 도 2a 내지 도 2e에 자세히 나타낸 바와 같이 1일차에 수행될 것이다. 샘플 수집, 취급, 및 배송에 대한 자세한 정보가 포함된 검사실 매뉴얼이 제공될 것이다. 비밀보장을 극대화하기 위해, 모든 샘플은 참여자의 정보와 신원이 노출되지 않도록 이중으로 코드화될 것이다.
연구 중단 및 완료
참여자에 대한 연구 치료의 중단은 (해당되는 경우, 계획된 연구 치료제 투여 완료 전에) 어떤 이유로든 연구 치료가 영구적으로 중단되는 경우 발생하며, 참여자 또는 시험자에 의해 시작될 수 있다.
연구 완료는 마지막 참여자가 연구 종료 방문을 마치고 이 방문과 관련된 모든 반복 평가를 문서화하고 시험자가 적절하게 후속 조치한 때, 또는 조기 연구 종료 결정이 있는 경우에는 해당 결정일로 정의된다. 본 연구를 완료한 참여자는 단일군 오픈 라벨 입타코판 롤오버 연장 프로그램(REP)에 등록할 자격이 있을 수 있다. 어떤 이유로든 연구에서 조기 탈퇴한 참여자는 REP에 등록할 자격이 없다.
균등물
당업자는 본원에 구체적으로 기재된 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 통상적인 실험을 사용하는 것만으로도 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범위에 포함된다.

Claims (14)

  1. 대상체의 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 치료를 위한 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 치료는 치료 유효량의 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  2. 제1항에 있어서, 치료는 치료 유효량의 입타코판 염산염을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 유효량은 입타코판의 무수 유리 염기의 양을 기준으로 200 mg인, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 치료 유효량의 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 1일 2회(b.i.d.) 경구 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 보체 억제제 요법에 대한 경험이 없는, 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 네이세리아 메닌기티디스, 스트렙토코커스 뉴모니애, 및 헤모필루스 인플루엔자 감염 중 하나 이상에 대해 백신 접종을 받은 적이 있는, 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 치료의 개시 후 24주 이내에 완전 혈전성 미세혈관증(TMA) 반응을 달성하는 것을 포함하는, 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 TMA 반응의 달성은 치료의 개시 후 24주 이내에 혈소판 수의 혈액학적 정상화를 달성하는 것을 포함하는, 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수는 입타코판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 후, 약 150 x 109/L 내지 약 450 x 109/L의 범위로 정상화되는, 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 TMA의 달성은 치료의 개시 후 24주 후에 락트산 탈수소효소(LDH) 수치의 정상화를 달성하는 것을 포함하는, 용도.
  11. 제10항에 있어서, LDH 수치는 정상 상한치 미만으로 감소되는, 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 TMA 반응의 달성은 기준선과 비교하여 혈청 크레아티닌 수치를 약 10% 이상 감소시키는 것을 포함하여, 대상체의 신장 기능을 개선하는 것을 포함하는, 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 대상체의 헤모글로빈 수치를 약 0.5 g/dL 이상 증가시키는 것을 포함하는, 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 대상체의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 안정화 또는 개선하는 것을 포함하는, 용도.
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